CN1127535C - 控制药物渗透的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由硅氧烷型弹性体制得用于控制药物渗透的膜或基质，其中该弹性体包含与硅氧烷单元的硅原子相连的3，3，3-三氟丙基。本发明还涉及包含3，3，3-三氟丙基取代基的硅氧烷型弹性体的制备方法，其中该弹性体被用于控制药物渗透。在所述方法中，或者是i)3，3，3-三氟丙基取代的乙烯基官能化聚硅氧烷组分和硅烷官能化交联剂在催化剂存在下交联，或者是ii)3，3，3-三氟丙基取代的聚硅氧烷组分在过氧化物催化剂存在下交联。
Description
发明领域
本发明涉及用于控制药物渗透的新型膜或基质，其中该膜或基质包含硅氧烷型弹性体。本发明也涉及该弹性体的制备方法。
发明背景
该出版物及其他这里所用资料说明本发明的背景，以及尤其是获得与实施有关的补充细节的情况，引入本文供参考。
聚硅氧烷，例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)，非常适合用作膜或基质，调节不同药物形状、特别是在植入物和IU体系中药的渗透。聚硅氧烷是生理惰性的，并且一宽范围组的药物能够穿透聚硅氧烷膜，其还有所需的机械性能。
从文献中已知，向PDMS聚合物中加入聚(环氧乙烷)基团即PEO基团可以增加药物的渗透。Ullmann等Journal of ControlledRelease 10(1989)251-260，描述由含有PEO和PDMS的嵌段共聚物制备的膜和各种甾族化合物渗透通过这些膜。还已知的是，基于其中在硅原子上的一定量甲基取代基被三氟丙基替代的改性PDMS聚合物膜减少了药物的渗透。出版物Ying Sun等人及其他Journal ofControlled Release，5(1987)69-78，描述由PDMS、三氟丙基取代的PDMS和PDMS/PEO/PMMA(其中PMMA是聚(甲基丙烯酸甲酯))制备的膜对于雄性和孕甾族化合物渗透性的影响。该研究结果表明，对于两组甾族化合物来说，由三氟丙基取代的PDMS制得膜的渗透性比由未改性的PDMS制得膜的渗透性低。然而该出版物没有公开由三氟丙基取代的PDMS制得的任何弹性体。
发明目的
本发明的目的是提供一容易制备的弹性体，药物以所需速率通过其渗透，并且其赋予该膜所需的机械性能。
本发明的目的特别是提供一种通过其可控制具有激素作用的药物渗透的弹性体。
本发明一个特别重要的目的是提供一种与常规PDMS的弹性体比较，其阻滞药物渗透的弹性体。发明概述
本发明涉及用于控制药物渗透的硅氧烷型弹性体膜或基质。该弹性体的特征在于它包含连接于硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基。
此外，本发明涉及包含3，3，3-三氟丙基取代基的硅氧烷型弹性体的制备方法，其中该弹性体用于控制药物的渗透。该方法的特征在于，或者
i)3，3，3-三氟丙基取代的乙烯基官能化聚硅氧烷组分和硅烷官能化交联剂在催化剂存在下交联，或者
ii)3，3，3-三氟丙基取代的聚硅氧烷组分在过氧化物催化剂存在下交联。发明详述弹性体的概述
术语“硅氧烷型弹性体”应该理解指的是由聚(双取代的硅氧烷)制得的弹性体，其中该取代基主要是低级烷基，优选1到6碳原子的烷基，或苯基，其中该烷基或苯基可以被取代或未被取代。一种广泛使用的和优选的该种类聚合物是聚(二甲基硅氧烷)或PDMS。
根据本发明，弹性体中连接于硅氧烷单元的硅原子上的一定量取代基应该是3，3，3-三氟丙基。这类弹性体能够以不同的方法获得。根据一种实施方案，该弹性体可以基于一种单一交联的硅氧烷型聚合物，例如聚(二烷基硅氧烷)，其中在硅原子上的一定量烷基被3，3，3-三氟丙基取代。此类聚合物的一个优选例子是聚(3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷)，其结构如下面的化合物I所示。
化合物I
其中在硅原子上的大约50％的甲基取代基被3，3，3-三氟丙基取代的该类型聚合物是市售的。术语“大约50％”指的3，3，3-三氟丙基的取代度事实上稍微低于50％，因为该聚合物必须含有一定量的(大约为取代基的0.15％)的可交联基团，比如乙烯基或乙烯基封端的基团。具有3，3，3三氟丙基的较低取代度的类似聚合物能够容易地合成。
