CN112930203A - 生物体内非分解性的粘连阻止材料 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是阻止在创伤部与其周围组织之间、或者本来分离的内脏器官间产生的结缔即粘连。本发明的粘连阻止材料的特征是，至少一部分由生物体内非分解性材料构成，表面相对于水的接触角是7度以下或90度以上。

Description

生物体内非分解性的粘连阻止材料

技术领域

本发明涉及一种粘连阻止材料，能够阻止创伤部及其周围组织之间、或者本来分离的内脏器官间产生的结缔即粘连。

背景技术

存在由于进行手术而导致本应分离的内脏器官间引发意外结缔即粘连的情况(例如，参照非专利文献1)。这样的粘连有时会发生术后肠梗阻那样的重大问题。此外，当需要再次手术时，在上次手术产生粘连的情况下，需要从剥离该粘连而开始手术，因此医疗从业者、患者的负担很大。因此，在医疗现场防止术后粘连是重要的课题，期望有安全可靠的防止粘连的对策。

在以上的状况下，采取了外科手术技术的改进、术后辅助药物的使用以及生物体内分解吸收性的粘连防止材料的使用等各种各样的对策。在这些对策中，辅助药物的使用和粘连防止材料的使用，有望作为有效的辅助手段发挥作用。但是，使用辅助药物仍存在以下各种问题：(1)不明确是否有防止粘连的效果；(2)可能导致伤口愈合延迟；(3)相反，使用药物有时会导致进一步粘连等。因此，辅助药物的技术开发可以说实质上处于停滞状态。

相对于此，生物体内分解吸收性的粘连防止材料已经在临床上使用。例如在市场上出售的作为生物体内吸收性的粘连防止膜的代表，有美国健赞(Genzyme Corporation)公司制造的粘连防止材料。这是由透明质酸和羧甲基纤维素(CMC)使用碳化二亚胺化合物交联得到的聚阴离子类亲水性生物分解性聚合物构成，以“Seprafilm(注册商标)”的名称销售。该粘连防止材料是以防止腹部或妇科领域的术后粘连为目的的产品。观察到该粘连防止材料在进行蠕动运动的腹部等内脏器官中具有有效的粘连防止效果。但是，仅从数据上来看，该粘连防止有效性是50％左右，无法发挥胸部区域内的粘连防止效果。

已知现有的粘连防止材料存在大致分为以下三种类型的材料。

(1)作为物理屏障插入而预防粘连。

(2)通过其材料自身具有排除细胞的性质而预防粘连。

(3)通过具有粘连防止效果的物质而防止粘连。

(1)以及(2)类型的粘连防止材料被限定在能够防止粘连的部位、或者材料本身与生物体的亲和性上存在问题等，很难切实的防止粘连，不能说发挥了满意的性能。另一方面，作为(3)类型的粘连防止材料，虽然其效果不确定，但已知有包括脂质体介导的非类固醇性抗炎症剂、活性氧抑制剂、维甲酸衍生物、常山酮、纤维蛋白溶酶原、纤维蛋白溶酶原活性剂的合成·分泌促进剂、由特定的菌类产生的蛋白酶、环丙酸酰胺化合物、血清蛋白质、肝素、肝素氧化处理的蛋氨酸、白氨酸、多元醇等粘连防止材料(专利文献1)。

【现有技术文献】

【专利文献】

【专利文献1】日本特开2008-155014号公报

【专利文献2】日本特开2006-231090号公报

【专利文献3】日本特开2000-37450号公报

【专利文献4】日本特开2010-213984号公报

【专利文献5】国际公开第2015/029892号

【非专利文献】

【非专利文献1】藤下晃，吉田至幸，下村友子，松元亚由美：“粘连防止法、粘连防止对策的总论-以妇科相关的文献为中心-”，产妇科的实际，第59卷，第8号，第1159页～第1167页，2010年

【非专利文献2】杉原尚：“Glycerol引起的红血球溶血”，临床血液，第24卷，第8号，第1012页～第1019页，1983年

【非专利文献3】武田利明，石田阳子，川岛绿：“使用与甘油灌肠液和溶血相关的小白鼠的实验的研究”，日本护理研究学会杂志，第26卷，第4号，第81页～第88页，2003年

【非专利文献4】武田利明：“使用与基于甘油灌肠的溶血诱发有关的实验动物的实证的研究”，日本护理技术学会志，第5卷，第1号，第45页～第50页，2006年

发明内容

本发明人研究了由生物体内吸收性材料制作的粘连防止膜的问题点，可知以下事情。即，现有开发出的粘连防止膜注目于由膜在生物体内分解吸收的材料制作，详细观察其弊病的结果是，发现在生物体内膜被分解吸收的过程中，在生物体内进行异物处理的无数的巨噬细胞(macrophage)处于游离状态，导致大量巨噬细胞聚集在粘连防止膜部并活跃。于是，发现伴随巨噬细胞的活动，大量的成纤维细胞和毛细血管侵入。

一般来说，已知巨噬细胞表现出活跃的游离运动而吞噬异物的同时也产生大量的细胞诱导因子。在使用10～20cm见方的宽度、厚度是0.1mm左右的生物体内分解吸收性材料的膜的情况下，由于15微米左右的小巨噬细胞必须将其全部吞噬，因此庞大的数量的巨噬细胞参与吞噬作业。于是，巨噬细胞产生的细胞诱导因子非常大量。

