SK5142001A3 - Novel membrane or matrix for controlling drug permeation - Google Patents

Novel membrane or matrix for controlling drug permeation Download PDF

Info

Publication number
SK5142001A3
SK5142001A3 SK514-2001A SK5142001A SK5142001A3 SK 5142001 A3 SK5142001 A3 SK 5142001A3 SK 5142001 A SK5142001 A SK 5142001A SK 5142001 A3 SK5142001 A3 SK 5142001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
elastomer
siloxane
trifluoropropyl
polymer
groups
Prior art date
Application number
SK514-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Tommi Markkula
Juha Ala-Sorvari
Harri Jukarainen
Matti Lehtinen
Jarkko Ruohonen
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of SK5142001A3 publication Critical patent/SK5142001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/2036—Silicones; Polysiloxanes

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka membrány alebo matrice na riadený prienik liečiv, kde je táto membrána alebo matrica vytvorená elastomérom na báze siloxánu. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy * uvedeného elastoméru.
Doterajší stav techniky
Publikácie a ďalšie materiály, ktoré sú tu použité na osvetlenie stavu techniky a predovšetkým príklady, ktoré poskytujú dopĺňajúce detaily sa vzťahujú k praxi, sú uvedené v odkazoch.
Polysiloxány, napríklad poly(dimetylsiloxán) (PDMS), sú veľmi vhodné pre tvorbu membrány alebo matrice regulujúce prienik liečiv v rôznej forme daného lieku, zvlášť v implantátoch a IU systémoch. Polysiloxány sú fyziologicky inertné a celá široká skupina liekov má schopnosť prenikať polysiloxánovými membránami, ktoré majú tiež požadovanú mechanickú kvalitu.
Z literatúry je známe, že pridanie poly(etylenoxidových) skupín, teda PEO skupín, do PDMS polyméru môže zvýšiť prienik liekov. Publikácia KL Ullman et al., Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260, opisuje membrány pripravené z blokového kopolyméru, ktorý obsahuje PEO a PDMS a prienik rôznych steroidov týmito membránami. Ďalej je známe, že membrány na báze modifikovaných PDMS polymérov, v ktorých je určité množstvo metylových substituentov na atómoch kremíka nahradených trifluoropropylovými skupinami, znižujú prienik liekov membránou. Publikácia Ying Sun et al., Journal of Controlled Release 5 (1987) 69-78, popisuje tento vplyv na prienik androgénnych a progestogénnych steroidov na membránach vyrobených z PDMS, z trifluoropropylom substituovaného PDMS a PDMS/PEO/PMMA (kde PMMA je poly(metylmetakrylát)). Štúdia ukazuje, že prienik obidvoch skupín sledovaných steroidov bol nižší pre membránu vyrobenú z trifluoropropylom substituovaného PDMS, než pre membránu vyrobenú z nemodifikovaného PDMS. Publikácia však neodhalila žiadny elastomér vyrobený z PDMS substituovaného trifluoropropylom.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť elastomér, ktorý sa ľahko pripravuje, a ktorým liek preniká požadovanou rýchlosťou, a ktorý dodáva membráne požadované mechanické vlastnosti.
-2·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· ···· ·· • · · • · • · · ·· · • · ·· ·
Cieľom vynálezu je predovšetkým vytvorenie elastomeru, ktorým možno riadiť uvoľňované množstvo lieku s hormonálnymi účinkami.
Veľmi dôležitým cieľom je vytvorenie elastoméru, ktorý spomaľuje prienik lieku v porovnaní s elastomérmi vyrobenými z normálneho PDMS.
Vynález poskytuje membrány alebo matrice obsahujúce elastomér na báze siloxánu pre riadený prienik liekov, ktorého podstatou je, že obsahuje 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek
Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy elastoméru na báze siloxánu obsahujúceho 3,3,3-trifluoropropylové substituentmi, kde uvedený elastomér je určený pre riadené uvoľňovanie liekov. Podstatou spôsobu podľa vynálezu je, že buď
i) zložka polysiloxánu s vinylom, ako funkčnou skupinou, substituovaná 3,3,3-trifluoropropylom a sieťujúce činidlo s hydridom kremíka, ako funkčnou skupinou, sú zosieťované za prítomnosti katalyzátora, alebo ii) zložka polysiloxánu substituovaná 3,3,3-trifluoropropylom je zosieťovaná za prítomnosti peroxidového katalyzátora.
