CN112752740A - 利用选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟‑18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其包括：第一步骤，从回旋加速器中通过18O(p，n)18F反应得到[18F]氟化物；第二步骤，使用溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈反应溶液分离上述[18F]氟化物来得到[18F]F‑/H2 18O溶液；第三步骤，加热上述[18F]F‑/H2 18O溶液来得到K2.2.2/K18F；第四步骤，将上述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，添加反应溶剂进行反应，得到第一前体溶液；第五步骤，冷却上述第一前体溶液，添加叠氮化合物试剂，进行叠氮化合物取代反应来得到[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物。

Description

利用选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟- 18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法
技术领域
本发明涉及利用选择性叠氮化合物取代反应的[18F]氟甲基取代放射性医药品的制备方法，更详细地涉及在标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的合成过程中，针对未反应前体物质等通过选择性叠氮化合物取代反应和前体清除剂(scavenger)效果减少放射性医药品合成中的制备时间，得到高的标记收率，并可节减费用，即使省略几乎必要的高效液相色谱(HPLC，High Performance Liquid Chromat ography)的分离纯化过程，也可制备高纯度且优质的放射性医药品的利用选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法。
背景技术
正电子发射断层扫描(PET，Positron Emission Tomography)是在核医学中主要使用的影像设备，通过呈现非侵袭地注入生物体内的放射性医药品的分布及活性程度，提供疾病的诊断及治疗效果相关信息。氟-18是因110分的适当的半衰期和反应性，在PET中最广泛使用的放射性同位素。制备标记有氟-18的放射性医药品的方法可分为两种。一种是在反应的最后步骤中针对具有生物活性的目的化合物标记氟-18的方法(后期放射性氟化，late-stage radiofluorination)，另一种是利用已标记有氟-18的砌块(building block)有效导入于目的化合物的方法。
在最后步骤中标记氟-18的方法过去十年是为了克服氟-18标记反应的限制而使用的，但仍然存在前体的不稳定性及合成的复杂性、分离及纯化过程中的时间消耗等的限制点。就这种原因而言，使用砌块的方法具有容易购买，容易合成的优点，作为氟-18标记反应的备选方法进行研究。并且，若在适当的条件下通过高的标记收率、纯度及简单的方法开发标记有氟-18的砌块，则往后可利用该砌块导入于多种生物活性分子，在利用的扩张性方面具有较大的优点。
尤其，在以往开发的放射性医药品及已报告的放射性示踪剂中，[18F]氟胆碱(肿瘤影像用)、[18F]氟甲基三苯基膦阳离子(心脏影像用)、S-[18F]氟烷基化二芳基胍(N-甲基-D-天冬氨酸受体)由于在化学方面上存在前体的合成及稳定性的问题而无法使用在最后步骤中标记氟-18的方法。这种情况下，利用砌块的氟-18标记放射性医药品制备方法为唯一的战略性标记方法。
标记有氟-18的砌块中，[18F]氟甲基导入于生物活性分子的氧、氮、磷、硫等元素中，使现有化合物的结构变形最少，从而现有化合物的化学及生物学性质的变化最少。因这种原因，如图1所示，在多种放射性医药品及候选物质等中通过标记氟-18的砌块呈现导入了[18F]氟甲基及重氢被取代的[18F]氟甲基的结构特性。
至今，在放射性医药品制备中利用于[18F]氟甲基取代反应的代表性砌块为[18F]氟甲基溴化物。但是，[18F]氟甲基溴化物因低的沸点(19℃)引起的高挥发性而存在氟-18标记反应中难以使用，体内照射及标记收率的损失大的缺点。为了克服这种缺点，2005年尼尔(Neal)集团开发在双(甲苯磺酰氧基)甲烷(bis(tosyloxy)methane)的一侧甲苯磺酰基标记氟-18的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯。[18F]氟甲基甲苯磺酸酯砌块具有相比于[18F]氟甲基溴化物，挥发性少，可采用利用H PLC的分离工序来呈现70％以上的氟-18标记收率的优点。并且，为了提高[18F]氟甲基甲苯磺酸酯所具有的体内稳定性，也开发在由重氢取代甲基的氢的双(甲苯磺酰氧基)甲烷(bis(tosyloxy)methane-d2)一侧导入氟-18的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯-d2。若不经过利用HPLC的分离纯化过程而将这种[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物用于下一取代反应，则因存在于反应化合物的过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷而只能以副反应及低的收率制备目的放射性医药品。此时存在的作为氟-18标记前体的双(甲苯磺酰氧基)甲烷为少量，是μmol程度，但是以相比于待用于下一步骤的取代反应的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯显著高的浓度存在。最终，若想在无需HPLC分离工序地将[18F]氟甲基用于生物活性分子，则过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷前体还可严重影响最终放射性医药品合成收率和最终分离过程。
因此，若想通过现有的方法制备导入了[18F]氟甲基的放射性医药品，则需要一次以上的HPLC分离工序。首先，为了单纯得到[18F]氟甲基甲苯磺酸酯，应利用HPLC，根据情况，需要将分离的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯导入于生物活性分子之后，再一次利用HPLC分离工序。这种放射性医药品制备过程中的HPLC分离工序成为使准备过程(需要30分钟以上)变得繁琐，需要长的标记时间(还需要30分钟以上)，由此导致低的标记收率，进而在良好生产规范(GMP)下的放射性医药品制备过程中带来很多限制点的原因。