即，庞大数量的巨噬细胞分别产生大量的细胞诱导因子，通过该因子，与粘连有关的成纤维细胞被吸引到放置有粘连防止膜的部位，从而形成结缔组织，为了补给细胞活动所需的营养，无数的毛细血管也跟随细胞侵入。本发明人发现：这样的现象连续不断地产生，因此尽管尽力防止粘连，但在粘连防止膜被分解吸收的过程中，在其部位由于大量的成纤维细胞而形成新的结缔组织，其成为新的粘连组织，使粘连阻止的成功率降低。

为了解决该不良情况，本发明人以新的考虑方式实现防止粘连。即，使用不被巨噬细胞吞噬的生物体内非吸收性材料来阻止粘连。然而，使用生物体内非吸收性材料时，生物体存在将其胶囊化而进行异物处理的性质。判明会产生所谓的封装现象(encapsulation)。于是，封装组织也成为粘连组织。因此，计划严格挑选使用的材料，准备没有细胞毒性、也没有细胞粘结性、不会对生物体赋予刺激的基材(隐形性材料)，将该基材作为粘连阻止材料设置在产生粘连会比较困扰的部位，在组织愈合后的尽可能早的时期、即粘连阻止材料胶囊化前，将该粘连阻止材料抽出到生物体外这样的粘连阻止作战策略，通过开发适合于该作战策略的生物体内非吸收性的粘连阻止材料，完全的粘连阻止获得成功。

作为本发明的课题，鉴于现有技术中使用的生物体内吸收性粘连防止膜即使能够阻止刚手术后的粘连，在膜被吸收的过程中，膜由无数巨噬细胞吞噬从而通过从巨噬细胞产生细胞增殖因子吸引的成纤维细胞而形成新的结缔组织，产生二次粘连，本发明提供一种粘连阻止材料，通过在创伤部附近设置在生物体内不分解吸收的粘连阻止材料而阻止粘连，能够在创伤部的治愈结束的时刻，不会引起巨噬细胞的活动，从生物体内抽出该粘连阻止材料。

在阻止粘连后需要尽可能早将该粘连阻止材料抽出到体外，该时机是重要，并且该粘连阻止材料需要具有容易抽出的结构。因此，在本发明的课题是提供一种粘连阻止材料，除了用于阻止粘连的粘连阻止部以外，具有能够切实且安全地向体外取出的握持部。

本发明人为了解决所述课题而进行锐意研究的结果是，在粘连阻止材料具有粘连阻止部和握持部。粘连阻止部具有对于生物体不会被识别为异物的性质、所谓的隐形性，并且具有不会附着细胞或组织的性质，进而对于握持部，需要从小的孔向生物体外切实且安全地抽出，而不会使粘连阻止部破损，并且不会缠绕着生物体组织同时抽出，本发明人锐意研究这些课题的结果是完成了本发明。

即，根据本发明，提供以下所示的粘连阻止材料。

[1]一种粘连阻止材料，其特征在于，所述粘连阻止材料的至少一部分由生物体内非分解性材料构成，并且生物体内非分解性材料的表面相对于水的接触角是7度以下或90度以上。

[2]如[1]所述的粘连阻止材料，其特征在于，所述粘连阻止材料的至少一部分由生物体内非分解性材料构成，并且在植入后30天以内取出到体外。

[3]如[1]或者[2]所述的粘连阻止材料，其特征在于，所述粘连阻止材料具有用于阻止粘连的粘连阻止部、和用于在术后30天以内抽出到生物体外的握持部。

[4]如[3]所述的粘连阻止材料，其特征在于，所述握持部能够通过超声波诊断检查、X射线摄影检查、触诊中的任一种从周围组织识别。

[5]如[3]或[4]所述的粘连阻止材料，其特征在于，所述握持部是从由带状、膜状、按钮状、线状、纤维状、布状、网状以及这些的复合状态构成的组中选择的至少一种，或者使所述粘连阻止部的一部分变形而获得的部分。

[6]如[3]～[5]中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，所述握持部和所述粘连阻止部的至少一部分由生物体内非分解性材料构成，并且不具有细胞毒性和细胞粘附性中的任一种。

[7]如[3]～[6]中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部与选自肝素、多元醇、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原、聚乙二醇、聚乙烯醇、维纶中的至少一种结合或者含有它们中的至少一种。

[8]如[3]～[7]中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部以及所述握持部是从由膜状、带状、管状、棒状、网状构成的组中选择的至少一种，或者这些的组合。

[9]如[3]～[8]中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部呈膜状，并且具有收敛性和组织易滑性，以便从直径为2cm以下的小孔抽出到生物体外，并且具有20kPa以上的抗拉强度，该抗拉强度的试验方法是JISZ1702。

[10]如[3]～[9]中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部呈膜形状，并且在所述粘连阻止部的周边部具有与该粘连阻止部的中央部相比具有更高刚度的部分、设置有钢线的部分、或设置有管的部分等的膜扩张维持部。

[11]如[10]所述的粘连阻止材料，其特征在于，

在所述膜扩张维持部配置由形状记忆合金构成的钢线、或钢琴线、或具有与所述钢线或钢琴线近似刚度的线材。

[12]如[10]所述的粘连阻止材料，其特征在于，

通过在配置于所述膜扩张维持部中的管内注入液体而维持膜扩张。

[13]如[3]～[12]中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部呈膜形状，在手术时插入腹腔内、胸腔内、心包内或头盖内中的任一个，所述握持部贯通腹壁、胸壁、头盖骨等，固定于皮肤正下方的皮下组织内而使用。