Všeobecný popis elastoméru
Termín na „elastomér na báze siloxánu,, by sa mal chápať tak, že sa týka elastomérov vyrobených z poly(disubstituovaných siloxánov), kde sú substituentmi predovšetkým nižšie alkyly, s výhodou alkyly s 1 až 6 uhlíkovými atómmi alebo fenylové skupiny, pričom alkyly a fenyly sú buď substituované, alebo nesubstituované. Široko používaným a výhodným polymérom tohoto druhu je poly(dimetylsiloxán) (PDMS).
Podľa vynálezu určitý počet substituentov naviazaných na atómy kremíka siloxánových jednotiek v elastomére tvorí 3,3,3-trifluoropropylové skupiny. Taký elastomér sa môže získať rôznymi spôsobmi. Podľa jedného vyhotovenia vynálezu môže byť elastomér založený na jednom jedinom zosieťovanom polymére na báze siloxánu, napríklad poly(dialkylsiloxán), kde je určitý počet alkylových skupín na atómoch kremíka nahradený 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami. Výhodným príkladom takých polymérov je poly(3,3,3-trifluoropropylmetylsiloxán), ktorého štruktúra je ukázaná ako zlúčenina 1 ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · • · · · · · 9 9
-3··· ··· · · · ·· ···· ·· · ·· ···
P
Cl —O
Fj
ČHj
--k CH3 η
(I).
Tento typ polyméru, v ktorom je približne 50 % metylových substituentov na atómoch kremíka nahradených 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami je komerčne dostupný. Termín „približne 50 %“ znamená, že množstvo 3,3,3-trifluoropropylových substituentov je v skutočnosti niekde pod 50 %, pretože polymér musí obsahovať určité množstvo (okolo 0,15 % substituentov) skupín s možnosťou tvorby priečnych väzieb, ako sú vinylové a vinylom zakončené skupiny. Podobné polyméry, ktoré majú menší počet 3,3,3-trifluoropropylových skupín možno ľahko syntetizovať.
Spomaľujúci účinok 3,3,3-trifluoropropylových skupín na prienik lieku membránou elastoméru závisí na počtu týchto skupín. Ďalej je účinok tiež značne závislý na použitom lieku. Ak je elastomér vyrobený iba z jedného druhu polyméru, pre rôzne lieky je nevyhnutné vyrobiť a použiť polyméry s rôznymi počtami 3,3,3-trifluoropropylových skupín.
Podľa d'alšieho výhodného vyhotovenia vynálezu, pokiaľ je treba elastomér vhodný pre viacej rôznych liekov, sú zosieťované zložky zmesi obsahujúce a) polymér na báze siloxánu bez substituentov fluóru a b) polymér na báze siloxánu so substituentmi fluóru, kde uvedený polymér obsahuje 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek. Prvá zložka zmesi, polymér bez substituentov fluóru, môže byť akýkoľvek poly(disubstituovaný siloxán), kde substituentmi sú prevažne nižšie alkyly, s výhodou alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómmi alebo fenylové skupiny. Alkyly alebo fenyly môžu byť substituované i bez substituentov. Ako polymér bez substituentov fluóru sa s výhodou používa PDMS. Druhá zložka zmesi, polymér so substituentmi fluóru môže byť napríklad poly(dialkyl)siloxán, v ktorom je určitý počet alkylových skupín na atómoch kremíka nahradený 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami. Výhodným príkladom takýchto polymérov je poly(3,3,3trifluoropropylmetylsiloxán), ako bolo uvedené vyššie. Výhodnejším polymérom tohoto typu je polymér obsahujúci čo najväčší možný počet trifluoropropylových substituentov, ako komerčne dostupný polymér, v ktorom je približne 50 % metylových substituentov na atómoch kremíka nahradených 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami. Elastomér sa značným spomaľujúcim účinkom na prienik (permeáciu) lieku sa môže získať použitím iba alebo hlavne vyššie uvedeného polyméru. Elastoméry s menším spomaľujúcim účinkom na prienik lieku sa môžu ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· · • ·
-4···· získať použitím zmesi so zvyšujúcim sa počtom polyméru na báze siloxánu bez substituentov fluóru.
