CN112807374A - 一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂及其制备方法，由以下质量份的组分制成：茶黄素110‑130份、桑叶提取物6‑10份、睡莲提取物5‑7份、沙棘叶提取物5‑7份、三七花提取物3‑5份、灵芝多糖3‑5份、牛磺酸2‑3份、叶黄素15‑25份、黄芪提取物6‑8份、党参提取物3‑5份、知母提取物3‑5份、富铬酵母粉16‑20份、益生菌35‑45份。具有良好的降血糖以及防治糖尿病并发症的效果，以及抗菌、抗炎、控制体重的作用，治标又治本，消除疲倦、乏力、气短、自汗、烦渴，提高免疫力，增强新陈代谢，促进胰岛分泌，恢复胰岛功能，使血糖回复正常，无毒副作用，无抗药性，可长期服用。

Description

一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中医中药技术领域，特别涉及一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂及其制备方法。

技术背景

随着人们的生活压力越来越大，生活节奏也越来越快，饮食结构不合理，人口老龄化的来临，糖尿病的患病率也越来越普遍，且患病年龄逐渐延伸至中青年，糖尿病已成为我国最为重要和棘手的公共卫生问题之一。令人担忧的是，我国糖尿病患者的治疗率仅为25.8％，因此，预防和控制糖尿病是我国亟待解决的重大卫生问题。另外，危及糖尿病患者生命的不是糖尿病本身，而是其并发症，糖尿病并发症导致的死亡率仅次于心脑血管病和肿瘤。糖尿病的危害包括心脑血管疾病、肾衰竭、视网膜病变、神经病变及微血管病变，并且在糖尿病患者体重肥胖、血脂异常及血糖控制不佳的情况下，会大大增加并发症的发生率。对糖尿病人的体重、血脂、血糖及初次治疗时间采取积极控制可有效防治糖尿病并发症。糖尿病病因除宗族遗传外，生活习惯、生活环境是关键影响因素，如饮食不节，情志失调，劳欲过度等，会引起阴虚内热，尤其是积热伤阴，阴损及阳、热灼亏血淤，终致气阴两虚，络脉淤阻，经脉失养，气血逆乱，损伤脏腑器官，出现痈、眩晕、胸痹、耳聋、目盲、肢体麻疼、下肢坏疽、肾衰水肿、中风昏迷等症状。

临床上的降糖西药仍然停留在治标不治本的阶段，虽然其作用强、起效快，但在停药后反弹快，且往往缺乏整体协调性，易导致糖尿病患者产生耐药性，引起低血糖、合并肾功能降低等多种不同程度的毒副作用和不良反应，损害肝肾、神经系统，加速糖尿病并发症的发生和发展，不利于糖尿病患者长期使用。中医疗法具有副作用小，针对性强，能稳定病情，但是，由于现有技术中的中医配方不合理，活性成分不能充分发挥，虽有一定疗效，但难以起到针对性的作用、起效缓慢，疗效不显著，而且性能不稳定。因此，研发一款疗效显著、能有效减少糖尿病并发症、副作用小、不易产生耐药性、停药后不易反弹、标本兼治的糖尿病制剂已迫在眉睫。

发明内容

为解决现有技术存在的上述不足，本发明提供一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂及其制备方法。

该制剂以天然植物为主，按君、臣、佐、使的配伍原则，科学调配，具有多成分、多途径、多靶点、多环节治疗特点，且降血糖及防治糖尿病并发症效果显著，疗效确切、标本兼治，停药后不易反弹，经济实惠，安全无副作用，可长期服用，无抗药性。尤其对Ⅱ型糖尿的治疗效果尤为显著。

本发明通过下列技术方案实现：一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于由以下质量份的组分制成：

所述组分按常规添加或不添加适量药剂学上通用的辅料后，按常规制成常用的胶囊、片剂、颗粒冲剂、口服液。

本发明所用比例、浓度均为质量比、质量浓度。

所述桑叶提取物经过下列步骤制备：

1)以干燥的桑叶为原料，按1:30的料液比，加入浓度为70％的乙醇，提取2-3次，每次提取40-50min，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇，滤液经低温浓缩后得A组分；

2)以步骤1)的滤渣为原料，按1:20的料液比加入纯净水，于80-100℃提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，滤液经低温浓缩后得B组分；

3)合并步骤1)、步骤2)的A、B组分，得桑叶提取物。

所述睡莲提取物经过下列方法制备：以1∶1的质量比的睡莲花和叶为原料，按料液比为1∶25的质量比，在原料中加入质量浓度为70％的乙醇，于60-70℃下回流提取2-3次，每次提取3-3.5h，合并提取液、过滤，减压回收乙醇后，经喷雾干燥，得睡莲提取物。

所述沙棘叶提取物经过下列步骤制备：

1)以沙棘叶为原料，按1:16的料液比加入浓度为70％乙醇，提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇后，滤液经低温浓缩后得A组分；

2)以步骤1)的滤渣为原料，按1:15的料液比，加入纯净水，于90-100℃下提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，滤液经低温浓缩后得B组分；

3)合并步骤1)、步骤2)的A、B组分，得沙棘叶提取物。

所述三七花提取物经过下列步骤制备：以干三七花为原料，按1:15的料液比加入浓度为50％的乙醇，于60-80℃下回流提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇后，滤液经喷雾干燥得三七花提取物。