3，3，3-三氟丙基对于药物通过弹性体膜的渗透作用的阻滞作用取决于这些基团的量。此外，该作用非常依赖于所用的药物。如果该弹性体仅由单一聚合物制得，则对于不同的药物需要制备和使用具有不同含量的3，3，3-三氟丙基的聚合物。
根据另一个实施方案，如果对于一些不同药物需要合适弹性体的话，特别优选的是交联包含a)非氟取代硅氧烷型聚合物和b)包含连接于硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基的氟取代硅氧烷型聚合物的混合物。该混合物的第一种成分，非氟取代聚合物，可以是任何聚(双取代的硅氧烷)，其中该取代基主要是低级烷基，优选1到6碳原子的烷基，或苯基，其中该烷基或苯基可被取代或未被取代。优选的非氟取代聚合物是PDMS。该混合物的第二种成分，氟取代的聚合物，可以例如是聚(二烷基硅氧烷)，其中硅原子上的一定量烷基被3，3，3-三氟丙基取代。此类聚合物的优选的例子是如上所述的聚(3，3，3-三氟丙基甲基硅氧烷)。该类型的特别优选的聚合物是具有尽可能高含量的3，3，3-三氟丙基取代基的聚合物，比如该市售的聚合物，其中硅原子上大约50％的甲基取代基被3，3，3-三氟丙基取代。具有强烈渗透阻滞作用的弹性体能够通过仅仅或主要使用上述聚合物而获得。对于药物渗透具有较少阻滞作用的弹性体可以通过使用具有增加量的非氟取代硅氧烷型聚合物而获得。
该弹性体将优选包含填料，比如无定形二氧化硅，以赋予由该弹性体制成的膜足够的强度。弹性体制备方法的概述
根据一种实施方案，该弹性体通过在催化剂存在下交联乙烯基官能化聚硅氧烷组分和硅烷-官能化交联剂而制备。
交联指的是硅烷-官能化交联剂与乙烯基官能化聚硅氧烷组分的碳-碳双键的加成反应。
根据另一种实施方案，该弹性体通过在过氧化物催化剂存在下交联该聚合物而制备。
术语“乙烯基官能化”聚硅氧烷应该理解指的是用乙烯基或用乙烯基封端的基团取代的聚硅氧烷。待交联的“乙烯基官能化聚硅氧烷组分”和“聚硅氧烷组分”也应理解指的是与具有乙烯基取代基或乙烯基封端取代基的聚硅氧烷的共聚物。对于交联，优选选择组分的量使得硅烷与双键的摩尔比至少是1。
如上所述，本发明的弹性体能够通过交联单氟取代硅氧烷型聚合物，或通过交联非氟取代硅氧烷型聚合物和氟取代硅氧烷型聚合物的混合物而制得。术语“乙烯基官能化聚硅氧烷组分”因而是包含非氟取代硅氧烷型聚合物和氟取代硅氧烷型聚合物的混合物，其中该聚合物包含连接于硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基。另外，“乙烯基官能化聚硅氧烷组分”可以是单氟取代硅氧烷型聚合物，其中该聚合物包含连接于硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基。
另外，一种所谓的增容剂可以与上述组分相混合。该相容剂通常是一种非氟取代的聚合物和氟取代的聚合物的嵌段共聚物。
该硅烷官能化交联剂优选是一种氢化物-官能化聚硅氧烷，其可以是直链、支链或环状的。该氢化物官能化硅氧烷交联剂也可含有三氟丙基。
该氟取代硅氧烷型聚合物优选是其中在该PDMS中大约50％的甲基已经被3，3，3-三氟丙基取代的PDMS聚合物。
填料，比如无定形二氧化硅，优选在交联之前被加至乙烯基官能化组分。
在通过在过氧化物催化剂存在下交联聚合物组分制备弹性体的情况下，这类聚合物组分可以是包含非氟取代硅氧烷型聚合物和氟取代硅氧烷型聚合物的混合物，其中氟取代硅氧烷型聚合物包含连接于硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基。另外，该聚合物组分可以是单氟取代硅氧烷型聚合物，其中该聚合物包含连接于硅氧烷单元的硅原子上的3，3，3-三氟丙基。
被用于交联中的催化剂优选是贵金属催化剂，最常见的是在乙醇、二甲苯、二乙烯基硅氧烷或环状的乙烯基硅氧烷中的铂络合物。尤其合适的催化剂是Pt(O)-二乙烯基-四甲基二硅氧烷络合物。
实验部分