Elastomér by mal s výhodou obsahovať plnivo, napríklad amorfnú siliku, aby sa dosiahla požadovaná pevnosť membrány vyrobenej z uvedeného elastoméru.
Všeobecný opis spôsobu prípravy elastoméru
Podľa jedného vyhotovenia vynálezu je elastomér vyrobený zosieťovaním (crosslingom tvorba priečnych väzieb) za prítomnosti katalyzátora, polysiloxánovej zložky svinylom ako funkčnou skupinou a sieťujúceho činidla s hydrídom kremíka ako funkčnou skupinou.
Zosieťovaním sa mieni ďalšia reakcia sieťujúceho činidla s hydrídom kremíka ako funkčnou skupinou s dvojitou C-C väzbou vinylovej funkčnej skupiny polysiloxánovej zložky.
Podľa iného vyhotovenia vynálezu je elastomér vyrobený zosieťovaním polyméru za prítomnosti peroxidového katalyzátora.
Termín polysiloxán s „vinylom ako funkčnou skupinou“ sa má chápať ako polysiloxán substituovaný vinylovými skupinami alebo skupinami končiacimi vinylom. „Polysiloxánová zložka s vinylom ako funkčnou skupinou“ a „polysiloxánová zložka“, ktoré sa majú zosieťovať, sa mienia ako kopolyméry s polysiloxánmi majúce vinylové a vinylom končiace substituenty.
Pre zosieťovanie je počet zložiek s výhodou taký, že pomer molámeho množstva hydridov kremíka ku dvojitým väzbám je aspoň 1.
Ako bolo uvedené vyššie, môže sa elastomér podľa vynálezu vyrobiť zosieťovaním jedného samotného polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru alebo zosieťovaním zmesi polyméru na báze siloxánu bez substituentov fluóru a polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru. Termín „polysiloxánová zložka s vinylom ako funkčnou skupinou“ môže byť teda zmes obsahujúca polymér na báze siloxánu bez substituentov fluóru a polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru, kde uvedený polymér obsahuje 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek. Prípadne „polysiloxánová zložka svinylom ako funkčnou skupinou“ môže byť samostatným polymérom na báze siloxánu so substituentmi fluóru, kde uvedený polymér obsahuje 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.
Ďalej, takzvaný kompatibilizér sä môže zmiešať s vyššie uvedenými zložkami. Kompatibilizér je typický blokový kopolymér polyméru bez substituentov fluóru a polyméru so substituentmi fluóru.
• · • · · • ·
-5·· ·· • · · · • · · ·· ···· • · · ·· ···· • · I ·· · • · ·· ·
Sieťujúce činidlo s hydridom kremíka ako funkčnou skupinou je s výhodou polysiloxán s hydridovou funkčnou skupinou, ktorý môže byť lineárny, rozvetvený alebo kruhový. Sieťujúce siloxánové činidlo s hydridovou skupinou môže tiež obsahovať trifluoropropylové skupiny.
S výhodou sa ako polymér na báze siloxánu so substituentmi fluóru používa PDMS polymér, v ktorom približne 50 % metylových skupín bolo nahradených 3,3,3trifluoropropylovými skupinami.
Plnivo, napríklad amorfná silika sa pridáva k vinylovej funkčnej zložke pred zosieťovaním.
V prípade, že je elastomér vytvorený zosieťovaním polymémych zložiek za prítomnosti peroxidového katalyzátora, môže byť polymémou zložkou zmes obsahujúca polymér na báze siloxánu bez fluórových substituentov a polymér na báze siloxánu so substituentmi fluóru obsahujúci 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek. Alebo môže byť táto polyméma zložka samostatným polymérom na báze siloxánu so substituentmi fluóru, ktorý obsahuje 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek.