所述黄芪提取物经过下列步骤制备：

1)按1:10的料液比，在黄芪中加入浓度为75％的乙醇，于60-80℃下回流提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，回收滤液中的乙醇至无醇味，滤液再经HPD-300型大孔树脂柱纯化，水洗，浓度为70％的乙醇洗脱，收集醇洗液，减压浓缩回收乙醇后，得到A组分；

2)将步骤2)的A组分烘干后，按黄芪量的0.9倍量加入β-环糊精，按1:6的料液比加入纯净水，于90-100℃回流提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤、浓缩，得黄芪提取物。

所述党参提取物经过下列方法制备：按1:8的料液比，在党参中加入纯净水，于80-95℃下提取2-3次，每次1-2h，合并提取液、过滤，滤液经低温浓缩、干燥后，得党参提取物。

所述知母提取物经过下列方法制备：将干燥知母根茎粉碎，按1:10的料液比，用浓度为90％的乙醇回流提取2-3次，每次1-2h，合并滤液，过滤，滤液经减压回收乙醇后，经干燥得知母提取物。

所述灵芝多糖经过下列步骤制备：

1)按1:30的料液比，在灵芝中加入纯净水，再按灵芝量的4-8％加入复合酶，于40-60℃下酶解50-60min，再经常规超声提取后，得提取液；

2)用截留分子量为6000D的超滤膜，于45～50℃、压力为0.16MPa下，过滤浓缩步骤1)的提取液，得浓缩液，经冷冻干燥得灵芝多糖；

所述复合酶是纤维素酶:木瓜蛋白酶:菠萝蛋白酶＝2:1:4的混合酶。

所述茶黄素为本申请人于2019年11月06日申请的名称为“一种循环使用多酚氧化酶制备茶黄素的方法”、申请号为：201911073950.6，或于2019年11月06日申请的名称为“一种制备茶黄素的方法”、申请号为：201911073881.9所得产品，或者为市购产品。

所述牛磺酸、叶黄素是市购产品。

所述富铬酵母粉为市购产品，其中的有机铬含量为1000～2500mg/kg。

所述益生菌为常规的双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌、乳酸片球菌中的一种或几种，且几种的配比是任意的；其中：双歧杆菌是青春双歧杆菌、乳双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、乳双歧杆菌中的一种：乳杆菌是嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、德氏乳杆菌亚种、格氏乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌、唾液乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌中的一种。

本发明提供的一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂，经过下列步骤制备：

茶黄素是在调节血脂、抗氧化应激和改善血液粘度的基础上，改善血流缓慢、血液瘀滞和微循环障碍，还有很好的抗菌抗炎作用，可消除糖尿病并发症，达到“治本”的作用。

桑叶提取物以黄酮类、生物碱类、酚酸类和多糖类等化学物质为主，还有植物甾醇类、微量元素类、维生素、氨基酸等资源性化学物质，其中的黄酮类、生物碱类、多糖类是降糖的活性成分，还具有降血压，抑制α-葡萄糖苷酶活性，降低餐后血糖、降血脂，增强免疫力，抗氧化，抗菌和抗病毒，保护肝脏等药理作用。

睡莲提取物中的主要成分为黄酮及酚酸等，具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗辐射、降血压和降血糖等多方面的生物活性，对高血压引起的头痛、头晕等症状有明显疗效，尤以缓解头痛为显著，具有明显的消炎、抗溃疡作用，其抗氧化活性是极好的天然抗氧化剂，可用于预防动脉硬化、癌、帕金森氏病等疾病。此外，还能够促使胰岛β细胞的修复，且有明显的肠内葡萄糖苷酶抑制作用，且无急毒或基因毒性，可以用于治疗糖尿病患者的餐后高血糖，还能降低血清胆固醇，改善糖耐量，对抗肾上腺素的升血糖作用。

沙棘叶提取物主要含有多种维生素、蛋白质、氨基酸、多糖类、黄酮类、胡卜素、类胡萝卜素、SOD及多种微量元素等多种生物活性物质。现代药理学研究证实，具有增强免疫力、抗氧化、抗突变、降血脂、降血粘、降血糖、抗心律失常、抗心肌缺血、抗凝血、抑制血小板聚集、脑缺血保护、抗辐射、保肝护肝、润肠通便、清除亚硝酸盐、解重金属毒、预防癌症等广泛的保健药理作用。

三七花提取物具有生津止渴、提神补气功效，能提高心肌供氧能力，增强肌体免疫功能具有清热生津，平肝降压，降血脂，减肥的功效，用来治疗津伤口渴，咽痛音哑，头昏。

黄芪提取物中的活性成分为黄酮类、皂苷类、多糖类、蛋白质、氨基酸、微量元素(矿物质)、维生素等，对糖尿病具有增加胰岛素敏感性和降血糖的作用，可通过增加糖原合成酶活性、胰岛素受体底物活性、蛋白激酶B和蛋白激酶C活性，使糖原合成酶活性增加而发挥增加胰岛素敏感性、降血糖的作用；同时黄芪提取物对肠道内益生菌有良好的促生作用，可提高免疫功能，而且能够延缓细胞衰老的进程。此外，对缺血性肾病也有保护作用，还能减少糖尿病并发症的发生。

