ES2643487T3 - Compuestos para la utilización en la formación de imágenes, diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o de tumores - Google Patents
Compuestos para la utilización en la formación de imágenes, diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o de tumores Download PDFInfo
- Publication number
- ES2643487T3 ES2643487T3 ES11177629.0T ES11177629T ES2643487T3 ES 2643487 T3 ES2643487 T3 ES 2643487T3 ES 11177629 T ES11177629 T ES 11177629T ES 2643487 T3 ES2643487 T3 ES 2643487T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- methyl
- formula
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Compuestos para la utilizacion en la formacion de imageries, diagnostico y/o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o de tumores.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos marcados con 18F, a composiciones que comprenden dichos compuestos, a kits que comprenden dichos compuestos o composiciones y a la utilizacion de dichos compuestos, composiciones o kits para la obtencion de imagenes de diagnostico mediante tomograffa por emision de positrones (PET).
Antecedentes de la tecnica
La obtencion de imagenes moleculares tiene el potencial de detectar la evolucion de enfermedades o la eficacia terapeutica antes que la mayor parte de los procedimientos convencionales en los campos de la oncologfa, la neurologfa y la cardiologfa. De las diversas tecnologfas de obtencion de imagenes moleculares prometedoras que se han desarrollado, tales como obtencion de imagenes opticas, MRI, SPECT y PET, la PET tiene un interes particular para el desarrollo de farmacos debido a su elevada sensibilidad y a su capacidad para proporcionar datos cuantitativos y cineticos.
Por ejemplo, los isotopos emisores de positrones incluyen carbono, yodo, nitrogeno y oxfgeno. Estos isotopos pueden reemplazar a sus homologos no radiactivos en compuestos diana para producir marcadores que funcionan biologicamente y son qufmicamente identicos a las moleculas originales para la obtencion de imagenes por PET. Entre estos isotopos, 18F es el isotopo de marcaje mas conveniente debido a su semivida relativamente larga (110 min), que permite la preparacion de marcadores de diagnostico y el estudio subsiguiente de procesos bioqufmicos. Ademas, su baja energfa 13+ (634 keV) tambien representa una ventaja.
La reaccion de fluoracion con fluor [18F] nucleofila aromatica y alifatica tiene una gran importancia para productos radiofarmaceuticos marcados con fluor [18F] que se utilizan como agentes para la obtencion de imagenes en vivo que estan dirigidos a, y permiten visualizar, enfermedades, por ejemplo tumores solidos o enfermedades del cerebro. Un objetivo tecnico muy importante en la utilizacion de productos radiofarmaceuticos marcados con fluor [18F] es la rapida preparacion y administracion del compuesto radiactivo debido al hecho de que los isotopos 18F tienen una semivida corta de solo aproximadamente 110 minutos.
Las monoamino oxidasas (MAO, EC, 1.4.3.4) son una clase diferenciada de amino oxidasas. Las MAO estan presentes en dos formas: Mao A y MAO B (Med. Res. Rev. 1984, 4, 323-358). Se han descrito las estructuras cristalinas de MAO A y MAO B complejadas con ligandos (J. Med. Chem. 2004, 47, 1767-1774 y Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 12684-12689).
La busqueda de inhibidores que sean selectivos para ambas isoenzimas se ha realizado activamente (J. Med. Chem. 2004, 47, 1767-1774 y Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 12684-12689). El deprenilo (1) (Biochem Pharmacol. 1972, 5, 393-408) y la clorgilina (2) son inhibidores potentes de monoamino oxidasas que inducen una inhibicion irreversible de las enzimas. El isomero L del deprenilo (3) es un inhibidor mas potente que el isomero D.
Tambien se han descrito para inhibidores efectos neuroprotectores y otros efectos farmaceuticos (Nature Reviews Neuroscience, 2006, 295, 295-309, Br. J. Pharmacol., 2006, 147, 5287-5296). Los inhibidores Mao B, por ejemplo, se utilizan para aumentar niveles de DOPA en el SNC (Progr. Drug Res. 1992, 38, 171-297) y se han utilizado en ensayos clfnicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en base al hecho de que esta implicado un nivel aumentado de MAO B en astrocitos asociado con placas de Alzheimer (Neuroscience, 1994, 62, 15-30).
Se han sintetizado y evaluado bioqufmicamente inhibidores de MAO fluorados (revision: Kirk et al., en prensa). Se han estudiado in vivo inhibidores MAO marcados con F-18 y C-11 (Journal of the Neurological Science, (2007), 255, 17-22; revision: Methods 2002, 27, 263-277). Se han descrito tambien deprenilo y analogos de deprenilo marcados con F-18 4-5 (int. J. Radiat. Appl. Instrument., Parte A, Applied Radiat isotopes, 1991, 42,
5
10
15
20
25
30
121, J. Med. Chem. 1990, 33, 2015-2019 y Nucl. Med. Biol. 1990, 26, 111-116, respectivamente).