[14]如[3]～[13]中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部呈管形状、带形状、棒形状中的任一形状，插入泪管、输尿管、尿道、或腱鞘等筒状组织内，所述握持部固定于皮肤正下方的皮下组织内而使用。

[15]如[13]或者[14]所述的粘连阻止材料，其特征在于，

手术时插入的所述粘连阻止部，通过在术后一定期间内对具有该握持部的皮肤进行小切开而露出并握持该握持部，向生物体外抽出，由此能够阻止粘连。

本发明的粘连阻止材料中，通过介入由细胞难以附着的生物体内非吸收性材料构成的粘连阻止材料，完全阻止刚手术后的手术创伤中由于成纤维细胞等作用所产生的活跃的愈合活动而带来的有危险性的粘连组织形成，并且也没有形成由于巨噬细胞的活动引起的二次性粘连组织，因此切实地阻止粘连。

但是，当生物体内存在这种生物体内非吸收性材料时，生物体会开始由结缔组织包围其周围，即所谓的封装活动，封装组织也会产生粘连组织，因此在其活动开始之前去除生物体内非吸收性材是非常重要的。在粘连阻止材料设置握持部，进行握持该握持部而容易抽出生物体内非吸收性材的设计，在恰当时机将粘连阻止材料取出到生物体外。通过这样的设计在本发明中可得到永久的阻止粘连。

附图说明

图1是示出本发明的一实施方式的粘连阻止材料的概略图。

图2是示出插入腹腔内的粘连阻止材料的使用状况的概念图。

标号说明

1粘连阻止部

2线材

3握持部

4将粘连阻止部的膜和握持部固定的部位

5皮肤

6皮下组织

7肌肉层

8肠道。

具体实施方式

本发明的粘连阻止材料以第五段中记载的分类来讲，属于(1)作为物理屏障插入而预防粘连。其中，使用的粘连阻止材料设计为仅在刚手术后容易产生粘连的时期在体内作为物理屏障阻止粘连，在手术创伤部愈合的时期取出到体外。因此，取出到生物体外是最重要，所以在该粘连阻止材料设置有切实阻止粘连的粘连阻止部和用于取出的握持部。

握持部承担以下作用：在将粘连阻止材料插入腹腔内或胸腔内后从腹腔内或胸腔内抽出，固定在皮下组织内，在术后一定期间内，优选30日以内切开皮肤而握持，将该粘连阻止材料抽出到体外。

由于握持部植入皮下组织内，因此在术后通过触诊确认位置，在该部位切开皮肤进而取出，但存在因患者的体质而皮下脂肪组织多、通过触诊不能确认握持部的位置的情况，握持部具有能够使用超声波诊断检查装置或X射线摄影装置确认位置的性质。即，一部分中编入具有与周围组织不同的超声波的反射性能、或者X射线透不过的材料。

握持部的形状可以是带状、膜状、按钮状、线状、纤维状、布状、网状、或者这些的组合的复合状态。需要切实地抽出该粘连阻止材料以及即使握持也不会被撕碎的强度，即使使前述粘连阻止部的一部分突出变形而容易握持，只要强度充分且不会因握持而使粘连阻止部破损即可。

握持部埋入周围组织并缠绕，变得难以抽出，因此不具有细胞毒性、细胞粘附性等。粘连阻止部也同样不具有细胞毒性、细胞粘附性，要求在体内没有不适而被接受的隐形性。

作为用于粘连阻止部以及握持部的具有隐形性的材料，优选通过从由氟树脂类聚合物、聚酯类聚合物、聚烯烃类聚合物、聚酰胺类聚合物、聚乙烯类聚合物、硅酮类聚合物、聚碳酸酯类聚合物、聚乙烯类聚合物、维纶、人造丝、聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶、胶原蛋白、甲壳素、部分脱乙酰化甲壳素、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、丙烯酸类聚合物、它们的共聚高分子、它们的衍生物、它们的交联体、它们的盐构成的组中选择的至少一种或混合物等构成。

粘连阻止部的形状优选是膜状、带状、管状、棒状、网状等或者这些组合的形状中任一种，准备适合使用的部位的形状即可。

在使用的粘连阻止材料的粘连阻止部插入腹腔内或胸腔内时，本发明主要着眼于使巨噬细胞不活动，为了该目的，需要使用不被巨噬细胞吞噬、即在生物体内不被分解吸收的材料。因此，在本发明中粘连阻止部主要使用生物体内非吸收性的材料。另外，如果握持部也被吸收的话则不能握持，因此主要使用生物体内非吸收性的材料。

但是，还存在粘连阻止部所使用的生物体内非吸收性的材料阻止细胞粘结的能力不一定高、或者必须用于容易粘连的体质的患者的情况。因此，使少量的细胞粘结阻止辅助剂包含在粘连阻止部、或缠绕含有从而提高粘连阻止效果的手段是有效的手段。例如作为多元醇之一的甘油有助于组织细胞粘结。于是，象甘油那样的细胞粘结阻止辅助剂在生物体内扩散而用加水分解或酵素等处理，不会调动巨噬细胞。因此，在本发明中推荐使用在生物体内容易扩散，也不会引起巨噬细胞活动的肝素、多元醇、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原、聚乙二醇、聚乙烯醇、维纶等细胞粘结阻止辅助剂。