党参提取物含有多糖、甾醇类、糖苷类、生物碱类以及三萜类化合物，具有补中益气、健脾益肺、和胃生津的作用，用于脾肺气虚、体倦无力、咳嗽虚喘、气血不足、面色萎黄、心悸气短、津伤口渴、内热消渴等症。

知母提取物以甾体皂苷类化合物和黄酮类化合物为主，此外还含有苯丙素类、生物碱类、有机酸类等化合物，具有抗炎、抗菌、抗血小板凝集等作用，尤其在能够清热泻火、生津润燥、热病烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘，治疗糖尿病有疗效显著。

灵芝多糖具有降血脂、降血糖、抗氧化、清除自由基、抗衰老、抗肿瘤、提高免疫力等作用，并对胰岛细胞具有修复作用，可促进胰岛素分泌，加强葡萄糖在体内的有氧氧化过程。

牛磺酸(C₂H₇NO₃S)是一种含硫的非蛋白氨基酸，由牛黄中分离出来，能够与胰岛素受体结合，促进细胞摄取和利用葡萄糖，加速糖酵解，从而降低血糖浓度。此外，还具有防治心血管病、提高神经传导和视觉机能、增强人体免疫等功能。

富铬酵母粉活性成分能协同胰岛素参与糖、脂肪、蛋白质和核酸的代谢，并协助胰岛素维持正常的糖耐量，同时含有蛋白质、核酸、糖原、脂肪、生物素、多种B族维生素、固醇和其它多种微量元素，营养丰富，而这些正是糖尿病患者体内所缺乏的，故有利于糖尿病的治疗。

益生菌能纠正肠道菌群的紊乱，降低胰岛素抵抗，刺激肠道黏膜不断分泌黏液素以避免肠道黏膜干燥而造成物理损伤,也可有效阻止有害微生物定植，避免细菌内毒素进入血液引起炎症反应、促进胰岛素抵抗、引起或促进2型糖尿病的发生。

本发明遵循中药的“君臣佐使”配伍原则，进行下列调配：

1)以茶黄素为君药，其一，通过其抗氧化、抗炎、降低甘油三酯抑制游离脂肪酸生成、抑制有害菌纠正肠道微生物菌群失调，从而修复受损胰岛β细胞，激活胰岛分泌功能，同时降低胰岛素抵抗，增加胰岛素的利用率；其二，抑制胰脂肪酶和α-葡萄糖苷酶活性，降低餐后血糖；其三，具有很强的抗氧化性，能够降低血浆脂质过氧化物的含量，减少超氧化物歧化酶的消耗，同时调节血脂、控制体重、平稳降压、抑制血栓生成，从而改善肾功能，增强抗凝、促纤溶作用，改善糖尿病患者血流缓慢、血液瘀滞和微循环障碍，防治糖尿病多种慢性并发症的发生，同时具有很好的抗菌抗炎作用，从而消除糖尿病并发症的主要危险因素，达到“治本”的作用；其四，通过调节p38MAPK信号转导通路而减少细胞外基质的合成，延缓糖尿病肾小球肥大和肾小球硬化；其五，茶黄素还能减少糖尿病药物引起的毒性和副作用；

2)桑叶提取物、睡莲提取物、沙棘叶提取物、三七花提取物、灵芝多糖、牛磺酸与叶黄素共为臣药，对主药茶黄素的调节血脂、抗氧化、抑菌抗炎、降低血液粘稠度、抑制α糖苷酶活性、修复受损胰岛β细胞等，起到协同叠加作用，协同茶黄素促进胰岛素分泌、降低胰岛素抵抗、降低餐后血糖、改善微循环瘀滞状态防治糖尿病并发症起到叠加作用。另外，叶黄素对糖尿病视网膜病变有很好的改善修复作用，三七花提取物还有生津止渴功效，消除患者烦渴症状，灵芝多糖直接参与葡萄糖在体内的有氧氧化分解过程；

3)黄芪、党参与知母共为佐药，补中益气、养阴生津、润燥清热，消除糖尿病患者疲倦、乏力、气短、自汗、烦渴等症状，通过调整气阴两虚的身体亚健康状态达到预防和治疗上述疾病的目的。另外，黄芪提取物还能增加胰岛素敏感性、提高免疫的功能，对肠道内益生菌也有良好的促生作用；

4)富铬酵母粉与益生菌为使药，富铬酵母粉、配方植物提取物中含有Se、Mg、Zn、Cr、Mn、Fe等大量的矿物营养元素及维生素，提供胰岛素细胞所需各种营养，有利于胰岛β细胞的修复促进胰岛素分泌、降低胰岛素抵抗。益生菌，纠正肠道菌群失调，消除慢性炎症，降低胰岛素抵抗。

本发明具有以下有益效果：

1)本发明配方科学，具有多成分多靶点的治疗机理，不仅具有良好的降血糖疗效，而且还有显著的防治糖尿病并发症的效果。另外，还具有很好的抗菌抗炎及控制体重的作用，从而消除糖尿病并发症的主要危险因素，达到“治本”的作用。同时调整糖尿病患者气阴两虚，消除疲倦、乏力、气短、自汗、烦渴等症状；

