DE112019005432T5

DE112019005432T5 - Nicht biologisch abbaubares antiadhäsionsmaterial

Info

Publication number: DE112019005432T5
Application number: DE112019005432.5T
Authority: DE
Inventors: Yasuharu Noishiki
Original assignee: Hi Lex Corp
Current assignee: Hi Lex Corp
Priority date: 2018-10-31
Filing date: 2019-10-21
Publication date: 2021-07-15
Also published as: JP2020069129A; JP7042730B2; US20220008629A1; WO2020090536A1; CN112930203A

Abstract

Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Unterdrückung und Verhinderung der Bildung von Adhäsionen, d.h. Verbindungen zwischen einer Wunde und ihren umliegenden Geweben oder zwischen Organen, die ursprünglich voneinander getrennt sind. Das erfindungsgemäße Antiadhäsionsmaterial ist dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Teil des Antiadhäsionsmaterials aus einem nicht biologisch abbaubaren Material besteht und ein Kontaktwinkel einer Oberfläche zu Wasser weniger als 7 Grad oder mehr als 90 Grad beträgt.

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Antiadhäsionsmaterial, das die Bildung von Adhäsion, d.h. Verbindungen zwischen einer Wunde und ihrem umliegenden Gewebe oder zwischen Organen, die normalerweise voneinander getrennt sind, unterdrücken und verhindern kann.
STAND DER TECHNIK
Chirurgische Verfahren können unerwartete Verbindungen oder Adhäsionen zwischen Organen verursachen, die voneinander getrennt sein sollten (siehe beispielsweise Nichtpatentdokument 1). Solche Adhäsionen können schwerwiegende Probleme verursachen, wie beispielsweise postoperativen Darmverschluss. Wenn eine Reoperation erforderlich ist, weil bei der vorhergehenden Operation Adhäsionen aufgetreten sind, muss die Operation darüber hinaus durch Lösen der Adhäsionen begonnen werden, was für das medizinische Personal und den Patienten eine schwere Belastung darstellt. Deshalb ist die Prävention postoperativer Adhäsionen ein wichtiges Thema im medizinischen Gebiet, und sichere und zuverlässige Maßnahmen zur Verhinderung von Adhäsionen sind wünschenswert.
Unter diesen Umständen wurden verschiedene Maßnahmen ergriffen, wie die Entwicklung von Operationstechniken, die postoperative Verabreichung von adjuvanten Arzneimitteln und die Verwendung von in vivo biologisch abbaubaren und resorbierbaren Antiadhäsionsmaterialien. Es wird erwartet, dass unter diesen Maßnahmen die Verabreichung adjuvanter Arzneimittel und die Verwendung von Antiadhäsionsmaterialien eine Rolle als wirksame Zusatzmaßnahmen spielen. Die Verabreichung adjuvanter Arzneimittel ist aber mit mehreren Problemen behaftet, wie etwa: (1) es ist unklar, ob eine Antiadhäsionswirkung auftritt oder nicht, (2) es kann zu verzögerter Wundheilung kommen, und (3) die Verabreichung von Arzneimitteln kann weitere Adhäsion verursachen. Aus diesen Gründen stagniert die technologische Entwicklung von adjuvanten Arzneimitteln praktisch.
Demgegenüber wurden biologisch abbaubare und resorbierbare Antiadhäsionsmaterialien in der klinischen Praxis bereits verwendet. Beispielsweise ist ein repräsentativer Vertreter handelsüblicher bioresorbierbarer Antiadhäsionsmembranen das von Genzyme Corporation hergestellte Antiadhäsionsmaterial. Es besteht aus einem polyanionischen hydrophilen biologisch abbaubaren Polymer, das durch Vernetzung von Hyaluronsäure und Carboxymethylcellulose (CMC) mit einer Carbodiimid-Verbindung erhalten wurde, und es wird unter dem Namen Seprafilm (eingetragene Marke) vertrieben. Dieses Antiadhäsionsmaterial ist ein Produkt, das zur Verhinderung von postoperativen Adhäsionen in den abdominalen und gynäkologischen Bereichen bestimmt ist. Es wurde beobachtet, dass dieses Antiadhäsionsmaterial einen wirkungsvollen Antiadhäsionseffekt in Organen wie dem Abdomen hat, wo es zu Peristaltik kommt. Soweit die Daten zeigen, beträgt seine Antiadhäsionswirksamkeit aber ungefähr 50% und es zeigt keine Antiadhäsionswirksamkeit im Thoraxbereich.
Es ist bekannt, dass herkömmliche Antiadhäsionsmaterialien als drei Haupttypen existieren, wie folgt:

(1) Diejenigen, die als physikalische Barriere zur Verhinderung von Adhäsionen eingesetzt werden.
(2) Das Material selbst hat die Fähigkeit zum Ausschluss von Zellen, wodurch Adhäsion verhindert wird.
(3) Adhäsion wird verhindert, indem Substanzen verwendet werden, die Adhäsion wirksam verhindern.

Die Antiadhäsionsmaterialien vom Typ (1) und (2) haben Schwierigkeiten im Hinblick auf die zuverlässige Verhinderung von Adhäsionen und zeigen eine unbefriedigende Leistung aufgrund der begrenzten Anzahl von Adhäsionen, die verhindert werden können, oder aufgrund von Problemen mit der Affinität des Materials selbst zum Körper. Andererseits sind Antiadhäsionsmittel vom Typ (3) bekannt, einschließlich Liposom-vermittelte nichtsteroidale Entzündungshemmer, Inhibitoren der reaktiven Sauerstoffspezies, Retinoid-Derivate, Halofuginon, Plasminogen, Synthese- und Sekretionspromotoren von Plasminogenaktivatoren, Proteasen, die durch bestimmte Bakterien hergestellt werden, und Cyclopropylamin-Verbindungen, Cyclopropansäureamid-Verbindungen, Serum-Antiadhäsionsmaterialien, enthaltend Albumin, Heparin, heparinisiertes Methionin, Leucin, mehrwertiger Alkohol usw., aber deren Wirksamkeit ist ungewiss. (Patentdokument 1).
DOKUMENTE DES STANDES DER TECHNIK
Patentdokumente

Patentdokument 1: JP 2008-155014 A
Patentdokument 2: JP 2006-231090 A
Patentdokument 3: JP 2000-037450 A
Patentdokument 4: JP 2010-213984 A
Patentdokument 5: WO 2015/029892 A

