CN112876451B - 一种瑞舒伐他汀钙手性中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种瑞舒伐他汀钙手性中间体的制备方法，使用本发明提供的方法制备瑞舒伐他汀钙中间体，具有反应步骤短，反应条件温和，收率高，适于工业化生产等诸多优点。

Description

一种瑞舒伐他汀钙手性中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种式V化合物的制备方法，该式V化合物可用于制备瑞舒伐他汀钙。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名：双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，是由日本盐野义公司研究开发，并由英国阿斯利康制药公司成功实现商业化的一款羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。2003年2月，瑞舒伐他汀钙首次在加拿大获批上市，用于成人高胆固醇血症和高血脂的治疗；2007年12月，瑞舒伐他汀钙获得CFDA的批准，进入中国药政市场。目前，瑞舒伐他汀钙已在全球30多个国家和地区获批上市，全球销售总额最高时达70多亿美金。(4R-cis)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸(式V化合物)为制备瑞舒伐他汀钙的关键中间体，鉴于瑞舒伐他汀钙巨大的药用前景，开发适合工业化生产的制备高手性纯度(4R-cis)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸的方法则变得尤为重要。

其中专利WO200200626公开了一种瑞舒伐他汀钙手性侧链的制备方法，其合成路线如下：

该路线步骤较长，起始原料昂贵，不易于成本控制。第一步环合使用了溴素，溴素安全隐患大，环境不友好；第四步使用了四丁基乙酸铵盐，含有四丁基氟化铵的废水处理成本高。另外，由于氯原子离去活性较差，在氯原子转化为乙酰氧基的步骤需要高温(100℃以上)长时间反应，条件剧烈，不易控制。工艺整体收率偏低、产品外观偏黄，不适合工业化生产。

其中专利WO2014203045公开了一种瑞舒伐他汀钙手性侧链的制备方法，其合成路线如下：

该路线步骤较长，不易于成本控制。第一步开环反应使用了剧毒试剂氰化钠，不仅对人体健康构成极大危害，而且会严重污染环境，是工业化生产过程中EHS极大风险源；第五步中使用了有机季铵盐，增加了含氮废水的处理难度和成本。氯原子转化为乙酰氧基的反应需要高温长时间反应，给工艺增加了不友好性，而且由于长时间高温反应导致产品外观颜色较深，后期处理繁琐，工艺整体收率偏低，不适合工业化生产。

综上所述，现有技术中合成(4R-cis)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸的方法普遍都面临着反应路线长、收率低、原子经济性差、环境不友好和成本难以控制等问题。鉴于瑞舒伐他汀钙巨大的药用前景，因此急需开发一种经济、安全的(4R-cis)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸制备方法。

发明内容

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙关键中间体(4R-cis)-6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸的制备方法。以廉价易得的混旋式I化合物作为原料，经过丙酮叉保护和氧化反应一锅法制得式III化合物，再经过拜耳魏立格氧化和水解反应一锅法制得式V化合物。反应路线如下所示：

步骤1：一锅法制备式III化合物

将混旋的式I化合物溶解于溶剂中，加入酸催化剂、2,2-二甲氧基丙烷，搅拌反应，等反应结束，加入氧化剂，搅拌反应，反应结束，加入碱后处理，柱层析得到式III化合物；

其中式I化合物与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比用量为1:(1-2)，进一步优选1:(1-1.5)，反应温度为-20℃～30℃，优选20-30℃，所述的溶剂选自氯代烷烃类，醚类溶剂，乙腈，甲酰胺类溶剂或是其混合溶剂，进一步优选二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，THF，N，N-二甲基甲酰胺。

其中所述的酸催化剂选自有机酸、无机酸，其中有机酸优选乙酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，无机酸选优选盐酸，硫酸，高氯酸，式I化合物与酸催化剂的用量为1％-5％，优选1％-3％。

其中所述的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂，Tempo氧化，PDC氧化，其中式I化合物与氧化剂的摩尔比用量比为1:(1-2)，优选戴斯-马丁氧化剂，式I化合物与氧化剂的摩尔比用量为1:(1-1.5)。

