CN112870234A - 包含绿原酸的药物组合物在制备治疗病理性黄疸的药物中的用途 - Google Patents

包含绿原酸的药物组合物在制备治疗病理性黄疸的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种包含绿原酸的药物组合物在制备治疗病理性黄疸的药物中的用途，属于生物医药领域。在本发明的药物组合物中采用绿原酸作为主要活性成分，并且采用双歧杆菌和母乳低聚糖作为辅助成分，后者能够有效增强绿原酸治疗病理性黄疸的疗效，从而降低其用量。本发明药物组合物能够有效降低血液中总胆红素和间接胆红素的含量，为病理性黄疸，尤其是溶血性黄疸的药物治疗提供了新的手段和选择。

Description

包含绿原酸的药物组合物在制备治疗病理性黄疸的药物中的 用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及包含绿原酸的药物组合物在制备治疗病理性黄疸的药物中的用途。
背景技术
黄疸是常见的临床症状，在新生儿期尤为常见，由于其发病机制不同，它既可以是生理现象，又可以是病理现象。其中新生儿溶血症、新生儿感染、胆道畸形、肝炎等疾病是病理性黄疸最常见的原因。按照病因的不同病理性黄疸通常包括溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸。其中，溶血性黄疸是由于红细胞在短时间内大量破坏，释放的胆红素大大超过肝细胞的处理能力而出现黄疸。血清中胆红素的增高以间接胆红素为主。如新生儿黄疸、恶性疟疾或因输血不当引起的黄疸，都属于这一类。自身免疫性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、不稳定血红蛋白病等原因所致的体内红细胞破坏过多，发生贫血、溶血，使血内胆红素原料过剩，均可造成溶血性黄疸。
现有的治疗病理性黄疸的药物中较常用的为苯巴比妥，它能诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶活性，促进胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血浆胆红素浓度，对于治疗新生儿髙胆红素血症具有明显的作用。然而，苯巴比妥用药后常出现头晕、困倦等后遗效应，导致嗜睡及吮奶缓慢等副作用，久用可产生耐受性及依赖性，多次连用易蓄积中毒；少数患者可出现皮疹、药热、剥脱性皮炎等过敏反应。此外，还可以采用蓝光照射和茵栀黄治疗新生儿病理性黄疸。蓝光照射是一种治疗新生儿黄疸的常用方法。但是，这种方法需要由专业医疗人员使用专业设备进行，这使得新生儿需要住院治疗，造成母婴分离，有可能影响母乳喂养。此外，蓝光照射治疗还有发热、皮疹和腹泻等症状。茵栀黄是我国传统退黄药物，含有茵陈、栀子、黄芩、金银花等，具有清热解毒、利湿退黄作用。但是，茵栀黄本身是中成药，成分不明确，毒副作用很难评估。早在2016年国家食品药品监督管理总局已经禁止将茵栀黄注射剂用于新生儿、婴幼儿，并且2017年重新发布了修订茵栀黄口服制剂说明书的公告，其中明确强调了口服茵栀后会出现腹泻、呕吐和皮疹等不良反应。因此，开发新的安全、有效且便于婴儿使用的治疗病理性黄疸的药物具有重要的意义。
绿原酸(chlorogenic acid,CGA)又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸(caffeic acid,CA)和奎尼酸(quinic acid,QA)组成的缩酚酸，其化学名为3-o-咖啡酰奎尼酸(3-o-caffeoylquinic acid,CGA)。绿原酸是植物在进行有氧呼吸的过程中，经磷酸戊糖途径中间产物合成的一种苯丙素类物质。绿原酸已经被开放应用于食品，保健品，化妆品和药品等多个领域。由于它广泛的存在于常见的各种蔬菜水果中，具有多种生物活性，如心血管保护作用、抗氧化作用、抗紫外及抗辐射作用、抗诱变及抗癌作用、抗菌作用、抗病毒作用、降脂降糖作用、免疫调节作用等。在医药化工和食品等领域都具有广泛的应用。现已经报道的绿原酸有多种药理作用，本发明人此前首次报道了绿原酸具有治疗病理性黄疸的作用。
