CN112876433A - 一种牛蒡子活性成分的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种牛蒡子活性成分的工业化制备方法，解决现有工艺因成本高、收率低或工艺过程复杂等原因而导致的不适于工业生产的缺陷，包括灭酶、超临界萃取、萃取物的分离纯化及萃取渣的分离纯化等步骤，本发明工艺简单，收率高，且实现原料的综合利用，从而降低单个产品的生产成本，更适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高收率、低成本的牛蒡子油、牛蒡子苷和苷元的分离纯化方法，实现原料的综合利用，适合工业化生产。
背景技术
牛蒡子为菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果实，具有疏散风热、透疹解毒的功效，为我国传统医药的常用药。牛蒡子中的主要活性成分为牛蒡子油、牛蒡子苷和牛蒡子苷元。牛蒡子含有率大约在18％，具有预防癌症、缓解呼吸状况、改善肾功能、抗氧化等功效；牛蒡子苷及苷元具有抗肿瘤、降血糖、抗菌、抗病毒、免疫调节等多重生理活性，是一味极具开发意义的中药。
专利CN 105669797 A中涉及一种从牛蒡子中分离牛蒡子油、牛蒡子苷、牛蒡子苷元、牛蒡酚E和牛蒡酚H的方法，先采用超临界脱脂，得到牛蒡子油和脱脂粉，然后乙醇提取，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱分别得到上述成分。该专利虽然采用超临界萃取，但是未将牛蒡子苷和苷元分离，仅是起到脱脂的效果，导致后期很难分离，硅胶柱层析生产周期太长，成本太高，不利于工业化生产。
专利CN 1021101876 A中提到了采用超临界萃取原料，以乙醇作为夹带剂，萃取残渣采用乙酸乙酯逆流萃取，大孔树脂分离，丙酮结晶，得到98％牛蒡子苷。由于超临界的时候采用乙醇为夹带剂，会导致一部分牛蒡子苷的损失，导致收率偏低，仅为0.5％，生产成本太高，不合适工业化生产。
专利CN 109053829 B中提到了一种减压法分离纯化牛蒡子苷的方法，原料采用乙醇提取，树脂除杂，吸附流出液浓缩后水沉，得到94％的牛蒡子苷，收率4.2％。该专利需要采用特定的方法制备树脂，工艺太过于复杂，成本高，工期长，得到的产品收率低、含量低，不适合工业化生产。
专利CN 102351926 B中提到采用水提取，不浓缩，直接大孔吸附树脂分离，乙醇洗脱，活性炭或聚酰胺脱色，丙酮结晶得到90％-95％的牛蒡子苷。由于牛蒡子苷为木脂素类化合物，不稳定，采用水提取会导致成分的大量降解，以至于收率仅2.9％左右；且大孔吸附树脂生产工期长，溶耗大，导致生产成本高，不适合工业化生产。
专利CN 103936803 A中提到采用乙醇提取，浓缩，石油醚-乙酸乙酯混合溶剂搅拌除杂，二氯甲烷提取，浓缩，甲醇和异丙醚结晶，得到98％牛蒡子苷。该工艺虽然简单，但是采用异丙醚析晶，危险性太大，对操作人员和设备要求太高，对于工业化生产很不现实。
发明内容
为了解决上述工艺因成本高、收率低或工艺过程复杂等原因而导致的不适于工业生产的缺陷，本发明提出一种牛蒡子活性成分的工业化制备方法，本发明工艺简单，收率高，且实现原料的综合利用，从而降低单个产品的生产成本，更适于工业化生产。
本发明的技术方案是提供一种牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
步骤1、灭酶；