因此，需要克服这种HPLC分离过程所具有的问题，通过短的标记工序及分离工序可有效标记氟-18的放射性医药品的制备方法。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供标记具有比C-11长的半衰期的F-18的有用的放射性医药品的制备方法。
并且，提供为了可省略在放射性医药品合成中必要的HPLC分离过程，可利用选择性的叠氮化合物取代反应，仅使具有氟-18标记之后存在的反应性的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物(双(甲苯磺酰氧基)甲烷或重氢被取代的双(甲苯磺酰氧基)甲烷-d2)前体非活性化，从而在下一取代反应中诱导目的放射性医药品的高标记收率的砌块，即，[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物([18F]氟甲基甲苯磺酸酯或重氢取代[18F]氟甲基甲苯磺酸酯-d2)制备方法。
并且，提供为了可省略在取代下一步骤的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物([18F]氟甲基甲苯磺酸酯或重氢取代[18F]氟甲基甲苯磺酸酯-d2)的放射性医药品合成中必要的HPLC分离过程，利用前体清除剂(基于胍的杂环系列、异氰酸酯系列)，仅可通过柱分离合成标记有氟-18的高纯度的放射性医药品的制备方法。
解决问题的方案
为了实现上述目的，利用本发明的选择性叠氮化合物取代反应的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的制备方法包括：第一步骤，从回旋加速器中通过18O(p，n)18F反应得到[18F]氟化物；第二步骤，使用溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈反应溶液分离上述[18F]氟化物来得到[18F]F-/H2 18O溶液；第三步骤，加热上述[18F]F-/H2 18O溶液来得到K2.2.2/K18F；第四步骤，将上述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，添加反应溶液进行反应，得到第一前体溶液；第五步骤，冷却上述第一前体溶液，添加叠氮化合物，仅对存在于第一前体溶液的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物进行叠氮化合物取代反应来准备[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物；第六步骤，在上述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物中添加生物活性分子进行烷基化反应来得到第二前体溶液；以及第七步骤，在上述第二前体溶液中添加前体清除剂(precursor scavenger)清除未反应前体，制备单纯标记有氟-18的氟甲基取代放射性配体，或制备当清除上述未反应前体之后的生成物包含季胺时利用水和有机溶剂混合溶剂的无单独的HPLC分离工序的标记有氟-18的氟甲基取代放射性配体。
得到上述[18F]F-/H2 18O溶液的第二步骤可在Chromafix-HCO3柱或季甲基铵(QMA，quaternary methyl ammonium)阴离子交换柱中进行。
得到上述K2.2.2/K18F的第三步骤可在氮气气氛的50至180℃温度下进行。
在得到上述第一前体溶液的第四步骤中，可将上述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，添加反应溶液来在80至180℃下反应1至30分钟。
上述叠氮化合物试剂为包含叠氮化合物的化合物，叠氮化合物可以为叠氮化四丁基(nBu4NN3)、叠氮化钠(NaN3)、叠氮化钾(KN3)、叠氮化锂(LiN3)等。
上述第五步骤的叠氮化合物取代反应可在40至100℃温度下进行2至10分钟。
得到上述第二前体溶液的第六步骤能够以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行。
在得到上述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物的第五步骤中，进一步经过利用填充有C18被取代的二氧化硅的柱的柱分离过程之后，进入上述第六步骤，或在无上述柱分离过程的情况下可进入上述第六步骤。
上述选择性叠氮化合物取代反应之后得到第二前体溶液的第六步骤能够以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行，当进行上述烷基化反应的生成物包含季胺时，可利用水和有机溶剂混合溶剂。
上述前体清除剂(scavenger)可以为选自由基于胍的杂环系列清除剂及异氰酸酯系列清除剂组成的组中的清除剂。
上述制备方法还可包括柱分离步骤，其通过填充有二氧化硅及C18被取代的二氧化硅的柱而分离上述标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品来提高纯度。
可使用包含至少2种溶剂的混合溶剂进行上述柱分离步骤。
上述制备方法可在自动化合成装置及盒式系统中进行。
发明的效果
利用本发明的选择性叠氮化合物取代反应的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的制备方法可提供如下优质的放射性医药品：当双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物的氟-18标记之后，以叠氮化合物将反应混合物中存在的两个甲苯磺酸酯化合物(过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物和极少量的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物)反应时，选择性地仅将过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物进行叠氮化合物取代反应，可稳定地维持标记有氟-18的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物，对于与制备过程一同在下一步骤的烷基化中使用的生物活性分子，可通过清除化分离工序省略氟-18标记氟甲基取代放射性医药品制备过程必要的HPLC分离工序，从而可减少放射性医药品的制备时间，得到高的标记收率，节减费用，且GMP水平的纯度高。
附图说明
图1为表示可通过本发明一实施例的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物合成制备的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的化学结构的图。
