CN112755068A

CN112755068A - 一种稳定的复方冬凌草制剂及其制备方法

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Publication number: CN112755068A
Application number: CN202110211738.2A
Authority: CN
Inventors: 张康; 黄敬旺; 赵晖; 张秋芬
Original assignee: Henan Jiyuan Jishi Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Henan Jiyuan Jishi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-02-25
Filing date: 2021-02-25
Publication date: 2021-05-07

Abstract

本发明公开了一种稳定的复方冬凌草制剂，是以冬凌草、甘草、桔梗及薄荷为主药原料经过提取、浓缩为浸膏，加以辅料制成的片剂或胶囊剂，主药原料与辅料的质量比为1﹕1.2~1.6，所述辅料包括填充剂、润滑剂、助流剂、缓释剂及复合助剂，所述缓释剂选用聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ及聚丙烯酸树脂Ⅳ中的一种或两种以上，所述复合助剂由羟丙基壳聚糖和海藻酸钠按照质量比2~4﹕1混合制备而成；本发明还公开了该复方冬凌草制剂的制备方法。本发明辅料成本低且食用安全，具有毒副作用小、刺激性小及生物相容性好等优点，崩解时长较好，且明显减缓冬凌草甲素降解，保证了药品质量和用药效果，制备工艺简单、生产成本较低。

Description

一种稳定的复方冬凌草制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的复方冬凌草制剂及其制备方法。

背景技术

冬凌草又名冰凌草，系唇形科香茶菜属植物碎米桠（Rab-dosia rubescens (Hemsl. ) Hara）的干燥地上部分，以草质部分入药，具有良好的清热解毒、活血止痛、抑菌、抗肿瘤等功效，多用于治疗食道癌和咽喉肿痛等疾病。冬凌草因其独特的药用价值，在我国得到广泛使用，现代医学研究表明：冬凌草之所以有药用价值主要是因其含有二萜类化合物冬凌草甲素（oridonin）。然而，冬凌草甲素水溶性极差、味道极苦，易发生降解，导致生物利用率降低，影响了其在临床上的广泛应用。

目前，市场上可供患者选择的冬凌草制剂主要有糖浆剂、片剂、丸剂。冬凌草糖浆的制剂工艺为：将冬凌草全草粉碎成粗粉，用乙醇、水做溶剂分别进行煎煮提取，将提取液加热浓缩，过滤后加入稳定剂，即得冬凌草糖浆。冬凌草片剂的制剂工艺为：将冬凌草全草粉碎成粗粉，用95%乙醇作溶剂进行回流提取；将提取液合并后浓缩至相对密度1.2 g/mL，与淀粉等辅料烘干；再将干浸膏粉碎成细粉，制成软材用14目制粒，干燥；将干燥颗粒过12目筛整粒，加入硬脂酸镁混合，压片，包衣，即得冬凌草片。冬凌草丸剂的制剂工艺为：将冬凌草全草粉碎成粗粉，用95%乙醇为溶剂进行冷浸提取；然后抽滤、合并提取液，进行低温减压浓缩至适量，加活性炭室温超声脱色除杂；再次抽滤，除去活性炭后继续真空浓缩至一定密度的浓缩液；通过柱色谱进行分离纯化，将收集的洗脱液减压浓缩成膏状，加入合适比例的水溶性基质聚乙二醇（PEG-4000），滴制成滴丸。

上述三种冬凌草制剂中，除糖浆剂外，片剂及丸剂均可以检测到冬凌草甲素，但是冬凌草片剂制备过程更易控制，药物质量相对稳定，应用最为广泛。由于冬凌草甲素水溶性极差、味道极苦且易发生降解，考虑到含有冬凌草甲素的药物需要患者使用方便、依从性佳，多增加包衣工艺，但通常在保证片剂强度的前提下，常会影响到片剂药物的稳定性和溶出度，并且仍普遍存在储存过程中有效成分冬凌草甲素降解的问题，严重影响药品质量，存在质量安全隐患。