Serfa deseable disponer de nuevos compuestos marcados con F-18 y procedimientos para la obtencion de imagenes de enfermedades que estan acompanadas de un nivel aumentado del receptor MAO, especialmente para disponer de agentes para la obtencion de imagenes y procedimientos que sean faciles de realizar y que sean capaces de obtener imagenes de determinados niveles de activacion de astrocitos. Este cometido se logra con la siguiente invencion:
Formula V
Formula IV
(grupo prostetico
(precursores para la
Formula VI
marcado con F-18)
sintesis de grupos
(nucleofilo que
prosteticos marcados
se va a acoplar
con F-18 conocidos)
con compuestos
de Formula IV)
Formula la y b
Formula la y b
(precursores novedosos
(agentes novedosos para
para el marcaje con F-18)
la obtencion de imagenes
herramienta de identificacion
por PET marcados con F-18)
comprobacion de la calidad
Formula la y b
□
(compuestos de referenda
compuestos novedosos
estandar F-19 novedosos)
■ La presente invencion proporciona compuestos nuevos de formula la. Si estos compuestos de formula la no estan marcados con 18F, pero en lugar de ello contienen un grupo saliente apropiado, son materiales de partida para la sintesis de compuestos marcados con 18F de formula la. Los compuestos siguientes de formula la que contienen un grupo saliente apropiado y no contienen 18F tambien se denominan "compuestos precursores que tienen la formula la". Ademas, aquellos compuestos de formula la que contienen 18F y que no contienen un grupo saliente apropiado se denominan tambien "compuestos de formula la marcados con 18F".
■ Tambien se divulga un procedimiento de obtencion de imagenes de enfermedades, comprendiendo el procedimiento la introduccion a un paciente de una cantidad detectable de un compuesto de formula la marcado con 18F o una sal farmaceuticamente aceptable, ester o amida del mismo.
■ La invencion tambien proporciona compuestos de formula la marcados con 18F para su utilizacion como medicamento.
■ La presente invencion tambien proporciona composiciones de diagnostico que comprenden compuestos radiomarcados, preferentemente compuestos de formula la marcados con 18F, y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
■ Otro aspecto de la invencion se refiere a la utilizacion de compuestos de formula la para la fabricacion de un medicamento, en particular de compuestos de formula la marcados con 18F.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
■ La invencion tambien proporciona un proceso para sintetizar compuestos de formula la marcados con 18F a partir de compuestos precursores que tienen la formula la.
■ La invencion tambien proporciona un proceso para sintetizar compuestos de formula la marcados con 18F haciendo reaccionar compuestos de formula IV con compuestos de formula VI. Los compuestos de formula IV pueden generarse mediante fluoracion con 18F de un compuesto de formula V.
■ La invencion tambien proporciona un kit para preparar una preparacion radiofarmaceutica, comprendiendo dicho kit un vial sellado que contiene una cantidad predeterminada de
un compuesto precursor que tiene la formula la, o
compuestos de formula V y VI.
■ La presente invencion tambien proporciona un kit para la obtencion de imagenes de enfermedades. Mas especfficamente, los compuestos de la presente invencion son utiles para la obtencion de imagenes de enfermedades del SNC que incluyen, pero sin limitacion, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, alergicas, infecciosas y desencadenadas por toxina y desencadenadas por isquemia, inflamacion desencadenada farmacologicamente con relevancia patofisiologica, enfermedades neuroinflamatorias, neurodegenerativas. En otra forma de realizacion, los compuestos de la presente invencion son utiles para la obtencion de imagenes de tejidos, en particular de tumores. Ejemplos de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias son enfermedades intestinales inflamatorias cronicas (enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis, ateroma, aterosclerosis, cardiomiopatfa inflamatoria, penfigo, asma, esclerosis multiple, diabetes, diabetes mellitus insulinodependiente de tipo I, artritis reumatoide, enfermedades de lupus y otras colagenosis, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, "enfermedad de injerto frente al huesped" y rechazos de trasplantes. Ejemplos de enfermedades alergicas, infecciosas y desencadenadas por toxina y desencadenadas por isquemia son: sarcoidosis, asma, neumonitis hipersensitiva, sepsis, choque septico, choque por endotoxina, sfndrome del choque toxico, insuficiencia hepatica toxica, SDRA (sfndrome de dificultad respiratoria aguda), eclampsia, caquexia, infecciones vfricas agudas (por ejemplo, mononucleosis, hepatitis fulminante) y dano de organo despues de reperfusion. Un ejemplo de una inflamacion desencadenada farmacologicamente con relevancia patofisiologica es la "respuesta a la primera dosis" despues de la administracion de anticuerpos anti-linfocitos T tales como OKT3. Un ejemplo de reacciones inflamatorias sistemicas de un origen que todavfa no esta claro es la eclampsia. Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias que estan asociadas con una activacion de astrocitos/regulacion de MAO son demencia, demencia por SIDA, esclerosis lateral amiotrofica, encefalitis, dolor neuropatico, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, sfndrome de Down, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, leucoencefalopatfa, encefalopatfas, encefalopatfa septica, encefalopatfa hepatica, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, esclerosis de hipocampo, neurocisticercosis, epilepsia, apoplejfa, isquemia, tumores cerebrales, depresion, esquizofrenia, drogadiccion. La invencion, por lo tanto, tambien se refiere a la utilizacion de compuestos de obtencion de imagenes para el diagnostico de estas enfermedades, asf como para la estratificacion del tratamiento y el seguimiento del tratamiento.