在通过握持部将该粘连阻止部抽出到体外时，从直径2cm以下的细的组织孔抽出，因此在该粘连阻止部是膜状的情况下，需要用于通过细孔的收敛性、组织易滑性。最希望避免的是因抽出而膜被撕碎而残留在体内的情况，因此必须具备这些条件。要是那样的话，粘连阻止部越厚越难以抽出。因此，必须使用薄膜，膜变薄的话强度变弱，因此要求20kPa(试验方法：JISZ1702)以上的抗拉强度。因此，通过在薄膜上配置纤维和网眼等的混合结构来提高强度是本发明的特征之一。

作为该粘连阻止部的表面特性，优选其表面相对于水的接触角是7度以下的亲水性。考虑到水与玻璃的接触角大约是8度，优选亲水性比玻璃表面强的材料。在比玻璃表面更亲水性的表面的情况下，接触水时稍微带有粘滑的特性，已知细胞在这样的粘滑表面上的粘附性很小，在本发明中比玻璃表面更亲水性的、水与表面的接触角是大于0度且7度以下，优选大于0度且6度以下的亲水性。

此外，另一方面，已知在使用疏水性材料的光滑表面难以附着细胞，因此作为该粘连阻止部的表面特性，优选水与表面的接触角是90度以上的疏水性。在一般的数据中，尼龙的接触角是70度左右，聚氯乙烯是87度，聚苯乙烯是91度，聚四氟乙烯是108度，聚乙烯是94度，石蜡是108～116度左右，因此在本研究中，为了阻止术后一定期间细胞的附着，聚苯乙烯程度的接触角大，具体而言水与表面的接触角是90度以上且小于180度，优选推荐是90度以上且小于170度的疏水性表面。

如果粘连阻止部是薄膜，则在术后手术创伤部愈合的一周左右需要使膜继续扩张。作为为此所下的工夫，其特征是在该粘连阻止部的周边部具有膜扩张维持部，具有比中央部刚性高的部分，或者制作配置钢线的部分，配置细形状记忆合金、钢琴线等其他具有类似刚性的线材等，或者配置细管，在管内高压注入生理盐水那样的液体等。

在将具有上述扩张维持部的粘连阻止部向生物体外拔出时，首先拔出形状记忆合金、钢琴线等，或者通过去除细管内注入的生理盐水那样的液体而使膜周边变得柔软，从而易于从细的组织孔中拔出粘连阻止部。

具体而言，具备带上述结构的握持部的粘连阻止材料在手术时插入腹腔内、胸腔内、心包内、头盖内中任一时，优选前握持部贯通腹壁、胸壁、头盖骨等并固定于皮肤正下方的皮下组织内这样的使用方法，优选具有适于这样的使用方法的特性。

在上述的粘连阻止材料呈管形状、带形状、棒形状中任一形状的情况下，插入泪管、输尿管、尿道、腱鞘等筒状组织内，优选上述握持部固定于皮肤正下方的皮下组织内这样的使用方法，优选具有适合于这样的使用方法的特性。

关于在术后一定期间内将该粘连阻止材料抽出到生物体外，该时期根据所使用的部位，或者根据患者的年龄、性别、营养状态、有无基础疾病的等而不同。例如，在是健康儿童的情况下，细胞活动活跃，创伤愈合快，因此当腹部手术时在术后第五天就能够拔出，如超过两周，则产生胶囊化所引起的非预期的粘连，因此优选在两周以内拔出。另一方面，在营养状态不佳的高龄人或同时患有糖尿病这样的患者中，愈合通常延迟，因此优选在术后至少一周，可以的话在术后经过10日左右拔出。但是，超过30日留置的话则产生胶囊化所引起的非预期的粘连，因此不优选。由于这样的情况，所以期望在术后一定期间内，最迟在30日以内拔出粘连阻止材料。

具体地示出附图并说明本发明的粘连阻止材料。此外，此处所示的图只是一个概念图，该图所示的形状并非用于约束本发明。

图1所示的1是本发明的膜状的粘连阻止材料的粘连阻止部，在膜的周边附近配置有以2表示的形状记忆合金的线材，维持膜的扩张。3表示的是握持部，如果握持该握持部3而从组织的孔抽出，则能够将粘连阻止部1的膜抽出到生物体外。4是将粘连阻止部1的膜和握持部3固定的部位，以即使拉拽握持部3而粘连阻止部1也不会分离的方式固定。2的形状记忆合金的线材遍及至握持部3，使得在拉拽握持部3时不会向粘连阻止部1施加过度的张力，粘连阻止部1不会被撕碎。

图2示出插入腹腔内的本发明的粘连阻止材料的使用状况的概念图。此外，此处所示的图只是一个概念图，该图所示的形状并非用于约束本发明。

图2中，1是本发明的粘连阻止材料的粘连阻止部，置于腹腔内。在腹腔内如8所述具有肠道。5是皮肤，7是腹壁的肌肉层。在1的粘连阻止材料中安装有由3所表示的握持部，握持部3的端固定于由6所表示的皮下组织内。具体而言，握持部3通过缝合线，缝接在皮下组织6内，防止牵引到腹腔内。由此，在手术时，本发明的粘连阻止材料1置于想要阻止粘连的部位，在术后经过一定期间后，对皮肤5较小地切开皮肤，握持握持部3，抽出到体外，由此粘连阻止材料1不会残留在体内，也不需要之后的巨噬细胞的活动。本发明推荐这样的使用。