发明内容

为了避免复方冬凌草制剂中冬凌草甲素的降解，提高复方冬凌草制剂药效和剂型的稳定性和生物相容性，本发明提供了一种稳定的复方冬凌草制剂及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种稳定的复方冬凌草制剂，是以冬凌草、甘草、桔梗及薄荷为主药原料经过提取、浓缩为浸膏，加以辅料制成的片剂或胶囊剂，主药原料与辅料的质量比为1﹕1.2~1.6；主药原料中，冬凌草、甘草、桔梗及薄荷的质量比为1.5﹕（0.8~1.2）﹕（0.8~1.2）﹕（0.8~1.2）；所述辅料包括填充剂、润滑剂、助流剂、缓释剂及复合助剂，所述缓释剂选用聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ及聚丙烯酸树脂Ⅳ中的一种或两种以上，所述复合助剂由羟丙基壳聚糖和海藻酸钠按照质量比2~4﹕1混合制备而成；辅料中，缓释剂所占的质量百分数为0.1~3.0%，复合助剂所占的质量百分数为1~4%。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述助流剂为滑石粉，辅料中，润滑剂所占的质量百分数为0.5~3.0%，助流剂所占的质量百分数为0.5~3.0%。

优选地，当复方冬凌草制剂的剂型为口服片时，所述填充剂为蔗糖、淀粉及糊精中的两种以上；当复方冬凌草制剂的剂型为口含片时，所述填充剂为蔗糖和/或乳糖。

优选地，每片复方冬凌草含片中冬凌草甲素的含量不小于150 μg/g。

上述复方冬凌草制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）按照质量配比称取各主药原料及辅料，将填充剂粉碎、过筛，备用；

将缓释剂于40~60℃溶于85%~95%的乙醇水溶液中，得到缓释剂添加液，缓释剂添加液中缓释剂的浓度为0.5~3.5 g/mL；

将羟丙基壳聚糖和海藻酸钠分别溶于水中，得到羟丙基壳聚糖溶液及海藻酸钠溶液，将羟丙基壳聚糖溶液加入海藻酸钠溶液中，搅拌混合30~60分钟，静置30~60分钟，冷却干燥后，粉碎、过筛，得到复合助剂；其中，羟丙基壳聚糖溶液的浓度为10~20 wt%，海藻酸钠溶液的浓度为8~12 wt%；

（2）将冬凌草用乙醇回流提取2~4次，每次回流提取3~5小时，滤过后合并滤液，回收乙醇并继续浓缩，得到冬凌草清膏；

（3）将薄荷采用水蒸气蒸馏提取，得到薄荷药渣、薄荷挥发油及薄荷蒸馏后的水溶液；将薄荷药渣与桔梗、甘草加水煎煮提取2~3次，每次煎煮提取1~3小时，合并煎液及薄荷蒸馏后的水溶液，滤过后将滤液减压浓缩，再加入步骤（2）所得冬凌草清膏继续浓缩，得到复方药膏；

（4）向步骤（3）所得复方药膏中加入步骤（1）所得缓释剂添加液，混合5~15分钟，再加入经过粉碎的填充剂及步骤（1）所得复合助剂，混合15~20分钟，得到软材；

（5）将步骤（4）所得软材依次经制湿粒、烘干、整粒后，加入润滑剂、助流剂及步骤（3）所得薄荷挥发油，混合20~40分钟；

（6）将步骤（5）所得产物压片，即得剂型为片剂的复方冬凌草制剂；将步骤（5）所得产物装胶囊，即得剂型为胶囊剂的复方冬凌草制剂。

优选地，步骤（2）具体为：将冬凌草经干燥、粉碎后装入提取罐中，再加入乙醇，于70~90℃加热回流或常温动态循环提取2~3次，每次回流提取1~4小时后，滤出滤液，合并每次回流提取后的滤液，得到冬凌草药液；将冬凌草药液于双效浓缩器中进行乙醇回收，乙醇回收结束后，继续将冬凌草药液浓缩至60~80℃相对密度为1.10~1.20，即得冬凌草清膏；其中，每次回流提取时乙醇的加入量为冬凌草重量的3~8倍，且首次加入乙醇后先浸泡20~30分钟，再加热回流提取。