En una forma de realizacion preferida los compuestos de la presente invencion son utiles para la obtencion de imagenes de esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Levy, leucoencefalopatfa, epilepsia, dolor neuropatico, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, encefalopatfas, tumores cerebrales, depresion, drogadiccion, enfermedades intestinales inflamatorias cronicas, ateroma, aterosclerosis, artritis, artritis reumatoide, inflamacion desencadenada farmacologicamente, inflamacion sistemica de origen poco claro.
En una forma de realizacion mas preferida los compuestos de la presente invencion son utiles para la obtencion de imagenes de esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, leucoencefalopatfa, encefalopatfas, epilepsia, tumores cerebrales, drogadiccion, enfermedades intestinales inflamatorias cronicas, ateroma, artritis reumatoide, inflamacion desencadenada farmacologicamente e inflamacion sistemica de origen poco claro.
Descripcion detallada de la invencion:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
formula la
en la que
W es -C(U1)(U2)-CeCH, seleccionandose U1 y U2 independientemente de entre hidrogeno y deuterio,
A se selecciona del grupo que comprende fenilo, furanilo, en particular furan-2-ilo, furan-3-ilo, (G4-alquil (C1-C3))fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, estando el fenilo y el furanilo opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de entre: halogeno, hidroxilo, nitro, carbonilo (C1-C6), ciano, nitrilo, trifluorometilo, sulfonilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y sulfanilo (C1-C6),
G1, G2, G3 y G4, en la formula la, se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende hidrogeno, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, L y -alquil (C1-C6)-L,
con la condicion de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se seleccione de entre L y -alquil (C1-C6)-L, y
siendo L 18F,
en la que n es un numero entero de 0 a 6, preferentemente 1-3, de forma mas preferida 1-2,
en la que m es un numero entero de 0 a 4, preferentemente de 0 a 2, de forma mas preferida 0-1,
y en la que e y f son numeros enteros de 0 a 1, con la condicion de que por lo menos uno de e y f sea 1,
incluidas todas las formas isomericas de dicho compuesto, incluidos, pero de manera no limitativa, enantiomeros y diastereomeros, asf como mezclas racemicas,
y cualquier sal farmaceuticamente aceptable, ester o amida del mismo.
En una forma de realizacion W es -CH2-CECH.
En una forma de realizacion A se selecciona del grupo que comprende fenilo, furanilo, (G4-alquil (C1-C3))fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, preferentemente fenilo sustituido, hidroxi-fenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo,
dimetoxi-fenilo, trifluorometil-fenilo y (alquil (C1-C4))-fenilo, y en la que, de forma mas preferida, A se selecciona del grupo que comprende fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, hidroxil-fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo y metilfenilo. De forma mas preferida, el furanilo es furan-2-ilo o furan-3-ilo.
En una forma de realizacion, G1, G2, G3 y G4, en la formula la, se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende hidrogeno, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, L y -alquil (C1-C4)-L,
con la condicion de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se seleccione de L y -alquil (C1-C4)-L, seleccionandose preferentemente G1, G2, G3 y G4, en la formula la, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende hidrogeno, metilo, L y -alquil (C1-C2)-L,
con la condicion de que exactamente uno de G1-G4 en la formula la, se seleccione de L y -alquil (C1-C2)-L, y en la que de forma mas preferida, G1, G2, G3 y G4, en la formula la, se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende hidrogeno, metilo, L y -metil-L,
con la condicion de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se seleccione de entre L y -metil-L.