图2为表示利用通过本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物合成和前体清除化的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的制备方法(B)和以往报告的需要HPLC分离工序的氟-18氟甲基取代放射性医药品的制备方法(A)的图。
图3为表示叠氮化合物取代反应之后得到与本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应之前各个反应物双(甲苯磺酰氧基)甲烷(2a)和氟甲基甲苯磺酸酯(1a)样品相同当量的2a和1a的反应混合物的1H核磁共振装置(NMR，Nuclear Magnetic Resonance，二甲基甲酰胺-d7(DMF-d7))光谱的图(A)。其中，(B)为表示通过叠氮化合物取代反应在65℃、NaN3的存在下相同当量的1a及2a分别进行叠氮化合物取代反应0分钟、5分钟、10分钟及15分钟之后得到的反应混合物的1H NMR光谱状态的图。
图4为在本发明一实施例的图3中进行的在65℃、NaN3的存在下1a及2a以相同当量分别进行叠氮化合物取代反应0分钟、5分钟、10分钟及15分钟之后得到的化合物的HPLC图。其中，(A)为表示在HPLC条件下(Xterra RP-C18；70-30％乙腈-水；流速3mL/min)三个突出的峰值((a)系统峰值，TR＝4.0分钟；(b)1a的峰值，TR＝6.1分钟；(c)2a的峰值，TR＝8.1分钟)的光谱，(B)由百分比表示在叠氮化合物取代反应期间随着时间的相同当量的反应物(1a及2a)变化量。
图5为表示从放射薄层色谱扫描仪(radio-TLC)中得到在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应的[18F]氟甲基取代放射性医药品的制备方法中，对双(甲苯磺酰氧基)甲烷(2a)进行氟-18标记反应之后得到的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯([18F]1a)和通过4-苯基苯酚的烷基化反应的4-苯基苯酚([18F]4a)合成结果(A)以及对氟-18标记反应之后得到的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯([18F]1a)所含的反应混合物进行选择性叠氮化合物取代反应之后通过4-苯基苯酚的烷基化反应的4-苯基苯酚([18F]4a)合成结果(B)的色谱的图。
图6为表示根据利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法进行叠氮化合物取代反应及前体清除反应的[18F]6a的放射薄层色谱扫描仪中得到的色谱的图。
图7为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中同时注入[18F]1a及1a的放射性配体的HPLC色谱的图。
图8为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中叠氮化合物取代反应之前的[18F]1a的反应混合物(粗混合物，crude mixture)(A)和叠氮化合物取代反应之后的[18F]1a的反应化合物(粗混合物)(B)的HPLC色谱的图。
图9为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中添加前体清除剂之前的[18F]6a的反应混合物(粗混合物)(A)和添加前体清除剂之后的[18F]1a的反应混合物(粗混合物)(B)的HPLC色谱的图。
具体实施方式
为了实现上述目的，利用本发明的选择性叠氮化合物取代反应的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的制备方法包括：第一步骤，从回旋加速器中通过18O(p，n)18F反应得到[18F]氟化物；第二步骤，使用溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈反应溶液分离上述[18F]氟化物来得到[18F]F-/H2 18O溶液；第三步骤，加热上述[18F]F-/H2 18O溶液来得到K2.2.2/K18F；第四步骤，将上述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，添加反应溶液进行反应，得到第一前体溶液；第五步骤，冷却上述第一前体溶液，添加叠氮化合物，仅对存在于第一前体溶液的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物进行叠氮化合物取代反应来准备[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物；第六步骤，在上述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物中添加生物活性分子进行烷基化反应来得到第二前体溶液；以及第七步骤，在上述第二前体溶液中添加前体清除剂(precursor scavenger)清除未反应前体，制备单纯标记有氟-18的氟甲基取代放射性配体，或制备当清除上述未反应前体之后的生成物包含季胺时利用水和有机溶剂混合溶剂的无单独的HPLC分离工序的标记有氟-18的氟甲基取代放射性配体。
得到上述[18F]F-/H2 18O溶液的第二步骤可在Chromafix-HCO3柱或季甲基铵(QMA，quaternary methyl ammonium)阴离子交换柱中进行。
得到上述K2.2.2/K18F的第三步骤可在氮气气氛的50至180℃温度下进行。
在得到上述第一前体溶液的第四步骤中，可将上述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，添加反应溶液来在80至180℃下反应1至30分钟。
上述叠氮化合物试剂为包含叠氮化合物的化合物，叠氮化合物可以为叠氮化四丁基(nBu4NN3)、叠氮化钠(NaN3)、叠氮化钾(KN3)、叠氮化锂(LiN3)等。
上述第五步骤的叠氮化合物取代反应可在40至100℃温度下进行2至10分钟。
得到上述第二前体溶液的第六步骤能够以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行。
在得到上述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物的第五步骤中，进一步经过利用填充有C18被取代的二氧化硅的柱的柱分离过程之后，进入上述第六步骤，或在无上述柱分离过程的情况下可进入上述第六步骤。
上述选择性叠氮化合物取代反应之后得到第二前体溶液的第六步骤能够以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行，当进行上述烷基化反应的生成物包含季胺时，可利用水和有机溶剂混合溶剂。
上述前体清除剂(scavenger)可以为选自由基于胍的杂环系列清除剂及异氰酸酯系列清除剂组成的组中的清除剂。