进一步，乙醇回收时双效浓缩器控制参数为：一效保持真空度-0.05~-0.07 MPa、温度60~70℃，二效保持真空-0.06~-0.08 MPa、温度50~60℃。

优选地，步骤（3）具体为：

（a）薄荷蒸馏：将薄荷装入提取罐中，加入4~8倍量的水浸泡20~30分钟后，加热至沸腾，控制提取罐内蒸汽压力0.02~0.05 MPa，馏液经油水分离使挥发油与水有效分离，得到薄荷药渣、薄荷挥发油及薄荷蒸馏后的水溶液；

（b）余药提取：以桔梗、甘草及步骤（a）所得薄荷药渣作为余药，于提取罐内加水煎煮提取2~3次，每次加热煎煮至沸腾，控制提取罐内蒸汽压力0.02~0.05 MPa，煎煮提取1~3小时后，滤出煎液，合并每次煎煮提取的煎液及步骤（a）所得薄荷蒸馏后的水溶液，得到混合药液；其中，每次煎煮提取时水的加入量为余药重量的5~8倍；

（c）药液浓缩：将步骤（b）所得混合药液于双效浓缩器中减压浓缩，再加入步骤（2）所得冬凌草清膏，继续浓缩至60~80℃相对密度为1.30~1.40，得到复方药膏。

进一步，混合药液减压浓缩时，双效浓缩器控制参数为：一效保持真空度-0.03~-0.05 MPa、温度75~90℃，二效保持真空-0.04~-0.07 MPa、温度60~75℃。

优选地，步骤（5）所述制湿粒时过14~18目筛；整粒时过18~22目筛；所述烘干的温度为70~80℃，烘干时间为5~10分钟。

本发明辅料中选择的填充剂成本低且食用安全，自身的甜味可以掩盖主药的苦味，制得的复方冬凌草制剂无需包糖衣或者薄膜衣就具有较好的口感；进一步通过通过添加硬脂酸镁作为润滑剂、滑石粉作为助流剂，使制粒原料具有良好的流动性和可压性，提高了药物的均匀性，同时防止压片粘冲，提高了片剂的硬度及表面光滑度；通过添加聚丙烯酸树脂作为缓释剂，复方冬凌草制剂中冬凌草甲素降解明显减缓，能保证药品有效期内冬凌草甲素含量达标，保证了药品质量和用药效果；本发明以羟丙基壳聚糖和海藻酸钠的复合物作为复合助剂，具有毒副作用小、刺激性小及生物相容性好等优点，不仅可以保护主药成分，而且可以使填充剂达到较好的崩解时长，提高冬凌草甲素的溶解度，使制剂缓慢释放主药成分。本发明工艺简单，主药原料的提取收率高，冬凌草甲素的溶出性及稳定性均较好，生产成本较低。

具体实施方式

为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。

下述实施例中主药原料及辅料均为普通市售产品，制备过程中所使用的提取罐及双效节能浓缩器等设备也均为普通市售产品。其中，冬凌草购自济源市西许中药材种植专业合作社，甘草、桔梗及薄荷均购自亳州玉康药业有限公司，聚丙烯酸树脂Ⅱ（CAS：80756-16-7）购自湖北巨胜科技有限公司，羟丙基壳聚糖（CAS：104673-29-2）及海藻酸钠（CAS：9005-38-3）均购自河南万晶生物科技有限公司。