在下面的实施例中更详细地描述本发明。
制备不同类型的弹性体膜(A-E)。类型A表示由包含氟取代(3，3，3-三氟丙基取代度49.5％)和非氟取代硅氧烷型聚合物的混合物制得的弹性体，其中通过过氧化物催化剂进行交联。制备具有改变量的氟取代聚合物的三种不同的混合物(实施例1)。类型B(实施例2和3)表示由单氟取代硅氧烷型聚合物制得的弹性体，其中通过过氧化物催化剂进行交联。类型C(实施例4)表示由包含氟取代(3，3，3-三氟丙基取代度49.5％)和非氟取代硅氧烷型聚合物的混合物制得的弹性体，其中通过过氧化物催化剂进行交联。类型D(实施例5)表示由单氟取代硅氧烷型聚合物制得的弹性体，其中通过氢化硅烷化进行交联。类型E(实施例6)表示由包含氟取代(3，3，3-三氟丙基取代度30％)和非氟取代硅氧烷型聚合物的混合物制得的弹性体，其中通过氢化硅烷化进行交联。
实施例1具有改变量氟取代聚合物的类型A弹性体
利用一两辊式破碎机混合一系列50[和另外的25和75]重量份二氧化硅填充的聚(三氟丙基甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、50[和分别地75和25]重量份二氧化硅填充的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)和1.2重量份的过氧化二苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊状物。该混合物用热压机在+115℃固化5分钟形成0.4毫米厚的膜，将其在+150℃后固化2小时。
实施例2弹性体类型B
利用两辊破碎机混合100重量份的二氧化硅填充的聚(三氟丙基甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)(三氟丙基甲基硅氧烷单元的含量60摩尔％；即三氟丙基取代基团的取代度是30％)和1.2重量份的过氧化二苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊状物。该混合物用热压机在+115℃固化5分钟形成0.4毫米厚的膜，将其在+150℃后固化2小时。
实施例3弹性体类型B
利用两辊破碎机混合100重量份的二氧化硅填充的聚(三氟丙基甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)(三氟丙基甲基硅氧烷单元的含量99摩尔％；即三氟丙基的取代度49.5％)和1.2重量份的过氧化二苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊状物。该混合物用热压机在+115℃固化5分钟形成0.4毫米厚的膜，将其在+150℃后固化2小时。
实施例4弹性体类型C
利用两辊破碎机混合实施例2中的50重量份的二氧化硅填充的氟取代聚硅氧烷50重量份的二氧化硅填充的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)和1.2重量份的过氧化二苯甲酰-聚二甲基硅氧烷糊状物。该混合物用热压机在+115℃固化5分钟形成0.4毫米厚的膜，将其在+150℃后固化2小时。
实施例5弹性体类型D
利用两室混合机混合100重量份的二氧化硅填充的聚(三氟丙基甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)(3，3，3-三氟丙基的取代度＝49.5％)0.04重量份的Pt(O)-二乙烯基四甲基硅氧烷络合物、0.05重量份的1-乙炔基-1-环己醇和1.0重量份的硅烷交联剂。将该混合物用热压机在+115℃固化5分钟形成0.4毫米厚的膜。
实施例6弹性体类型E
利用两室混合机混合实施例5中的50重量份的二氧化硅填充的氟取代聚硅氧烷、50重量份二氧化硅填充的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)、0.04重量份的Pt(O)-二乙烯基四甲基硅氧烷络合物、0.05重量份的1-乙炔基-1-环己醇和1.0重量份的硅烷交联剂。将该混合物用热压机在+115℃固化5分钟形成0.4毫米厚的膜。薄膜渗透研究