首先采用压坯机对牛蒡子原料压坯，之后进行蒸煮灭酶，灭酶时间5-10min；
步骤2、超临界萃取；
对步骤1灭酶后原料采用超临界二氧化碳萃取，分别得到萃取物和萃取渣；
超临界二氧化碳萃取时，携带剂为甲苯或二甲苯，携带剂用量为灭酶后原料质量的3％-5％；
步骤3、萃取物的分离纯化；
步骤3.1、采用六号溶剂油将步骤2获得的萃取物溶解，其中六号溶剂油的质量为萃取物质量的3-5倍，搅拌后过滤，分别收集六号溶剂油层和不溶物；
步骤3.2、向步骤3.1获得的不溶物中加入3-5倍量混合溶剂，其中混合溶剂为六号溶剂油与乙醇的混合溶剂；搅拌，静置后分层，收集乙醇层与六号溶剂油层；
步骤3.3、将步骤3.2收集的乙醇层浓缩至醇度60-70％，向浓缩后的溶液中加入活性炭脱色，之后过滤，将滤液浓缩至比重为1.1-1.15，冷藏结晶，过滤，向过滤后的结晶中加入其湿重1-1.5倍量的异丙醇搅拌，过滤，干燥滤渣即可得到98％以上牛蒡子苷元；
步骤3.4、合并步骤3.1与步骤3.2收集的六号溶剂油层，然后加入活性炭脱色，过滤，浓缩滤液，即可得到牛蒡子油；
步骤4、萃取渣的分离纯化；
将步骤2获得的萃取渣粉碎至60-80目，采用其质量6-8倍量的正丁醇常温搅拌提取，收集提取液，将提取液浓缩至醇度5-10％，加入萃取渣质量20-30％的混合吸附剂，其中混合吸附剂为活性炭与中性氧化铝的混合吸附剂，搅拌，过滤，收集滤渣，然后采用萃取渣质量5-10倍量水饱和乙酸乙酯搅拌溶解，过滤，滤液合并浓缩至比重1.1-1.15，冷藏结晶，过滤，滤渣用二氯甲烷漂洗后干燥，即可得到98％以上的牛蒡子苷。
进一步地，为了实现牛蒡子苷元和牛蒡子油的很好分离，步骤3.2的混合溶剂中，乙醇为质量分数为80％的乙醇，六号溶剂油与质量分数为80％的乙醇的体积比为1:1-3。
进一步地，为了满足牛蒡子苷元的纯度和回收率，六号溶剂油与质量分数为80％的乙醇的体积比为1:2。
进一步地，为了实现牛蒡子苷与大极性杂质的分离，步骤4的混合吸附剂的质量为萃取渣质量的25％；混合吸附剂中活性炭与中性氧化铝的质量比为1:2-5。
进一步地，为了满足牛蒡子苷的纯度和回收率，混合吸附剂中活性炭与中性氧化铝的质量比为1:3。
为了进一步脱除牛蒡子苷元中的色素类杂质，步骤3.3中向浓缩后的溶液中加入活性炭脱色过程中，活性炭的质量为步骤2获得的萃取物质量的5％，脱色时间为2h。
进一步地，为了改善牛蒡子油的澄清度和色泽，步骤3.4中，活性炭的质量为步骤3.1与步骤3.2收集的六号溶剂油层合并溶液质量的10％，脱色时间为1h。
进一步地，步骤2中，超临界二氧化碳萃取时，萃取压力为30-35MPa，萃取温度为40-45℃，萃取时间为2-5h，二氧化碳流量为10-12Kg/h。
本发明的有益效果是：
1、牛蒡子自身存在大量的葡萄糖苷酶，导致生产过程中牛蒡子苷降解，因此本发明在提取之前，先通过蒸煮灭酶，对牛蒡子苷起到很好的保护作用，有效成分回收率在85％以上，这也是本发明牛蒡子苷收率高的关键步骤。
2、本发明通过超临界萃取工艺，以甲苯或二甲苯为携带剂，实现牛蒡子油和牛蒡子苷元与牛蒡子苷的分离，工艺简单、易操作，适合工业化生产。
3、本发明超临界萃取物先通过六号溶剂油搅拌溶解，实现牛蒡子油与牛蒡子苷元的分离，即可得到牛蒡子油，对牛蒡子苷元又可起到很好的除杂效果，再通过汽油和80％乙醇实现牛蒡子苷元与牛蒡子油的分离，选择性好，操作简单，收率高，牛蒡子苷元的有效成分回收率达到80％以上。