2)遵循中药的“君臣佐使”配伍原则，从糖尿病发生与发展影响因素进行多靶点的治疗，疗效显著、标本兼治、停药后不易反弹，对II型糖尿病的防治尤其显著；

3)质量易控，保证了产品质量的稳定性，易吸收、携带使用方便，配方经济实惠，以天然提取物为主，对人体无毒副作用，可长期服用，且无抗药性；

4)长期饮用可以调节人体生理机能，提高机体免疫力，增强新陈代谢，促进胰岛分泌，恢复胰岛功能，使血糖回复正常；

5)本发明其作用机理表现为多成分、多途径、多靶点、多环节的特色和优势。

具体实施方式

为了使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例进一步阐述本发明。以下实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并不仅仅局限于以下实例。凡基于上述发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂，经过下列步骤制备：

1)按下列质量份备料：

2)各种提取物的制备如下：

21)桑叶提取物：

211)以干燥的桑叶为原料，按1:30的料液比，加入浓度为70％的乙醇，提取2次，每次提取50min，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇，滤液经低温浓缩后得A组分；

212)以步骤1)的滤渣为原料，按1:20的料液比加入纯净水，于80℃提取3次，每次提取1h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，滤液经低温浓缩后得B组分；

213)合并步骤1)、步骤2)的A、B组分，得桑叶提取物。

睡莲提取物：以1∶1的质量比的睡莲花和叶为原料，按料液比为1∶25的质量比，在原料中加入质量浓度为70％的乙醇，于60℃下回流提取3次，每次提取3h，合并提取液、过滤，减压回收乙醇后，经喷雾干燥，得睡莲提取物。

22)沙棘叶提取物：

221)以沙棘叶为原料，按1:16的料液比加入浓度为70％乙醇，提取2次，每次提取2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇后，滤液经低温浓缩后得A组分；

222)以步骤1)的滤渣为原料，按1:15的料液比，加入纯净水，于90℃下提取3次，每次提取1h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，滤液经低温浓缩后得B组分；

223)合并步骤1)、步骤2)的A、B组分，得沙棘叶提取物。

23)三七花提取物：以干三七花为原料，按1:15的料液比加入浓度为50％的乙醇，于60℃下回流提取3次，每次提取1h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇后，滤液经喷雾干燥得三七花提取物；

24)黄芪提取物：

241)按1:10的料液比，在黄芪中加入浓度为75％的乙醇，于60℃下回流提取3次，每次提取1h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，回收滤液中的乙醇至无醇味，滤液再经HPD-300型大孔树脂柱纯化，水洗，浓度为70％的乙醇洗脱，收集醇洗液，减压浓缩回收乙醇后，得到A组分；

242)将步骤2)的A组分烘干后，按黄芪量的0.9倍量加入β-环糊精，按1:6的料液比加入纯净水，于90℃回流提取3次，每次提取1h，合并提取液、过滤、浓缩，得黄芪提取物；

25)党参提取物：按1:8的料液比，在党参中加入纯净水，于80℃下提取3次，每次1h，合并提取液、过滤，滤液经低温浓缩、干燥后，得党参提取物；

26)知母提取物：将干燥知母根茎粉碎，按1:10的料液比，用浓度为90％的乙醇回流提取2次，每次2h，合并滤液，过滤，滤液经减压回收乙醇后，经干燥得知母提取物。

27)灵芝多糖：

271)按1:30的料液比，在灵芝中加入纯净水，再按灵芝量的4％加入复合酶，于40℃下酶解60min，再经常规超声提取后，得提取液；

所述复合酶是纤维素酶:木瓜蛋白酶:菠萝蛋白酶＝2:1:4的混合酶；

272)用截留分子量为6000D的超滤膜，于45℃、压力为0.16MPa下，过滤浓缩步骤1)的提取液，得浓缩液，经冷冻干燥得灵芝多糖；

28)茶黄素采用本申请人于2019年11月06日申请的名称为“一种循环使用多酚氧化酶制备茶黄素的方法”、申请号为：201911073950.6的发明专利申请的方法制得；

3)按步骤1)的组分配比以及步骤2)制备的各提取物和市购产品，进行混合至均匀后，直接装入胶囊中，得每粒净重为0.3g的防治糖尿病及其并发症的胶囊制剂。

实施例2

一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂，经过下列步骤制备：

1)按下列质量份备料：

2)各种提取物的制备如下：

21)桑叶提取物：

211)以干燥的桑叶为原料，按1:30的料液比，加入浓度为70％的乙醇，提取3次，每次提取40min，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇，滤液经低温浓缩后得A组分；

212)以步骤1)的滤渣为原料，按1:20的料液比加入纯净水，于100℃提取2次，每次提取2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，滤液经低温浓缩后得B组分；

213)合并步骤1)、步骤2)的A、B组分，得桑叶提取物。

睡莲提取物：以1∶1的质量比的睡莲花和叶为原料，按料液比为1∶25的质量比，在原料中加入质量浓度为70％的乙醇，于70℃下回流提取2次，每次提取3.5h，合并提取液、过滤，减压回收乙醇后，经喷雾干燥，得睡莲提取物。

22)沙棘叶提取物：

221)以沙棘叶为原料，按1:16的料液比加入浓度为70％乙醇，提取3次，每次提取1h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇后，滤液经低温浓缩后得A组分；

222)以步骤1)的滤渣为原料，按1:15的料液比，加入纯净水，于100℃下提取2次，每次提取2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，滤液经低温浓缩后得B组分；

223)合并步骤1)、步骤2)的A、B组分，得沙棘叶提取物。

23)三七花提取物：以干三七花为原料，按1:15的料液比加入浓度为50％的乙醇，于80℃下回流提取2次，每次提取2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇后，滤液经喷雾干燥得三七花提取物；