实施例1~3

一种稳定的复方冬凌草制剂，是以冬凌草、甘草、桔梗及薄荷为主药原料经过提取、浓缩为浸膏，加以辅料制成，主药原料与辅料的质量比为1﹕1.28，剂型为口含片；主药原料中，冬凌草、甘草、桔梗及薄荷的质量比为1.5﹕1﹕1﹕1；所述辅料包括填充剂（蔗糖）、润滑剂（硬脂酸镁）、助流剂（滑石粉）、缓释剂（聚丙烯酸树脂Ⅱ）、复合助剂（羟丙基壳聚糖和海藻酸钠按照质量比3﹕1混合制备而成）。

实施例1~3每1000片复方冬凌草制剂（口含片）各原辅料的具体用量如表1所示。

表1 实施例每1000片各原辅料的用量

将表1中各辅料用量折合成其在辅料总量中所占的质量百分比，即：实施例1的辅料中（以质量百分数计），润滑剂所占的质量百分数为2.78%，助流剂所占的质量百分数为2.17%，缓释剂所占的质量百分数为2.00%，复合助剂所占的质量百分数为2.78%，余量为填充剂；实施例2的辅料中，润滑剂所占的质量百分数为2.78%，助流剂所占的质量百分数为2.43%，缓释剂所占的质量百分数为2.50%，复合助剂所占的质量百分数为2.01%，余量为填充剂；实施例3的辅料中，润滑剂所占的质量百分数为2.33%，助流剂所占的质量百分数为2.43%，缓释剂所占的质量百分数为1.00%，复合助剂所占的质量百分数为3.96%，余量为填充剂。另外，复方冬凌草含片制备过程中，还需要适量的食用乙醇（用于提取、溶解）、药用乙醇（用于消毒）、饮用水（用于提取、溶解）。

实施例1~3所述复方冬凌草制剂（口含片）的制备方法，包括以下步骤：

步骤一，各主药原料及辅料的准备。

按照质量配比称取各主药原料及辅料，将蔗糖粉碎、过筛，备用；将缓释剂于50℃溶于90%的乙醇水溶液中，得到缓释剂添加液，缓释剂添加液中缓释剂的浓度为2 g/mL；将羟丙基壳聚糖和海藻酸钠分别溶于水中，得到羟丙基壳聚糖溶液及海藻酸钠溶液，将羟丙基壳聚糖溶液加入海藻酸钠溶液中，搅拌混合30分钟，静置60分钟，冷却干燥后，粉碎、过筛，得到复合助剂；其中，羟丙基壳聚糖溶液的浓度为12 wt%，海藻酸钠溶液的浓度为8wt%。

步骤二，冬凌草的提取、浓缩以及乙醇精馏。

将冬凌草经干燥、粉碎后装入提取罐中，加入4倍量的乙醇，浸泡20~30分钟后，打开提取罐的回流阀门，并打开提取罐的夹层进汽阀门进行加热，当提取罐内的药液开始回流时计时，控制汽压0.01~0.03 MPa（提取罐内锅温度约90℃），回流4小时后，关闭提取罐的夹层进汽阀门，打开提取罐放液阀，滤出第一次加热回流提取的滤液；再加入8倍量的乙醇，打开提取罐的夹层进汽阀门进行加热，当提取罐内的药液开始回流时计时，控制汽压0.01~0.03 MPa，回流4小时后，关闭提取罐的夹层进汽阀门，打开提取罐放液阀，滤出第二次回流提取的滤液；按照第二次回流提取的方法，完成第三次加热回流提取，滤出第三次回流提取的滤液；合并三次加热回流提取后的滤液，得到冬凌草药液。

将冬凌草药液抽入双效节能浓缩器中进行乙醇回收，打开浓缩器的蒸汽阀门进行加热，控制汽压0.01~0.03 MPa，一效保持真空度-0.05~-0.07 MPa、温度60~70℃，二效保持真空-0.06~-0.08 MPa、温度50~60℃。回收的乙醇顺管道流入冬凌草储酒罐中贮存，回收乙醇至结束，继续浓缩冬凌草液相对密度为1.10~1.20（60~80℃）的清膏，通过管道和真空收膏罐进行收膏，得到冬凌草清膏；将冬凌草清膏放入干燥洁净的容器中，称量，待混合浓缩。