4、本发明萃取残渣通过活性炭和中性氧化铝混合吸附剂实现与杂质的分离，选择性好，操作简单，避免处理过程中产生树脂化反应。收率高，成本低，适合工业化生产。
5、本发明采用灭酶-超临界萃取-混合溶剂萃取-吸附-解析等多个技术联合使用，最大限度地开发牛蒡子原料中的活性成分。通过工艺的创新，实现牛蒡子油、牛蒡子苷元和牛蒡子苷的分离，实现资源利用最大化，降低了能耗，大大降低了单个产品的生产成本，生产效率大幅提升。
附图说明
图1为实施例五中牛蒡子原料液相图谱；
图2为实施例五中牛蒡子原料超临界萃取渣液相图谱；
图3为实施例五中牛蒡子正丁醇提取液液相图谱；
图4为实施例五中牛蒡子活性炭-中性氧化铝混合吸附剂吸附后液相谱图；
图5为实施例五中牛蒡子苷产品液相图谱；
图6为实施例五中牛蒡子苷元产品液相图谱。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例对本发明做进一步地描述。
实施例一
首先采用压坯机对50Kg牛蒡子原料压坯，蒸煮灭酶5min。之后以甲苯为携带剂，采用超临界二氧化碳萃取，萃取压力30MPa，萃取温度45℃，萃取时间2h，二氧化碳流量10Kg/h，携带剂用量为原料质量的3％。
超临界萃取物先采用其质量3倍量六号溶剂油搅拌30min，之后过滤，分别收集六号溶剂油层和不溶物。
向不溶物中再加入5倍量混合溶剂(六号溶剂油：80％乙醇＝1:1)搅拌30min，收集乙醇层与六号溶剂油层。
将乙醇层浓缩至醇度65％，加入萃取物质量5％活性炭脱色2h，过滤，滤液继续浓缩至比重1.12，冷藏结晶，过滤，结晶采用其湿重等质量异丙醇搅拌，过滤，结晶干燥共得到346g牛蒡子苷元，液相检测含量为98.5％。
合并六号溶剂油层，采用其质量10％活性炭脱色1h，过滤，浓缩，得到6.73Kg牛蒡子油。
将超临界萃取渣粉碎至60-80目，采用其质量8倍量正丁醇常温搅拌提取2次，每次1.5h，提取液浓缩至醇度5％，加入萃取渣质量30％混合吸附剂(活性炭：中性氧化铝＝1:5)搅拌2h，过滤，收集混合吸附剂，然后采用萃取渣质量10倍量水饱和乙酸乙酯搅拌溶解2次，每次2h，过滤，滤液合并浓缩至比重1.134，冷藏结晶，过滤，二氯甲烷漂洗后干燥，共得到牛蒡子苷2.90Kg，液相检测含量为98.3％。
实施例二
首先采用压坯机对牛蒡子原料50Kg压坯，蒸煮灭酶10min。以二甲苯为携带剂，采用超临界二氧化碳萃取，萃取压力35MPa，萃取温度40℃，萃取时间5h，二氧化碳流量12Kg/h，携带剂用量为原料质量的5％。
超临界萃取物先采用其质量5倍量六号溶剂油搅拌一定时间，之后过滤，分别收集六号溶剂油层和不溶物。
向不溶物中加入3倍量混合溶剂(六号溶剂油：80％乙醇＝1:3)搅拌30min，收集乙醇层与六号溶剂油层。
将乙醇层浓缩至醇度70％，加入萃取物质量5％活性炭脱色2h，过滤，滤液继续浓缩至比重1.143，冷藏结晶，过滤，结晶采用其湿重1.5倍量异丙醇搅拌，过滤，结晶干燥共得到358g牛蒡子苷元，液相检测含量为98.1％。
合并六号溶剂油层，采用其质量10％活性炭脱色1h，过滤，浓缩，得到6.90Kg牛蒡子油。
超临界萃取渣粉碎至60-80目，采用其质量6倍量正丁醇常温搅拌提取2次，每次1.5h，提取液浓缩至醇度10％，加入萃取渣质量20％混合吸附剂(活性炭：中性氧化铝＝1:2)搅拌2h，过滤，收集混合吸附剂，然后采用萃取渣质量5倍量水饱和乙酸乙酯搅拌溶解2次，每次2h，过滤，滤液合并浓缩至比重1.129，冷藏结晶，过滤，二氯甲烷漂洗后干燥，共得到牛蒡子苷2.82Kg，液相检测含量为98.2％。