测试不同的药物通过上述类型A、B和C的弹性体膜的渗透作用。
用渗透性试验的测试器具在出版物Yie W.Chien，TransdermalControlled Systemic Medications，Marcel Dekkerinc.纽约和巴塞尔1987，173页中描述。
在37℃用两个间隔扩散池测试通过膜的药物流(渗透性)(边靠边式扩散池，Crown Glass公司)。该器具由待研究的弹性体膜隔开的两个同心池(给体和受体间隔)组成。该给体和受体间隔都被外部循环浴包套和自动调温，且每个间隔有一个磁性搅拌器。将药物溶液和溶剂(没有药物)加入到该给体和该受体间隔中。以每一预定时间间隔，将样品从该受体间隔取出并用相同体积的溶剂替代。通过HPLC测试通过膜渗透的药物量。在所有测试中，膜的厚度(0.4毫米)和膜的表面积是恒量。
在下表中，研究不同的药物通过不同的弹性体膜的相对渗透作用。该参比膜是基于二甲基硅氧烷-乙烯基甲基硅氧烷共聚物的弹性体，其含有二氧化硅填料。在下面的表中，术语“三氟丙基取代度，％”具有与前述相同的含义，该百分比指的是弹性体中硅氧烷单元的硅原子上的取代基即3，3，3-三氟丙基取代基。
药物1：乙基羟基二降孕二烯炔酮弹性体类型 三氟丙基取代度，％ 相对渗透性参比 0 1
A 7 0.63
A 16 0.37
A 29.5 0.18
B 30 0.45
B 49.5 0.06
药物2：17-β-雌二醇弹性体类型 三氟丙基取代度，％ 相对渗透性参比 0 1
B 30 0.23
B 49.5 0.04
药物3：Nestorone(16-亚甲基-17-α-乙酰氧基-19-去甲孕酮)弹性体类型 三氟丙基取代度，％ 相对渗透性参比 0 1
B 49.5 0.29
药物4：MENT(7-α-甲基-诺龙)弹性体类型 三氟丙基取代度，％ 相对渗透性参比 0 1
B 49.5 0.09
药物5：MENT Ac(7-α-甲基-诺龙乙酸酯)弹性体类型 三氟丙基取代度，％ 相对渗透性参比 0 1
A 7 0.59
A 16 0.49
A 29.5 0.28
B 49.5 0.20
药物6：乙基羟基二降孕甾烯炔酮弹性体类型 三氟丙基取代度，％ 相对渗透性参比 0 1
B 20 0.77
B 30 0.41
B 49.5 0.05
C 11 0.73
上述弹性体优选被用作控制药物渗透的或是膜或是基质。
上述弹性体例如非常适于在植入物和在子宫内和叶鞘内的器具中控制具有激素作用的药物的渗透。
上述弹性体特别适合释放激素活性药物比如雄激素、抗孕甾酮、孕甾酮和雌激素。
可理解的是，能够以许多实施方案的形式引入本发明的方法，只有少数在这里公开。对于本领域专家而言，显然存在其它的实施方案并且没有脱离本发明的实质。因此，所述的实施方案是例举性的并且不得被认为是限制性的。
Claims (5)
1.一种通过使用硅氧烷型弹性体在延长时间内控制药物渗透的方法，其包括
在该硅氧烷型弹性体内分散该药物形成基质，或者
在包含该硅氧烷型弹性体的膜内包封作为核的该药物，
其中该弹性体包含与硅氧烷单元的硅原子相连的3，3，3-三氟丙基，
其中与硅氧烷单元中硅原子相连的取代基的1％至约50％是3，3，3-三氟丙基，和
其中弹性体由下面方法制得，或者是
i)包含a)非氟取代硅氧烷型弹性体聚合物和b)含有与硅氧烷单元的硅原子相连的3，3，3-三氟丙基的氟取代硅氧烷型聚合物的混合物，或者是
ii)包含与硅氧烷单元的硅原子相连的3，3，3-三氟丙基的单一硅氧烷型聚合物，
其中该聚合物或聚合物的混合物交联形成该弹性体。
2.权利要求1的方法，其特征在于该聚合物的混合物是a)聚(二甲基硅氧烷)和b)其中与硅氧烷单元的硅原子相连的甲基的至少30％已被3，3，3-三氟丙基取代的聚(二甲基硅氧烷)的混合物。
3.权利要求2的方法，其特征在于该聚合物b)中大约50％的甲基已被3，3，3-三氟丙基取代。
4.权利要求1的方法，其特征在于该弹性体含有填料。
5.权利要求4的方法，其特征在于该填料是无定形二氧化硅。
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