En otra forma de realizacion de la formula general la, L es 18F. Estos son los compuestos que tienen la formula la marcados con 18F.
Debe apreciarse que siempre que en la presente descripcion se utilicen los terminos "arilo", "heteroarilo" o cualquier otro termino que se refiera a un sistema aromatico, este incluye tambien la posibilidad de que dicho sistema aromatico este sustituido con uno o mas sustituyentes apropiados, tales como OH, halo, alquilo, NH2, NO2, SO3, etc.
El termino "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromaticos monocfclicos o biciclfcos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porcion de anillo, preferentemente 6-10 carbonos en la porcion de anillo, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, independientemente e individualmente, del grupo que comprende halo, nitro, carbonilo (C1-C6), ciano, nitrilo, hidroxilo, trifluorometilo, sulfonilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y sulfanilo (C1-C6). Como se ha indicado anteriormente, dicho "arilo" puede estar
5
10
15
20
25
30
35
40
sustituido adicionalmente con uno o varios sustituyentes.
El termino "heteroarilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 atomos de anillo; 6, 10 o 14 electrones n (pi) compartidos en una disposicion dclica; y que contienen atomos de carbono (que pueden estar sustituidos con halo, nitro, carbonilo (Ci-Ca), ciano, nitrilo, trifluorometilo, sulfonilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca) y sulfanilo (Ci-Ca)) y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos (oxfgeno, nitrogeno o azufre) (siendo ejemplos de grupos heteroarilo: grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, furanilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo).
El heteroarilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente e individualmente del grupo que comprende halo, nitro, carbonilo (Ci-Ca), ciano, nitrilo, hidroxilo, trifluorometilo, sulfonilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca) y sulfanilo (Ci-Ca). Como se ha indicado anteriormente, dicho "heteroarilo" puede estar sustituido adicionalmente con uno o varios sustituyentes.
Tal como se utiliza en adelante en la descripcion de la invencion y en las reivindicaciones, el termino "alquilo", por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 10 atomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo. De forma mas preferida, alquilo es alquilo C1-C10, alquilo Ci-Ca o alquilo C1-C4.
Tal como se utiliza en adelante en la descripcion de la invencion y en las reivindicaciones, el termino alquinilo se define de forma similar a como para alquilo, pero contiene por lo menos un enlace carbono-carbono doble o triple, respectivamente, de forma mas preferida alquinilo C3-C4.
Tal como se utiliza en adelante en la descripcion de la invencion y en las reivindicaciones, el termino "alcoxi (o alquiloxi)" se refiere a grupos alquilo unidos respectivamente por un atomo de oxfgeno, siendo la porcion alquilo tal como se ha definido anteriormente.
Siempre que se utilice el termino "sustituido", se pretende que este indique que uno o mas hidrogenos presentes en el atomo indicado en la expresion que utiliza "sustituido" estan reemplazados por una seleccion del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del atomo indicado y que la sustitucion de como resultado un compuesto qufmicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente resistente como para sobrevivir al aislamiento con un grado de pureza util a partir de la mezcla de reaccion y a la formulacion en una composicion farmaceutica. Los grupos sustituyentes pueden seleccionarse de entre atomos de halogeno, grupos hidroxilo, nitro, carbonilo (Ci-Ca), ciano, nitrilo, trifluorometilo, sulfonilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca) y sulfanilo (Ci-Ca),
Los ejemplos preferidos de compuestos de formula la marcados con 18F son:
[F-18]-(1 -Fluorometil-2-fenii-etil)-meti I-prop-2-iniI-ami [F-18]-(2-Fluoro-1-metil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-amin
na a
[F-18]-(2-FIuoro-indan-1-il)-metil-prop-2-inil-amina
[F-18]-(1-Fluorometil-2-furan-2-iI-etil)-metil-prop-2-inil
-amina
a
[F-18]-(2-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-metil-prop-2-inil-amina
[F-18]-(3-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)metil-
prop-2-inil-amina
[F-18]-(2-Fluoro-1-metil-3-fenil-propil)-metil-prop-2-inil-a
mina
[F-18]-(1-Fluoro-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-amina
[F-18]-Fluorometil-(1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-ami [F-18]-(2-Fluoro-etil)-(1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-amin
na a
[F-18]-(2-Fluoro-etil)-prop-2-inil-(1,2,3,4-tetrahidro-naf
talen-1-iI)-amina
[F-18]-(2-Fluoro-etil)-indan-1-ilprop-2-inil-amina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[F-18]-{2-[4-(2-Fluoro-etoxi)-fenil]-1-metil-etil}-metil-pr
op-2-inil-amina
En un segundo aspecto de la invencion los compuestos de formula la marcados con 18F se proporcionan como un medicamento o un producto farmaceutico.