N ich tpaten tdokumen te
Nichtpatentdokument 1: Akira Fujishita, Yoshiyuki Yoshida, Tomoko Shimomura, Ayumi Matsumoto: „A general review of anti-adhesion methods and measures to prevent adhesions - with a focus on gynecology-related literature", Obstetrics and Gynecology in Practice, Band 59, Nr. 8, Seiten 1159-1167, 2010.
Nichtpatentdokument 2: Hisashi Sugihara: „Erythrocyte hemolysis induced by glycerol," Clinical Hematology, Band 24, Nr. 8, Seiten 1012-1019, 1983.
Nichtpatentdokument 3: T. Takeda, Y. Ishida, and M. Kawashima: „Experimental study using rats on glycerol enema solution and hemolysis," Journal of the Japanese Society for Nursing Research, Band 26, Nr. 4, Seiten 81-88, 2003.
Nichtpatentdokument 4: T. Takeda: „An Empirical Study Using Laboratory Animals on Hemolysis Induced by Glycerin Enema," Journal of the Japanese Society of Nursing Technology, Band 5, Nr. 1, Seiten 45-50, 2006.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
VON DER ERFINDUNG ZU LÖSENDES PROBLEM
Durch Untersuchung der Probleme von Antiadhäsionsmembranen aus bioresorbierbaren Materialien hat der Erfinder das Folgende herausgefunden. Durch ausführliche Beobachtung der unerwünschten Wirkungen der herkömmlichen Antiadhäsionsmembranen, die aus Materialien bestehen, die in vivo abgebaut und resorbiert werden, hat der Erfinder herausgefunden, dass im Abbau- und Resorptionsprozess der Membranen in vivo unzählige Makrophagen, die Fremdsubstanzen in vivo verarbeiten, zur Antiadhäsionsmembran wandern. Im Prozess der Adhäsionsverhinderung migrieren unzählige Makrophagen, die Fremdsubstanzen in vivo verarbeiten, und akkumulieren in riesiger Anzahl in der Antiadhäsionsmembran. Sie fanden auch heraus, dass eine große Anzahl an Fibroblasten und Kapillaren infolge von Makrophagenaktivität in die Antiadhäsionsmembran eindringen.
Es ist weithin bekannt, dass Makrophagen eine große Menge von Zellen-induzierenden Faktoren sowie phagozytierende Fremdsubstanzen durch aktive Migration erzeugen. Wenn die Membran aus einem biologisch abbaubaren und resorbierbaren Material mit einer Fläche von ungefähr 10 bis 20 Quadratzentimeter und einer Dicke von ungefähr 0,1 mm besteht, müssen Makrophagen, die 15 Mikron klein sind, sie phagozytieren, und am Phagozytoseprozess wird eine riesige Anzahl an Makrophagen beteiligt sein. In diesem Fall wäre die von den Makrophagen produzierte Menge an Zellinduktionsfaktor extrem groß.
Mit anderen Worten erzeugen eine große Anzahl von Makrophagen jeweils eine große Menge an Zellen-induzierenden Faktoren, die die Fibroblasten anziehen, die an der Adhäsion in dem Bereich, an dem die Antiadhäsionsmembran platziert wurde, beteiligt sind, um Bindegewebe zu bilden. In den Bereich dringen auch zahlreiche Kapillaren ein, um den Zellen zu folgen und die für Zellaktivitäten benötigten Nährstoffe bereitzustellen. Da diese Phänomene nacheinander auftreten, obwohl der Antiadhäsionsprozess abgeschlossen ist, bilden eine große Anzahl an Fibroblasten neues Bindegewebe in dem Bereich während des Prozesses des Abbaus und der Resorption der Antiadhäsionsmembran. Der Erfinder hat herausgefunden, dass die Bildung von neuem Bindegewebe die Erfolgsrate der Adhäsionsverhinderung reduziert.
MITTEL ZUR LÖSUNG DES PROBLEMS
Zur Behebung dieser Unannehmlichkeit entschloss sich der Erfinder, ein neues Konzept zur Adhäsionsverhinderung anzuwenden, nämlich die Verwendung eines nicht-resorbierbaren Materials, das von Makrophagen nicht phagozytiert werden kann. Bei der Verwendung eines nicht-resorbierbaren Materials kapselt der Körper das Material aber ein und behandelt es als Fremdkörper. Es kommt bekanntlich zur sogenannten Einkapselung. Das eingekapselte Gewebe kann auch anhaftendes Gewebe werden. Deshalb müssen wir das zu verwendende Material sorgfältig auswählen, ein nicht-zytotoxisches, nicht-adhäsives, nicht-reizendes Substrat (getarntes Material) herstellen, das Substrat als Adhäsionsinhibitor in dem Bereich platzieren, in dem keine Adhäsion auftreten sollte, und den Adhäsionsinhibitor möglichst bald nach vollendeter Gewebeheilung, d.h. bevor der Adhäsionsinhibitor eingekapselt wird, aus dem Körper entfernen. Durch Entwicklung eines in vivo nicht-resorbierbaren Adhäsionsinhibitors, der für diese Strategie geeignet ist, gelang es dem Erfinder, Adhäsion vollständig zu verhindern.
Das Problem der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass obwohl die in der herkömmlichen Technologie verwendeten bioresorbierbaren Antiadhäsionsmembranen Adhäsion unmittelbar nach der Operation verhindern können, die Membranen im Prozess der Membranresorption von unzähligen Makrophagen phagozytiert werden, und von Fibroblasten, die von dem von Makrophagen produzierten Zellwachstumsfaktor angezogen werden, neues Bindegewebe gebildet wird. Angesichts der Tatsache, dass neues Bindegewebe gebildet wird und sekundäre Adhäsion auftritt, stellt der Erfinder einen Adhäsionsinhibitor bereit, der Adhäsion verhindert, indem ein Adhäsionsinhibitor platziert wird, der in vivo in der Nähe der Wunde nicht abgebaut und resorbiert wird, und der Adhäsionsinhibitor nach Abschluss der Wundheilung dann aus dem Körper entfernt wird, ohne die Aktivität der Makrophagen auszulösen. Auf diese Weise kann der Adhäsionsinhibitor aus dem Körper entfernt werden, ohne Makrophagenaktivität auszulösen.
Es ist notwendig, den Adhäsionsinhibitor baldmöglichst nach der Adhäsionsverhinderung aus dem Körper zu ziehen, und der Zeitpunkt ist wichtig. Deshalb hat die vorliegende Erfindung das Ziel, ein Antiadhäsionsmaterial bereitzustellen, das einen Antiadhäsionsteil und einen Griffteil aufweist, die sicher und gefahrlos aus dem Körper entfernt werden können.
Durch intensive Forschung zur Lösung des oben erwähnten Problems hat der Erfinder beschlossen, ein Antiadhäsionsmaterial herzustellen, das einen Antiadhäsionsteil und einen Griffteil aufweist. Der Antiadhäsionsteil sollte die Eigenschaft haben, dass er vom lebenden Körper nicht als Fremdkörper erkannt wird, die sogenannte stille/getarnte Eigenschaft, und er sollte die Eigenschaft haben, dass er keine Adhäsion von Zellen und Geweben an ihm zulässt. Des Weiteren muss der Griffteil so konzipiert sein, dass er sicher und gefahrlos außerhalb des Körpers verwendet werden kann, ohne den Antiadhäsionsteil zu beschädigen, und ohne sich mit dem biologischen Gewebe zu verhaken und es gleichzeitig herauszuziehen. Der Erfinder hat diese Punkte intensiv untersucht und die vorliegende Erfindung erdacht.
Mit anderen Worten wird erfindungsgemäß ein Antiadhäsionsmaterial wie unten gezeigt bereitgestellt.
[1] Ein Antiadhäsionsmaterial, wobei mindestens ein Teil des Antiadhäsionsmaterials aus einem nicht biologisch abbaubaren Material besteht und ein Kontaktwinkel einer Oberfläche zu Wasser weniger als 7 Grad oder mehr als 90 Grad beträgt.
[2] Antiadhäsionsmaterial nach [1], wobei mindestens der Teil des Antiadhäsionsmaterials aus dem nicht abbaubaren Material besteht und das Antiadhäsionsmaterial innerhalb von 30 Tagen nach Implantation aus einem Körper entfernt werden soll.
[3] Antiadhäsionsmaterial nach [1] oder [2], wobei das Antiadhäsionsmaterial einen Antiadhäsionsteil und einen Griffteil zum Herausziehen aus einem Körper innerhalb von 30 Tagen nach der Operation aufweist.
[4] Antiadhäsionsmaterial nach [3], wobei der Griffteil entweder mittels Ultraschalluntersuchung, Röntgenographie oder Abtasten identifiziert werden kann.
[5] Antiadhäsionsmaterial nach [3] oder [4], wobei der Griffteil mindestens von einer Art ist, die aus der aus einer Schnur, einer Membran, einem Knopf, einem Draht, einer Faser, einem Tuch, einem Maschengeflecht und deren kombiniertem Zustand bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein verformter Teil des Antiadhäsionsteils ist.
[6] Antiadhäsionsmaterial nach einem von [3] bis [5], wobei mindestens ein Teil des Griffteils und des Antiadhäsionsteils aus in vivo nicht abbaubarem Material besteht und weder Zytotoxizität noch Zelladhäsion aufweist.
[7] Antiadhäsionsmaterial nach einem von [3] bis [6], wobei das Antiadhäsionsmaterial an mindestens eines, ausgewählt unter Heparin, mehrwertigem Alkohol, Urokinase, Gewebeplasminogen, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol und Vinylon, bindet oder dieses enthält.
[8] Antiadhäsionsmaterial nach einem von [3] bis [7], wobei der Antiadhäsionsteil und der Griffteil mindestens einer sind, der aus einer aus einer Membran, einer Schnur, einem Schlauch, einem Stab und einem Maschengeflecht, oder einer Kombination davon, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
[9] Antiadhäsionsmaterial nach einem von [3] bis [8], wobei der Antiadhäsionsteil membranartig ist und eine konvergente Eigenschaft, Gewebegleitfähigkeit und Zugfestigkeit von gleich oder größer als 20 kPa aufweist (Testverfahren: JIS Z1702), um durch ein kleines Loch mit einem Durchmesser von 2 cm oder weniger aus dem Körper herausgezogen zu werden.
[10] Antiadhäsionsteil nach einem von [3] bis [9], wobei der Antiadhäsionsteil eine Membranform aufweist und ein Umfangsabschnitt des Antiadhäsionsteils einen Membranexpansions- und Erhaltungsteil aufweist, wie etwa einen Teil mit hoher Starrheit im Vergleich zum mittleren Abschnitt des Antiadhäsionsteils, einen Teil mit einem Stahldraht, einen Teil mit einem Schlauch usw.
[11] Antiadhäsionsteil nach [10], wobei der Membranexpansions- und Erhaltungsteil einen Stahldraht aufweist, der aus einer Formgedächtnislegierung besteht, oder ein Drahtseil, oder einen Draht mit einer ähnlichen Steifheit und Flexibilität.
[12] Antiadhäsionsteil nach [10], wobei ein Membranexpansionszustand durch Einspritzen einer Flüssigkeit in den Schlauch, der im Membranexpansions- und Erhaltungsteil angeordnet ist, aufrechterhalten wird.
[13] Antiadhäsionsteil nach einem von [3] bis [12], wobei der Antiadhäsionsteil eine Membranform aufweist und während der Operation in eine/n beliebige/n von einer Bauchhöhle, einer Brusthöhle, einer Perikardhöhle oder einem intrakraniellen Raum eingeführt wird, und der Griffteil durch Penetration einer Bauchwand, einer Thoraxwand, eines Schädels oder dergleichen verwendet wird und in einem subkutanen Gewebe direkt unter einer Haut fixiert wird.
[14] Antiadhäsionsteil nach einem von [3] bis [13], wobei der Antiadhäsionsteil in ein beliebiges eines röhrenförmigen Gewebes, wie etwa einen Tränenkanal, einen Harnleiter, eine Harnröhre, eine Sehnenscheide usw. eingeführt wird, und der Griffteil in einem subkutanen Gewebe direkt unter einer Haut fixiert wird.
[15] Antiadhäsionsteil nach [13] oder [14], wobei der während der Operation eingeführte Antiadhäsionsteil durch eine kleine Inzision in der Haut, wo sich der Griffteil befindet, innerhalb eines festgelegten Zeitraums nach der Operation freigelegt und ergriffen werden kann, und zur Verhinderung einer späten Adhäsion aus dem Körper herausgezogen werden kann.
WIRKUNGEN DER ERFINDUNG
Das erfindungsgemäße Antiadhäsionsmaterial verhindert vollständig die Bildung von anhaftendem Gewebe, die im Zusammenhang mit aktiven Heilungsaktivitäten durch Fibroblasten und andere Zellen in der unmittelbaren postoperativen Operationswunde auftreten kann, durch Einfügen eines Antiadhäsionsmaterials aus einem in vivo nicht resorbierbaren Material, an dem Zellen nicht einfach anhaften, und es verhindert auch die Bildung von sekundärem anhaftenden Gewebe, die durch die Makrophagenaktivität ausgelöst wird.
Wenn ein solches in vivo nicht resorbierbares Material im Körper vorhanden ist, beginnt der Körper aber, dieses mit Bindegewebe zu umschließen, was als Einkapselungsaktivität bezeichnet wird, und das eingekapselte Gewebe kann auch anhaftendes Gewebe werden, und daher ist es äußerst wichtig, das in vivo nicht resorbierbare Material zu entfernen, bevor diese Aktivität beginnt. Deshalb ist das Antiadhäsionsmaterial mit einem Griffteil ausgelegt, um das Herausziehen des in vivo nicht resorbierbaren Materials durch Ergreifen des Griffteils zu erleichtern, und der Antiadhäsionsteil wird rechtzeitig aus dem Körper entfernt. Dieses Design stellt dauerhafte Unterdrückung von Adhäsion bereit.
Figurenliste