冬凌草第三次加热提取放液结束后，关闭提取罐的乙醇回流阀门，打开乙醇回收阀门以及提取罐内锅进汽阀门，控制汽压0.01~0.03 MPa，调整提取罐内锅蒸汽阀门大小，使泄压口处不得有乙醇逃逸，回收的乙醇顺管道流入冬凌草储酒罐中，回收药渣中乙醇至结束（回收至10度以下）。关闭提取罐内锅进汽阀门以及乙醇回收阀门，打开出料门，将冬凌草药渣排至挤渣车料斗中。

将待精馏乙醇打入塔釜中，乙醇流入回收塔釜底至容积的2/3时，开启冷却水，打开蒸汽阀门，控制汽压0.03~0.05 MPa，塔顶温度70~80℃进行乙醇精馏。精馏后乙醇浓度应≥95%（采取1次或多次精馏）。精馏所得乙醇进入冬凌草储酒罐中贮存。当塔釜温度达到95℃时本批乙醇精馏结束，关闭冷却水及蒸汽阀门。

经计算，步骤二制备得到的冬凌草清膏相对密度：1.10~1.20（60~80℃），出率：20~25%；乙醇蒸馏收率：95~97%，乙醇消耗率：3~5.1%。

步骤三，薄荷、甘草、桔梗的提取以及复方药膏的制备。

（a）薄荷蒸馏：将薄荷装入提取罐中，加入4倍量的水浸泡20~30分钟后，关闭提取罐排气阀、打开冷凝器管道阀，打开提取罐内锅进汽阀进行加热，加热煎煮至沸腾（100℃）后，控制内锅蒸汽压力0.02~0.05 MPa。馏液从冷凝器管道流至油水分离器中，调节油水分离器阀门，使挥发油与水有效分离，根据馏液温度适时调节冷却水流量，避免馏液温度过高造成挥发油损失，至无油馏出时为止，关闭内锅蒸气阀门、冷却水阀门，打开提取罐排气阀，再关闭冷凝器管道阀门，以免罐内产生压力。收集薄荷挥发油于洁净的容器中，静置8小时后采用虹吸法吸薄荷挥发油，置于干燥洁净的容器中，密封、称量，运至冷库暂存。薄荷蒸馏后的水溶液经100目滤布过滤，待浓缩。

（b）余药提取：向步骤（a）剩余薄荷药渣的提取罐中加入桔梗及甘草，加入8倍量的饮用水，打开提取罐内锅进汽阀、夹层进汽阀进行加热，控制内锅蒸汽压力在0.2 MPa以下，夹层蒸汽压力在0.1 MPa以下，加热煎煮至沸腾（100℃）后，关闭内锅进汽阀门、调整夹层进汽阀门，保持压力0.02~0.05 MPa，保持微沸2小时后，滤出（100目）第一次煎煮提取的煎液，打入储罐中暂存。再加入8倍量的饮用水，以同样的方法煎煮提取，保持微沸2小时后，滤出（100目）第二次煎煮提取的煎液，打入储罐中与第一次煎煮提取的煎液混合，得到混合煎液。提取结束后，打开提取罐出料门锁钩，打开出料门，余药药渣排至挤渣车料斗中。

（c）药液浓缩：将步骤（b）所得混合煎液及步骤（a）所得薄荷蒸馏后的水溶液抽入双效节能浓缩器中混合，得到混合药液；打开浓缩器的蒸汽阀门，控制汽压0.02~0.06 MPa，一效保持真空度-0.03~-0.05 MPa、温度75~90℃，二效保持真空度-0.04~-0.07 MPa、温度60~75℃，对混合药液进行减压浓缩，浓缩至相对密度为1.30~1.33（60~80℃）。至本批料液结束，破坏二效真空、保持一效真空，将二效药液和冬凌草清膏吸入一效继续浓缩，浓缩至相对密度为1.30~1.40（60~80℃）时，通过管道和真空收膏罐进行收膏，得到复方药膏（即浸膏）；将复方药膏放入干燥洁净的容器中，称量。计算得出率：20~22%。