实施例三
首先采用压坯机对牛蒡子原料50Kg压坯，蒸煮灭酶8min。以二甲苯为携带剂，采用超临界二氧化碳萃取，萃取压力32MPa，萃取温度43℃，萃取时间3h，二氧化碳流量12Kg/h，携带剂用量为原料质量的4％。
超临界萃取物先采用其质量4倍量六号溶剂油搅拌30min，之后过滤，分别收集六号溶剂油层和不溶物。
向不溶物中加入4倍量混合溶剂(六号溶剂油：80％乙醇＝1:2)搅拌30min，收集乙醇层与六号溶剂油层。
将乙醇层浓缩至醇度60％，加入萃取物质量5％活性炭脱色2h，过滤，滤液继续浓缩至比重1.127，冷藏结晶，过滤，结晶采用其湿重1.3倍量异丙醇搅拌，过滤，结晶干燥共得到344g牛蒡子苷元，液相检测含量为98.5％。
合并六号溶剂油层，采用其质量10％活性炭脱色1h，过滤，浓缩，得到6.82Kg牛蒡子油。
超临界萃取渣粉碎至60-80目，采用其质量7倍量正丁醇常温搅拌提取2次，每次1.5h，提取液浓缩至醇度8％，加入萃取渣质量22％混合吸附剂(活性炭：中性氧化铝＝1:4)搅拌2h，过滤，收集混合吸附剂，然后采用萃取渣质量8倍量水饱和乙酸乙酯搅拌溶解2次，每次2h，过滤，滤液合并浓缩至比重1.148，冷藏结晶，过滤，二氯甲烷漂洗后干燥，共得到牛蒡子苷2.85Kg，液相检测含量为98.3％。
实施例四
首先采用压坯机对牛蒡子原料50Kg压坯，蒸煮灭酶6min。以甲苯为携带剂，采用超临界二氧化碳萃取，萃取压力34MPa，萃取温度42℃，萃取时间2.5h，二氧化碳流量11Kg/h，携带剂用量为原料质量的3.5％。
超临界萃取物先采用其质量3倍量六号溶剂油搅拌30min，之后过滤，分别收集六号溶剂油层和不溶物。
向不溶物中加入4倍量混合溶剂(六号溶剂油：80％乙醇＝2:3)搅拌30min，收集乙醇层与六号溶剂油层。
将乙醇层浓缩至醇度68％，加入萃取物质量5％活性炭脱色2h，过滤，滤液继续浓缩至比重1.142，冷藏结晶，过滤，结晶采用其湿重1.2倍量异丙醇搅拌，过滤，结晶干燥共得到338g牛蒡子苷元，液相检测含量为98.2％。
合并六号溶剂油层，采用其质量10％活性炭脱色1h，过滤，浓缩，得到6.77Kg牛蒡子油。
超临界萃取渣粉碎至60-80目，采用其质量8倍量正丁醇常温搅拌提取2次，每次1.5h，提取液浓缩至醇度6％，加入萃取渣质量21％混合吸附剂(活性炭：中性氧化铝＝2:7)搅拌2h，过滤，收集混合吸附剂，然后采用萃取渣质量9倍量水饱和乙酸乙酯搅拌溶解2次，每次2h，过滤，滤液合并浓缩至比重1.113，冷藏结晶，过滤，二氯甲烷漂洗后干燥，共得到牛蒡子苷2.81Kg，液相检测含量为98.1％。
实施例五
首先采用压坯机对牛蒡子原料50Kg压坯，蒸煮灭酶9min。本实施例采用的牛蒡子原料的液相图谱如图1所示。以甲苯为携带剂，采用超临界二氧化碳萃取，萃取压力34MPa，萃取温度42℃，萃取时间2.5h，二氧化碳流量11Kg/h，携带剂用量为原料质量的4％。牛蒡子原料超临界萃取渣液相图谱如图2所示，与图1对比，可以看出，牛蒡子以甲苯为携带剂，经过超临界萃取后，可实现牛蒡子苷与牛蒡子油和牛蒡子苷元的很好分离，牛蒡子苷含量由5.3％提高至7.2％，含量提高了35％。
超临界萃取物先采用其质量3倍量六号溶剂油搅拌30min，之后过滤，分别收集六号溶剂油层和不溶物。
向不溶物中加入4倍量混合溶剂(六号溶剂油：80％乙醇＝1:2)搅拌30min，收集乙醇层与六号溶剂油层。