1 ist ein schematisches Diagramm des Antiadhäsionsmaterials einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
2 ist ein Konzeptdiagramm, das die Verwendung des in die Bauchhöhle eingesetzten Antiadhäsionsmaterials zeigt.

AUSFÜHRUNGSFORM ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Das erfindungsgemäße Antiadhäsionsmaterial gehört zu (1) einem Material, das als physikalische Barriere zur Verhinderung von Adhäsion eingeführt wird, gemäß der in Absatz 0005 beschriebenen Klassifikation. Das verwendete Antiadhäsionsmaterial ist aber ausgelegt, als eine physikalische Barriere innerhalb des Körpers verwendet zu werden, um Adhäsion nur während des Zeitraums unmittelbar nach der Operation, wo das Auftreten von Adhäsion wahrscheinlich ist, zu verhindern, und aus dem Körper entfernt zu werden, wenn die Heilung der Operationswunde innerhalb des Körpers abgeschlossen ist. Da es von größter Bedeutung ist, es aus dem Körper zu entfernen, hat das Antiadhäsionsmaterial daher einen Antiadhäsionsteil, der Adhäsion sicher verhindert, und einen Griffteil zum Herausziehen.
Der Griffteil ist für das Herausziehen des Antiadhäsionsmaterials aus der Bauchhöhle oder Brusthöhle nach der Einführung in die Bauchhöhle oder Brusthöhle, dessen Fixierung im subkutanen Gewebe und das Ergreifen durch eine Hautinzision innerhalb eines festgelegten Zeitraums nach der Operation, vorzugsweise innerhalb von 30 Tagen, und für das Herausziehen des Antiadhäsionsmaterials aus dem Körper verantwortlich.
Da der Griffteil im subkutanen Gewebe implantiert wird, wird die Position des Griffteils nach der Operation durch Abtasten bestätigt und der Teil wird durch eine Hautinzision entfernt. Falls es aufgrund einer großen Menge an subkutanem Fettgewebe in Abhängigkeit von der Konstitution des Patienten nicht möglich ist, die Position des Griffteils durch Abtasten zu bestätigen, sollte der Griffteil die Eigenschaft haben, durch Verwendung einer diagnostischen Ultraschallvorrichtung oder einer Röntgenvorrichtung bestätigt werden zu können. Mit anderen Worten sollte der Griffteil eine andere Ultraschallreflexionsleistung haben als das umliegende Gewebe, oder ein Teil seines Materials sollte röntgendicht sein.
Die Form des Griffteils kann eine Schnur, eine Membran, ein Knopf, ein Draht, eine Faser, ein Tuch, ein Maschengeflecht oder eine Kombination davon sein. Das Antiadhäsionsmaterial muss in der Lage sein, garantiert herausgezogen werden zu können und es muss stark genug sein, um beim Ergreifen nicht abgerissen zu werden, so dass das Herausstrecken und Verformen eines Teils des oben erwähnten Antiadhäsionsteils, damit dieser leichter ergriffen werden kann, akzeptabel ist, solange er stark genug ist und der Antiadhäsionsteil durch das Ergreifen nicht beschädigt wird.
Der Griffteil sollte keine Zytotoxizität oder Zellhaftung aufweisen, da es schwierig wäre, ihn herauszuziehen, wenn er im umliegenden Gewebe eingebettet und damit verhakt ist. Analog darf der Antiadhäsionsteil nicht zytotoxisch oder zelladhäsiv sein, und er muss getarnt sein, so dass er vom Körper problemlos akzeptiert werden kann.
Getarnte Materialien, die in vivo im Antiadhäsionsteil und im Griffteil verwendet werden, umfassen Fluorpolymere, Polyesterpolymere, Polyolefinpolymere, Polyamidpolymere, Polyethylenpolymere, Silikonpolymere, Polycarbonatpolymere, Polyvinylvinylon, Rayon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Gelatine, Kollagen, Chitin, teilweise deacetyliertes Chitin, Chitosan, Hyaluronsäure, Carboxymethylcellulose, Acrylpolymere, Pfropfpolymere davon, Derivate davon, Vernetzer davon, Salze davon. Vorzugsweise bestehen sie aus mindestens einer Art, die aus der aus den Obigen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder Hybriden usw.
Die Form des Antiadhäsionsteils kann eine Membran, eine Schnur, ein Schlauch, ein Stab, ein Maschengeflecht oder eine Kombination dieser Formen sein. Die Form kann je nach dem zu verwendenden Teil hergestellt werden.
Wenn das Antiadhäsionsmaterial in die Bauchhöhle oder Brusthöhle eingeführt wird, besteht der Hauptzweck dieser Erfindung darin, Aktivität von Makrophagen zu verhindern und zu diesem Zweck ist es notwendig, ein Material zu verwenden, das von Makrophagen nicht phagozytiert wird, d.h. das in vivo nicht abgebaut und resorbiert wird. Zu diesem Zweck ist es notwendig ein Material zu verwenden, das von Makrophagen nicht phagozytiert, d.h. in vivo abgebaut und resorbiert wird. Der Griffteil besteht auch hauptsächlich aus einem nicht bioresorbierbaren Material, da er nicht ergriffen werden kann, wenn er resorbiert wird.
Wenn das für den Antiadhäsionsteil verwendete, in vivo nicht resorbierbare Material aber nicht eine hohe Fähigkeit besitzt, Zelladhäsion zu blockieren, oder wenn es für Patienten verwendet werden muss, die für Adhäsionen anfällig sind, ist es wirksam, eine kleine Menge eines Hilfsmittels, das Zelladhäsion blockiert, im Antiadhäsionsteil aufzunehmen, oder es damit in Eingriff zu bringen, um die adhäsionsblockierende Wirkung zu verstärken. Beispielsweise hilft Glycerin, einer der mehrwertigen Alkohole, Zelladhäsion zu verhindern. Zelladhäsionsinhibitoren, wie Glycerin, diffundieren aber in vivo und werden durch Hydrolyse und Enzyme aufbereitet, und sie mobilisieren keine Makrophagen. Deshalb wird empfohlen, Zelladhäsionsinhibitoren zu verwenden, wie etwa Heparin, mehrwertiger Alkohol, Urokinase, Gewebeplasminogen, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Vinylon usw., die in vivo leicht diffundieren und keine Makrophagenaktivität auslösen.
Wenn der Antiadhäsionsteil durch den Griffteil aus dem Körper gezogen wird, wird er durch ein schmales Gewebeloch mit einem Durchmesser von weniger als 2 cm herausgezogen. Wenn der Antiadhäsionsteil aus einer Membran besteht, muss er Konvergenz und Gewebegleitfähigkeit aufweisen, um durch das kleine Loch geführt zu werden. Der wichtigste Punkt ist es zu vermeiden, dass die Membran beim Herausziehen abgerissen wird und im Körper verbleibt. Wenn der Antiadhäsionsteil zu dick ist, wird es schwierig sein, ihn herauszuziehen. Deshalb muss eine dünne Membran verwendet werden, aber je dünner die Membran ist, desto schwächer wird sie in Bezug auf Festigkeit, und deshalb wird eine Zugfestigkeit von 20 kPa (Testverfahren: JIS Z1702) oder höher benötigt. Deshalb ist eine der Innovationen dieser Erfindung, die Festigkeit des dünnen Films durch Hinzufügen einer Hybridstruktur mit Fasern und Maschengeflechten zu erhöhen.
Die Oberfläche des Antiadhäsionsteils sollte hydrophil sein und einen Oberflächenkontaktwinkel von 7 Grad oder weniger aufweisen. Angesichts dessen, dass der Kontaktwinkel von Wasser zu Glas ungefähr 8 Grad beträgt, sollte das Material hydrophiler als die Glasoberfläche sein. Im Fall einer Oberfläche, die hydrophiler als die Glasoberfläche ist, hat sie eine leicht rutschige Eigenschaft, wenn sie mit Wasser in Berührung kommt, aber es ist bekannt, dass auf einer solchen rutschigen Oberfläche nur wenig Zelladhäsion stattfindet. Es wird empfohlen, dass die Oberfläche hydrophil sein soll mit einem Kontaktwinkel zu Wasser von mehr als 0 Grad und weniger als 7 Grad, vorzugsweise von mehr als 0 Grad und weniger als 6 Grad.
Andererseits ist es auch bekannt, dass Zellen nicht einfach an der rutschigen Oberfläche von hydrophoben Materialien anhaften. Deshalb ist die Oberflächeneigenschaft des Antiadhäsionsteils vorzugsweise hydrophob und weist einen Oberflächenkontaktwinkel zu Wasser von 90 Grad oder mehr auf. Gemäß allgemeinen Daten beträgt der Kontaktwinkel von Nylon ungefähr 70 Grad, von Polyvinylchlorid 87 Grad, von Polystyrol 91 Grad, von Polytetrafluorethylen 108 Grad, von Polyethylen 94 Grad und von Paraffin 108-116 Grad. Zur Verhinderung von Zelladhäsion für einen bestimmten Zeitraum nach der Operation wird in dieser Studie empfohlen, dass der Kontaktwinkel der hydrophoben Oberfläche so groß wie der von Polystyrol sein soll, insbesondere sollte der Kontaktwinkel der Oberfläche zu Wasser zwischen 90 Grad und 180 Grad, vorzugsweise zwischen 90 Grad und 170 Grad betragen.