步骤四，向步骤三所得复方药膏中加入步骤一所得缓释剂添加液，混合10分钟，再加入经过粉碎的蔗糖及复合助剂，混合15~20分钟，得到软材。

步骤五，将步骤四所得软材装16目筛网进行制湿粒，得到湿颗粒；将湿颗粒置于干燥机内，设置进风温度为100℃，控制锅体温度70~80℃，干燥时间5~10分钟，使其含水量为≤3.0%，得到干颗粒；将干颗粒装20目筛网进行整粒，把整粒后的干颗粒倒入二维运动混合机，加入润滑剂、助流剂及步骤（3）所得薄荷挥发油，混合30分钟后，得到复方含片颗粒，置干燥洁净容器中，称重，密闭。计算物料平衡（（实际产出量+尾料量+废料量+取样量）/理论量×100%）：99~103%。

步骤六，将步骤五所得复方含片颗粒采用ZPT40压片机对复方含片颗粒进行压片，调节压力（9~13 KN）、产量（10~12万片/小时），片重差异限度为0.6 g/片±4%，即得复方冬凌草制剂（口含片），最后采用铝箔包装。

实施例4

一种稳定的复方冬凌草制剂，剂型为口服片时，主药原料及辅料的用量均按照实施例1的配比，区别在于所述填充剂为：蔗糖和淀粉按照质量比4﹕2混匀。每1000片复方冬凌草制剂（口服片）各原辅料的具体用量参照实施例1的用量，区别在于：将520 g蔗糖换为347g蔗糖与173 g淀粉。

该复方冬凌草制剂（口服片）的制备方法按照实施例1的步骤制备。

实施例5

一种稳定的复方冬凌草制剂，剂型为胶囊时，主药原料及辅料的用量均按照实施例4的配比，区别在于制备复方冬凌草制剂（胶囊）时，步骤六不再压片，而是装胶囊。

对比例1~3

一种复方冬凌草制剂（口含片），是以冬凌草、甘草、桔梗及薄荷为主药原料经过提取、浓缩为浸膏，加以辅料制成的片剂。与实施例1相比，对比例1区别在于：辅料中不添加缓释剂、复合助剂；对比例2区别在于：辅料中不添加复合助剂；对比例3区别在于：辅料中不添加缓释剂。

对比例1~3每1000片复方冬凌草制剂（口含片）各原辅料的具体用量如表2所示。

表2 对比例每1000片各原辅料的用量

对比例1~3所述复方冬凌草制剂（口含片）参照实施例的方法制备。

按照国家标准对实施例1~3进行产品质量检测，结果如表3所示。本发明制备的复方冬凌草制剂（口含片）外观完整光洁、脆硬度符合规定，检测的各项指标均符合国家标准。

表3 实施例1~3的检测结果

采用升降式崩解仪对实施例1及对比例1~3的复方冬凌草制剂（口含片）进行崩解度检测，检测方法：将崩解仪的吊篮通过上段的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000 mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25 mm，烧杯内盛有温度37±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15 mm。实施例1完全崩解的时长为13 min，对比例1完全崩解的时长为15 min，对比例2完全崩解的时长为16 min，对比例3完全崩解的时长为18 min。

下面对实施例1及对比例1~3所制得的复方冬凌草制剂（口含片）进行稳定性试验，采用铝箔包装（片重为0.6 g/片），于温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的环境下，定期检测含片中冬凌草甲素的含量，试验结果如表4所示。从表4中可以明显看出，本发明所制备的复方冬凌草制剂（口含片）具有良好的稳定性，辅料中不添加缓释剂和/或复合助剂均会不同程度地降低药物稳定性。