Katalyzátorom zosieťovania je ušľachtilý kovový katalyzátor, najčastejšie platinový komplex v alkohole, xylén, divinylsiloxán alebo cyklický vinylsiloxán. Komplex Pt(0)divinyltetrametyldisiloxánu je obzvlášť vhodným katalyzátorom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ďalej podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch.
Pripravili sa elastoméme membrány rôznych typov (A-E). Typ A predstavuje elastomér vyrobený zosieťovaním zo zmesi obsahujúcej polyméry na báze siloxánu (stupeň substitúcie 3,3,3-trifluoropropylu odpovedá 49,5 %) a polyméry na báze siloxánu bez substituentov fluóru za prítomnosti peroxidového katalyzátora. Pripravili sa tri rôzne zmesi s rôznym množstvom polyméru so substituentmi fluóru (príklad 1). Typ B (príklady 2 a 3) predstavuje elastomér vyrobený zosieťovaním z jediného polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru za prítomnosti peroxidového katalyzátora. Typ C (príklad 4) predstavuje elastomér vyrobený zosieťovaním zo zmesi obsahujúcej polyméry na báze siloxánu so substituentmi fluóru (stupeň substitúcie 3,3,3-trifluoropropylu odpovedá 30 %) a polyméry na báze siloxánu bez substituentov fluóru za prítomnosti peroxidového katalyzátora. Typ D (príklad 5) predstavuje elastomér vyrobený z jediného typu polyméru na báze siloxánu so substituentmi fluóru hydrosiláciou. Typ E (príklad 6) predstavuje elastomér vyrobený zo zmesi obsahujúce polyméry • · • · ·
-6·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· ·· ···· • · • · · • · · ·· · • · ·· · na báze siloxánu so substituentmi fluóru (stupeň substitúcie 3,3,3-trifluoropropylu 49,5 %) a polyméry na báze siloxánu bez substituentov fluóru hydrosiláciou.
Príklad 1
Elastoméry typu A s rôznymi množstvami polymérov so substituentmi fluóru.
Série 50 hmôt. dielov [a Ďalej 25 a 75] silikou plneného poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) a 50 hmôt. dielov [a 75 a 25 podľa poradia] silikou plneného poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) a 1,2 hmotnostných dielov dibenzoylperoxid-polydimetylsiloxánovej pasty sa zmiešalo pomocou mlynčeka opatreného dvoma valčekmi. Zmes sa tvrdila 5. minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán, ktoré sa potom vystavili na 2 hodiny teplote 150 °C.
Príklad 2
Elastomér typu B.
V mlynčeku opatrenom dvoma valčekmi sa zmiešalo 100 hmôt. dielov silikou plneného poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) (obsah trifluoropropylmetylsiloxánových jednotiek je 60 mol %, množstvo trifluoropropylových substitučných skupín je 30 %) a 1,2 hmôt. dielov dibenzoylperoxid-polydimetylsiloxánovej pasty. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán, ktoré sa potom vystavili na 2 hodiny teplote 150 °C .
Príklad 3
Elastomér typu B.
V mlynčeku opatrenom dvoma valčekmi sa zmiešalo 100 hmôt. dielov silikou plneného poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) (obsah trifluoropropylmetylsiloxánových jednotiek 99 mol %, množstvo trifluoropropylových substitučných skupín je 49,5 %) a 1,2 hmôt. dielov dibenzoylperoxid-polydimetylsiloxánovej pasty. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán, ktoré sa potom vystavili na 2 hodiny teplote 150 °C.
Príklad 4
Elastomér typu C.
V mlynčeku opatrenom dvoma valčekmi sa zmiešalo 50 hmôt. dielov silikou plneného fluorosubstituovaného polysiloxánu z príkladu 2, 50 hmôt. dielov silikou plneného
-744 44 • 4 4 ·
4 4 · · • 44
4444 ·· ····
4 4
4 4 • 44 • 4 4
4 4
4 • · 4
444 poly(dimetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) a 1,2 hmôt. dielov dibenzoylperoxidpolydimetylsiloxánovej pasty. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán, ktoré sa potom vystavili na 2 hodiny teplote 150 °C.