24)黄芪提取物：

241)按1:10的料液比，在黄芪中加入浓度为75％的乙醇，于80℃下回流提取2次，每次提取2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，回收滤液中的乙醇至无醇味，滤液再经HPD-300型大孔树脂柱纯化，水洗，浓度为70％的乙醇洗脱，收集醇洗液，减压浓缩回收乙醇后，得到A组分；

242)将步骤2)的A组分烘干后，按黄芪量的0.9倍量加入β-环糊精，按1:6的料液比加入纯净水，于100℃回流提取2次，每次提取2h，合并提取液、过滤、浓缩，得黄芪提取物；

25)党参提取物：按1:8的料液比，在党参中加入纯净水，于95℃下提取2次，每次2h，合并提取液、过滤，滤液经低温浓缩、干燥后，得党参提取物；

26)知母提取物：将干燥知母根茎粉碎，按1:10的料液比，用浓度为90％的乙醇回流提取3次，每次1h，合并滤液，过滤，滤液经减压回收乙醇后，经干燥得知母提取物。

27)灵芝多糖：

271)按1:30的料液比，在灵芝中加入纯净水，再按灵芝量的8％加入复合酶，于60℃下酶解50min，再经常规超声提取后，得提取液；

所述复合酶是纤维素酶:木瓜蛋白酶:菠萝蛋白酶＝2:1:4的混合酶；

272)用截留分子量为6000D的超滤膜，于50℃、压力为0.16MPa下，过滤浓缩步骤1)的提取液，得浓缩液，经冷冻干燥得灵芝多糖；

28)茶黄素采用本申请人于2019年11月06日申请的名称为“一种制备茶黄素的方法”、申请号为：201911073881.9的发明专利申请的方法制得；

3)按步骤1)的组分配比以及步骤2)制备的各提取物和市购产品，进行混合至均匀后，按常规量配入常规药用辅料后，压制成每片净重为0.3g的防治糖尿病及其并发症的片剂。

下面通过具体试验来说明本发明防治糖尿病及其并发症的效果。

实验例1

本发明实施例1、2的胶囊和片剂，能有效地控制异常血脂，降低血液粘稠度，改善血糖、尿糖、尿蛋白的下降幅度，作用显著(P＜0.01)。

1)病例选择

糖尿病患者120例，其中男67例，女33例，年龄31～74岁，平均年龄57.5岁，均来自门诊、住院治疗病人，诊断依据按卫生部糖尿病诊断暂行标准，空腹血糖≥7.2mmol/L，或餐后2h血糖≥11.1mmol/L。

2)给药方法

治疗组100人，50人服用实施例1的胶囊，每次2粒；50人服用实施例2的片剂，每次2片；每日3次，连续服用4周，同时停止服用其它相关降糖药物。

对照组：只服用相关降糖药。

3)观察方法

采用治疗前后自身对照法，观察用药前后的血糖、血脂、血流变、甲襞微循环的变化。

4)结果

①本发明对血糖的影响

本产品使糖尿病的血糖、尿糖下降幅度显著(p＜0.1)，有效率86％，见表1：

表1本产品治疗前后糖尿病患者的血糖变化

项目	例数	治疗前	治疗后	P
					血糖	100	13.12±2.94	6.14±2.28	＜0.01
尿糖	100	16.87±1.18	8.15±1.02	＜0.01
					糖化蛋白	100	8.18±1.54	5.03±1.07	＜0.01

②本发明对血脂的影响

糖尿病患者约有60％发生高脂血症，因此调整代谢紊乱是治疗糖尿病的重要原则之一，同时也是评价疗效的重要内容之一。本发明具有降糖与降脂的双重功能，降脂总有效率为92.3％，这是其它药物也无法达到的，见表2：

表2本产品对糖尿病异常血脂的改善幅度比较

项目	例数	治疗前	治疗后	P
					TC	100	6.53±1.02	4.16±0.91	＜0.01
TG	100	2.30±0.23	1.20±0.50	＜0.01
					LDL-C	100	3.80±0.56	2.02±0.54	＜0.01
HDL-C	100	0.94±0.11	1.37±0.15	＜0.01

③本发明对微循环的影响

本发明对糖尿病患者的微循环改善是显著的，后项指标均为P＜0.01或0.05，见表3：

表3本产品治疗糖尿病甲襞微循环积分值比较

项目	治疗前	治疗后	P
				血体形体	1.64±1.40	0.94±0.28	＜0.01
血液流态	2.13±0.78	1.26±0.80	＜0.01
				袢周状态	1.29±0.77	1.06±0.66	＜0.05
总积分	4.88±1.52	3.61±1.46	＜0.01

④本发明对血流变的影响

本发明在治疗糖尿病过程中，使血液粘度有明显好转，有6项指标均恢复正常，见表4：

表4本产品治疗糖尿病的血液粘度变化

5)讨论

危及糖尿病患者生命的不是糖尿病，而是并发症。糖尿病并发症导致的死亡率仅次于心脑血管疾病和肿瘤。中、老年患者常死于糖尿病并发症、心肌梗死和脑中风。这些疾病的病理基础血液流变学异常，血液粘滞度增高，血小板和红细胞集性增加，以至血栓形成。