表4 稳定性试验结果（单位：μg/片）

实施例1~3所制得的复方冬凌草制剂（口含片）具有疏风清热、解毒利咽功能，用于咽部干燥、灼热、疼痛症状的改善，使用方法为含服，一次1~2片，每小时1~2片，每天10~20片。

实施例4所制得的复方冬凌草制剂（口服片）及冬凌草制剂（胶囊）具有疏风清热、解毒利咽功能，用于咽部干燥、灼热、疼痛症状的改善，使用方法为用水冲服，一次1~2粒，每天3次。

本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims

1.一种稳定的复方冬凌草制剂，是以冬凌草、甘草、桔梗及薄荷为主药原料经过提取、浓缩为浸膏，加以辅料制成的片剂或胶囊剂，其特征在于：主药原料与辅料的质量比为1﹕1.2~1.6；主药原料中，冬凌草、甘草、桔梗及薄荷的质量比为1.5﹕（0.8~1.2）﹕（0.8~1.2）﹕（0.8~1.2）；所述辅料包括填充剂、润滑剂、助流剂、缓释剂及复合助剂，所述缓释剂选用聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ及聚丙烯酸树脂Ⅳ中的一种或两种以上，所述复合助剂由羟丙基壳聚糖和海藻酸钠按照质量比2~4﹕1混合制备而成；辅料中，缓释剂所占的质量百分数为0.1~3.0%，复合助剂所占的质量百分数为1~4%。

2.根据权利要求1所述稳定的复方冬凌草制剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁，所述助流剂为滑石粉，辅料中，润滑剂所占的质量百分数为0.5~3.0%，助流剂所占的质量百分数为0.5~3.0%。

3.根据权利要求1所述稳定的复方冬凌草制剂，其特征在于：当复方冬凌草制剂的剂型为口服片时，所述填充剂为蔗糖、淀粉及糊精中的两种以上；当复方冬凌草制剂的剂型为口含片时，所述填充剂为蔗糖和/或乳糖。

4.根据权利要求1所述稳定的复方冬凌草制剂，其特征在于：每片复方冬凌草含片中冬凌草甲素的含量不小于150 μg/g。

5.权利要求1至4任一所述复方冬凌草制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述复方冬凌草制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）具体为：将冬凌草经干燥、粉碎后装入提取罐中，再加入乙醇，于70~90℃加热回流或常温动态循环提取2~3次，每次回流提取1~4小时后，滤出滤液，合并每次回流提取后的滤液，得到冬凌草药液；将冬凌草药液于双效浓缩器中进行乙醇回收，乙醇回收结束后，继续将冬凌草药液浓缩至60~80℃相对密度为1.10~1.20，即得冬凌草清膏；其中，每次回流提取时乙醇的加入量为冬凌草重量的3~8倍，且首次加入乙醇后先浸泡20~30分钟，再加热回流提取。

7.根据权利要求6所述复方冬凌草制剂的制备方法，其特征在于：乙醇回收时双效浓缩器控制参数为：一效保持真空度-0.05~-0.07 MPa、温度60~70℃，二效保持真空-0.06~-0.08 MPa、温度50~60℃。

8.根据权利要求5所述复方冬凌草制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）具体为：

9.根据权利要求8所述复方冬凌草制剂的制备方法，其特征在于：混合药液减压浓缩时，双效浓缩器控制参数为：一效保持真空度-0.03~-0.05 MPa、温度75~90℃，二效保持真空-0.04~-0.07 MPa、温度60~75℃。

10.根据权利要求5所述复方冬凌草制剂的制备方法，其特征在于：步骤（5）所述制湿粒时过14~18目筛；整粒时过18~22目筛；所述烘干的温度为70~80℃，烘干时间为5~10分钟。