本发明是发明人对“绿原酸在制备治疗病理性黄疸的药物中的用途”(参见CN104739818A，公开日期：2015年07月01日)发明的改进。本发明人在对绿原酸药理作用的深入研究中意外地发现了能够显著提高绿原酸治疗病理性黄疸的疗效并显著降低其用量的方法，研制出了一种特别适于婴儿使用的治疗病理性黄疸的药物组合物。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明通过以特定用量比例将主要活性成分绿原酸与辅助成分双歧杆菌和母乳低聚糖组合，制成了一种特别适于婴儿使用的治疗病理性黄疸的安全有效的药物组合物。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种治疗病理性黄疸的药物组合物，所述药物组合物包含绿原酸、双歧杆菌和母乳低聚糖，以及药学上可接受的赋形剂，所述绿原酸、双歧杆菌和母乳低聚糖的重量比为(5-10)：(0.5-1)：(0.5-1)，其中所述绿原酸是治疗病理性黄疸的主要活性成分，所述双歧杆菌和母乳低聚糖是用于增强绿原酸治疗病理性黄疸的疗效的辅助成分。
作为可选方式，在上述药物组合物中，所述病理性黄疸是溶血性黄疸，优选地，所述病理性黄疸是婴儿病理性黄疸，所述婴儿是指月龄为0-12个月的儿童，优选地为月龄为0-6个月的儿童，更优选地为月龄为0-3个月的儿童。
作为可选方式，在上述药物组合物中，所述绿原酸、双歧杆菌和母乳低聚糖的重量比为10：1：1。
作为可选方式，在上述药物组合物中，所述母乳低聚糖是2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、乳糖-二盐藻四糖、乳糖-N-盐藻基戊糖I、乳糖-N-盐藻基戊糖II、乳糖-N-盐藻基戊糖III、乳糖-N-四糖、乳酰-N-新四糖、3’-唾液乳糖、6’-唾液乳糖、唾液酸基乳糖基-N-四糖或二唾液酸基乳糖基-N-四糖的一种或多种。
作为可选方式，在上述药物组合物中，所述双歧杆菌是长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、假链状双歧杆菌、链状双歧杆菌的一种或多种。
作为可选方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物是口服制剂，所述口服制剂的剂型是口服液、片剂、粉剂、胶囊剂或颗粒剂。
作为可选方式，在上述药物组合物中，所述药物组合物降低血液胆红素含量、促进谷胱甘肽(GSH)生物合成，降低α-谷胱甘肽-s-转移酶(α-GST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性。
在第二个方面中，本发明提供了上述药物组合物在制备治疗病理性黄疸的药物中的用途。
作为可选方式，在上述用途中，所述病理性黄疸是溶血性黄疸，优选地，所述病理性黄疸是婴儿病理性黄疸，所述婴儿是指月龄为0-12个月的儿童，优选地为月龄为0-6个月的儿童，更优选地为月龄为0-3个月的儿童。
作为可选方式，在上述用途中，所述药物组合物降低血液胆红素含量、促进谷胱甘肽生物合成，降低α-谷胱甘肽-s-转移酶(α-GST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
(1)本发明以特定用量比例将主要活性成分绿原酸与辅助成分双歧杆菌和母乳低聚糖组合，后者能够有效增强绿原酸治疗病理性黄疸的疗效，从而极大地降低绿原酸用量。
(2)本发明药物组合物中使用婴儿配方奶粉和营养补充剂中常用的双歧杆菌和母乳低聚糖作为辅助成分，对于婴儿特别是新生儿是非常安全的。
(3)本发明药物组合物能够口服施用，例如可以将其制成能够加入婴儿配方奶粉或母乳中服用的制剂，以便于居家给药并增加婴儿的依从性。
具体实施方式
本发明人在对绿原酸药理作用的深入研究中，通过大量筛选，意外地发现了能够显著提高绿原酸治疗病理性黄疸的疗效并显著降低其用量的方法，研制出了一种特别适于婴儿使用的治疗病理性黄疸的药物组合物。在此基础上完成了本发明。
如本文所用，术语“婴儿”是指月龄为0-12个月的儿童，优选地为月龄为0-6个月的儿童，更优选地为月龄为0-3个月的儿童。