Wenn der Antiadhäsionsteil eine dünne Membran ist, ist es notwendig, die Membran für ungefähr eine Woche nach der Operation expandiert zu halten, während die Operationswunde verheilt. Dazu sollte der periphere Abschnitt des Antiadhäsionsteils einen starreren und flexibleren Teil als der mittlere Teil aufweisen, oder es sollten Stahldrähte angeordnet werden, oder es sollten dünne Formgedächtnislegierungen, Drahtseile oder andere Drähte mit ähnlicher Starrheit angeordnet werden, oder es sollten dünne Schläuche angeordnet werden und Flüssigkeiten, wie etwa physiologische Kochsalzlösung, sollten in die Schläuche unter Druck eingespritzt werden. Er ist dadurch gekennzeichnet, dass er einen Membranexpansions- und Erhaltungsteil aufweist, wie etwa einen dünnen Schlauch, wobei eine Flüssigkeit, wie etwa physiologische Kochsalzlösung, unter Druck in den Schlauch eingespritzt wird.
Wenn der Antiadhäsionsteil mit einem solchen Expansions- und Erhaltungsteil aus dem Körper entfernt wird, sollte die Formgedächtnislegierung oder das Drahtseil zuerst entfernt werden, oder eine Flüssigkeit, wie etwa physiologische Kochsalzlösung, die in den dünnen Schlauch eingespritzt wurde, sollte entleert werden, um den Bereich um die Membran weicher zu machen und die Entfernung des Antiadhäsionsteils aus dem dünnen Gewebeloch zu erleichtern.
Das Antiadhäsionsmaterial mit einem Griffteil mit der oben beschriebenen Struktur wird vorzugsweise auf eine solche Weise verwendet, dass es während der Operation in die Bauchhöhle, Brusthöhle, Perikardhöhle oder den intrakraniellen Raum eingeführt wird, und der vorherige Griffteil die Bauchwand, Brustwand oder den Schädel penetriert und im subkutanen Gewebe direkt unter der Haut fixiert wird. Es ist wünschenswert, Eigenschaften zu haben, die für eine solche Anwendung geeignet sind.
Wenn das oben erwähnte Antiadhäsionsmaterial die Form eines Schlauchs, einer Schnur oder eines Stabs hat, wird es vorzugsweise derart verwendet, dass es in röhrenförmiges Gewebe, wie Tränenkanäle, Harnleiter, Harnröhre, Sehnenscheiden usw. eingeführt wird und der Griffteil im subkutanen Gewebe direkt unter der Haut fixiert wird, und es wird vorzugsweise mit Eigenschaften versehen, die für eine solche Anwendung geeignet sind.
Bezüglich der Entfernung des Antiadhäsionsmaterials aus dem Körper innerhalb eines bestimmten Zeitraums nach der Operation variiert der Zeitpunkt je nach Körperteil, an dem der Adhäsionsinhibitor verwendet werden soll, sowie je nach Alter, Geschlecht, Ernährungszustand und Vorliegen von Grunderkrankungen. Bei gesunden Kindern ist die Zellaktivität beispielsweise aktiv und die Wundheilung erfolgt rasch, und daher wird empfohlen, das Abdomen innerhalb von 5 Tagen nach der Operation zu behandeln. Im Fall einer Bauchoperation kann die Vorrichtung nach dem fünften postoperativen Tag entfernt werden, und vorzugsweise wird die Vorrichtung innerhalb von zwei Wochen entfernt, weil nach zwei Wochen unerwartete Adhäsionen aufgrund von Einkapselung auftreten können. Andererseits tendieren Patienten mit einem schlechten Ernährungszustand, wie etwa ältere Patienten oder Diabetiker, dazu, eine verzögerte Wundheilung zu haben, so dass die Vorrichtung vorzugsweise mindestens eine Woche nach der Operation, vorzugsweise 10 Tage nach der Operation entfernt werden soll. Es ist aber nicht ratsam, die Vorrichtung für mehr als 30 Tage an Ort und Stelle zu belassen, weil dies unerwartete Adhäsionen aufgrund von Einkapselung verursachen kann. Deshalb ist es ratsam, das Antiadhäsionsmaterial innerhalb eines festgelegten Zeitraums nach der Operation, spätestens innerhalb von 30 Tagen, zu entfernen.
Die nachfolgende Figur veranschaulicht das erfindungsgemäße Antiadhäsionsmaterial. Die hier gezeigte Figur ist lediglich ein Konzeptdiagramm und die Erfindung ist nicht auf die in dieser Figur gezeigte Form beschränkt.
In 1 ist der Antiadhäsionsteil als eine Membran geformt, als 1 gezeigt, und der um die Membran platzierte Draht aus einer Formgedächtnislegierung ist als 2 gezeigt und hält die Expansion der Membran aufrecht. Der Griffteil wird durch 3 angezeigt. Die Membran 1 kann aus dem Körper gezogen werden, indem der Griffteil 3 durch den Gewebetunnel, der um den Griffteil 3 belassen wurde, ergriffen wird. Der Befestigungspunkt zwischen der Membran und dem Griffteil wird durch 4 angezeigt, und er verhindert, dass sich die Membran 1 löst, wenn der Griffteil 3 herausgezogen wird. Der Draht 2 aus einer Formgedächtnislegierung ist ebenfalls mit dem Griffteil 3 verbunden, um übermäßige Spannung auf die Membran 1 beim Ziehen des Griffteils 3 zu verhindern, so dass die Membran 1 nicht abreißt.
2 zeigt ein Konzeptdiagramm der Verwendung des in die Bauchhöhle eingesetzten erfindungsgemäßen Antiadhäsionsmaterials. Die hier gezeigte Figur ist lediglich ein Konzeptdiagramm und die Erfindung ist nicht auf die in dieser Figur gezeigte Form beschränkt.
In 2 ist 1 der Antiadhäsionsteil des erfindungsgemäßen Antiadhäsionsmaterials, das in der Bauchhöhle platziert ist. Die Bauchhöhle enthält den Darmtrakt, wie bei 8 gezeigt, die Haut bei 5 und die Muskelschicht der Bauchwand bei 7. Das Antiadhäsionsmaterial 1 ist an einem Griffteil befestigt, wie bei 3 gezeigt, und das Ende des Griffteils 3 ist im subkutanen Gewebe fixiert, wie bei 6 gezeigt. Insbesondere ist der Griffteil 3 mit Nähten im subkutanen Gewebe 6 angenäht, um zu verhindern, dass er in die Bauchhöhle gezogen wird. Nach Ablauf eines bestimmten Zeitraums nach der Operation wird auf der Haut des Körpers des Patienten eine kleine Hautinzision gesetzt und der Griffteil 3 wird ergriffen und aus der Peritonealhöhle herausgezogen, so dass das Antiadhäsionsmaterial 1 nicht im Körper bleibt und keine anschließende Makrophagenaktivität verursacht. Diese Art der Anwendung wird in der vorliegenden Erfindung empfohlen.
BEISPIELE
Als nächstes wird die vorliegende Erfindung mit Beispielen ausführlicher beschrieben. Die vorliegende Erfindung wird von diesen Beispielen nicht eingeschränkt.
[Beispiel 1]
Wir wählten Polyester, Polypropylen und Rayon als repräsentative Beispiele aus den Materialien aus, die zur Verwendung im Antiadhäsionsteil und im Griffteil empfohlen wurden, und wir bewerteten, ob bei der Einbettung in vivo Makrophagen akkumulieren würden. Die verwendete Probe war ein handelsübliches Feucht-Papiertuch (Feuchttuch, hergestellt von Lion Corporation). Das Feucht-Papiertuch enthält Rayonfaser, Polyesterfaser und Polypropylenfaser. Wenn das Feucht-Papiertuchmaterial verwendet wird, wird daher Rayon, Polyester und Polypropylen bewertet.
Ein handelsübliches Feucht-Papiertuch wurde gut unter fließendem Wasser gewaschen, um wasserlösliche Anhaftungen zu entfernen, und dann wurde es in 70%igem Ethanol gewaschen, um Anhaftungen zu entfernen, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind, an der Luft getrocknet und mittels Niedertemperatur-EOG sterilisiert, um eine Testprobe herzustellen. Dann wurden 2 x 2 cm Probenstücke in das subkutane Gewebe von Ratten eingesetzt und nach 1 Woche, 2 Wochen, 3 Wochen und 4 Wochen entnommen. Sie wurden in das hydrophile Harz Technovit (Kulzer Co., Deutschland) eingebettet und 3 Mikron dicke Präparate wurden mit einem Glasmesser geschnitten. Die Präparate wurden mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt und unter einem optischen Mikroskop bei 100-400x beobachtet. Als Ergebnis wurde 1 bis 4 Wochen nach der Implantation keine Akkumulation von Makrophagen in der Nähe der Polyester-, Polypropylen- und Rayonfasern beobachtet. In der vierten Woche wurde aber beobachtet, dass Fibroblasten eine Kapsel um jede Faser bildeten. Folglich wurde gefunden, dass die bewerteten Polyester-, Polypropylen- und Rayonfasern nach der Implantation nicht zur Akkumulation von Makrophagen führten, und dass gleichzeitig eine Einkapselung um die Fasern auftrat, wenn sie für ungefähr vier Wochen implantiert blieben.
[Vergleichsbeispiel 1]
