CN112940102A - 一种索马鲁肽的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种索马鲁肽的纯化方法。本发明将索马鲁肽水溶液加热去除保护基团；将索马鲁肽水溶液经过聚合物填料进行一次纯化，以碳酸氢铵为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集主峰样品；再将收集的样品经过八烷基硅烷键合硅胶进行二次纯化，以磷酸二氢铵溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集主峰样品；最后将收集的样品经过八烷基硅烷键合硅胶进行转盐，用醋酸铵水溶液为A相，乙腈为B相进行等度洗脱；后用40～50mg/L氢氧化钠水溶液为A相，加入15～25％A相的乙腈为B相进行梯度洗脱，收集主峰样品，浓缩冻干后得到索马鲁肽成品。本发明的纯化方法，既能够达到较高的纯度，成品纯度达到99％，单杂小于0.2％，同时，成品溶解性好，样品回收率能够达到100％。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种索马鲁肽的纯化方法。
背景技术
索马鲁肽是一种新型的每周皮下注射一次的GLP-1类似物。索马鲁肽是由诺和诺德公司研发的每周一次注射的长效GLP-1类似物。索马鲁肽是经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。2017年12月，FDA正式批准诺和诺德研发的一周一次GLP-1降糖药索马鲁肽上市。
固相合成索马鲁肽的粗产物中存在多种影响样品纯度和收率的杂质，目前对于索马鲁肽纯化的研究已经较多，纯度也能够达到99％以上的水平，但是现有的纯化方法得到的成品溶解性不好，在后续的研究和应用过程中还需要采用其他手段来改善成品溶解性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种索马鲁肽的纯化方法，既能够达到较高的纯度，成品纯度达到99％，单杂小于0.2％，同时，成品溶解性好，样品回收率能够达到100％。
本发明的第一个目的是提供了一种索马鲁肽的纯化方法，包括如下步骤：
S1、溶解：将索马鲁肽粗肽溶解在乙腈水溶液中得到索马鲁肽水溶液，加热去除保护基团；
S2、一次纯化：将S1步骤的索马鲁肽水溶液以聚合物填料为固定相的色谱柱，以碳酸氢铵为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集主峰样品；
S3、二次纯化：将S2步骤收集的样品以八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，以磷酸二氢铵溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集主峰样品；
S4、转盐：将S3步骤收集的样品以八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，一阶段用醋酸铵水溶液为A相，乙腈为B相进行等度洗脱；二阶段用40～50mg/L氢氧化钠水溶液为A相，加入15～25％A相的乙腈为B相进行梯度洗脱，收集主峰样品，浓缩冻干后得到索马鲁肽成品。
进一步地，S1步骤中，索马鲁肽水溶液中索马鲁肽的浓度为4～6mmol/L。
进一步地，S1步骤中，加热是在40～45℃加热1.5～2小时。
申请人发现，由于索马鲁肽本身结构组成的特征，在合成裂解过程中，色氨酸的保护基团容易脱除不完全，在分析仪器上会出现双峰的情况，对纯化收率有很大的影响，经申请人反复摸索，当粗肽完全溶解后，水浴40-45℃恒温加热1.5-2小时，效果最佳，可将保护基团完全去除。温度过低达不到完全去除的目的，温度过高则粗肽溶液稳定性变差。
进一步地，S2步骤中，所述的聚合物填料的规格为10μm、
进一步地，S2步骤中，所述的碳酸氢铵采用磷酸调节pH至7.0～7.5。
进一步地，S2步骤中，B相的洗脱梯度为25％-40％，洗脱时间为40～60min。
申请人对不同流动相体系进行分析对比，发现碳酸氢铵用磷酸调pH至7.0-7.5对于杂质分离效果明显，在此条件下，不仅洗脱能力强，且能很好的分离主峰前杂及主峰前后一些稍远杂质，为下一步纯化提高了收率。
进一步地，S3步骤中，所述的磷酸二氢铵溶液的浓度为45～55mmol/L，并采用磷酸调节pH至3.0～4.0。
进一步地，S3步骤中，B相的洗脱梯度为35％-45％，洗脱时间为40～60min。
申请人发现用50mmol/L磷酸二氢铵，磷酸调pH值3.5作流动相分离后杂效果明显，且在分离后杂同时有效的除掉了其他杂质，收率高且损失少，而且样品体积小，为下一步纯化能有效节省时间及效率。
进一步地，S4步骤中，醋酸铵水溶液的浓度为40～60mmol/L，一阶段，醋酸铵水溶液与乙腈体积比95:5进行等度洗脱10～20min。
进一步地，S4步骤中，二阶段B相的洗脱梯度为30％-50％，洗脱时间为40～60min。
申请人发现，氢氧化钠浓度低于40mg/L时，成品溶解性不好，且不能完全把样品洗脱下来；氢氧化钠浓度高于50mg/L时，色谱柱耐用受限。且在AB两相都含氢氧化钠的情况下，使整个纯化过程流动相pH值一直稳定在一个碱性范围里，使最终成品冻干后溶解性得到保证,确保工艺更稳定。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明的纯化方法，既能够达到较高的纯度，成品纯度达到99％，单杂小于0.2％，同时，成品溶解性好，样品回收率能够达到100％。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细附图说明如后。
附图说明
图1为索马鲁肽纯化产品的色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
一种索马鲁肽的纯化方法，包括如下步骤：
(1)溶解：以体积比(v/v)10％-20％的乙腈水溶液按5mmol/L溶解索马鲁肽粗肽，得到索马鲁肽水溶液，45℃水浴加热2小时，后用0.45μm混合滤膜过滤，备用；