如本文所用，“母乳低聚糖(human milk oligosaccharide，HMO)”是母乳中第三大固体成分，具有重要的生理功能，包括抵抗肠道病原菌、调节免疫反应、促进婴儿大脑发育等。由于大多数HMO在胃肠道运输过程中不被消化，从而完整地到达大肠，能够促进婴幼儿早期肠道微生物群的发育和成熟，如促进双歧杆菌的生长和定植。HMO的核心结构包括葡萄糖(Glc)，半乳糖(Gal)，N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)，并进一步修饰岩藻糖基(Fuc)和/或N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac，唾液酸)。根据唾液酸的存在与否，HMO可分为中性和酸性两大类。
在本发明中使用的“母乳低聚糖(HMO)”是2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、乳糖-二盐藻四糖、乳糖-N-盐藻基戊糖I、乳糖-N-盐藻基戊糖II、乳糖-N-盐藻基戊糖III、乳糖-N-四糖、乳酰-N-新四糖、3’-唾液乳糖、6’-唾液乳糖、唾液酸基乳糖基-N-四糖或二唾液酸基乳糖基-N-四糖的一种或多种。
如本文所用，“双歧杆菌”是一种肠道微生态制剂，待患儿口服后，其将于患儿肠道内生长繁殖，从而可使患儿肠道于短时间内出现有益菌群，并维持正常菌群达到最佳状态。
在本发明中使用的“双歧杆菌”优选是人源的双歧杆菌，其可以是长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、假链状双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium Catenulatum)的一种或多种。
本发明药物组合物是口服制剂，所述口服制剂的剂型是口服液、片剂、粉剂、胶囊剂或颗粒剂。优选的口服制剂是能够加入婴儿配方奶粉或母乳中服用的制剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指药物制剂领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、色素、矫味剂、溶剂、表面活性剂中的一种或几种。优选地，本发明的“药学上可接受的赋形剂”是适于婴儿使用的安全、无毒的药物载体。
本发明所述填充剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述助悬剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
上述各种剂型可以根据药物制剂领域的常规工艺制备而成。
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
除非另外说明，否则本发明中涉及的百分比和份数均为重量百分比和重量份数。
实施例：本发明药物组合物对病理性黄疸的体内药效学实验
1.实验材料与方法
1.1实验动物
清洁级成年雄性SD大鼠，体重200g-250g。
1.2主要实验药物及试剂
绿原酸(本实施例中所用的绿原酸原料药，系由杜仲叶中提取、纯化得到，纯度为99.5％以上)、短双歧杆菌(M16-V)、乳酰-N-新四糖、6’-唾液乳糖、乙酰苯肼(APH)、总胆红素测定试剂盒、直接胆红素测定试剂盒、谷胱苷肽测定试剂盒等。
1.3动物模型的建立和分组给药
以下实验主要参考CN104739818A中所示的方法。简言之，本实施例采用乙酰苯肼(APH)作为造模药物，建造溶血性黄疸的大鼠模型，此模型也是国内外用于研究新生儿溶血性黄疸的常用模型。溶血性黄疸的最突出特征是患者的红细胞发生崩解，造成溶血。而造模所用药物乙酰苯肼对红细胞具有缓慢进行性氧化损伤性作用，使红细胞易于崩解，同时由于红细胞破裂胆红素释放，造成肝功能的损伤。其模拟的机理和病症等均与溶血性黄疸类似。
取体重在要求范围内的健康SD大鼠60只，随机挑出10只，作为正常对照组，剩余的50只大鼠，按剂量150mg/kg腹腔注射乙酰苯肼(APH)，连续注射3天，诱导建造红细胞氧化性溶血性黄疸的动物模型。之后对造模大鼠进行抽血比较，发现其胆红素与正常大鼠相比，显著升高，提示建模成功，且造模过程中无大鼠死亡。选择建模成功的50只大鼠随机平均分为5组，每组10只大鼠，分别命名为：模型对照组(n＝10)、绿原酸治疗组(n＝10)、双歧杆菌+母乳低聚糖治疗组(n＝10)、绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖低剂量治疗组(n＝10)、绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖高剂量治疗组(n＝10)，连同正常对照组(n＝10)，共6个实验组，共60只。