Eine Antiadhäsionsmembran wurde unter Verwendung von Natriumhyaluronat, dem Hauptbestandteil von Seprafilm, das derzeit im Handel erhältlich ist und in der klinischen Praxis angewendet wird, hergestellt. Zuerst wurde eine 1%ige Lösung von Natriumhyaluronat hergestellt, die in eine Edelstahl-Petrischale gegossen und an der Luft getrocknet wurde, um einen dünnen Film aus Natriumhyaluronat mit einer Dicke von 40 Mikron herzustellen. Der Film wurde dann mit Essigsäureanhydrid unlöslich gemacht, gründlich unter fließendem Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und mit EOG sterilisiert, um eine Testprobe herzustellen. Das Verfahren, um Natriumhyaluronat unter Verwendung von Essigsäureanhydrid unlöslich zu machen, entsprach dem in Patentdokument 5 beschriebenen Verfahren.
Probenstücke mit einer Größe von 2 x 2 cm wurden dann in das subkutane Gewebe von Ratten eingesetzt und nach 1, 2, 3 und 4 Wochen entnommen, in hydrophilem Harz Technovit eingebettet, und es wurden Präparate mit einer Dicke von 3 Mikron mit einem Glasmesser geschnitten, mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt und unter einem optischen Mikroskop bei 100-400x beobachtet. Als Ergebnis waren die Proben eine Woche nach der Implantation leicht aufgequollen und es wurde Akkumulation von Makrophagen um sie herum beobachtet. In der zweiten Woche nach der Implantation wurden die Quellung der Probe und die Akkumulation von Makrophagen ausgeprägter, und in der dritten Woche nach der Implantation wurden die Quellung der Probe und die Akkumulation von Makrophagen sogar noch stärker ausgeprägt, und es wurde auch eine Invasion von Makrophagen in die Probe beobachtet. In der vierten Woche nach der Implantation wurde die Quellung der Proben ausgeprägter und gleichzeitig drangen zahlreiche Makrophagen in die Proben ein und phagozytierten das Hyaluronan in den Proben aktiv. Gleichzeitig wurde die Akkumulation von Makrophagen ausgeprägter und die aktive Invasion von Makrophagen in die Probe wurde beobachtet. Darüber hinaus sammelten sich zahlreiche Fibroblasten um die Proben an und umschlossen diese, und es wurden viele Kollagenfasern beobachtet, was auf die Bildung von zellulärem faserigem Bindegewebe hinweist. Folglich wurde gefunden, dass Hyaluronsäure, die ein repräsentativer Vertreter von bioresorbierbaren Materialien ist, nach der Implantation aufquillt und beginnt, sich in vivo aufzulösen, während sich gleichzeitig zahlreiche Makrophagen ansammeln und Phagozytose auslösen, und dass bei Fortbestehen dieses Zustands zelluläres faseriges Bindegewebe um die Probe gebildet wird, das die Quelle von anhaftendem Gewebe ist. Es wurde gefunden, dass die Makrophagen akkumulieren und Phagozytose auslösen.
[Beispiel 2]
Es ist allgemein bekannt, dass Fremdsubstanzen nicht einfach an stark hydrophoben Basismaterialien, wie etwa Teflon (eingetragene Marke) anhaften. Es gibt aber nur wenige Daten, die aufzeigen, wie hydrophob das Material sein sollte, um Zelladhäsion zu verhindern. Insbesondere untersuchten wir in dieser Erfindung Materialien, die Zelladhäsion für einen bestimmten Zeitraum, mindestens eine Woche, in vivo verhindern können. Die in der Bewertung verwendeten Zellen waren handelsübliche humane dermale Fibroblasten, adulte (HDFa). Die Zellen wurden auf Polystyrol-Petrischalen gemäß allgemeinen Zellkulturtechniken gezüchtet. Das zu bewertende Material wurde auf eine Polystyrol-Petrischale gesetzt und die Zellen wurden darauf ausgesät. Nach dem Aussäen wurden die Zellen auf dem Material jeden Tag beobachtet und unter Verwendung einer Spritze wurde die Zellkulturlösung auf die Zelloberfläche in Form eines Wasserstrahls gespritzt, um zu untersuchen, wie leicht sich die Zellen vom Material lösten.
Die verwendeten Materialien waren Nylon, PVC, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, Polyethylen und Paraffin. Als Resultat zeigte sich, dass Zellen leicht an der Nylonoberfläche anhaften und nach der Anhaftung schwer abzuziehen sind. Andererseits haften Zellen nicht an Paraffin. Die Zellen hafteten an Polystyrol an, ließen sich aber leicht abziehen, während die Zellen an Polyethylen anhafteten, sich aber leicht abziehen ließen, und diese Tendenz war ausgeprägter als für Polystyrol. Zellen haften nicht an Polytetrafluorethylen. Polyvinylchlorid (PVC) hatte Zellen, die anhafteten und sich leicht abziehen ließen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass PVC und Nylon zur Verhinderung von Zelladhäsion in der ersten Woche nach einer Operation nicht ausreichend sind. Die Ergebnisse zeigten, dass PVC und Nylon nicht gut genug waren, um Zelladhäsion für ungefähr eine Woche nach der Operation zu verhindern, und dass ein Material mit einer Eigenschaft, die Zelladhäsion verhindert, wie etwa Polystyrol oder Polyethylen, bevorzugt ist. Die Kontaktwinkel der einzelnen verwendeten Materialien zu Wasser sind wie folgt. Mit anderen Worten beträgt der Kontaktwinkel von Nylon ungefähr 70 Grad, von PVC 87 Grad, von Polystyrol 91 Grad, von Polytetrafluorethylen 108 Grad, von Polyethylen 94 Grad und von Paraffin 108-116 Grad. Zur Verhinderung der Adhäsion von Zellen für einen bestimmten Zeitraum nach der Operation ist eine hydrophobe Oberfläche mit einem Kontaktwinkel, der so groß wie der von Polystyrol ist, bevorzugt. Mit anderen Worten erwies sich ein hydrophobes Material mit einem Kontaktwinkel von 90 Grad oder mehr als bevorzugt.
[Ausführungsform 3]
Andererseits ist es allgemein bekannt, dass es für Zellen schwierig ist, an stark hydrophilen Substraten, wie etwa Agar, anzuhaften. Deshalb untersuchten wir in dieser Erfindung insbesondere ein hydrophiles Material, das Zelladhäsion für einen bestimmten Zeitraum, mindestens etwa eine Woche, in vivo verhindern kann. Wie in Beispiel 1 waren die in der Bewertung verwendeten Zellen handelsübliche humane dermale Fibroblasten, adulte (HDFa). Die Zellen wurden auf Polystyrol-Petrischalen gemäß allgemeinen Zellkulturtechniken gezüchtet. Das zu bewertende Material wurde auf eine Polystyrol-Petrischale gesetzt und die Zellen wurden darauf ausgesät. Nach dem Aussäen wurden die Zellen auf dem Material jeden Tag beobachtet und unter Verwendung einer Spritze wurde die Zellkulturlösung auf die Zelloberfläche in Form eines Wasserstrahls gespritzt, um zu untersuchen, wie leicht sich die Zellen vom Material lösten.
Die verwendeten Materialien waren Glas, Agar, Gelatine, mit Polyethylenglykol gepfropftes Vinylchlorid, Vinylon und Polyvinylalkohol-vernetztes Material, das auf Feucht-Papiertuch ausgestrichen wurde. Als Resultat zeigte sich, dass Zellen leicht an der Glasoberfläche anhaften und nach der Anhaftung schwer abzuziehen sind. Andererseits haften Zellen nicht an mit Polyethylenglykol gepfropftem Vinylchlorid und Vinylon. Andererseits hafteten Zellen nicht an mit Polyvinylalkohol gepfropftem Vinylchlorid und Vinylon. Aus diesen Resultaten wurde gefunden, dass Glas nicht ausreichte, um Zelladhäsion während der ersten Woche nach der Operation zu verhindern, und dass Materialien mit Eigenschaften, die Zelladhäsion verhindern, wie etwa Polyethylenglykol-gepfropftes Vinylchlorid, Vinylon, Polystyrol und Polyethylen bevorzugt waren. Die Kontaktwinkel zu Wasser der einzelnen verwendeten Materialien sind wie folgt. Mit anderen Worten betrug der Kontaktwinkel von Glas ungefähr 8 Grad, der von Vinylon und Polyvinylalkohol-vernetzten Materialien betrug 2 bis 3 Grad, der von mit Polyethylenglykol gepfropftem Vinylchlorid betrug 1 Grad und der von Agar und Gelatine betrug weniger als 5 Grad, aber die exakten Werte konnten aufgrund der Herstellungsbedingungen nicht bestimmt werden. Zur Verhinderung der Adhäsion von Zellen für einen bestimmten Zeitraum nach der Operation ist eine hydrophile Oberfläche mit einem Kontaktwinkel, der kleiner als der einer Glasoberfläche ist, bevorzugt. Mit anderen Worten erwies sich ein hydrophiles Material mit einem Kontaktwinkel von weniger als 7 Grad als bevorzugt.
[Ausführungsform 4]