所述的碱选自NaOH，KOH，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，吡啶，三乙胺，优选碳酸钠，碳酸氢钠。

步骤2：一锅法制备式V化合物

将式III化合物、手性配体溶解于第一类溶剂中，分批加入过氧化物，搅拌反应，反应结束，加入第一类型碱溶液洗去副产物，减压浓缩至干，加入第二类溶剂和第二类型碱，搅拌反应，反应结束后减压浓缩，加入水和第一类溶剂萃取分层，有机层弃去，水层用酸调节pH，再用第一类溶剂萃取，合并有机层，柱层析得到式V化合物。

其中式III化合物与过氧化物的摩尔比用量为1:(1-5)，优选1:(1-3)。反应温度为-20℃～30℃，优选-20℃-0℃。所述的第一类溶剂选自二氯甲烷，氯仿，甲基四氢呋喃，甲苯、或是二甲苯，优选二氯甲烷，氯仿。

其中所述的过氧化物选自三氟过氧乙酸、单过氧马来酸、间氯过氧苯甲酸、双氧水，优选间氯过氧苯甲酸。

其中所述的手性配体为R-联萘酚磷酸酯，手性配体的用量为1％-20％，优选1％-10％。

其中所述的第一类型碱为有机碱和无机碱，有机碱选自吡啶，三乙胺，无机碱选自NaOH，KOH，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，优选碳酸钠，碳酸氢钠。

其中所述的第二类型碱选自无机碱，无机碱选自NaOH，KOH，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，优选碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化锂，优选氢氧化锂，NaOH，KOH。

其中所述的第二类溶剂为C1-C4的醇、水或是其混合溶剂，优选甲醇和水混合。

有益效果

1、混旋的式I化合物廉价易得，经过丙酮叉保护和氧化反应，一锅法制得单一结构的式III化合物，中间体无需分离，且收率较高。

2、在手性配体的诱导下，式III化合物可以进行高选择性的不对称拜耳魏立格氧化，相比于手性源引入和后期拆分，大幅度降低了成本，中间体无需分离，再经过水解反应，一锅法制得式V化合物，且收率较高。

3、从廉价易得的原料到目标化合物只需要经过两步反应，大幅度地缩短了反应路线，同时避免使用环境不友好的试剂，反应条件温和且收率较高，降本增效，适合工业化生产。

具体实施方式

以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。

实施例1

将混旋的式I化合物(1.32g，10mmol)溶解于二氯甲烷15mL中，加入4-甲基-苯磺酸(0.05g，0.3mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(1.56g，15mmol)，搅拌反应12h，TLC检测原料完全转化，加入戴斯马丁氧化剂(4.67g，11mmol)，搅拌反应6h，TLC检测原料完全转化，加入5mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌分层，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析得到式III化合物(1.57g，9.2mmol)，收率92％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.02(p,J＝7.0Hz,2H),2.50(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),2.28(dd,J＝14.0,7.1Hz,2H),2.15(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H),1.46(s,6H),1.51–1.41(m,1H).

实施例2

将式III化合物(1.70g，10mmol)、R-联萘酚磷酸酯(0.35g，1mmol)溶解于二氯甲烷20mL中，降温至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(2.59g，15mmol)，保温反应16h，TLC检测原料完全转化，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液洗去副产物，分层，有机层减压浓缩至干，加入10mL甲醇、5mL水和氢氧化锂(0.84g，20mmol)，搅拌反应6h，TLC检测原料完全转化，反应结束后40℃减压浓缩至3mL，加入5mL水和5mL二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷层弃去，水层用1N盐酸调节pH 3-4，再用二氯甲烷10mL*3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析得到式V化合物(1.80g，8.8mmol)，收率88％，ee值96％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.12(p,J＝7.0Hz,1H),3.80(p,J＝7.0Hz,1H),3.63(ddd,J＝12.4,7.0,5.5Hz,1H),3.44(ddd,J＝12.5,7.1,5.5Hz,1H),2.63(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.47(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.01(t,J＝5.5Hz,1H),1.70(dt,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.38(dt,J＝13.5,7.0Hz,1H)