Príklad 5
Elastomér typu D.
Mixérom s dvoma komorami sa zmiešalo 100 hmôt. dielov silikou plneného poly(trifluoropropylmetylsiloxán-co-vinylmetylsiloxánu) .(stupeň substitúcie 3,3,3trifluoropropylu je 49,5 %), a 0,04 hmôt. dielov Pt(0)-divinyltetrametyl-siloxánového komplexu, 0,05 hmôt. dielov 1-etinyl-l-cyklohexanolu a 1,0 hmôt. dielov sieťujúceho činidla s hydridom kremíka. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán.
Príklad 6
Elastomér typu E.
Mixérom s dvoma komorami sa zmiešalo 50 hmôt. dielov silikou plneného polysiloxánu se substituentmi fluóru z príkladu 5, 50 hmôt. dielov silikou plneného poly(dimetylsiloxán-covinylmetylsiloxánu), 0,04 hmôt. dielov Pt(0)-divinyltetrametyl-siloxánového komplexu, 0,05 hmôt. dielov 1-etinyl-l-cyklohexanolu a 1,0 hmôt. dielu sieťujúceho činidla s hydridom kremíka. Zmes sa tvrdila 5 minút pri teplote 115 °C termálnym lisom, aby sa dosiahlo 0,4 mm silných membrán.
Štúdium priestupnosti membrán
Skúmal sa prienik rôznych liekov cez elastoméry typu A, B a C, ktoré boli opísané v predchádzajúcom texte.
V testoch prieniku sa použil prístroj opísaný v publikácii Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systematic Medications, Marcel Dekker inc. New Yourk and Basel 1987, strana 173.
Tok liekov (prienik) cez membrány sa meral pomocou difúznej bunky s dvoma komorami pri 37 °C (spojené difúzne komory, Crown Glass Company). Prístroj sa skladal z dvoch sústredných komôr (donomej a receptomej komory), ktoré sa oddelili skúmanou elastomémou membránou. Donomé a receptomé komory sa obidve pokryli plášťom a tepelne sa kontrolovali vonkajším cirkulujúcim kúpeľom a každá z týchto častí obsahovala magnetické miešadlo. Roztok lieku a rozpúšťadlo (bez lieku) sa pridali do donomej a receptomej komory. V každom, vopred stanovenom časovom intervale sa odobrala vzorka z receptomej komory a nahradila sa
BB ··
B B B · • t · ·· ····
-8B · ·
BB BBBB rovnakým objemom rozpúšťadla. Množstvo lieku, ktoré preniklo cez membránu, sa meralo pomocou HPLC. Vo všetkých meraniach boli hrúbka membrány (0,4 mm) a povrchová oblasť membrány konštantné.
Skúmal sa relatívny prienik rôznych liekov rôznymi elastomémymi membránami. Výsledky sú ukázané v nasledujúcich tabuľkách. Porovnávacia membrána je vyrobená z elastoméru, ktorý je kopolymérom dimefylsiloxán-vinylmetylsiloxánu, ktorý obsahuje siliku ako plnivo. V tabuľkách uvedený termín „stupeň substitúcie trifluoropropylu, %“ má rovnaký význam ako v predchádzajúcom texte a percenta znamenajú substituenty na atómoch Si v siloxánových jednotkách elastoméru, ako sú 3,3,3-trifluoropropylové substituenty.