La invencion se refiere tambien a la utilizacion de compuestos de formula la marcados con 18F para la fabricacion de un medicamento o un producto farmaceutico con fines de tratamiento.
En una forma de realizacion mas preferida, dicha utilizacion se refiere al tratamiento de una enfermedad del SNC. Las enfermedades del SNC incluyen, pero sin limitacion, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, alergicas, infecciosas y desencadenadas por toxinas y desencadenadas por isquemia, inflamacion desencadenada farmacologicamente con relevancia patofisiologica, enfermedades neuroinflamatorias y neurodegenerativas. De forma mas preferida, la enfermedad del SNC se selecciona de entre esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Levy, leucoencefalopatfa, epilepsia, dolor neuropatico, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, encefalopatfas, tumores cerebrales, depresion, drogadiccion, enfermedades intestinales inflamatorias cronicas, ateroma, aterosclerosis, artritis, artritis reumatoide, inflamacion desencadenada farmacologicamente, inflamacion sistemica de origen poco claro.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central, tal como se ha definido anteriormente, que comprende la etapa de introducir al paciente una cantidad adecuada de un compuesto de formula la, preferentemente un compuesto de formula la marcado con
18F.
En un tercer aspecto de la invencion, los compuestos de formula la marcados con F se proporcionan como agente para la obtencion de imagenes de diagnostico, o agente para la obtencion de imagenes, preferentemente como agente para la obtencion de imagenes para aplicaciones PET. La invencion se refiere tambien a la utilizacion de compuestos de formula la marcados con 18F para la preparacion de un agente para la obtencion de imagenes.
En una forma de realizacion mas preferida, dicha utilizacion se refiere a la obtencion de imagenes de enfermedades del SNC. Las enfermedades del SNC incluyen, pero sin limitacion, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, alergicas, infecciosas y desencadenadas por toxinas y desencadenadas por isquemia, inflamacion desencadenada farmacologicamente con relevancia patofisiologica, enfermedades neuroinflamatorias, neurodegenerativas.
De forma mas preferida, la enfermedad del SNC se selecciona de entre esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Levy, leucoencefalopatfa, epilepsia, dolor neuropatico, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Parkinson, encefalopatfas, tumores cerebrales, depresion, drogadiccion, enfermedades intestinales inflamatorias cronicas, ateroma, aterosclerosis, artritis, artritis reumatoide, inflamacion desencadenada farmacologicamente, inflamacion sistemica de origen poco claro.
La presente invencion se refiere tambien a un procedimiento de obtencion de imagenes que comprende la etapa de introducir a un paciente una cantidad detectable de un compuesto de formula la marcado con 18F y obtener imagenes de dicho paciente.
En un cuarto aspecto de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto segun la formula l, preferentemente compuestos de formula la marcados con 18F o una sal farmaceuticamente aceptable de un acido inorganico u organico de los mismos, un hidrato, un ester, una amida o un solvato de los mismos. Preferentemente, la composicion farmaceutica comprende un vehfculo, diluyente, coadyuvante o excipiente fisiologicamente aceptable.
En una forma de realizacion preferida, las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion comprenden un compuesto de formula la que es un hidrato, ester, amida o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable.
Tal como se utiliza en adelante en la descripcion de la invencion y en las reivindicaciones, las expresiones "acido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
inorganico" y "acido organico" se refieren a acidos minerales, incluidos, pero sin limitacion: acidos tales como acido carbonico, mtrico, fosforico, clorhndrico, perclorico o sulfurico o las sales acidas de los mismos tales como hidrogenosulfato de potasio, o a acidos organicos apropiados que incluyen, pero sin limitacion: acidos tales como acidos alifatico, cicloalifatico, aromatico, aralifatico, heterodclico, carbox^lico y sulfonico, ejemplos de los cuales son acido formico, acetico, trifluoroacetico, propionico, sucdnico, glicolico, gluconico, lactico, malico, fumarico, piruvico, benzoico, antramlico, mes^lico, fumarico, salidlico, fenilacetico, mandelico, embonico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, pantotenico, toluenosulfonico, trifluorometanosulfonico y sulfamlico, respectivamente.
En un quinto aspecto de la invencion, se proporciona una composicion radiofarmaceutica que comprende un compuesto de formula I marcado con 18F o una sal farmaceuticamente aceptable de un acido inorganico u organico del mismo, un hidrato, un ester, una amida o un solvato del mismo.