Das handelsübliche Feucht-Papiertuch wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gewaschen und getrocknet. Das Feucht-Papiertuch enthält extrem feine Rayonfasern, und Polyester- und Polypropylenfasern sind miteinander verflochten, um Festigkeit aufrechtzuerhalten, so dass es hydrophil, hydrophob und stark ist. Die Größe war nur etwas kleiner als A4. Das getrocknete Feucht-Papiertuchsubstrat wurde in einer 3%igen Polyvinylalkohol-Lösung eingeweicht und an der Luft getrocknet. Ein Polyvinylalkohol mit einer Verseifungsrate von 98% und einem Polymerisationsgrad von 1000 wurde ausgewählt. Anschließend wurde das an der Luft getrocknete und mit Polyvinylalkohol eingeweichte Feucht-Papiertuchsubstrat Formalindampf ausgesetzt, um den Polyvinylalkohol unlöslich zu machen, und es wurde dann gründlich unter fließendem Wasser gewaschen und zur Bildung einer Membran des in vivo nicht-resorbierbaren Materials der Antiadhäsionsmembran an der Luft getrocknet. Der Kontaktwinkel der Oberfläche dieser Membran zu Wasser wurde mit einem DMo-501 Kontaktwinkelmesser, hergestellt von Kyowa Interface Science Co. Ltd, gemessen und betrug 2 Grad. Diese Membran wird als A Membran bezeichnet.
Im Fall der A Membran wurde ein Stahldraht aus einer Nitinollegierung mit einem Durchmesser von 0,4 mm an ein Ende der A Membran angenäht, um die Membran auszubreiten. Der Stahldraht aus der Nitinollegierung wurde von einer der vier Ecken der A Membran herausgezogen und ein Silikonschlauch mit einem Außendurchmesser von 8 mm und einer Länge von 5 cm wurde auf diesem Teil zur Fixierung der A Membran und des Stahldrahts aus der Nitinollegierung platziert, um den Griffteil zu bilden. Das auf diese Weise hergestellte Prototyp-Antiadhäsionsmaterial I wurde mittels Niedertemperatur-EOG sterilisiert.
Die Bauchhöhle eines erwachsenen Hundes wurde durch eine Mittellinieninzision im Abdomen unter Allgemeinnarkose eröffnet, und das Prototyp-Antiadhäsionsmaterial I wurde direkt unter der Operationswunde ausgebreitet, und der Griffteil wurde durch Penetration der Bauchwandmuskelschicht in der Nähe der Leber und Einführen seiner Spitze in das subkutane Gewebe fixiert. Die Operationswunde im Abdomen wurde geschlossen und die Operation war beendet.
Eine Woche nach der Operation wurde der Hund erneut narkotisiert und bei der Beobachtung des Abdomens mit einem Ultraschallgerät waren die Antiadhäsionsmembran und der Nitinol-Stahldraht sichtbar, und die Röntgenuntersuchung zeigte auch, dass der Nitinol-Stahldraht wie ein Ring aussah und dass sich die Membran ausbreitete. Dann wurde der Griffteil durch Abtasten bestätigt, der Griffteil wurde durch eine Hautinzision von ungefähr 2 cm aufgenommen, der Griffteil wurde mit einer Kocher-Zange ergriffen und das Prototyp-Antiadhäsionsmaterial I wurde herausgezogen. Die Entfernung war einfach und es wurde bestätigt, dass die Membran ohne Risse oder Beschädigung vollständig aus dem Körper entfernt worden war. Drei Wochen später wurde der Versuchshund erneut narkotisiert und das Abdomen wurde mit einem Ultraschallgerät beobachtet, und die Bewegung des Darmtrakts in der Bauchhöhle und die Atembewegung bestätigten, dass keine Adhäsionen vorlagen. Zur weiteren Bestätigung wurde das Abdomen zur Untersuchung auf Adhäsionen durch eine Mittellinieninzision eröffnet und Adhäsionen des Darmtrakts und des retikulären Bindegewebes an der Operationswunde wurden vollständig verhindert.
[Beispiel 5]
Es wurde ein Versuch durchgeführt, in dem das Prototyp-Antiadhäsionsmaterial I in die linke Brusthöhle eines Versuchshunds unter Allgemeinnarkose eingeführt wurde. Als spezifisches Operationsverfahren wurde das Tier in eine rechte Seitenlage gebracht, der linke siebte Interkostalraum der Pleurahöhle wurde eröffnet und das Antiadhäsionsmaterial I wurde direkt unter der Operationswunde ausgebreitet. Der Griffteil wurde durch Penetration der Muskelschicht der Brustwand in der Nähe des vierten Interkostalraums und Einführen der Spitzen in das subkutane Gewebe fixiert. Die Operationswunde in der Brust wurde geschlossen und die Operation war beendet.
Eine Woche nach der Operation wurden die gleichen Röntgen- und Ultraschalluntersuchungen durchgeführt wie am Abdomen, und es wurde bestätigt, dass das Prototyp-Antiadhäsionsmaterial I seine Ausbreitung in der Brusthöhle beibehalten hatte. Dann wurde der Griffteil durch Abtasten der Haut in der Nähe des vierten Interkostalraums des Versuchshunds bestätigt, und 2 cm Haut wurde zum Freilegen des Griffteils an der Stelle eingeschnitten, und das Prototyp-Antiadhäsionsmaterial I wurde durch Greifen der Spitze herausgezogen. Die Membran war nicht beschädigt und konnte leicht herausgezogen werden. Drei Wochen nach der Operation wurde die Atembewegung der Lunge dann unter Allgemeinnarkose mit Verwendung eines Brustultraschallsystems erneut beobachtet, und es wurde bestätigt, dass keine Adhäsion zwischen der Lunge und der Wand der Pleurahöhle vorlag. Dann wurde der achte Interkostalraum geöffnet und die Brusthöhle wurde visuell untersucht, und es wurden keine Adhäsionen zwischen der Lunge und der Pleurawand beobachtet.
[Beispiel 6]
Das Prototyp-Antiadhäsionsmaterial I wurde in Glycerin eingeweicht und dann mittels Niedertemperatur-EOG sterilisiert. Die Größe der Membran betrug 10 Quadratzentimeter und die Länge des Silikonschlauchs des Griffteils betrug 15 cm. Diese Membran wird als Prototyp-Antiadhäsionsmembran II bezeichnet. Der Kontaktwinkel dieser Membran zu Wasser betrug 1 Grad.
Unter Allgemeinnarkose wurde der Brustraum des Hundes am siebten Interkostalraum der linken Brust eröffnet und das Perikard wurde zum Freilegen des Herzens aufgeschnitten. Die Prototyp-Antiadhäsionsmembran II wurde dann in direktem Kontakt mit der Herzoberfläche platziert. Die Inzision des Perikards wurde geschlossen und der Silikonschlauch des Griffteils wurde im subkutanen Gewebe der Bauchwand durch Penetration des Zwerchfells fixiert.
Eine Woche nach der Operation wurden die gleichen Röntgen- und Ultraschalluntersuchungen durchgeführt wie am Abdomen und der Brust, und es wurde bestätigt, dass die Prototyp-Antiadhäsionsmembran II ihre Ausbreitung um das Herz beibehalten hatte. Dann wurde der Griffteil durch Abtasten der Haut an der Bauchwand des Versuchshunds bestätigt, und 2 cm Haut wurde zum Freilegen des Griffteils an der Stelle eingeschnitten, und die Prototyp-Antiadhäsionsmembran II wurde durch Greifen der Spitze herausgezogen. Die Membran war nicht beschädigt und konnte leicht herausgezogen werden. Drei Wochen nach der Operation wurde der siebte Interkostalraum unter Allgemeinnarkose erneut eröffnet und die Brusthöhle wurde visuell untersucht, und es fanden sich keine Adhäsionen zwischen dem Perikard und dem Herz.
[Ausführungsform 7]
In Beispiel 3 wurde das Feucht-Papiertuch als Basismaterial verwendet, aber die Wirkung der Erfindung wurde unter Verwendung einer hydrophoben Membran in diesem Beispiel verifiziert. Insbesondere wurde eine Naflon-Membran, hergestellt von Nichias Corporation, mit einer Dicke von 0,05 mm, verwendet. Der Kontaktwinkel der Oberfläche dieser Membran zu Wasser wurde mit einem DMo-501 Kontaktwinkelmesser, hergestellt von Kyowa Interface Science Co. Ltd, gemessen und betrug 95 Grad. Mit anderen Worten ist dies ein Antiadhäsionsmaterial, das ein extrem hydrophobes Basismaterial verwendet. Dieser Film wird als B Membran bezeichnet.
Ein Drahtseil mit einem Drahtdurchmesser von 0,25 mm wurde an einem Ende der B Membran angenäht, um die Membran auszubreiten. Dann wurde ein Drahtseil von einer der vier Ecken der B Membran herausgezogen und ein Silikonschlauch mit einem Außendurchmesser von 8 mm und einer Länge von 5 cm wurde auf diesem Teil zur Fixierung der B Membran und des Drahtseils als Griffteil platziert. Der auf diese Weise hergestellte Prototyp wurde als Prototyp-Antiadhäsionsmembran III verwendet, die durch Autoklavieren sterilisiert wurde.
Die Adhäsionen verhindernde Wirkung wurde in der Bauchhöhle eines erwachsenen Hundes unter Verwendung der Prototyp-Antiadhäsionsmembran III im gleichen Operationsverfahren wie in Beispiel 3 gezeigt bestätigt, und es wurden dieselben Ergebnisse wie in Beispiel 3 erhalten. Dadurch wurde deutlich, dass die Prototyp-Antiadhäsionsmembran III auch Adhäsionen in der vorliegenden Erfindung verhindern konnte.