Liek 1 : Gestoden
Typ elastoméru stupeň substitúcie trifluoropropylu % relatívny prienik
Porovnávací 0 1
A 7 0,63
A 16 0,37
A 29,5 0,18
B 30 0,45
B 49,5 0,06
Liek 2 : 17-p-estradiol
Typ elastoméru stupeň substitúcie trifluoropropylu % relatívny prienik
Porovnávací 0 1
B 30 0,23
B 49,5 0,04
Liek 3 : Nestoron™ (16-metylen-17-a-acetoxy-19-norprogesterón)
Typ elastoméru stupeň substitúcie trifluoropropylu • % relatívny prienik
Porovnávací 0 1
B 49,5 0,29
Liek 4 : MENT (7-a-metyl-19-nortestosterón) ·· ·· ·· ····
-9• · · ··· ·· ·· ···· ·· · ··
Typ elastoméru stupeň substitúcie trifluoropropylu % relatívny prienik
Porovnávací 0 1
B 49,5 0,09
Liek 5 : MENT Ac (7-a-metyl-19-nortestosterón acetát)
Typ elastoméru stupeň substitúcie trifluoropropylu %
Porovnávací 0
A 7
A 16
A 29,5
B 49,5 relatívny prienik
0,59
0,49
0,28
0,20
Liek 6: Levonorgestrel
Typ elastoméru stupeň substitúcie trifluoropropylu relatívny prienik
%
Porovnávací 0 1
B 20 0,77
B 30 0,41
B 49,5 0,05
C 11 0,73
Vyššie popísaný elastomér sa používa buď ako membrána, alebo ako matrica na kontrolu prieniku liekov.
Elastomér vyššie popísaný je napríklad veľmi vhodný na riadenie prieniku liekov s hormonálnymi účinkami v implantátoch a vnútrodeložných zariadeniach.
Elastomér podľa vynálezu je veľmi vhodný na uvoľňovanie liekov s hormonálnymi účinkami, napríklad androgény, antiprogestíny, progestíny a estrogény.
Pre odborníkov v obore bude zrejmé, že existujú aj ďalšie vyhotovenia a že nie sú nad rámec vynálezu. Opísané vyhotovenia sú teda ilustratívne a nemali by sa chápať ako obmedzujúce.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob pre riadenie prieniku liekov po dlhší časový úsek za použitia elastoméru na d báze siloxánu, vyznačujúci sá tým, že sa liek disperguje v elastomére tvoriacom * matricu alebo sa liek zapuzdrí ako jadro do membrány obsahujúcej elastomér na báze siloxánu, ktorý obsahuje 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek, pričom 1 až približne 50 % substituentov v elastomére tvorí 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek, a elastomér je vyrobený buď i) zo zmesi polymérov obsahujúcej a) polymér na báze siloxánu bez substituentov fluóru a b) polymér na báze siloxánu so substituentmi fluóru, ktorý obsahuje 3,3,3- trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek, alebo ii) zo samostatného siloxánového polyméru obsahujúceho 3,3,3-trifluoropropylové skupiny naviazané na atómy kremíka siloxánových jednotiek, pričom samostatný polymér alebo zmes polymérov sú zosieťované tak, aby tvorili elastomér.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zmes polymérov je zmesou a) poly(dimetylsiloxánu) a b) poly(dimetylsiloxánu), pri ktorom aspoň 30 % metylových skupín naviazaných na atómy kremíka siloxánových jednotiek sa nahradili
  3. 3,3,3- -trifluoropropylovými skupinami.
    • 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že vpolymére b) je približne 50 % ’ metylových skupín nahradených 3,3,3-trifluoropropylovými skupinami.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že elastomér obsahuje plnivo.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že plnivom je amorfná silika.