将乙醇层浓缩至醇度68％，加入萃取物质量5％活性炭脱色2h，过滤，滤液继续浓缩至比重1.142，冷藏结晶，过滤，结晶采用其湿重1.2倍量异丙醇搅拌，过滤，结晶干燥共得到356g牛蒡子苷元，液相检测含量为98.9％，其液相图谱如图6。
合并六号溶剂油层，采用其质量10％活性炭脱色1h，过滤，浓缩，得到6.70Kg牛蒡子油。
超临界萃取渣粉碎至60-80目，采用其质量8倍量正丁醇常温搅拌提取2次，每次1.5h。正丁醇提取液的液相图谱如图3所示，可以看出，萃取渣经过正丁醇提取，可以将一些大极性的杂质去除，实现牛蒡子苷的纯化。之后将提取液浓缩至醇度8％，加入萃取渣质量25％混合吸附剂(活性炭：中性氧化铝＝1:3)搅拌2h，过滤，收集混合吸附剂，其液相图谱如图4所示，可以看出，该混合吸附剂针对性强，对牛蒡子苷有很好的吸附效果，对其他杂质吸附性很弱。料液经过吸附后，可很好实现牛蒡子苷与杂质的分离，工艺简单，可操作性强。然后采用中极性的乙酸乙酯对混合吸附剂进行洗脱，可进一步实现大极性杂质的脱除。然后采用萃取渣质量8倍量水饱和乙酸乙酯搅拌溶解2次，每次2h，过滤，滤液合并浓缩至比重1.126，冷藏结晶，过滤，二氯甲烷漂洗后干燥，共得到牛蒡子苷2.96Kg，液相检测含量为98.8％，其液相图谱如图5。
实施例六
首先采用压坯机对牛蒡子原料50Kg压坯，蒸煮灭酶7min。以二甲苯为携带剂，采用超临界二氧化碳萃取，萃取压力33MPa，萃取温度45℃，萃取时间3.5h，二氧化碳流量10Kg/h，携带剂用量为原料质量的4.5％。
超临界萃取物先采用其质量4倍量六号溶剂油搅拌30min，之后过滤，分别收集六号溶剂油层和不溶物。
向不溶物中加入3倍量混合溶剂(六号溶剂油：80％乙醇＝2:5)搅拌30min，收集乙醇层与六号溶剂油层。
将乙醇层浓缩至醇度63％，加入萃取物质量5％活性炭脱色2h，过滤，滤液继续浓缩至比重1.122，冷藏结晶，过滤，结晶采用其湿重1.3倍量异丙醇搅拌，过滤，结晶干燥共得到343g牛蒡子苷元，液相检测含量为98.4％。
合并六号溶剂油层，采用其质量10％活性炭脱色1h，过滤，浓缩，得到6.68Kg牛蒡子油。
超临界萃取渣粉碎至60-80目，采用其质量6倍量正丁醇常温搅拌提取2次，每次1.5h，提取液浓缩至醇度7％，加入萃取渣质量28％混合吸附剂(活性炭：中性氧化铝＝1:3)搅拌2h，过滤，收集混合吸附剂，然后采用萃取渣质量9倍量水饱和乙酸乙酯搅拌溶解2次，每次2h，过滤，滤液合并浓缩至比重1.144，冷藏结晶，过滤，二氯甲烷漂洗后干燥，共得到牛蒡子苷2.84Kg，液相检测含量为98.3％。
本发明采用灭酶-超临界萃取-混合溶剂萃取-吸附-解析等多个技术联合使用，通过7步反应，将生产周期缩短为48h，最大限度地开发牛蒡子原料中的活性成分，实现资源利用最大化，降低了能耗，大大降低了单个产品的生产成本，生产效率大幅提升，适合工业化生产。
Claims (8)
1.一种牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、灭酶；
首先采用压坯机对牛蒡子原料压坯，之后进行蒸煮灭酶，灭酶时间5-10min；
步骤2、超临界萃取；
对步骤1灭酶后原料采用超临界二氧化碳萃取，分别得到萃取物和萃取渣；
超临界二氧化碳萃取时，携带剂为甲苯或二甲苯，携带剂用量为灭酶后原料质量的3％-5％；
步骤3、萃取物的分离纯化；
步骤3.1、采用六号溶剂油将步骤2获得的萃取物溶解，其中六号溶剂油的质量为萃取物质量的3-5倍，搅拌后过滤，分别收集六号溶剂油层和不溶物；