【实施例】

接着，列举实施例更具体地说明本发明。此外，本发明并非由这些实施例限定。

[实施例1]

在推荐用于粘连阻止部和握持部的材料中，作为代表例，选择聚酯、聚丙烯、人造丝，将它们埋入生物体内时，对巨噬细胞是否聚集进行了评价。使用的样品是市场上出售的湿纸巾(Wet wipes，狮王(LION)株式会社制)。湿纸巾中包括人造丝纤维、聚酯纤维以及聚丙烯纤维。因此，如果使用湿纸巾的材料，则对人造丝、聚酯和聚丙烯进行评价。

将市场上出售的湿纸巾在流水中充分洗净而去除水溶性的附着物，接着用70％乙醇洗净，去除在有机溶剂中具有溶解性的附着物后进行风干，进行低温EOG灭菌，作为测试样品。接着，将样品片2×2cm插入小白鼠的皮下组织内，在一周后、两周后、三周后、四周后采集，包埋在亲水性树脂泰克诺维(Technovit，Kulzerco.Germany)，用玻璃刀制作厚度3微米的切片，进行苏木精·曙红染色，使用100～400倍的光学显微镜观察。其结果是，在植入后的1～4周内，在聚酯、聚丙烯、人造丝各纤维附近，没有观察到巨噬细胞的聚集。但是，在第四周的试料中，观察到成纤维细胞在各纤维周围聚集的胶囊形成。其结果是，明确了在评价的聚酯、聚丙烯、人造丝中，在植入后没有使巨噬细胞聚集的同时，还明确了在植入四周左右的时候，周围会产生胶囊化。

[比较例1]

使用现在市场上出售并在临床使用的SEPRAFILM的主成分的透明质酸钠制作粘连防止膜。首先制作1％的透明质酸钠液，将其在不锈钢培养皿上流动并风干从而制作透明质酸钠的厚度40微米的薄膜。接着，使用无水醋酸使该膜不溶化，在流水中充分洗净后风干，进行EOG灭菌，作为测试样品。此外，使用无水醋酸使透明质酸钠不溶化的方法基于专利文献5的手法。

接着，将样品片2×2cm插入小白鼠的皮下组织内，在一周后、两周后、三周后、四周后采集，包埋在亲水性树脂泰克诺维，用玻璃刀制作厚度3微米的切片，进行苏木精·曙红染色，使用100～400倍的光学显微镜观察。其结果是，在植入后一周，样品片稍微溶胀，在其周围观察到巨噬细胞的聚集。在植入后第二周，样品的溶胀和巨噬细胞的聚集显著，在植入后第三周，样品的溶胀和巨噬细胞的聚集更显著，还观察到巨噬细胞向样品内侵入。在植入后第四周，发现在样品的溶胀进一步显著的同时，无数的巨噬细胞侵入样品内，将样品的透明质酸活跃地吞噬的样子。与此同时，巨噬细胞的聚集更显著，观察到活跃的巨噬细胞向样品内的侵入。另外，无数的成纤维细胞在样品周围聚集，包围样品，观察到许多胶原纤维，产生细胞纤维性的结缔组织。其结果是，可辨明在作为生物体内吸收性材料的代表的透明质酸中，在植入后溶胀，在生物体内开始溶解的同时，使无数的巨噬细胞聚集，导致吞噬现象以及该状态持续的话，在周围形成细胞纤维性的结缔组织，产生成为粘连组织的根源的现象。

[实施例2]

一般来说，已知异物难以附着到如特氟隆(注册商标)那样的疏水性高的材料，但关于细胞的附着，与需要有多少程度的疏水性才能够阻止细胞附着相关的数据很少。尤其是在本发明中，在生物体内的一定期间，研究了至少一周左右能够阻止细胞附着的材料。用于评价的细胞是市场上出售的人真皮成纤维细胞Human Dermal Fibroblast、adult(HDFa)。按照一般的细胞培养技术，在聚苯乙烯培养皿上进行细胞培养。将评价的材料置于聚苯乙烯培养皿上，在其上种植细胞，在种植后每天观察材料上的细胞附着状况，并且使用注射器将细胞培养液以水喷射状洒在细胞面，研究了附着于材料上的细胞容易剥离的程度。

使用的材料是尼龙、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚乙烯、石蜡。其结果是，细胞容易附着于尼龙表面，一旦附着则难以剥离。另一方面，细胞不粘附在石蜡上。聚苯乙烯附着有细胞但容易剥离，聚乙烯附着但容易剥离，其倾向比聚苯乙烯显著。细胞没有附着于聚四氟乙烯。研究结果表明，细胞附着于聚氯乙烯，稍微容易剥离。根据该结果可判明，为了阻止术后一周左右的细胞附着，聚氯乙烯和尼龙是不行的，优选至少具有聚苯乙烯和聚乙烯程度的不附着细胞的性质的材料。使用的各个材料与水的接触角如下所示。即，尼龙的接触角是70度左右，聚氯乙烯是87度，聚苯乙烯是91度，聚四氟乙烯是108度，聚乙烯是94度，石蜡是108～116度左右，因此在本发明中为了阻止在术后一定期间细胞的附着，优选聚苯乙烯程度的接触角大、疏水性表面。即，可辨明优选具有90度以上的接触角的疏水性材料。