糖尿病的血栓症已被认为是糖尿病的特征之一。

本发明在治疗糖尿病的过程中，能显著地调节患者的脂类代谢紊乱，降低血液粘度，调节红细胞聚集性，改善微循环，治疗和预防糖尿病的血管病变。因此，本产品成为防治糖尿病慢性并发症的理想药物。

实验例2

对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)合并高血脂、高纤维蛋白原和血液流变学异常者100例，分别给予服本发明实施例1、2的产品一个月后，结果显示：全血比粘度、血浆比粘度明显降低(P<0.05)；纤维蛋白原明显降低(P<0.05)；胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、APO-B明显降低(P<0.05)；高密度脂蛋白(HDL-C)APO-A1明显增高(P<0.05)；空腹血糖(FBS)明显降低(P<0.05)。且无其它降脂药、活血化瘀药及降低纤维蛋白原药物所存在的副作用，对存在血脂、血液流变学异常、高纤维蛋白原血症的糖尿病患者均可应用，并具有良好的降血糖作用。

近年来糖尿病呈明显增长趋势，多数为II型糖尿病(NIDDM)患者，糖尿病在糖代谢异常的同时，存在脂肪、蛋白质代谢异常，因此出现高血脂、高纤维蛋白原、血小板聚集和异常血流变学几乎是糖尿病的普遍现象，是促进、加剧糖尿病并发症、合并症的导火绳，对生命构成严重威胁，利用本发明降低血脂、血浆纤维蛋白原、改善异常流变，从而为糖尿病的治疗提供帮助。为验证本发明的疗效，选择了患NIDDM伴高血脂、高纤维蛋白原、异常血流变患者进行了治疗前后对照观察，结果如下：

1)病例选择

NIDDM，按WHO1980年诊断标准，共58例，男38例，女20例，住院或能坚持逐周随访，自愿接受观察的患者。所有患者均接受血脂、血糖、血液流变学、纤维蛋白原等多指标筛选而表现异常者。

2)给药方法及观察方法

将58例分为二组，一组29例每日口服本发明实施例1的胶囊，每日3次，每次2粒；另一组29例每日口服本发明实施例2的片剂，每日3次，每次2片；疗程均为1个月，观察服药前后测定的各项指标。

对于糖尿病采用饮食控制、适当体疗，近2个月来未服用过降脂药，观察期间停服其它降糖药。

3)结果

本产品治疗前后异常NIDDM变化

结果表明，本发明对血流变、血脂、纤维蛋白原的治疗效果与治疗前相比有显著性差异，揭示本发明有显著抗凝、促纤溶、防止血小板粘附和聚集作用，能显著降低血清中甘油三酯、LDL-C而同时又提高血清中HDLC的含量。

用本发明观察的II型糖尿病(NIDDM)患者，在服本发明观察期间采用糖尿病饮食，避免使用降糖药的情况下，血糖的下降效果显著：由13.21±4.58mmol/L下降至5.89±1.97mmol/L，平均下7.32mmol/L，与同等条件下未服用本发明的患者相比，其血糖下降的速度及幅度有明显差异，且患者口渴、乏力、心悸等症状改善或消失。

本发明治疗期间发生其它降脂、降纤维蛋白原药物所存在的毒副反应大、用药时间长等问题，且血脂异常越明显，用药效果越佳。

因此，本发明对防治糖尿病的合并症、并发症，有效防止和减缓动脉粥样硬化的发生，促进患者康复具有重要的意义。

实验例3

本发明治疗糖尿病的临床观察

为了解本发明对非胰岛素依赖型糖尿病的治疗作用，采用自身前后对照方法给32例糖尿病患者口服本发明实施例1、2的产品，每次2粒，每日3次，连续用药3个月，观察服药前后变化，结果表明：

本发明治疗头昏、乏力、胸闷、四肢麻木等自觉症状有不同程度改善，而且随治疗时间的延长，好转率逐渐增加。典型病例提示：轻中度早期糖尿病患者坚持服用本发明，对血糖、血脂有显著调节作用，治疗过程中未见有任何副作用。观察如下：

1)病例选择

32例来自住院和门诊的糖尿病人均符合1980年世界卫生组织提出的糖尿病诊断准，全部为非胰岛素依赖型糖尿病。其中男性12例，女性20例；年龄为32～70岁；并发有视网膜病变11例，糖尿病肾病8例，心脏病变2例，周围神经病12例，肺部感染3例，周肪肝3例，肝硬化2例，高血压7例。

4)给药方法

32例患者均在原有饮食控制和使用降糖药基础上服用本发明，其中16例服用实施例1的胶襄、16便服用实施例2的片剂，每次2粒或2片,每日3次，饭后服用，连服3个月。

5)观察方法

采用前后对照方法，服药前及服药后1个月、2个月、3个月分别测血糖、血常规、尿常规、肝功能、肾功能等。

6)结果

治疗前后临床症状比较：胸闷、头昏、乏力、四肢麻木疼痛、视网膜病变均有明显减轻。

治疗前后临床症状比较

7)副作用

血常规、血小板、尿常规、肝肾功能在治疗前后均无明显变化，患者亦无不适。

8)讨论

非胰岛素依赖型糖尿病是由胰岛素抵抗致使糖、蛋白质、脂肪代谢素乱。高血糖、高TC、高TG血症长期控制不良使血液相对浓缩、血液粘滞度增加，红细胞变形能力降低，这种血液流变学改变在促进糖尿病微血管及大血管病变发生中起着重要作用。代谢的紊乱和血管病变也加剧了神经病变的发生。