上述制备方法还可包括柱分离步骤，其通过填充有二氧化硅及C18被取代的二氧化硅的柱而分离上述标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品来提高纯度。
可使用包含至少2种溶剂的混合溶剂进行上述柱分离步骤。
上述制备方法可在自动化合成装置及盒式系统中进行。
发明人为了以最佳的方法说明自己的发明而立足于可适当地定义术语的概念的原则，应当符合本发明的技术思想的含义和概念解释本说明书及权利要求书中使用的术语或词汇。
以下，详细说明本发明。但是，本发明不局限于以下公开的一实施例，而是以互不相同的多种形态实现，只是，本一实施例使本发明的公开内容变得完整，为了给本发明所属技术领域的普通技术人员完整地告知发明的范畴而提供。
图1为表示可通过本发明一实施例的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物合成制备的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的化学结构的图，图2为表示利用通过本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物合成和前体清除化的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的制备方法(B)和以往报告的需要HPLC分离工序的氟-18氟甲基取代放射性医药品的制备方法(A)的图，图3为表示叠氮化合物取代反应之后得到与本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应之前各个反应物双(甲苯磺酰氧基)甲烷(2a)和氟甲基甲苯磺酸酯(1a)样品相同当量的2a和1a的反应混合物的1H核磁共振装置(NMR，Nuclear Magnetic Resonance，DMF-d7)光谱的图(A)。其中，(B)为表示通过叠氮化合物取代反应在65℃、NaN3的存在下相同当量的1a及2a分别进行叠氮化合物取代反应0分钟、5分钟、10分钟及15分钟之后得到的反应混合物的1H NMR光谱状态的图。
图4为在本发明一实施例的图3中进行的在65℃、NaN3的存在下1a及2a以相同当量分别进行叠氮化合物取代反应0分钟、5分钟、10分钟及15分钟之后得到的化合物的HPLC图。其中，(A)为表示在HPLC条件下(Xterra RP-C18；70-30％乙腈-水；流速3mL/min)三个突出的峰值((a)系统峰值，TR＝4.0分钟；(b)1a的峰值，TR＝6.1分钟；(c)2a的峰值，TR＝8.1分钟)的光谱，(B)由百分比表示在叠氮化合物取代反应期间随着时间的相同当量的反应物(1a及2a)变化量。图5为表示从放射薄层色谱扫描仪中得到在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应的[18F]氟甲基取代放射性医药品的制备方法中，对双(甲苯磺酰氧基)甲烷(2a)进行氟-18标记反应之后得到的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯([18F]1a)和通过4-苯基苯酚的烷基化反应的4-苯基苯酚([18F]4a)合成结果(A)以及对氟-18标记反应之后得到的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯([18F]1a)所含的反应混合物进行选择性叠氮化合物取代反应之后通过4-苯基苯酚的烷基化反应的4-苯基苯酚([18F]4a)合成结果(B)的色谱的图，图6为表示根据利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法进行叠氮化合物取代反应及前体清除反应的[18F]6a的放射薄层色谱扫描仪中得到的色谱的图。
图7为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中同时注入[18F]1a及1a的放射性配体的HPLC色谱的图，图8为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中叠氮化合物取代反应之前的[18F]1a的反应混合物(粗混合物)(A)和叠氮化合物取代反应之后的[18F]1a的反应化合物(粗混合物)(B)的HPLC色谱的图，图9为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中添加前体清除剂之前的[18F]6a的反应混合物(粗混合物)(A)和添加前体清除剂之后的[18F]1a的反应混合物(粗混合物)(B)的HPLC色谱的图。
参照这些图，本发明的利用选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法可包括：第一步骤，从回旋加速器中通过18O(p，n)18F反应得到[18F]氟化物；第二步骤，使用溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈反应溶液分离上述[18F]氟化物来得到[18F]F-/H2 18O溶液；第三步骤，加热上述[18F]F-/H2 18O溶液来得到K2.2.2/K[18F]F；第四步骤，将上述K2.2.2/K[18F]F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物(2a-b)一同放入反应容器中，添加反应溶剂进行反应，得到第一前体溶液；第五步骤，冷却上述第一前体溶液，添加叠氮化合物，仅对存在于第一前体溶液的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物进行叠氮化合物取代反应来准备[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物；第六步骤，在上述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物中添加生物活性分子进行烷基化反应来得到第二前体溶液；以及第七步骤，在上述第二前体溶液中添加前体清除剂(precursor scavenger)清除未反应前体，在无HPLC分离工序的情况下制备标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品。
即，本发明的利用选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，第一、在标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的合成过程中，对过量存在于反应混合物的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物进行选择性叠氮化合物取代，第二、在氟甲基取代过程中使其具有非活性，并且，当进行取代反应时，通过清除剂(scavenger)将过量存在的反应混合物选择性地反应，从而在无需标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品合成中必要的HPLC分离纯化过程的情况下能够以改善的放射化学收率和高放射化学纯度合成放射性医药品，不仅如此，还可节减制备时间和费用。其中，上述双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物可以为具有以下化学式1所示的结构的化合物。