本实验采用灌胃给药的方式对各组大鼠进行给药，空白组和模型组灌胃给予溶剂生理盐水溶液。给药时间为6天。各组治疗药物的组成和用量如下所示：
(1)绿原酸治疗组：绿原酸60mg/kg/d，以生理盐水作为溶剂，灌胃给药。
(2)双歧杆菌+母乳低聚糖治疗组：短双歧杆菌M16-V：6mg/kg/d，乳酰-N-新四糖3mg/kg/d和6’-唾液乳糖3mg/kg/d，将上述各成分按照重量比例制成混合物，以生理盐水作为溶剂，灌胃给药。
(3)绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖低剂量治疗组：绿原酸60mg/kg/d，短双歧杆菌M16-V：6mg/kg/d，乳酰-N-新四糖3mg/kg/d和6’-唾液乳糖3mg/kg/d，将上述各成分按照重量比例制成混合物，以生理盐水作为溶剂，灌胃给药。
(4)绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖高剂量治疗组：绿原酸60mg/kg/d，短双歧杆菌M16-V：12mg/kg/d，乳酰-N-新四糖6mg/kg/d和6’-唾液乳糖6mg/kg/d，将上述各成分按照重量比例制成混合物，以生理盐水作为溶剂，灌胃给药。
2.实验及检测指标
2.1肝功能指标的检测
(1)治疗实验结束后(连续治疗6天)，采用摘除眼球取血的方法，对各组大鼠进行采血，并分组标号。每份采血样品分为三份，一份用以测定肝功能的指标，另两份保存于-20℃冰箱内，备用。本实施例中采用速率法对ALT(丙氨酸氨基转移酶酶)和AST(天冬氨酸氨基转移酶)活性进行测定，采用α-GST(α-谷胱甘肽-s-转移酶)检测试剂盒对α-GST进行检测；
(2)将(1)中留存的血样品取出，采用总胆红素检测试剂盒和直接胆红素检测试剂盒，对胆红素和直接胆红素进行检测。
2.2谷胱甘肽(GSH)的检测
谷胱甘肽对于维持机体内红细胞膜的稳定性具有重要作用，为了能够从机理上对绿原酸可能的治疗效果进行探索，本实施例中，对各组大鼠的谷胱甘肽水平进行了检测。将上述冻存的血样品一份，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)对谷胱甘肽进行检测。
3.统计学处理
连续型变量形式的实验数据以表示，两组数据间的比较用两样本t检验。采用SPSS13.0统计软件，p<0.05为有统计学意义。
4.实验结果
4.1肝功能指标的检测结果
实验结果如下表1和表2所示。
(1)在模型组中，血清α-GST、ALT、AST水平与正常对照组相比显著升高，两组间具有显著性差异(p<0.05)，血清α-GST、ALT、AST水平显著升高是溶血性黄疸的病理特征，这些结果表明大鼠病理性黄疸动物模型造模成功。
在绿原酸治疗组中，血清α-GST、ALT、AST水平在6天治疗后，已经显著下降，其与模型对照组之间存在显著性差异(p<0.05)。在双歧杆菌+母乳低聚糖治疗组中，血清α-GST、ALT、AST水平在6天治疗后，仅略低于模型对照组，表明单独使用双歧杆菌加母乳低聚糖治疗并不能改善实验动物的病理性黄疸。在绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖低剂量治疗组中，血清α-GST、ALT、AST水平在6天治疗后，显著下降，上述指标的测定结果几乎与正常对照组相同，其与模型对照组之间存在显著性差异(p<0.01)。该结果表明，在绿原酸中加入较低剂量的双歧杆菌和母乳低聚糖后，与单独使用绿原酸的结果相比，能够非常显著的改善绿原酸对实验动物病理性黄疸的治疗作用(p<0.05)。此外，在绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖高剂量治疗组中，血清α-GST、ALT、AST水平在6天治疗后，也显著下降，其与模型对照组之间存在显著性差异(p<0.05)。但是，有趣的是，从该结果可以看出，尽管这一组在绿原酸中添加了更高剂量的双歧杆菌和母乳低聚糖，但是与添加低剂量的双歧杆菌和母乳低聚糖的治疗组相比，并不能更加显著地增强绿原酸治疗病理性黄疸的作用，上述指标的测定结果几乎与绿原酸治疗组相同。