实验和临床应用证明：本发明具有抗凝、促纤溶、降低血糖等作用。糖尿病患者用本发明治疗后，其头昏、乏力、胸闷、四肢麻木等自觉症状均有不同程度的改善，而且随治疗时间延长，好转率逐渐增加。这与本发明的上述作用机制以及可改善微循环有关。

实验例4

本发明治疗高脂血症及相关疾病疗效观察

高血压：患者76例，每次服用本发明实施例1的产品2粒，每日3次，连服四周：

高血压一期38例，下降者34例，有效率为89.5％，降至正常者24例，占63.2％；

高血压二期37例，下降者35例，有效率为94.6％，降至正常者17例，占45.9；

高血压三期1例，无效。

在治疗老年高血压临床观察中，降血压效果突出，有效率达91％，同时还发现，停用本发明后血压的回升、症状的再现速度，较用其它普通降血压药血压回升速度缓慢。这可能与甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇回升速度缓慢，高密度脂蛋白胆固醇降低缓慢有关，如果配合低脂饮食，其效果会更好。

本发明还使部分老年人的皮肤由干燥、蜡黄变红润、使老年斑减少的作用，使部分类风湿关节炎肿痛减轻。这与茶黄素能改善微循环、抑制络氨酸转化酶、抗菌抗炎作用有关。

实验例5

临床观察本发明对冠心病心绞痛病人血小板聚集的抑制作用，结果如下：

1)病例选择

选取120例病人进行实验，其中自发性心绞痛40例，劳累型69例，心肌更死后心绞痛11例，年龄38～70岁，男性80例，女性40例，随机分成本产品组、阿司匹林组、空白对照组。

2)给药方法

分别服用本发明实施例1、2各一组：每次服2粒，每日3次；

服用司匹林组：口服200mg，每日一次；

空白组：不服用任何抗血小板聚集药物。

3)结果

用药后本发明二组、阿司匹林组，血小板聚集率与用药前均有明显下降，而空白组无明显变化。三个治疗组在服用两周后起效，2～6周作用平稳。

停药两周后，阿司匹林组血小板聚集率恢复至原有水平，本发明二组血小板聚集率虽有回升，但仍未恢复至原有水平。

本发明抑制血小板聚集性短期内优于阿司匹林，长期效果尚需进一步观察。

4)讨论：

阿司匹林以其抗血小板聚集的功能被列如防治冠心病的常用药，但其不良反应甚多，如胃粘膜损伤、出血、粒细胞和血小板减少等，限制了其临床使用。

研究证明，本发明产品对男女病人的血小板聚集都有明显的抑制作用，且作用明显，无毒副作用，本产品抑制血小板聚集性短期内优于阿司匹林，长期效果尚需进一步观察。

本产品可作为预防冠心病心绞痛发作及心肌梗死的常规药物。

实验例6

本发明治疗冠心病患者50例的疗效观察

1)病例选择

根据1980年全国内科学术会议上制定的冠心病诊断标准，选择住院或门诊冠心病患者50例，其中男41例，女9例，年龄46～75岁，平均年龄58.5岁；属于劳累性稳定型心绞痛46例；自发性不稳定型心绞痛4例；其中，合并高血压病I～II期10例，伴有高脂血症30例，心律失常5例，糖尿病5例。排除心肌梗死的病例或有其它脏器严重疾患的病例。

2)观察方法

治疗前、治疗第15d、30d记录心绞痛发作的情况以及心率、血压，并对血脂、静息心电图和血液流变学等多项指标进行监测。

3)给药方法

本发明实施例1胶囊，每次口服2粒，3次/d,疗程1个月。治疗期间停用其它影响疗效的药物。

4)疗效判定

心绞痛缓解疗效按1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会所制定的疗效评定标准。

5)结果

①心绞痛缓解情况

46例劳累性稳定型心绞痛患者中显效10例，有效29例，无效7例，总有效率84.8％，4例自发性不稳定型心绞痛患者中显效0例，有效2例，无效2例。

②静息心电图改善情况

显效6例，静息心电图恢复正常。有效25例，静息心电图中缺血性ST段下降于治疗后回升0.05mV以上，但未正常；或主要导联倒置T波由平坦转为直立。无改变19例，静息心电图与治疗前基本相同，总有效率62％。

③血脂及血液流变学变化情况(表1、表2)

表1治疗前后血脂改善情况(mmol/L,

)

项目	治疗前	治疗后	P
				TC	6.90±1.20	4.10±1.0	<0.01
TG	2.40±1.60	1.30±1.10	<0.01
				HDL-C	0.87±0.10	1.23±0.13	<0.01

表2治疗前后的血液流变学变化

项目	治疗前	治疗后	P
				血球压积	0.38±0.11	0.34±0.0	<0.01
全血粘度	10.3±2.1	7.3±1.6	<0.01
				纤维蛋白原	3.7±1.3	2.4±1.2	<0.01