[实施例3]

另一方面，一般来说已知细胞很难附着在如琼脂那样的亲水性高的基材上。因此，尤其是本发明中，研究了在生物体内的一定期间，至少一周左右能够阻止细胞附着的亲水性材料。与实施例1同样地用于评价的细胞是市场上出售的人真皮成纤维细胞HumanDermal Fibroblast、adult(HDFa)。根据一般的细胞培养技术，在聚苯乙烯培养皿上进行细胞培养。将评价的材料置于聚苯乙烯培养皿上，在其上种植细胞，种植后每天观察材料上的细胞附着状况，并且使用注射器将细胞培养液以水喷射状洒上细胞面，研究了附着于材料上的细胞是否容易剥离。

使用的材料是玻璃、琼脂、明胶、接枝了聚乙二醇的氯乙烯、维纶、铺在湿纸巾上的聚乙烯醇交联物。其结果是，细胞容易附着于玻璃表面，一旦附着就难以剥离。另一方面，细胞不粘附在接枝了聚乙二醇的氯乙烯和维纶上。此外，铺在湿纸巾上的聚乙烯醇交联物中，细胞的附着根据交联条件而不同，但可辨明附着细胞容易剥离，并得出在琼脂和明胶中，根据其制造方法的条件不同而结果不同。其结果是，为了阻止在术后一周左右的细胞附着，玻璃是不行的，至少优选是接枝了聚乙二醇的氯乙烯、维纶、聚苯乙烯、聚乙烯这样的具有不附着细胞的性质的材料。使用的各个材料与水的接触角如下所述。即，玻璃的接触角是8度左右，维纶以及聚乙烯醇交联物是2～3度，接枝了聚乙二醇的氯乙烯是1度，琼脂和明胶根据制作条件没有得出正确的值，但均是5度以下。在本发明中，为了阻止在术后一定期间细胞的附着，优选是接触角小于玻璃面的亲水表面。即，可辨明优选是具有7度以下的接触角的亲水性材料。

[实施例4]

基于实施例1所示的方法，将市场上出售的湿纸巾洗净并干燥。在湿纸巾中包括非常细的人造丝纤维，为了维持强度，缠绕有聚酯纤维、聚丙烯纤维，不管具有亲水性还是疏水性都可以。尺寸大约比A4略小。将干燥的湿纸巾基材浸入3％聚乙烯醇液而风干。此外，聚乙烯醇选择皂化率98％，聚合度1000。接着，通过将风干的浸入有聚乙烯醇的湿纸巾基材暴露于福尔马林蒸气而使聚乙烯醇不溶化，之后，在流水中充分洗净，使其风干，作为本发明的粘连阻止材料的生物体内非吸收性材的膜。使用协和界面科学株式会社制的接触角计DMo-501测定水与该膜的表面的接触角，是2度。将该膜称为A膜。

将镍钛诺合金制作的线丝直径0.4mm的钢线缝合到所制作的A膜的一端，使该膜扩展。从A膜的四角之一抽出镍钛诺合金钢线，在该部分放置外径8mm、长度5cm的硅胶管，将A膜和镍钛诺合金钢线固定而成为握持部，对这样制作的试制粘连阻止材料I进行低温EOG灭菌。

将成年犬在全身麻醉下对腹部正中切开进行剖腹，在手术创伤正下方铺展试制粘连阻止材料I，握持部在肝脏附近贯通腹壁肌肉层，将其前端放入皮下组织内进行固定。于是，闭合腹部的手术创伤而结束手术。

在手术一周后再次对实验犬进行全身麻醉，使用超声波诊断装置观察腹部时，能够确认到粘连防止膜和镍钛诺钢线，即使是X射线摄影，可看到镍钛诺钢线是环状，确认了膜铺展。因此，使用触诊确认握持部，在该部分切开约2cm的皮肤，将握持部摘除，使用止血钳握持住握持部，抽出试制粘连阻止材料I。可确认到该拔出容易，在试制粘连阻止材料I中未发现膜的破裂或破损，完全地将膜抽出到体外。于是，在三周后再次对实验犬进行全身麻醉，使用超声波诊断装置观察腹部，根据腹腔内的肠道的活动、呼吸性移动，确认没有粘连。因此，为了进一步确认，通过正中切开而剖腹，确认粘连的有无的话，能够完全阻止了肠道以及大网膜组织向手术创伤部的粘连。

[实施例5]

进行将制作的试制粘连阻止材料I在全身麻醉下插入实验犬的左胸腔内的实验。作为具体的手术方法，使动物成为侧卧姿势，打开左第7肋间，在手术创伤正下方铺展所制作的粘连阻止材料I，握持部在第4肋间附近贯通胸壁肌肉层，将其前端放入皮下组织内，进行固定。然后，闭合胸部的手术创伤而结束手术。

在术后一周进行与腹部所实施的同样的X射线检查、超声波检查，确认了试制粘连阻止材料I在胸腔内维持铺展。于是，使用触诊在实验犬的第4肋间附近的皮肤确认握持部，在该部位切开2cm的皮肤而露出握持部，握持前端而抽出试制粘连阻止材料I。膜不会破损，能够容易抽出。然后，在手术三周后在再次全身麻醉下使用胸部的超声波诊断装置，观察肺的呼吸性移动的话，确认到没有肺与壁侧胸膜之间的粘连。因此，打开第8肋间目视确认胸腔内的话，在肺与壁侧胸膜之间，确认没有粘连。