化学式1
Figure BDA0002984991710000111
X＝CH2 or CD2
并且，上述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物可包含以下化学式2所示的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯或重氢被取代的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯-d2。
化学式2
Figure BDA0002984991710000112
X＝CH2 or CD2
另一方面，得到上述[18F]F-/H2 18O溶液的第二步骤可进行如下：在Chromafix-HCO3柱或季甲基铵(QMA，quaternary methyl ammon ium)阴离子交换柱中混合溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈反应溶液来分离[18F]氟化物。
得到上述K2.2.2/K18F的第三步骤中，优选地，在氮气气氛的50至180℃温度下，完全清除[18F]F-/H2 18O溶液的水分。
得到上述第一前体溶液的第四步骤中，优选地，将上述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，添加乙腈反应溶液来在80至180℃下反应1至30分钟。其中，上述双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物可使用上述化学式1的双(甲苯磺酰氧基)甲烷或重氢被取代的双(甲苯磺酰氧基)甲烷-d2。
上述第五步骤的叠氮化合物取代反应作为叠氮化合物，例如，将叠氮化四丁基(nBu4NN3)添加到上述第一前体溶液，在40至100℃温度下可进行2至10分钟。
在得到上述第二前体溶液的第六步骤中，烷基化反应例如可通过以下化学式3所示的O-、N-、S-、P-烷基化反应进行。
化学式3
Figure BDA0002984991710000121
R＝芳香族或脂肪族官能团
X＝氢或重氢被取代的甲基
上述前体清除剂(precursor scavenger)可使用选自由基于胍的杂环系列清除剂及异氰酸酯系列(例如，7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD，7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene、树脂结合异氰酸酯(resin bound isocyanate)、异氰酸苄酯(benzyl is ocyanate)等)清除剂组成的组中的清除剂。
另一方面，上述制备方法还可包括通过填充有二氧化硅及C18被取代的二氧化硅的柱而分离由上述氟-18标记的氟甲基取代放射性医药品来提高纯度的柱分离步骤。在这种柱分离步骤中可使用的混合溶剂例如可以为乙腈、乙腈/水混合溶液、乙酸乙酯/己烷混合溶液、乙腈/己烷混合溶液、甲醇/己烷混合溶液、乙醇/己烷混合溶液。
上述制备方法可在自动化合成装置及盒式系统中进行，自动化合成装置可使用商业上可利用的GE Health healthcare的TRACERLab FX-FN、GE TRACERLab FX N Pro等，盒式系统可使用Trasis的AllinOne、Simens的ExploreTM One、GE Health healthcare的FASTlabTM series等。
实施例1
以下，根据实施例，通过利用本发明的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的氟甲基取代放射性医药品的制备方法制备的放射性医药品中利用F-19及F-18的实验过程详细说明如下。
实验1
Figure BDA0002984991710000131
1H-NMR及HPLC分析
将相同当量(4.9mmol)的1a和2a溶解于作为NMR溶剂的DMF-d7之后，用NaN3(2.5当量,12.3mmol)处理之后，在65℃下反应。随着时间，每隔5分钟、10分钟、15分钟，利用NMR和HPLC与未处理叠氮化合物的0分钟的结果做比较来分析结果。预测到叠氮化合物阴离子(N3 -)在1a和2a之间出现竞争性的反应，更相对地在甲基的碳有丰富的电子的双(甲苯磺酰氧基)甲烷优先进行叠氮化合物取代反应。如预测的结果，确认到对叠氮化合物的双(甲苯磺酰氧基)甲烷的反应性显著高于氟甲基甲苯磺酸酯。具有这两个甲苯磺酰基和一个甲苯磺酰基的化合物之间的叠氮化合物的选择性反应相关结果整理于图3中。可确认1a在5分钟时非常稳定，相反，2a非常快速地导入叠氮化合物而成为二叠氮甲烷。根据NMR结果，可确认15分钟时，2a全部成为二叠氮甲烷。通过该结果，可确认NaN3起到非常强有力且选择性的亲核体的作用，无法确认作为有可能以二叠氮甲烷合成的中间体产生的副产物的叠氮基甲苯磺酸甲酯。利用1a及2a的检验曲线进行HPLC分析。如图4A所示，确认到三个峰值中第一个峰值(TR＝4.0min)为系统峰值，第二个峰值(TR＝6.1)为1a，第三个峰值(TR＝8.1min)为2a。结果同上，2a的叠氮化合物取代反应在非常短的时间内快速进行，相对地，在1a中，几乎未进行叠氮化合物取代反应。当以紫外线(UV)值计算剩余1a的量时，确认到直到10分钟为止，稳定地残留有94％，相反的是，2a在10分钟内，96.1％变成二叠氮甲烷。40分钟时，确认到1a中稳定地残留有90％，相反，2a中99.9％以上消失。
实验2
Figure BDA0002984991710000141
HPLC分析
表1：利用多种叠氮化合物的选择性叠氮化合物取代反应(n＞3)
Figure BDA0002984991710000142
Figure BDA0002984991710000151
为了了解对选择性的叠氮化合物取代反应的多种叠氮化合物类试剂、溶剂、温度的影响，进行上述实验。反应结果整理于表1中。将与互不相同的叠氮化合物类试剂(12.3mmol)相同当量的1a和2a(4.9mmol)溶解于DMF中，在65℃下反应10分钟，确认化合物发生变化的倾向性。表的1-3、5号表示KN3从2a转换为3a最高，此时，1a表示高稳定性。可确认使用的反应溶剂中重氢被取代的1b相比于1a稳定性稍高。即使使用2倍叠氮化合物试剂，1a的稳定性不受影响，但在(7号)高的温度下，1a受影响(4号)。使用nBu4NN3是因为其相比于其他叠氮化合物类试剂易溶解于大部分溶剂中，因而1a在DMA和DMF中呈现高稳定性，但2a不彻底变成3a。为了克服该限制点，使用6倍的nBu4NN3(10号)。在苯或1,4-二噁烷之类的非极性溶剂中，nBu3NN3也呈现高选择性(12、13号)。但是，1a的稳定性在苯中更加减少。确认到在叔丁醇和甲醇中叠氮化合物取代反应的能力下降(14、15号)。