Preferentemente, la composicion farmaceutica comprende un vehnculo, diluyente, coadyuvante o excipiente fisiologicamente aceptable. Los compuestos marcados radiactivamente segun la formula la proporcionados por la invencion pueden administrarse por via intravenosa en cualquier vetnculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, un medio convencional tal como un medio salino acuoso, o en medio de plasma sangumeo, como una composicion farmaceutica para inyeccion intravenosa. Dicho medio puede contener tambien materiales farmaceuticos convencionales tales como, por ejemplo, sales farmaceuticamente aceptables para ajustar la presion osmotica, tampones, conservantes y similares. Entre los medios preferidos se encuentran la solucion salina normal y plasma.
Los vehnculos farmaceuticamente aceptables adecuados son conocidos por el experto en la materia. A este respecto se puede hacer referencia a, por ejemplo, Remington's Practice of Pharmacy, 13a ed. y a J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, N° 5, Sept-Oct., p. 238-311.
La concentracion de los compuestos de formula Ia, preferentemente del compuesto marcado con 18F segun la presente invencion y el vehnculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, en un medio acuoso, vana con el campo de utilizacion particular. Esta presente en el vehnculo farmaceuticamente aceptable una cantidad suficiente cuando puede lograrse una visualizacion satisfactoria de la diana de la que se desea obtener imagenes (por ejemplo, un tumor).
Los compuestos marcados radiactivamente con 18F segun la presente invencion, es decir, los compuestos de formula la marcados con 18F, proporcionados por la invencion pueden administrarse por via intravenosa en cualquier vehnculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, un medio convencional tal como un medio salino acuoso, o en medio de plasma sangumeo, como una composicion farmaceutica para inyeccion intravenosa. Dicho medio puede contener tambien materiales farmaceuticos convencionales tales como, por ejemplo, sales farmaceuticamente aceptables para ajustar la presion osmotica, tampones, conservantes y similares. Entre los medios preferidos se encuentran la solucion salina normal y el plasma. Los vehnculos farmaceuticamente aceptables adecuados son conocidos por el experto en la materia. A este respecto se puede hacer referencia a, por ejemplo, Remington's Practice of Pharmacy, 13a ed. y J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, N° 5, Sept-Oct., p. 238-311.
Segun la invencion, los compuestos radiomarcados que tienen la formula qmmica general II, o bien como una composicion neutra o bien como una sal con un contraion farmaceuticamente aceptable, se administran en una unica dosis unitaria inyectable. Puede utilizarse cualquiera de los vehnculos habituales conocidos por el experto en la materia, tales como solucion salina esteril o plasma, despues del radiomarcado para preparar la solucion inyectable para obtener imagenes de diagnostico de varios organos, tumores y similares segun la invencion. En general, la dosis unitaria que se va a administrar para un agente de diagnostico tiene una radiactividad de aproximadamente 0,1 mCi a aproximadamente 100 mCi, preferentemente de 1 mCi a 20 mCi. Para un agente radioterapeutico, la radioactividad de la dosis unitaria terapeutica es de aproximadamente 10 mCi a 700 mCi, preferentemente de 50 mCi a 400 mCi. La solucion que se va a inyectar a una dosis unitaria es de aproximadamente 0,01 ml a aproximadamente 30 ml. Para fines de diagnostico despues de administracion intravenosa, la obtencion de imagenes del organo o de la enfermedad in vivo puede tener lugar en cuestion de unos pocos minutos. No obstante, la obtencion de imagenes tiene lugar, si se desea, en horas o incluso en mas tiempo despues de la inyeccion a los pacientes. En la mayor parte de las veces, una cantidad suficiente de la dosis administrada se acumulara en la zona en la que se va a obtener la imagen dentro de un periodo de 0,1 de hora para permitir la toma de imagenes escintigraficas. Puede utilizarse segun la presente invencion cualquier procedimiento convencional de obtencion de imagenes escintigraficas para fines de diagnostico. Si hay presencia de un centro quiral u otra forma de centro isomerico en un compuesto segun la presente invencion, se pretende que todas las formas de dicho isomero, que incluyen enantiomeros y diastereomeros, esten abarcadas por el mismo. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden utilizarse como mezcla racemica o como mezcla enriquecida enantiomericamente o la mezcla racemica puede separarse utilizando tecnicas bien conocidas y puede utilizarse solo un enantiomero individual. En casos en los que los compuestos tienen enlaces dobles insaturados carbono-carbono, tanto el isomero cis como el isomero trans se encuentran dentro del ambito de la presente invencion. En casos en los que los compuestos pueden estar presentes en formas tautomericas, tales
5
10
15
20
25
30
35
40
45
como tautomeros ceto-enolicos, se considera que cada una de las formas tautomericas esta incluida dentro de la presente invencion si existe en equilibrio o en una forma predominantemente.