SK514-2001A 1998-11-12 1999-10-26 Novel membrane or matrix for controlling drug permeation SK5142001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/190,608 US6056976A (en) 1998-11-12 1998-11-12 Elastomer, its preparation and use
PCT/FI1999/000888 WO2000029464A1 (en) 1998-11-12 1999-10-26 Novel membrane or matrix for controlling drug permeation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5142001A3 true SK5142001A3 (en) 2001-11-06

Family

ID=22702039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK514-2001A SK5142001A3 (en) 1998-11-12 1999-10-26 Novel membrane or matrix for controlling drug permeation

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6056976A (sk)
EP (1) EP1151030A1 (sk)
JP (1) JP2002530447A (sk)
KR (1) KR20010075701A (sk)
CN (1) CN1127535C (sk)
AR (1) AR025815A1 (sk)
AU (1) AU756089B2 (sk)
BG (1) BG105499A (sk)
BR (1) BR9915325A (sk)
CA (1) CA2351091A1 (sk)
CZ (1) CZ291399B6 (sk)
DE (1) DE1151030T1 (sk)
EE (1) EE05528B1 (sk)
HK (1) HK1041895B (sk)
HU (1) HUP0104380A3 (sk)
ID (1) ID29223A (sk)
IL (2) IL142525A0 (sk)
NO (1) NO20012045L (sk)
NZ (1) NZ511215A (sk)
PE (1) PE20001019A1 (sk)
PL (1) PL348115A1 (sk)
RU (1) RU2231531C2 (sk)
SK (1) SK5142001A3 (sk)
WO (1) WO2000029464A1 (sk)
ZA (1) ZA200103297B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214926B1 (en) * 1999-04-01 2001-04-10 Rhodia Inc. Silicone membranes formed without the use of 1-1-1 trichloroethane
US6436428B1 (en) * 2000-03-21 2002-08-20 Enhance Pharmaceuticals, Inc. Device and method for treating urinary incontinence in females
US6299894B1 (en) * 2000-05-10 2001-10-09 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene
AU2001258442A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-20 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of levonorgestrel
US6550480B2 (en) * 2001-01-31 2003-04-22 Numed/Tech Llc Lumen occluders made from thermodynamic materials
EP1438942A1 (en) 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy An otorhinological drug delivery device
US20050038188A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-17 Dongchan Ahn Silicones having improved chemical resistance and curable silicone compositions having improved migration resistance
US20050038183A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-17 Dongchan Ahn Silicones having improved surface properties and curable silicone compositions for preparing the silicones
US7045586B2 (en) * 2003-08-14 2006-05-16 Dow Corning Corporation Adhesives having improved chemical resistance and curable silicone compositions for preparing the adhesives
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US20090168013A1 (en) * 2007-12-27 2009-07-02 Kunzler Jay F Trimethylsilyl-Capped Polysiloxane Macromonomers Containing Polar Fluorinated Side-Chains
MX337634B (es) 2008-02-04 2016-03-14 Teva Womens Health Inc Anillos intravaginales monoliticos que comprenden progesterona y metodos de manufactura y uso de los mismos.
EP2140860A1 (en) 2008-07-03 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Oy An improved method of contraception
FI20080524A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
CA2736020C (en) 2008-09-17 2016-12-06 Bayer Oy An inserter
FI20080523A0 (fi) 2008-09-17 2008-09-17 Bayer Schering Pharma Oy Insertteri
FI122579B (fi) 2010-10-29 2012-03-30 Bayer Oy Insertteri
US10028858B2 (en) 2011-07-11 2018-07-24 Medicines360 Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor
TW201350122A (zh) 2012-04-23 2013-12-16 Bayer Pharma AG １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內系統，及其於避孕及婦科治療之用途
MX2014012848A (es) 2012-04-23 2015-02-05 Bayer Pharma AG Uso de 18-metil-15b,16b-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-onas en el tratamiento de menorragia, y sistemas intrauterinos que comprenden 18-metil-15b,16b-metilen-19-nor-20-espirox-4-en-3-onas para el tratamiento de trastornos con sangrado uterino.