实验3
表2：利用选择性叠氮化合物取代反应的18氟标记结果a
Figure BDA0002984991710000152
Figure BDA0002984991710000161
由双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物(2a-b)合成[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物([18F]1a-b)的反应，在上面描述的脂肪族亲核性取代反应的常规的标记条件下进行。从放射薄层色谱扫描仪中确认到的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物([18F]1a-b)的放射化学转换收率分别为94.5±1.6％、96.9±2.5％(表2(Table 2))，利用HPLC分离之后测定的放射化学收率为70.3±6.4％([18F]1a)和72.1±4.2％([18F]1b)。当利用检验曲线测定叠氮化合物取代反应之前残留的过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物(2a-b)时，分别测定为1.3±0.3μmol、1.4±0.3μmol。叠氮化合物取代反应的最佳条件为在乙腈溶剂中放入nBu4N N3(24mg、84.4μmol)之后，在80℃下反应5分钟。其结果，当利用HPLC系统确认时，确认到过量的2a-b全部消失，相对地，确认到具有一个甲苯磺酰基的[18F]1a-b稳定99％以上。
实验4
直接O-烷基化方法(途径A(Route A))和选择性叠氮化合物取代反应(途径B)的比较
Figure BDA0002984991710000162
为了比较通过叠氮化合物取代反应条件的氟甲基取代放射性医药品制备方法和未使用叠氮化合物取代反应的制备方法条件，使用4-苯基苯酚作为前体进行O-烷基化反应的结果如下(方案2(Scheme2))。在使用叠氮化合物取代反应的条件(途径B)下，以高放射化学收率可得到最终化合物(72.0％，考虑半衰期)。相反，当未使用叠氮化合物取代反应而残留有相对过量的前体时(途径A)，呈现非常低的放射化学收率(27.8％，考虑半衰期)。当未利用叠氮化合物取代反应时，需要HPLC分离纯化，但是使用叠氮化合物取代反应时，仅可通过填充有C-18取代二氧化硅的柱而分离充分地以高纯度分离。在通过HPLC分析的结果中，确认到未利用叠氮化合物取代反应时，生成在叠氮化合物取代反应中见不到的副产物([1,1'-联苯基]-4-基氧基)甲基4-甲基苯磺酸酯，[1,1'-biphenyl]-4-yloxy)methyl 4-methylbenzenesulfonate)。
实验5
利用本发明方法的[18F]氟甲基酪氨酸(fluoromethyl tyrosine)合成(利用选择性叠氮化合物反应&MTBD清除剂清除前体)
Figure BDA0002984991710000171
将使用叠氮化合物取代反应和前体清除的方法适用于[18F]氟甲基酪氨酸合成的结果如下。利用叠氮化合物取代反应合成[18F]氟甲基甲苯磺酸酯([18F]1a-b)，99.5％以上的[18F]氟甲基甲苯磺酸酯([18F]1a-b)参与O-烷基化反应。标记反应之后，在反应混合物中添加前体，在常温条件下与所剩的过量的前体(5)进行反应来形成离子形态，确认到反应之后前体所剩的量为1.8％以下。最终目的化合物[18F]6a-b仅利用填充有二氧化硅及C18被取代的二氧化硅的柱来分离干净，各个放射化学收率如下(78.7％、78.3％)。
<制备例1>双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物的制备
Figure BDA0002984991710000172
将二溴甲烷(500uL，7.12mmol)和对甲苯磺酸银(4.17g，14.95mmol)溶解于乙腈(8mL)之后，使其回流16小时。反应结束之后，利用水和二氯甲烷提取，仅分离有机溶剂层，从而利用硫酸钠去除水，过滤。去除所过滤的溶液的溶剂，即可得到白色固体2a-b。
Anal.Calculated for(C15H16O6S2,2a)：C,50.55；H,4.53；O,26.93；S,17.99％.MS(ESI)m/z 357.24(M+H+)；m.p.119.9-122.1℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.4Hz,3H),7.24(d,J＝8.4Hz,4H),5.81(s,2H),2.45(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,133.1,129.6,127.8,87.79,21.6.
Anal.Calculated for(C15H14D2O6S2,2b):C,50.27；H,5.06；O,26.78；S,17.89％.MS(ESI)m/z 359.24(M+H)+；m.p.121.1-122.8℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.4Hz,4H),7.24(d,J＝8.4Hz,4H),2.45(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,133.1,129.57,127.8,21.5.
<制备例2>氟甲基甲苯磺酸酯化合物的制备
Figure BDA0002984991710000181
将二甲苯磺酸酯或二甲苯磺酸酯-d2(400mg，1.12mmol)溶解于乙腈(5mL)之后，添加氟化铯(256mg，1.68mmol)、六甘醇(0.45mL，1.80mmol)，在85℃温度下反应10小时。反应之后，利用二氯甲烷和水提取，仅分离有机溶剂层，从而利用硫酸钠去除水，过滤。去除所过滤的溶液的溶剂，利用快速柱来分离，得到无色液体1a-b。
Anal.Calculated for(C8H9FO3S,1a):C,47.05；H,4.44；F,9.30；O,23.50；S,15.70％.MS(ESI)m/z 227.3(M+Na)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.4Hz,3H),7.24(d,J＝8.4Hz,4H),5.81(s,2H),2.45(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.2,133.1,129.6,127.8,87.79,21.6.CAS Registry No.provided by the author:114435-86-8.