由此可见，本发明药物组合物治疗病理性黄疸的疗效不仅与其中各组分的种类有关，还与其用量配比密切相关。
表1：各组大鼠血清α-GST、ALT、AST的活性检测(平均值±SD)
Figure BDA0002918772390000091
Figure BDA0002918772390000101
注释：*p<0.05，与正常对照组比较，#p<0.05，##p<0.01，与模型对照组比较，△p<0.05，与绿原酸组比较。
(2)直接胆红素和间接胆红素的测定结果显示，模型对照组的总胆红素(直接胆红素与间接胆红素之和)水平显著升高，与正常对照组相比，两组间具有显著性差异(p<0.05)，红细胞破裂释放胆红素使得血液中胆红素的水平升高是溶血性黄疸的病理特征，这些结果表明大鼠病理性黄疸动物模型造模成功。
在绿原酸治疗组中，直接胆红素、间接胆红素和总胆红素水平在6天治疗后，已经显著下降，其与模型对照组之间存在显著性差异(p<0.05)。在双歧杆菌+母乳低聚糖治疗组中，直接胆红素、间接胆红素和总胆红素水平在6天治疗后，仅略低于模型对照组，表明单独使用双歧杆菌加母乳低聚糖治疗并不能改善实验动物的病理性黄疸。在绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖低剂量治疗组中，直接胆红素、间接胆红素和总胆红素水平在6天治疗后，显著下降，上述指标的测定结果几乎与正常对照组相同，其与模型对照组之间存在显著性差异(p<0.01)。该结果表明，在绿原酸中加入较低剂量的双歧杆菌和母乳低聚糖后，与单独使用绿原酸的结果相比，能够非常显著的改善绿原酸对实验动物病理性黄疸的治疗作用(p<0.05)。此外，在绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖高剂量治疗组中，直接胆红素、间接胆红素和总胆红素水平在6天治疗后，也显著下降，其与模型对照组之间存在显著性差异(p<0.05)。但是，有趣的是，从该结果可以看出，尽管这一组在绿原酸中添加了更高剂量的双歧杆菌和母乳低聚糖，但是与添加低剂量的双歧杆菌和母乳低聚糖的治疗组相比，并不能更加显著地增强绿原酸治疗病理性黄疸的作用，上述指标的测定结果几乎与绿原酸治疗组相同。
由此可见，本发明药物组合物治疗病理性黄疸的疗效不仅与其中各组分的种类有关，还与其用量配比密切相关。
表2：各组大鼠总胆红素、直接胆红素和间接胆红素的含量测定(平均值±SD，μmol/L)
Figure BDA0002918772390000111
注释：*p<0.05，与正常对照组比较，#p<0.05，##p<0.01，与模型对照组比较，△p<0.05，与绿原酸组比较。
4.2谷胱甘肽(GSH)的检测结果
本实施例中，对各组大鼠的血清GSH含量进行了检测。结果表明，与正常对照组相比，模型对照组中的GSH水平显著下降，提示GSH合成不足是溶血性黄疸的一项病理特征，这些结果表明大鼠病理性黄疸动物模型造模成功。
经过绿原酸治疗后，实验动物GSH含量显著升高(p<0.05)。但是，在双歧杆菌+母乳低聚糖治疗组中，实验动物的GSH水平与模型对照组相比变化不大。在绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖低剂量治疗组中，GSH水平在6天治疗后，显著升高，其与模型对照组之间存在显著性差异(p<0.01)。该结果表明，在绿原酸中加入较低剂量的双歧杆菌和母乳低聚糖后，与单独使用绿原酸的结果相比，能够非常显著的改善绿原酸对实验动物病理性黄疸的治疗作用(p<0.05)。在绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖高剂量治疗组中也得到了与绿原酸+双歧杆菌+母乳低聚糖低剂量治疗组比较相似的结果，但是其对GSH的升高作用不及前者(具体实验数据未列出)。
从这项实验结果可以看出，包含绿原酸的本发明药物组合物能够有效促进GSH的合成，而GSH对维持红细胞膜稳定性起至关重要的作用。因而，上述结果提示含有绿原酸的药物组合物可能是通过促进谷胱甘肽合成的途径来改善溶血性黄疸的溶血症状。