A menos que se especifique lo contrario, cuando se refiera a los compuestos de la formula de la presente invencion de por si, asf como a cualquier composicion farmaceutica de los mismos, la presente invencion incluye todos los hidratos y solvatos de los compuestos de la invencion.
El termino "halo" se refiere a fluor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).
En un sexto aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para obtener compuestos de formula la en la que L es 18F.
Sorprendentemente se han identificado dos procedimientos para obtener dichos compuestos.
En una primera forma de realizacion, un compuesto precursor segun la formula la en la que L es un grupo saliente tal como se ha definido anteriormente se hace reaccionar con un agente de fluoracion con F.
Preferentemente, dicho agente de fluoracion con F es un compuesto que comprende aniones de F, preferentemente un compuesto seleccionado del grupo que comprende 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano KF, es decir, sal de eter corona Kryptofix KF, KF, HF, KHF2, CsF, NaF y sales tetraalquilamonio de F, tales como [18F]-fluoruro de tetrabutilamonio, en las que F =
18F.
Mas especfficamente, con respecto a compuestos de formula la marcados con 18F, la primera forma de realizacion de un procedimiento de radiomarcaje para obtener un compuesto de formula la marcado con 18F comprende la etapa de
- radiomarcar con 18F un compuesto de formula la que tiene un grupo saliente apropiado con un agente de fluoracion para obtener un compuesto de formula la marcado con 18F,
El termino "radiomarcaje" de una molecula, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere habitualmente a la introduccion de un atomo de 18F en la molecula.
El agente de fluoracion se define como anteriormente, en el que F = 18F.
En una segunda forma de realizacion, un procedimiento de sfntesis de compuestos de formula la en la que L es 18F comprende las etapas:
- fluoracion con F de un compuesto de formula V
V
formula V
con un agente de fluoracion con F para proporcionar un compuesto de formula IV,
IV
formula IV
- sustituir dicho compuesto de formula lV con un compuesto de formula Vl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
,W
N
Rs R"
VI
formula VI
en las que F es 18F,
a es un numero entero de 0 a 4, preferentemente de 0 a 2, de forma mas preferida de 0 a 1,
B es un grupo saliente, preferentemente halo, en particular cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi,
(2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-terc-butil-fenil)sulfoniloxi y (4-metoxi-fenil)sulfoniloxi,
W2 es W tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, y anteriormente,
A2 se selecciona del grupo que comprende R12-O-arilo, R12-O-heteroarilo, arilo, heteroarilo, tal como furanilo, alquilo (C1-C10), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), (alcoxi (C1-C4)arilo, (alquil (C1-C4))arilo,
en las que R9 y R10 se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende alquilo (C1-C6) e hidrogeno,
en las que R11 se selecciona del grupo que comprende alquilo (C1-C6) y R12, en el que R12 es hidrogeno,
en las que d es un numero entero de 0 a 4, preferentemente 0-2, de forma mas preferida 0-1, y siendo dicho agente de fluoracion con F tal como se ha definido anteriormente, y en las que F = 18F,
con la condicion de que los compuestos de formula VI contengan exactamente un R12.
Preferentemente, B se selecciona del grupo que comprende yodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometilsulfoniloxi y nona-fluorobutilsulfoniloxi.
Preferentemente, A2 se selecciona del grupo que comprende R12-O-fenilo, fenilo, furanilo, alquilo (C1-C4), alquinilo (C3-C4), alcoxi (C1-C3) y fenilo sustituido, de forma mas preferida del grupo que comprende R12-O-fenilo, fenilo, furanilo, (alcoxi (C1-C3))fenilo, hidroxifenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, trifluorometil-fenilo y (alquil (C1-C4))fenilo, de forma incluso mas preferida del grupo que comprende R12-O-fenilo, fenilo, furanilo, hidroxifenilo, fluoro-fenilo, metoxi-fenilo y metil-fenilo.
Preferentemente, R9 y R10 se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende alquilo (C1-C4) e hidrogeno, preferentemente del grupo que comprende metilo e hidrogeno.
Preferentemente, R11 se selecciona del grupo que comprende alquilo (C1-C4) y R12, preferentemente del grupo que comprende metilo y R12.