[实施例6]

在使甘油浸入所制作的试制粘连阻止材料I后进行低温EOG灭菌。膜的尺寸设为10cm角。此外，握持部的硅胶管的长度设为15cm。将该膜称为试制粘连阻止材料II。水与该膜的接触角是1度。

将实验犬在全身麻醉下在左胸的第7肋间开胸，接着将心膜切开而露出心脏。于是，将所制作的试制粘连阻止材料II放置为直接接触心脏表面，闭合心膜的切开创伤，握持部的硅胶管贯通横隔膜而固定于腹壁部的皮下组织内。

在术后一周，进行与无论是腹部还是胸部都实施过的同样的X射线检查和超声波检查，确认了维持试制粘连阻止材料II在心脏周围的铺展。于是，使用触诊在实验犬的腹壁的皮肤确认握持部，在该部位切开2cm的皮肤而露出握持部，握持前端而抽出试制粘连阻止材料II。膜不会破损，能够容易抽出。于是，在手术三周后在再次全身麻醉下打开第7肋间目视确认胸腔内，在心膜与心脏之间，不存在粘连。

[实施例7]

在实施例3中将湿纸巾用于基材，但在本实施例使用疏水性膜验证本发明的效果。具体而言，使用NICHIAS株式会社制的Naflon膜，厚度0.05mm。使用协和界面科学株式会社制的接触角计DMo-501测定水与该膜的表面的接触角，是95度。即，是使用了极其疏水的基材的粘连阻止材料。将该膜称为B膜。

将线丝直径0.25mm的钢琴线缝合到所制作的B膜的一端，使该膜扩展。接着，从B膜的四角之一抽出钢琴线，在该部分放置外径8mm、长度5cm的硅胶管，将B膜和钢琴线固定而成为握持部，将这样制作的试制品作为试制粘连阻止材料III，对其进行高压灭菌器灭菌。

通过进行与实施例3同样的手术技术，使用试制粘连阻止材料III在成年犬的腹部的腹腔内，确认粘连阻止效果，得到与实施例3相同的效果。其结果是，可明确即使是试制粘连阻止材料III在本发明中也能够阻止粘连。

[比较例2]

利用与实施例1同样的方法，将制作的A膜插入成年犬的腹腔内，膜放置于肠子上。由于没有握持部，因此是无法抽出的状态。在术后经过三周将实验犬在全身麻醉下剖腹，膜固定于骨盆腔内，没有铺展。此外，在腹腔内，没有发现肠道的粘连但大网膜组织与手术创伤紧紧地粘连。其结果是，可知如果没有握持部，则不仅不能抽出膜，膜固定于腹腔内也存在问题，膜在腹腔内向下方移动。此外，明确了由于没有使用用于使膜铺展的形状记忆合金钢线等，膜收缩，成为无法完全覆盖手术创伤部的状态。

[比较例3]

将成年犬在全身麻醉下在左第7肋间开胸，并且，闭合手术创伤。在三周后进行全身麻醉再次在第7肋间开胸，肺与创伤部紧紧地粘连，无法打开。因此，在第9肋间开胸，观察第7肋间部的话，明确了与手术创伤对应地肺组织紧紧地粘连。其结果是，明确了如果不使用粘连阻止材料，肺组织非常容易粘连，且明确了开胸手术必须使用粘连阻止材料。

[比较例4]

将成年犬在全身麻醉下在左第7肋间开胸，进一步打开心膜而露出心脏。接着，闭合心膜，进一步闭合胸壁的手术创伤。在三周后进行全身麻醉再次在第7肋间开胸，与比较例同样地肺与创伤部紧紧地粘连，无法打开。在第9肋间开胸，观察第7肋间部的话，明确了与手术创伤对应地肺组织紧紧地粘连。进一步打开心膜观察时，心膜与心脏表面紧紧地粘连。其结果是，明确了如果不使用粘连阻止材料，则肺组织和心脏表面都非常容易粘连，且明确了开胸手术和心脏手术必须使用粘连阻止材料。

[实施例8]

使甘油浸入由实施例3制作的A膜，设定为长度5cm、宽度1cm的膜片，使用e-PTFE缝合线在膜的一面制作握持部。水与该膜的表面的接触角是1度。将其作为试制粘连阻止材料IV。

将鸡进行全身麻醉，在右腿部的后方切开长度6cm，露出经过腿部的中央部的肌腱。接着，在该肌腱的周围卷绕所制作的试制粘连阻止材料IV，将使用e-PTFE缝合线制作的握持部从手术创伤的端向皮肤外抽出而固定。

观察术后的鸡的腿部的情况，尤其是脚部的脚趾的舒展方面时，在刚手术后以及次日出现跛脚，但在此以后没有发现特别异常。在术后第七天，将使用e-PTFE缝合线所制作的握持部拉到有肌腱的部位，开设约5mm的孔，从此处拉出使用e-PTFE缝合线制作的握持部，从而拉出试制粘连阻止材料IV。

术后三周观察鸡的腿部的活动，尤其是脚部的脚趾的舒展，左右脚趾的舒展都没有变化，完全没发现异常。对鸡再次进行全身麻醉打开腿部的肌腱的部分观察，在肌腱周围没有存在粘连。

[比较例5]