5.实验结论与讨论
本实施例成功构建了大鼠溶血性黄疸模型，并以临床上对该疾病重点监测的各项指标作为本实验的检测指标，考察了包含绿原酸的本发明药物组合物作为治疗婴儿病理性黄疸的体内有效性。
结果表明，本发明以特定用量比例将主要活性成分绿原酸与辅助成分双歧杆菌和母乳低聚糖组合，后者能够有效增强绿原酸治疗病理性黄疸的疗效，从而极大地降低绿原酸用量。
包含绿原酸的本发明药物组合物能够显著改善实验动物的肝功能，能够有效降低病理性黄疸模型大鼠血清中α-GST、ALT、AST水平以及总胆红素、直接胆红素和间接胆红素的含量。
此外，包含绿原酸的本发明药物组合物能强效的促进实验组大鼠谷胱甘肽的合成，提示绿原酸可能是通过促进谷胱甘肽的生物合成，进而稳定红细胞膜，抑制胆红素释放这条途径来改善溶血性黄疸的各项不正常指标。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种治疗病理性黄疸的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含绿原酸、双歧杆菌和母乳低聚糖，以及药学上可接受的赋形剂，所述绿原酸、双歧杆菌和母乳低聚糖的重量比为(5-10)：(0.5-1)：(0.5-1)，其中所述绿原酸是治疗病理性黄疸的主要活性成分，所述双歧杆菌和母乳低聚糖是用于增强绿原酸治疗病理性黄疸的疗效的辅助成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述病理性黄疸是溶血性黄疸，优选地，所述病理性黄疸是婴儿病理性黄疸，所述婴儿是指月龄为0-12个月的儿童，优选地为月龄为0-6个月的儿童，更优选地为月龄为0-3个月的儿童。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述绿原酸、双歧杆菌和母乳低聚糖的重量比为10：1：1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述母乳低聚糖是2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、乳糖-二盐藻四糖、乳糖-N-盐藻基戊糖I、乳糖-N-盐藻基戊糖I I、乳糖-N-盐藻基戊糖I I I、乳糖-N-四糖、乳酰-N-新四糖、3’-唾液乳糖、6’-唾液乳糖、唾液酸基乳糖基-N-四糖或二唾液酸基乳糖基-N-四糖的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述双歧杆菌是长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、假链状双歧杆菌、链状双歧杆菌的一种或多种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是口服制剂，所述口服制剂的剂型是口服液、片剂、粉剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物降低血液胆红素含量、促进谷胱甘肽(GSH)生物合成，降低α-谷胱甘肽-s-转移酶(α-GST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性。
8.权利要求1至7中任一项所述的药物组合物在制备治疗病理性黄疸的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述病理性黄疸是溶血性黄疸，优选地，所述病理性黄疸是婴儿病理性黄疸，所述婴儿是指月龄为0-12个月的儿童，优选地为月龄为0-6个月的儿童，更优选地为月龄为0-3个月的儿童。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于：所述药物组合物降低血液胆红素含量、促进谷胱甘肽生物合成，降低α-谷胱甘肽-s-转移酶(α-GST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性。
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