[Vergleichsbeispiel 2]
Die hergestellte A Membran wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 in die Bauchhöhle eines erwachsenen Hundes eingeführt. Die Membran wurde nur auf dem Darm platziert und konnte nicht herausgezogen werden, weil es keinen Griffteil gab. Drei Wochen nach der Operation wurde der Versuchshund unter Allgemeinnarkose geöffnet und die Membran steckte in der Beckenhöhle fest und hatte sich nicht ausgebreitet. In der Bauchhöhle fanden sich keine Darmadhäsionen, aber das Darmnetz haftete an der Operationswunde an. Daher wurde gefunden, dass die Membran ohne den Griffteil nicht herausgezogen werden konnte und dass es auch ein Problem mit der Fixierung der Membran in der Bauchhöhle gab, wodurch sie sich nach unten in die Bauchhöhle bewegte. Da darüber hinaus zur Aufweitung der Membran kein Stahldraht aus einer Formgedächtnislegierung verwendet wurde, zeigte sich, dass die Membran geschrumpft war und die Operationswunde nicht abdecken konnte.
[Vergleichsbeispiel 3]
Die Brust eines erwachsenen Hundes wurde am linken siebten Interkostalraum unter Allgemeinnarkose eröffnet und die Operationswunde wurde verschlossen. Drei Wochen später wurde der Hund einer Allgemeinnarkose unterzogen und die Brust wurde wieder am siebten Interkostalraum eröffnet, aber sie konnte nicht geöffnet werden, weil das Lungengewebe fest an der Wunde anhaftete. Wenn die Brust am 9. Interkostalraum geöffnet wurde und der 7. Interkostalraum beobachtet wurde, zeigte sich, dass das Lungengewebe fest an der Operationswunde anhaftete. Daher wurde gefunden, dass das Lungengewebe ohne Verwendung von Adhäsionsinhibitoren extrem anfällig für Adhäsion ist und dass einige Adhäsionsinhibitoren für eine offene Brustoperation essentiell sind.
[Vergleichsbeispiel 4]
Unter Allgemeinnarkose wurde der Brustraum eines erwachsenen Hundes am linken siebten Interkostalraum eröffnet und das Perikard wurde zum Freilegen des Herzens geöffnet. Anschließend wurde das Perikard verschlossen und die Operationswunde in der Brustwand wurde dann geschlossen. Drei Wochen später wurde die Brust am siebten Interkostalraum unter Allgemeinnarkose erneut geöffnet, aber wie im Vergleichsbeispiel haftete die Lunge an der Wunde an und konnte nicht geöffnet werden. Wenn die Brust am 9. Interkostalraum geöffnet wurde und der 7. Interkostalraum beobachtet wurde, zeigte sich, dass das Lungengewebe fest an der Operationswunde anhaftete. Wenn das Perikard weiter geöffnet wurde, haftete das Perikard an der Herzoberfläche an. Daher wurde gefunden, dass sowohl das Lungengewebe als auch die Herzoberfläche ohne Verwendung von Adhäsionsinhibitoren extrem anfällig für Adhäsion sind und dass einige Adhäsionsinhibitoren für eine Operation am offenen Herzen und für die Herzchirurgie essentiell sind.
[Beispiel 8]
Die in Beispiel 3 hergestellte A Membran wurde in Glycerin eingeweicht, um einen Membranstreifen mit einer Länge von 5 cm und einer Breite von 1 cm zu bilden, und der Griffteil wurde unter Verwendung einer e-PTFE-Naht auf einer Seite der Membran hergestellt. Der Kontaktwinkel der Membranoberfläche zu Wasser betrug 1 Grad. Dies ist die Prototyp-Antiadhäsionsmembran IV.
Ein Huhn wurde narkotisiert und die Rückseite des rechten Beins wurde über eine Länge von 6 cm geöffnet, um die Sehne freizulegen, die durch die Mitte des Beins verläuft. Die Sehne wurde dann mit der Prototyp-Antiadhäsionsmembran IV umwickelt und der mit der e-PTFE-Naht hergestellte Griffteil wurde vom Rand der Operationswunde herausgezogen und außerhalb der Haut fixiert.
Bei der Untersuchung des Zustands der Beine des Huhns nach der Operation, insbesondere die Spreizung der Zehen, fanden wir heraus, dass das Huhn unmittelbar nach der Operation und am nächsten Tag hinkte, aber anschließend wurden keine Auffälligkeiten beobachtet. Deshalb brachten wird am siebten Tag nach der Operation ein ungefähr 5 mm großes Loch an der Sehne an, indem wir an dem mit der e-PTFE-Naht hergestellten Griffteil zogen, und anschließend zogen wir die Prototyp-Antiadhäsionsmembran IV heraus, indem wir an dem mit der e-PTFE-Naht hergestellten Griffteil zogen.
Bei der Beobachtung der Bewegung der Beine des Huhns, insbesondere der Spreizung der Zehen, bis drei Wochen nach der Operation fand sich auf beiden Seiten keine Veränderung der Zehenspreizung und es wurde überhaupt keine Auffälligkeit beobachtet. Wenn das Huhn erneut einer Allgemeinnarkose unterzogen wurde und die Sehne des Beins geöffnet wurde, fanden sich daher keine Adhäsionen um die Sehne.
[Vergleichsbeispiel 5]
Ein Huhn wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 narkotisiert und die Rückseite des Beins wurde über eine Länge von 6 cm geöffnet, um eine durch die Mitte des Beins verlaufende Sehne freizulegen. Die Sehne wurde dann mit der Prototyp-Antiadhäsionsmembran IV umwickelt. Zu diesem Zeitpunkt wurde der mit der e-PTFE-Naht hergestellte Griffteil entfernt, und das Antiadhäsionsmaterial ohne den Griffteil wurde implantiert.
Bei der Untersuchung des Zustands des Beins des Huhns nach der Operation, insbesondere der Spreizung der Zehen, fanden wir heraus, dass es unmittelbar nach der Operation und am nächsten Tag hinkte, aber danach wurden keine Auffälligkeiten beobachtet. Nach dreiwöchiger Beobachtung wurde die Spreizung der Zehen schlechter und die Zehen des linken Beins, das nicht operiert worden war, spreizten sich und liefen, aber die Zehen des rechten Beins spreizten sich nicht ausreichend und das Huhn begann leicht zu watscheln.
Deshalb wurde das Huhn nach 5 Wochen erneut einer Allgemeinnarkose unterzogen und der Bereich der Beinsehne wurde geöffnet, und die Antiadhäsionsmembran hatte sich um die Sehne geschlungen, und Kapselbildung wurde beobachtet, wobei Bindegewebe den umliegenden Bereich bedeckte. Daher verhinderte die hergestellte Prototyp-Antiadhäsionsmembran IV vorübergehend Adhäsion, aber wenn sie für einen langen Zeitraum an Ort und Stelle blieb, bildete sich Kapselgewebe um sie herum und es kam zu Adhäsion durch das Kapselgewebe. Daher wurde gefunden, dass die Antiadhäsionsmembran IV, die in vivo nicht resorbiert wurde, nach einem bestimmten Zeitraum nach der Operation entfernt werden musste und ein Griffteil benötigt wurde, um sie herauszuziehen.
[Vergleichsbeispiel 6]
Ein Huhn wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 narkotisiert und die Rückseite des Beins wurde über eine Länge von 6 cm geöffnet, um die durch die Mitte des Beins verlaufende Sehne freizulegen. Dann wurde die Operationswunde ohne Berührung der Sehne geschlossen. Mit anderen Worten wurde kein Antiadhäsionsmaterial verwendet.
Bei der Beobachtung des Zustands der Beine des Huhns nach der Operation, insbesondere der Spreizung der Zehen, fanden wir heraus, dass sich die Zehen nicht ausreichend spreizten und dass es unmittelbar nach der Operation und am nächsten Tag hinkte, aber sogar danach hinkte es noch und es trat keine Besserung ein. Drei Wochen nach der Operation wurde die Spreizung der Zehen schlechter und die Zehen des linken Beins, das nicht operiert worden war, spreizten sich und liefen, aber die Zehen des rechten Beins spreizten sich nicht ausreichend und das Huhn hinkte konstant.
Deshalb wurden die Hühner nach fünf Wochen erneut einer Allgemeinnarkose unterzogen und der Sehnenbereich des Beins wurde geöffnet, und ein Adhäsionsgewebe hatte sich um die Sehne gebildet, wodurch die Bewegung der Sehne eingeschränkt wurde. Dieses Ergebnis zeigte, dass sich Adhäsionen wahrscheinlich um die Sehne bilden, wenn kein Antiadhäsionsmaterial verwendet wird und dass die Bildung von Adhäsionsgewebe die Bewegung der Sehne einschränkte, was darauf hinweist, dass ein gewisses Mittel zur Verhinderung von Adhäsion, nämlich Antiadhäsionsmaterial für die Sehnenoperation notwendig war.
Bezugszeichenliste
Das erfindungsgemäße Antiadhäsionsmaterial kann postoperative Adhäsionen in verschiedenen Geweben und Stellen sicher und zuverlässig verhindern.