Anal.Calculated for(C8H7D2FO3S,1b):C,46.59；H,5.37；F,9.21；O,23.27；S,15.55％.MS(ESI)m/z 229.3(M+Na)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),2.45(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.4,133.7,129.8,127.7,21.5.CAS Registry No.provided by the author:1180485-67-9.
<制备例3>1-苯基-4-(氟甲氧基)苯(1-Phenyl-4-(fluoromethoxy)benzene)的制备
Figure BDA0002984991710000191
将4-苯基苯酚(300mg，1.76mmol)溶解于乙腈(5mL)之后，添加氟甲基甲苯磺酸酯(359mg，1.76mmol)、碳酸铯(1.15g，3.52mmol)、1,4,7,10,13,16-六环十八烷(1.16g，3.52mmol)，在65℃温度下反应16小时。反应之后，利用二氯甲烷和水提取，仅分离有机溶剂层，从而利用硫酸钠去除水，过滤。去除所过滤的溶液的溶剂，利用快速柱来分离(乙酸乙酯：己烷＝1：4)，得到白色固体生成物。
Anal.Calculated for(C13H11FO):C,77.21；H,5.48；F,9.39；O,7.91％.MS(ESI)m/z 203.1(M+H)+；m.p.74.9-76.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(m,4H),7.45(t,J＝14.8Hz,2H),7.35(t,J＝14.8Hz,2H),7.17(m,2H),5.76(d,J＝54Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.1,140.3,136.5,128.6,128.2,126.9,116.8,100.6(d,J＝218.1Hz).CASRegistry No.provided by the author:956707-10-1.
<制备例4>叔丁基(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(氟甲氧基)苯基)丙酸酯和叔丁基(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(氟甲氧基-d2)苯基)丙酸酯(6a-b)(tert-Butyl(R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(fluoromethoxy)phenyl)propanoate andtert-butyl(R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-(fluoromethoxy-d2)phenyl)propanoate(6a-b))的制备
Figure BDA0002984991710000201
将叔丁基(叔丁氧羰基)-D-酪氨酸酯(50mg，0.15mmol)和氟甲基甲苯磺酸酯或氟甲基甲苯磺酸酯-d2(35mg，0.17mmol)溶解于二甲基乙酰胺(1.5mL)之后，添加碳酸铯(146mg，0.45mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧环十八烷(18-冠醚-6(18-crown-6)，158mg，0.60mmol)，在80℃温度下反应1小时。反应之后，利用二氯甲烷和水提取，仅分离有机溶剂层，从而利用硫酸钠去除水，过滤。去除所过滤的溶液的溶剂，利用快速柱来分离(乙酸乙酯：己烷＝1：4)，得到亮黄色固体生成物。
Anal.Calculated for(C19H28FNO5,6a):C,61.77；H,7.64；F,5.14；N,3.79；O,21.65.MS(ESI)m/z 370.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),5.69(d,J＝52Hz,2H),5.04-4.90(m,1H),4.50-4.33(m,1H),3.09-2.94(m,2H),1.41(d,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,155.6,154.9,131.4,130.6,116.4,100.7(d,J＝218.1Hz),81.9,79.5,54.7,37.5,28.2,27.8.
Anal.Calculated for(C19H26D2FNO5,6b):C,61.44；H,8.14；F,5.11；N,3.77；O,21.54.MS(ESI)m/z 372.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),CD2(not observed),5.04-4.90(m,1H),4.49-4.35(m,1H),3.09-2.94(m,2H),1.42(d,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.7,155.6,154.9,131.4,130.6,116.4,CD2(not observed),81.9,79.5,54.7,37.5,28.2,27.8.
<制备例5>[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物([18F]1a-b)合成
Figure BDA0002984991710000211
[18F]氟化物利用18O(p，n)18F反应而被生产。[18F]F-/H2 18O使用溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈和水，通过chromafix-HCO3柱来分离。分离的溶液在50至180℃下利用氮气完全去除水。对于去除水的K2.2.2/K18F，将双(甲苯磺酰氧基)甲烷或双(甲苯磺酰氧基)甲烷-d2放入反应容器中，利用乙腈和水混合溶剂溶解之后，在80至180℃温度下反应1至30分钟。反应之后，利用放射薄层色谱扫描仪测定放射化学转换收率。所剩的过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物的量通过HPLC分析来测定。
<制备例6>1-苯基-4-([18F]氟甲氧基)苯([18F]4)(1-Phenyl-4-([18F]fluoromethoxy)benzene([18F]4))的制备
Figure BDA0002984991710000212
[18F]氟甲基甲苯磺酸酯合成反应之后，经过叠氮化合物取代反应(nBu4NN3)之后立即进行O-[18F]氟甲基化。反应之后，利用放射薄层色谱扫描仪测定放射化学收率。得到的混合物在乙腈/水(v/v＝60/40)条件下利用HPLC来分离(TR＝15.3min for[18F]4)。得到的生成物利用填充有tC18被取代的二氧化硅的柱得到最终化合物。
<制备例7>叔丁基(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-([18F]氟甲氧基)苯基)丙酸酯类似物([18F]6a-b)(tert-Butyl(R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(4-([18F]fluoromethoxy)phenyl)propanoate analogs([18F]6a-b))的制备
Figure BDA0002984991710000221