从表1、表2中可以看出，本产品对于调整脂质代谢及改善血液流变学状况具有良好的效果。50例患者在整个用药观察过程中未见有任何毒副作用。

6)讨论

冠心病心绞痛属于祖国医学“胸痹”、“心痛”等范畴，临床辨证以心脏气血阴阳亏虚为本，气滞血瘀，心脉痹阻为标的本虚标实之证。

本发明产品，具有明显的抵制动脉血管脂质斑块的形成，抗凝抗栓、促纤溶、抗脂质过氧化，清除体内过剩的活性氧自由基等功效。

这与祖国医学理论中益气养心，活血化瘀，除湿利痰，宣痹通脉的理论相一致，从而能够有效地改善冠心病患者的高凝状态，改善心肌供血、供氧，改善微循环，增加心脏搏出量和冠状动脉血流量，缓解临床症状，且无明显的毒副作用。因此，对于冠心病的预防和治疗十分有益。

Claims (10)

1.一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于由以下质量份的组分制成：

茶黄素 110-130份

桑叶提取物 6-10份

睡莲提取物 5-7份

沙棘叶提取物 5-7份

三七花提取物 3-5份

黄芪提取物 6-8份

党参提取物 3-5份

知母提取物 3-5份

灵芝多糖 3-5份

牛磺酸 2-3份

叶黄素 15-25份

富铬酵母粉 16-20份

益生菌 35-45份。

2.如权利要求1所述的防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于所述桑叶提取物经过下列步骤制备：

1）以干燥的桑叶为原料，按1:30的料液比，加入浓度为70%的乙醇，提取2-3次，每次提取40-50min，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇，滤液经低温浓缩后得A组分；

2）以步骤1）的滤渣为原料，按1:20的料液比加入纯净水，于80-100℃提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，滤液经低温浓缩后得B组分；

3）合并步骤1）、步骤2）的A、B组分，得桑叶提取物。

3.如权利要求1所述的防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于所述睡莲提取物经过下列方法制备：以1∶1的质量比的睡莲花和叶为原料，按料液比为 1∶25的质量比，在原料中加入质量浓度为70%的乙醇， 于60-70℃下回流提取2-3次，每次提取3-3.5h，合并提取液、过滤，减压回收乙醇后，经喷雾干燥，得睡莲提取物。

4.如权利要求1所述的防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于所述沙棘叶提取物经过下列步骤制备：

1）以沙棘叶为原料，按1:16的料液比加入浓度为70%乙醇，提取2-3次，每次提取 1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇后，滤液经低温浓缩后得A组分；

2）以步骤1）的滤渣为原料，按1:15的料液比，加入纯净水，于90-100℃下提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，滤液经低温浓缩后得B组分；

3）合并步骤1）、步骤2）的A、B组分，得沙棘叶提取物。

5.如权利要求1所述的防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于所述三七花提取物经过下列步骤制备：以干三七花为原料，按1:15的料液比加入浓度为50%的乙醇，于60-80℃下回流提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，减压回收滤液中的乙醇后，滤液经喷雾干燥得三七花提取物。

6.如权利要求1所述的防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于所述黄芪提取物经过下列步骤制备：

1）按1:10的料液比，在黄芪中加入浓度为75%的乙醇，于60-80℃下回流提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤，得滤液和滤渣，回收滤液中的乙醇至无醇味，滤液再经HPD-300 型大孔树脂柱纯化，水洗，浓度为70%的乙醇洗脱，收集醇洗液，减压浓缩回收乙醇后，得到A组分；

2）将步骤2）的A组分烘干后，按黄芪量的0.9倍量加入β-环糊精，按1:6的料液比加入纯净水，于90-100℃回流提取2-3次，每次提取1-2h，合并提取液、过滤、浓缩，得黄芪提取物。

7.如权利要求1所述的防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于所述党参提取物经过下列方法制备：按1:8的料液比，在党参中加入纯净水，于80-95℃下提取2-3次，每次1-2h，合并提取液、过滤，滤液经低温浓缩、干燥后，得党参提取物。

8.如权利要求1所述的防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于所述知母提取物经过下列方法制备：将干燥知母根茎粉碎，按1:10的料液比，用浓度为90%的乙醇回流提取2-3次，每次1-2h，合并滤液，过滤，滤液经减压回收乙醇后，经干燥得知母提取物。

9.如权利要求1所述的防治糖尿病及其并发症的复方制剂，其特征在于所述灵芝多糖经过下列步骤制备：

1）按1:30的料液比，在灵芝中加入纯净水，再按灵芝量的4-8%加入复合酶，于40-60℃下酶解50-60min，再经常规超声提取后，得提取液；

2）用截留分子量为6000D的超滤膜，于45-50℃、压力为0.16 MPa下，过滤浓缩步骤1）的提取液，得浓缩液，经冷冻干燥得灵芝多糖；

所述复合酶是纤维素酶:木瓜蛋白酶:菠萝蛋白酶 = 2:1:4的混合酶。

10.一种防治糖尿病及其并发症的复方制剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

1）按下列质量份的组分备料：

茶黄素 110-130份

桑叶提取物 6-10份

睡莲提取物 5-7份

沙棘叶提取物 5-7份

三七花提取物 3-5份

黄芪提取物 6-8份

党参提取物 3-5份

知母提取物 3-5份

灵芝多糖 3-5份

牛磺酸 2-3份

叶黄素 15-25份

富铬酵母粉 16-20份

益生菌 35-45份；

2）将步骤1）的组分混合均匀后，按常规添加或不添加药剂学上常规的辅料后，按常规制成常用的胶囊、片剂、颗粒冲剂、口服液。