申请人发现，由于索马鲁肽本身结构组成的特征，在合成裂解过程中，色氨酸的保护基团容易脱除不完全，在分析仪器上会出现双峰的情况，对纯化收率有很大的影响，经申请人反复摸索，当粗肽完全溶解后，水浴40-45℃恒温加热1.5-2小时，效果最佳，可将保护基团完全去除。温度过低达不到完全去除的目的，温度过高则粗肽溶液稳定性变差。
(2)一次纯化：以规格为10μm、
的聚合物填料为固定相的色谱柱，以采用磷酸调节pH至7.0-7.5的碳酸氢铵为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，B相洗脱梯度为25％-40％，线性洗脱50min，收集纯度大于90％，单杂小于1.5％的样品；
申请人对不同流动相体系进行分析对比，发现碳酸氢铵用磷酸调pH至7.0-7.5对于杂质分离效果明显，在此条件下，不仅洗脱能力强，且能很好的分离主峰前杂及主峰前后一些稍远杂质，为下一步纯化提高了收率。
(3)二次纯化：将步骤(2)收集液以八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，以50mmol/L，采用磷酸调节pH至3.0-4.0的磷酸二氢铵溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，B相洗脱梯度为35％-45％，线性洗脱50min，收集纯度大于99％，单杂小于0.2％的样品；
申请人发现用50mmol/L磷酸二氢铵，磷酸调pH值3.5作流动相分离后杂效果明显，且在分离后杂同时有效的除掉了其他杂质，收率高且损失少，而且样品体积小，为下一步纯化能有效节省时间及效率。
(4)转盐：八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，将步骤(3)收集液上柱后，先用50mmol/L的醋酸铵水溶液与乙腈体积比95:5，等度洗脱15min；后用50mg/L氢氧化钠水溶液为A相，加入20％A相的乙腈为B相进行梯度洗脱，B相洗脱梯度为30％-50％，线性洗脱50min，收集纯度大于99％，单杂小于0.2％的样品，浓缩冻干后得到成品；
申请人发现，氢氧化钠浓度低于40mg/L时，成品溶解性不好，且不能完全把样品洗脱下来；氢氧化钠浓度高于50mg/L时，色谱柱耐用受限。且在AB两相都含氢氧化钠的情况下，使整个纯化过程流动相pH值一直稳定在一个碱性范围里，使最终成品冻干后溶解性得到保证,确保工艺更稳定。
本发明第二步纯化后的色谱图如图1所示，具体峰值信息如表1所示，经过两次纯化，成品纯度达到99％，单杂小于0.2％，并且本发明的方法改善了成品的溶解度，纯化过程中，产品回收率达到100％。本发明工艺稳定可控，适合产业化生产，有着显著的社会经济效益。
表1
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种索马鲁肽的纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、溶解：将索马鲁肽粗肽溶解在乙腈水溶液中得到索马鲁肽水溶液，加热去除保护基团；
S2、一次纯化：将S1步骤的索马鲁肽水溶液以聚合物填料为固定相的色谱柱，以碳酸氢铵为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集主峰样品；
S3、二次纯化：将S2步骤收集的样品以八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，以磷酸二氢铵溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集主峰样品；
S4、转盐：将S3步骤收集的样品以八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，一阶段用醋酸铵水溶液为A相，乙腈为B相进行等度洗脱；二阶段用40～50mg/L氢氧化钠水溶液为A相，加入15～25％A相的乙腈为B相进行梯度洗脱，收集主峰样品，浓缩冻干后得到索马鲁肽成品。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S1步骤中，索马鲁肽水溶液中索马鲁肽的浓度为4～6mmol/L。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S1步骤中，加热是在40～45℃加热1.5～2小时。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S2步骤中，所述的聚合物填料的规格为10μm、
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S2步骤中，所述的碳酸氢铵采用磷酸调节pH至7.0～7.5。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S2步骤中，B相的洗脱梯度为25％-40％，洗脱时间为40～60min。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S3步骤中，所述的磷酸二氢铵溶液的浓度为45～55mmol/L，并采用磷酸调节pH至3.0～4.0。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S3步骤中，B相的洗脱梯度为35％-45％，洗脱时间为40～60min。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S4步骤中，醋酸铵水溶液的浓度为40～60mmol/L，一阶段，醋酸铵水溶液与乙腈体积比95:5进行等度洗脱10～20min。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，S4步骤中，二阶段B相的洗脱梯度为30％-50％，洗脱时间为40～60min。
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