[18F]氟甲基甲苯磺酸酯合成反应之后，为了叠氮化合物取代反应，添加nBu4NN3之后，在40至100℃温度下反应2至10分钟。反应混合物利用填充有C18被取代的二氧化硅的柱来分离[18F]氟甲基甲苯磺酸酯([18F]1a-b)。将叔丁基(叔丁氧羰基)-D-酪氨酸酯、碳酸铯、1,4,7,10,13,16-六氧环十八烷溶解于乙腈，并添加到分离的化合物之后，在50至150℃下反应5至15分钟。反应结束之后，冷却至常温，然后将MTBD(20mL)添加到反应物之后，在0至80℃温度下混合1至10分钟。反应混合物利用silica Sep-Pak柱来分离，利用填充有C18被取代的二氧化硅的柱再一次分离。
<制备例8>[18F]氟甲基-二甲基-2-羟乙基铵([18F]氟胆碱)(18F]Fluoromethyl-dimethyl-2-hydroxyethylammonium([18F]Fluorocholine))的制备
根据本发明，[18F]氟甲基甲苯磺酸酯合成反应之后，为了叠氮化合物取代反应，添加nBu4NN3之后，在40至100℃温度下反应2至10分钟。反应混合物利用填充有C18被取代的二氧化硅的柱来分离[18F]氟甲基甲苯磺酸酯([18F]1a-b)。将2-二甲基氨基乙醇溶解于乙腈和水混合溶液，并添加到分离的化合物之后，在50至150℃下反应5至15分钟。反应结束之后，冷却至常温之后，反应混合物利用离子交换柱来分离。
如上所述，本发明虽然通过受限的实施例和图说明，但本发明不局限于上述的实施例，只要是本发明所属技术领域的普通技术人员，可从这种记载中进行多种修改及变形。
因此，本发明的范围不应局限于说明的实施例而定，应根据后述的权利要求书及其等同方案而定。
工业实用性
本发明涉及利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其包括：第一步骤，从回旋加速器中通过18O(p，n)18F反应得到[18F]氟化物；第二步骤，使用溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈反应溶液分离上述[18F]氟化物来得到[18F]F-/H2 18O溶液；第三步骤，加热上述[18F]F-/H2 18O溶液来得到K2.2.2/K18F；第四步骤，将上述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，添加反应溶剂进行反应，得到第一前体溶液；第五步骤，冷却上述第一前体溶液，添加叠氮化合物试剂，进行叠氮化合物取代反应来得到[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物；第六步骤，在上述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物中添加生物活性分子前体进行烷基化反应来得到第二前体溶液；以及第七步骤，在上述第二前体溶液中添加前体清除剂(precursor scavenger)清除未反应前体，在无HPLC分离工序的情况下，制备标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品。
根据本发明，在放射性医药品的合成过程中，针对反应混合物中存在的过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物，通过选择性叠氮化合物取代反应使其非活性化，显著提高下一步骤的生物活性分子前体和[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物之间的烷基化收率，即使省略HPLC的分离纯化过程，也可合成放射化学纯度高的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品，从而可节减基于HPLC工序的制备时间及制备费用。

Claims (10)

1.一种利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，包括：
第一步骤，从回旋加速器中通过18O(p，n)18F反应得到[18F]氟化物；
第二步骤，使用溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈反应溶液分离所述[18F]氟化物来得到[18F]F-/H2 18O溶液；
第三步骤，加热所述[18F]F-/H2 18O溶液来得到K2.2.2/K18F；
第四步骤，将所述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，与反应溶剂一同反应来得到第一前体溶液；
第五步骤，冷却所述第一前体溶液，添加叠氮化合物试剂，进行叠氮化合物取代反应来得到[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物；
第六步骤，在所述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物中添加生物活性分子进行烷基化反应来得到包含[18F]氟甲基取代放射性配体的第二前体溶液；以及
第七步骤，在所述第二前体溶液中添加前体清除剂清除未反应前体，制备单纯标记有氟-18的氟甲基取代放射性配体，或制备当清除所述未反应前体之后的生成物包含季胺时利用水和有机溶剂混合溶剂的标记有氟-18的氟甲基取代放射性配体。
2.根据权利要求1所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，在得到所述第一前体溶液的第四步骤中，将所述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中，添加反应溶液，在80至180℃下反应1至30分钟。
3.根据权利要求1所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，所述叠氮化合物试剂为包含叠氮化合物的化合物。
4.根据权利要求1所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，所述第五步骤的叠氮化合物取代反应在40至100℃温度下进行2至10分钟。
5.根据权利要求1所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，在得到所述[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物的第五步骤中，进一步经过利用填充有C18被取代的二氧化硅的柱的柱分离过程之后，进入所述第六步骤，或在无所述柱分离过程的情况下进入所述第六步骤。
6.根据权利要求1所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，所述选择性叠氮化合物取代反应之后得到第二前体溶液的第六步骤以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行，当进行所述烷基化反应的生成物包含季胺时，利用水和有机溶剂混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，所述前体清除剂为选自由基于胍的杂环系列清除剂及异氰酸酯系列清除剂组成的组中的清除剂。
8.根据权利要求1所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括柱分离步骤，该步骤通过填充有二氧化硅及C18被取代的二氧化硅的柱而分离所述标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品来提高纯度。
9.根据权利要求9所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，使用包含至少2种溶剂的混合溶剂进行所述柱分离步骤。
10.根据权利要求1所述的利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法，其特征在于，所述制备方法在自动化合成装置及盒式系统中进行。
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