与实施例8同样地对鸡进行全身麻醉，在腿部的后方切开长度6cm，露出经过腿部的中央部的肌腱。接着，在该肌腱的周围卷绕所制作的试制粘连阻止材料IV。去除使用该e-PTFE缝合线制作的握持部，植入没有握持部的粘连阻止材料。

观察术后的鸡的腿部的情况，尤其是脚部的脚趾的舒展方面，在刚手术后以及次日出现跛脚，但在此以后没有发现特别异常。更长期地观察时，在术后经过三周，脚趾的舒展变差，未进行手术的左腿部的脚趾舒展走路，但右腿部的脚趾无法充分舒展，鸡稍微有些跛脚。

在经过五周后对鸡再次进行全身麻醉而打开腿部的肌腱的部分进行观察，发现粘连阻止膜在肌腱周围缠绕，在其周围覆盖有结缔组织而形成胶囊，该胶囊组织成为粘连组织，限制了肌腱的活动。其结果是，明确了所制作的试制粘连阻止材料IV暂时阻止了粘连，但长期放置的话在周围形成有胶囊组织，产生胶囊组织所引起的粘连。其结果是，明确了在生物体内未吸收的粘连阻止膜在手术后经过一定期间需要取出，为了抽出而需要握持部。

[比较例6]

与实施例8同样地对鸡进行全身麻醉，在腿部的后方切开长度6cm，露出经过腿部的中央部的肌腱。接着，不与该肌腱接触，闭合手术创伤。即，不使用粘连阻止材料。

观察术后的鸡的腿部情况，尤其是脚部的脚趾的舒展方面，脚趾不能充分舒展且在刚手术后以及次日出现跛脚，在此以后仍出现跛脚，没发现改善。更长期地观察时，在术后经过了三周的时候脚趾的舒展变差，没有进行手术的左腿部的脚趾舒展走路，但右腿部的脚趾无法充分舒展的状态，鸡始终跛脚。

在经过五周后对鸡再次进行全身麻醉而打开腿部的肌腱的部分观察，在肌腱周围形成有粘连阻止膜，限制了肌腱的活动。其结果是，明确了如果不使用粘连阻止材料则在肌腱周围容易形成粘连，产生粘连组织时，限制肌腱的活动，且可明确对于肌腱的手术，需要用于阻止粘连的、防止一些粘连的手段、即粘连阻止材料。

使用本发明的粘连阻止材料的话，能够安全且切实地阻止各种组织或部位中的术后的粘连。

Claims (15)

1.一种粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止材料的至少一部分由生物体内非分解性材料构成，并且生物体内非分解性材料的表面相对于水的接触角是7度以下或90度以上。

2.如权利要求1所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止材料的至少一部分由生物体内非分解性材料构成，并且在植入后30天以内取出到体外。

3.如权利要求1或2所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止材料具有用于阻止粘连的粘连阻止部、和用于在术后30天以内抽出到生物体外的握持部。

4.如权利要求3所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述握持部能够通过超声波诊断检查、X射线摄影检查、触诊中的任一种从周围组织识别。

5.如权利要求3或4所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述握持部是从由带状、膜状、按钮状、线状、纤维状、布状、网状以及这些的复合状态构成的组中选择的至少一种，或者使所述粘连阻止部的一部分变形而获得的部分。

6.如权利要求3至5中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述握持部和所述粘连阻止部的至少一部分由生物体内非分解性材料构成，并且不具有细胞毒性和细胞粘附性中的任一种。

7.如权利要求3至6中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部与选自肝素、多元醇、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原、聚乙二醇、聚乙烯醇、维纶中的至少一种结合或者含有它们中的至少一种。

8.如权利要求3至7中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部以及所述握持部是从由膜状、带状、管状、棒状、网状构成的组中选择的至少一种，或者这些的组合。

9.如权利要求3至8中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部呈膜状，并且具有收敛性和组织易滑性，以便从直径为2cm以下的小孔抽出到生物体外，并且具有20kPa以上的抗拉强度，该抗拉强度的试验方法是JIS Z1702。

10.如权利要求3至9中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部呈膜形状，并且在所述粘连阻止部的周边部具有与该粘连阻止部的中央部相比具有更高刚度的部分、设置有钢线的部分、或设置有管的部分等的膜扩张维持部。

11.如权利要求10所述的粘连阻止材料，其特征在于，

在所述膜扩张维持部配置由形状记忆合金构成的钢线、或钢琴线、或具有与所述钢线或钢琴线近似刚度的线材。

12.如权利要求10所述的粘连阻止材料，其特征在于，

通过在配置于所述膜扩张维持部中的管内注入液体而维持膜扩张。

13.如权利要求3至12中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部呈膜形状，在手术时插入腹腔内、胸腔内、心包内或头盖内中的任一个，所述握持部贯通腹壁、胸壁、头盖骨等，固定于皮肤正下方的皮下组织内而使用。

14.如权利要求3至13中任一项所述的粘连阻止材料，其特征在于，

所述粘连阻止部呈管形状、带形状、棒形状中的任一形状，插入泪管、输尿管、尿道、或腱鞘等筒状组织内，所述握持部固定于皮肤正下方的皮下组织内而使用。

15.如权利要求13或14所述的粘连阻止材料，其特征在于，

手术时插入的所述粘连阻止部，通过在术后一定期间内对具有该握持部的皮肤进行小切开而露出并握持该握持部，向生物体外抽出，由此能够阻止粘连。

Images