实施例3

将式III化合物(1.70g，10mmol)、R-联萘酚磷酸酯(0.35g，1mmol)溶解于二氯甲烷20mL中，降温至0℃，分批加入三氟过氧乙酸(1.95g，15mmol)，保温反应16h，TLC检测原料完全转化，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液洗去副产物，分层，有机层减压浓缩至干，加入10mL甲醇、5mL水和氢氧化锂(0.84g，20mmol)，搅拌反应6h，TLC检测原料完全转化，反应结束后40℃减压浓缩至3mL，加入5mL水和5mL二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷层弃去，水层用1N盐酸调节pH 3-4，再用二氯甲烷10mL*3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析得到式V化合物(1.73g，7.8mmol)，收率85％，ee值96％。

实施例4

将式III化合物(1.70g，10mmol)、R-联萘酚磷酸酯(0.35g，1mmol)溶解于二氯甲烷20mL中，降温至0℃，分批加入双氧水(30％)(1.70g，15mmol)，保温反应16h，TLC检测原料完全转化，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液洗去副产物，分层，有机层减压浓缩至干，加入10mL甲醇、5mL水和氢氧化锂(0.84g，20mmol)，搅拌反应6h，TLC检测原料完全转化，反应结束后40℃减压浓缩至3mL，加入5mL水和5mL二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷层弃去，水层用1N盐酸调节pH 3-4，再用二氯甲烷10mL*3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析得到式V化合物(1.64g，8.0mmol)，收率80％，ee值94％。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1：一锅法制备式III化合物

将混旋的式I化合物溶解于溶剂中，加入酸催化剂、2,2-二甲氧基丙烷，搅拌反应，等反应结束，再加入氧化剂，搅拌反应，反应结束，加入碱后处理，得到式III化合物；

其中步骤1中所述的酸催化剂选自有机酸，无机酸，其中式I化合物与酸催化剂的用量比为1％-5％，有机酸选自乙酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，无机酸选自盐酸，硫酸，高氯酸；

其中步骤1中所述的氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂，Tempo氧化剂，PDC氧化剂，其中式I化合物与氧化剂的摩尔比用量比为1:(1-2)；

步骤2：一锅法制备式V化合物

加入步骤1制备得到的式III化合物、手性配体溶解于第一类溶剂中，分批加入过氧化物，搅拌反应，反应结束，加入第一类型碱后处理，减压浓缩至干，加入第二类溶剂和第二类型碱，搅拌反应，反应结束后，加入水和第一类溶剂萃取分层，水层用酸调节pH，得到式V化合物；

其中步骤2中所述的过氧化物选自三氟过氧乙酸、单过氧马来酸、间氯过氧苯甲酸、双氧水，式I化合物与过氧化物的摩尔比用量为1:(1-2)；

其中步骤2中所述的手性配体为R-联萘酚磷酸酯，手性配体的用量为1％-20％；

其中步骤2中所述的第一类溶剂选自二氯甲烷，氯仿，甲基四氢呋喃，甲苯、二甲苯或是其混合溶剂，所述的第一类型碱为NaOH，KOH，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，吡啶，三乙胺；

其中步骤2中所述的第二类溶剂为C1-C4的醇、水或是其混合溶剂；所述的第二类型碱为氢氧化锂，NaOH，KOH，碳酸钾。

2.如权利要求1所述的式V化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中式I化合物与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比用量为1：(1-2)，反应温度为-20℃～30℃，所述的溶剂选自氯代烷烃类，醚类溶剂，乙腈，甲酰胺类溶剂或是其混合溶剂。

3.如权利要求2所述的式V化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中式I化合物与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比用量为1：(1-1.5)，反应温度为20℃～30℃，溶剂选自二氯甲烷，THF，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺。

4.如权利要求1所述的式V化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中所述的碱选自NaOH，KOH，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，吡啶，三乙胺。

5.如权利要求1所述的式V化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中式III化合物与过氧化物的摩尔比用量为1:(1-5)，反应温度为-20℃～30℃。