步骤3.2、向步骤3.1获得的不溶物中加入3-5倍量混合溶剂，其中混合溶剂为六号溶剂油与乙醇的混合溶剂；搅拌，静置后分层，分别收集乙醇层与六号溶剂油层；
步骤3.3、将步骤3.2收集的乙醇层浓缩至醇度60-70％，向浓缩后的溶液中加入活性炭脱色，之后过滤，将滤液浓缩至比重为1.1-1.15，冷藏结晶，过滤，向过滤后的结晶中加入其湿重1-1.5倍量的异丙醇搅拌，过滤，干燥滤渣即可得到98％以上牛蒡子苷元；
步骤3.4、合并步骤3.1与步骤3.2收集的六号溶剂油层，然后加入活性炭脱色，过滤，浓缩滤液，即可得到牛蒡子油；
步骤4、萃取渣的分离纯化；
将步骤2获得的萃取渣粉碎至60-80目，采用其质量6-8倍量的正丁醇常温搅拌提取，收集提取液，将提取液浓缩至醇度5-10％，加入萃取渣质量20-30％的混合吸附剂，其中混合吸附剂为活性炭与中性氧化铝的混合吸附剂，搅拌，过滤，收集滤渣，然后采用萃取渣质量5-10倍量水饱和乙酸乙酯搅拌溶解，过滤，滤液合并浓缩至比重1.1-1.15，冷藏结晶，过滤，滤渣用二氯甲烷漂洗后干燥，即可得到98％以上的牛蒡子苷。
2.根据权利要求1所述的牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特征在于：步骤3.2的混合溶剂中，乙醇为质量分数为80％的乙醇，六号溶剂油与质量分数为80％的乙醇的体积比为1:1-3。
3.根据权利要求2所述的牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特征在于：六号溶剂油与质量分数为80％的乙醇的体积比为1:2。
4.根据权利要求1所述的牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特征在于：步骤4的混合吸附剂的质量为萃取渣质量的25％；混合吸附剂中活性炭与中性氧化铝的质量比为1:2-5。
5.根据权利要求4所述的牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特征在于：混合吸附剂中活性炭与中性氧化铝的质量比为1:3。
6.根据权利要求1所述的牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特征在于：步骤3.3中向浓缩后的溶液中加入活性炭脱色过程中，活性炭的质量为步骤2获得的萃取物质量的5％，脱色时间为2h。
7.根据权利要求1所述的牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特征在于：步骤3.4中，活性炭的质量为步骤3.1与步骤3.2收集的六号溶剂油层合并溶液质量的10％，脱色时间为1h。
8.根据权利要求1-7任一所述的牛蒡子活性成分的工业化制备方法，其特征在于：步骤2中，超临界二氧化碳萃取时，萃取压力为30-35MPa，萃取温度为40-45℃，萃取时间为2-5h，二氧化碳流量为10-12Kg/h。
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Non-Patent Citations (1)
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| 唐万侠等: "牛蒡子花序苞片化学成分研究" * |
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