MA38975A1 (fr) * 2013-10-21 2017-11-30 Bayer Oy Dispositif d'administration par voie intra-utérine
KR102431597B1 (ko) * 2014-12-31 2022-08-11 엘지디스플레이 주식회사 전기활성 필름을 포함하는 접촉 감응 소자, 이를 포함하는 표시 장치 및 전기활성 필름의 제조 방법
EP3040388B1 (en) 2014-12-31 2017-08-23 LG Display Co., Ltd. Touch sensitive device comprising electroactive film, display device comprising the same, and method of manufacturing the electroactive film
EP3294300A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
WO2018202574A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Bayer Oy Intravaginal drug delivery system, method for manufacturing such system and its use in gynecological therapies and contraception
US11571328B2 (en) 2018-04-09 2023-02-07 Medicines360 IUD insertion devices
US20200261258A1 (en) 2019-02-19 2020-08-20 Medicines360 Devices, systems, methods and kits for insertion and removal of iuds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050492A (en) * 1962-08-21 Degrees of twist at indicated centigrade temperature
US3179619A (en) * 1965-04-20 Xow swell, high temperature organosi- loxane rubbeks containing silicon- bonded fluokjnated aliphatic radicals
US3279996A (en) * 1962-08-28 1966-10-18 Jr David M Long Polysiloxane carrier for controlled release of drugs and other agents
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3661833A (en) * 1970-07-09 1972-05-09 Dow Corning Fast curing organosiloxane resins
US3974120A (en) * 1975-05-05 1976-08-10 General Electric Company Fluorosilicone copolymers and process for the preparation thereof
CH657779A5 (de) * 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
US4525528A (en) * 1983-10-11 1985-06-25 General Electric Company Peroxide-curable fluorosilicone copolymer compositions
NZ217844A (en) * 1985-10-11 1989-10-27 Sumitomo Pharma A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin
US5310572A (en) * 1987-02-03 1994-05-10 Dow Corning Corporation Process for forming a coated active agent-containing article
GB8704755D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Dow Corning Ltd Pharmaceutical delivery device
FR2643572A1 (fr) * 1988-12-22 1990-08-31 Rhone Poulenc Chimie Procede d'encapsulation de particules par pelliculage au moyen d'un copolymere silicone thermoplastique
JPH07216233A (ja) * 1992-09-21 1995-08-15 Toray Dow Corning Silicone Co Ltd フルオロシリコーンゴム組成物
US5492993A (en) * 1994-02-03 1996-02-20 Dow Corning Corporation Strain-crystallizing poly(methyl(3,3,3-trifluoropropyl)-siloxane) elastomers and methods for making
DE69511180T2 (de) * 1994-06-20 1999-12-23 Dow Corning Verfahren zur Steuerung der Freisetzung einer Wirksubstanz oder eines Arzneistoffs aus einer Silikongummi-Matrix

Also Published As

Publication number Publication date
EE05528B1 (et) 2012-04-16
NO20012045L (no) 2001-06-28
PL348115A1 (en) 2002-05-06
CA2351091A1 (en) 2000-05-25
CN1127535C (zh) 2003-11-12
KR20010075701A (ko) 2001-08-09
AU1048900A (en) 2000-06-05
EP1151030A1 (en) 2001-11-07
EE200100257A (et) 2002-12-16
CZ20011570A3 (cs) 2001-09-12
ID29223A (id) 2001-08-16
ZA200103297B (en) 2001-10-25
JP2002530447A (ja) 2002-09-17
CN1326478A (zh) 2001-12-12
AU756089B2 (en) 2003-01-02
NO20012045D0 (no) 2001-04-26
HK1041895A1 (en) 2002-07-26
US6056976A (en) 2000-05-02
BR9915325A (pt) 2001-10-09
HK1041895B (zh) 2004-07-23
NZ511215A (en) 2002-04-26
RU2231531C2 (ru) 2004-06-27
PE20001019A1 (es) 2000-10-12
BG105499A (bg) 2001-12-29
HUP0104380A2 (hu) 2002-03-28
AR025815A1 (es) 2002-12-18
DE1151030T1 (de) 2002-04-04
CZ291399B6 (cs) 2003-02-12
HUP0104380A3 (en) 2003-04-28
WO2000029464A1 (en) 2000-05-25
IL142525A (en) 2006-07-05
IL142525A0 (en) 2002-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5142001A3 (en) Novel membrane or matrix for controlling drug permeation
SK5132001A3 (en) Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens
KR100850548B1 (ko) 항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 전달 장치
RU2201794C2 (ru) Мембрана или матрица для регулирования скорости проникновения лекарственных средств
SK5152001A3 (en) Drug delivery device, especially for the delivery of androgens
US6794464B2 (en) Membrane or matrix for controlling the permeation rate of drugs
US6887948B2 (en) Method for preparing a siloxane-based elastomer composition