1: ANTIADHÄSIONSTEIL

2: DRAHT
3: GRIFFTEIL
4: STELLE ZUR FIXIERUNG DER MEMBRAN DES ANTIADHÄSIONSTEILS UND DES GRIFFTEILS
5: HAUT
6: SUBKUTANES GEWEBE
7: MUSKELSCHICHT
8: DARM

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

JP 2008155014 A [0006]
JP 2006231090 A [0006]
JP 2000037450 A [0006]
JP 2010213984 A [0006]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Akira Fujishita, Yoshiyuki Yoshida, Tomoko Shimomura, Ayumi Matsumoto: „A general review of anti-adhesion methods and measures to prevent adhesions - with a focus on gynecology-related literature“, Obstetrics and Gynecology in Practice, Band 59, Nr. 8, Seiten 1159-1167, 2010 [0007]
Hisashi Sugihara: „Erythrocyte hemolysis induced by glycerol,“ Clinical Hematology, Band 24, Nr. 8, Seiten 1012-1019, 1983 [0008]
T. Takeda, Y. Ishida, and M. Kawashima: „Experimental study using rats on glycerol enema solution and hemolysis,“ Journal of the Japanese Society for Nursing Research, Band 26, Nr. 4, Seiten 81-88, 2003 [0009]
T. Takeda: „An Empirical Study Using Laboratory Animals on Hemolysis Induced by Glycerin Enema,“ Journal of the Japanese Society of Nursing Technology, Band 5, Nr. 1, Seiten 45-50, 2006 [0010]

Claims

Antiadhäsionsmaterial, wobei mindestens ein Teil des Antiadhäsionsmaterials aus einem nicht biologisch abbaubaren Material besteht und ein Kontaktwinkel einer Oberfläche zu Wasser gleich oder weniger als 7 Grad oder gleich oder mehr als 90 Grad beträgt.
Antiadhäsionsmaterial nach Anspruch 1, wobei mindestens der Teil des Antiadhäsionsmaterials aus dem nicht biologisch abbaubaren Material besteht und das Antiadhäsionsmaterial innerhalb von 30 Tagen nach Implantation aus einem Körper entfernt werden soll.
Antiadhäsionsmaterial nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Antiadhäsionsmaterial einen Antiadhäsionsteil und einen Griffteil zum Herausziehen aus einem Körper innerhalb von 30 Tagen nach der Operation aufweist.
Antiadhäsionsmaterial nach Anspruch 3, wobei der Griffteil entweder mittels Ultraschalluntersuchung, Röntgenographie oder Abtasten von einem umliegenden Gewebe identifiziert werden kann.
Antiadhäsionsmaterial nach Anspruch 3 oder 4, wobei der Griffteil mindestens von einer Art ist, die aus einer aus einer Schnur, einer Membran, einem Knopf, einem Draht, einer Faser, einem Tuch, einem Maschengeflecht und deren kombiniertem Zustand bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein verformter Teil des Antiadhäsionsteils ist.
Antiadhäsionsmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei mindestens ein Teil des Griffteils und des Antiadhäsionsteils aus in vivo nicht biologisch abbaubarem Material besteht und weder Zytotoxizität noch Zelladhäsion aufweist.
Antiadhäsionsmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei der Antiadhäsionsteil an mindestens eines, ausgewählt unter Heparin, mehrwertigem Alkohol, Urokinase, Gewebeplasminogen, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol und Vinylon, bindet oder dieses enthält.
Antiadhäsionsmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 7, wobei der Antiadhäsionsteil und der Griffteil mindestens einer sind, der aus einer aus einer Membran, einer Schnur, einem Schlauch, einem Stab und einem Maschengeflecht, oder einer Kombination davon, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Antiadhäsionsmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 8, wobei der Antiadhäsionsteil membranartig ist und eine konvergente Eigenschaft, Gewebegleitfähigkeit und Zugfestigkeit von gleich oder größer als 20 kPa aufweist (Testverfahren: JIS Z1702), um durch ein kleines Loch mit einem Durchmesser von 2 cm oder weniger aus dem Körper herausgezogen zu werden.
Antiadhäsionsmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 9, wobei der Antiadhäsionsteil eine Membranform aufweist und ein Umfangsabschnitt des Antiadhäsionsteils einen Membranexpansions- und Erhaltungsteil aufweist, wie etwa einen Teil mit hoher Starrheit im Vergleich zum mittleren Abschnitt des Antiadhäsionsteils, einen Teil mit einem Stahldraht, einen Teil mit einem Schlauch usw.
Antiadhäsionsmaterial nach Anspruch 10, wobei der Membranexpansions- und Erhaltungsteil einen Stahldraht aufweist, der aus einer Formgedächtnislegierung besteht, oder ein Drahtseil, oder einen Draht mit einer ähnlichen Steifheit und Flexibilität.
Antiadhäsionsmaterial nach Anspruch 10, wobei ein Membranexpansionszustand durch Einspritzen einer Flüssigkeit in einen Schlauch, der im Membranexpansions- und Erhaltungsteil angeordnet ist, aufrechterhalten wird.
Antiadhäsionsmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 12, wobei der Antiadhäsionsteil eine Membranform aufweist und während der Operation in eine/n beliebige/n von einer Bauchhöhle, einer Brusthöhle, einer Perikardhöhle oder einem intrakraniellen Raum eingeführt wird, und der Griffteil durch Penetration einer Bauchwand, einer Thoraxwand, eines Schädels oder dergleichen verwendet wird und in einem subkutanen Gewebe direkt unter einer Haut fixiert wird.
Antiadhäsionsmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 13, wobei der Antiadhäsionsteil in ein beliebiges eines röhrenförmigen Gewebes, wie etwa einen Tränenkanal, einen Harnleiter, eine Harnröhre, eine Sehnenscheide usw. eingeführt wird, und der Griffteil in einem subkutanen Gewebe direkt unter einer Haut fixiert wird.
Antiadhäsionsmaterial nach einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei der während der Operation eingeführte Antiadhäsionsteil durch eine kleine Inzision in der Haut, wo sich der Griffteil befindet, innerhalb eines festgelegten Zeitraums nach der Operation freigelegt und ergriffen werden kann, und zur Verhinderung einer späten Adhäsion aus dem Körper herausgezogen werden kann.