Mas especfficamente, la segunda forma de realizacion de un procedimiento de radiamarcaje para obtener un compuesto de formula la marcado con 18F comprende las etapas de
- radiomarcar con 18F un compuesto de formula V con un agente de fluoracion para obtener un compuesto de formula IV y
- sustituir dicho compuesto de formula IV con un compuesto de formula VI.
5
10
15
20
25
30
35
40
. a
B
IV
o sales farmaceuticamente aceptables de un acido inorganico u organico del mismo, hidratos, esteres, amidas o solvatos del mismo,
en la que
B es un grupo saliente;
el grupo saliente B es conocido por el experto en la materia, o es obvio para el mismo, y se toma, pero no esta limitado a los mismos, de los descritos o mencionados en Synthesis (1982), p. 85-125, tabla 2 (p. 86; (la ultima entrada de dicha tabla 2 precisa ser corregida: "n-C4F9S(O)2-O-nonaflat" en lugar de "n-C4H9S(O)2-O-nonaflat"), Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), pagina 279-281, tabla 5.8; o Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, esquemas 1,2, 10 y 15;
En una forma de realizacion mas preferida B se selecciona del grupo que comprende:
a) yodo,
b) bromo,
c) cloro,
d) mesiloxi,
e) tosiloxi,
f) trifluorometilsulfoniloxi y
g) nonafluorobutilsulfoniloxi;
a es un numero entero de 0 a 4, preferentemente a es un numero entero de 0 a 2 y de forma mas preferida a es un numero entero de 0 a 1;
El compuesto de formula V es
o sales farmaceuticamente aceptables de un acido inorganico u organico del mismo, hidratos, esteres, amidas o solvatos del mismo,
V
en la que
B se define como anteriormente para compuestos de formula IV, y
a se define como anteriormente para compuestos de formula IV.
El agente de fluoracion se define como anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
o sales farmaceuticamente aceptables de un acido inorganico u organico del mismo, hidratos, esteres, amidas o solvatos del mismo,
en la que A2 se selecciona del grupo que comprende
a) R12-O-arilo y
10
b) R -O-heteroarilo;
c) arilo,
d) heteroarilo,
e) alquilo (C1-C10),
f) alquinilo (C2-C4),
g) alcoxi (C1-C4),
h) alcoxi (C1-C4))arilo,
i) (alquil (C1-C4))arilo;
En una forma de realizacion preferida A2 se selecciona del grupo que comprende
a) R12-O-fenilo,
b) fenilo,
c) furanilo,
d) alquilo (C1-C4),
e) alquinilo (C3-C4),
f) alcoxi (C1-C3) y
g) fenilo sustituido;
En una forma de realizacion mas preferida A2 se selecciona del grupo que comprende
a) R12-O-fenilo,
b) fenilo,
c) furanilo,
d) (alcoxi (C1-C3))fenilo y
e) hidroxi-fenilo
f) halo-fenilo,
g) metoxi-fenilo,
h) dimetoxi-fenilo,
i) trifluorometil-fenilo y
j) (alquil (C1-C4))-fenilo;
En una forma de realizacion incluso mas preferida A2 se selecciona del grupo que comprende
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
R12-O-fenilo,
fenilo,
furanilo,
hidroxil-fenilo,
fluoro-fenilo,
metoxi-fenilo y
metil-fenilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
W2 se selecciona del grupo que comprende
a) -C(U3 )(U4 )-C=CH y
b) ciclopropilo;
en una forma de realizacion preferida W2 es -CH2-CECH;
U3 y U4 se seleccionan independientemente e individualmente del grupo que comprende
a) hidrogeno y
b) deuterio;
en una forma de realizacion preferida U3 y U4 son hidrogeno;
R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo
a) alquilo (C1-C6) y
b) hidrogeno;
en una forma de realizacion preferida R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo
a) alquilo (C1-C4) y
b) hidrogeno;
en una forma de realizacion mas preferida R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo
a) metilo y
b) hidrogeno;
R11 se selecciona del grupo que comprende
a) alquilo (C1-C6) y
b) R12;
en una forma de realizacion preferida R11 se selecciona del grupo que comprende
a) alquilo (C1-C4) y
b) R12;
en una forma de realizacion preferida R11 se selecciona del grupo que comprende
a) metilo y
b) R12;
d es un numero entero del 0-4, en una forma de realizacion preferida m es un numero entero del 0-2, en una forma de realizacion mas preferida m es un numero entero de 0-1;
R12 es hidrogeno;
con la condicion de que los compuestos de formula VI contengan exactamente un R12.
En una forma de realizacion preferida, el agente de fluoracion es un derivado de isotopo radiactivo de fluor. De forma mas preferida, el derivado de isotopo radiactivo de fluor es un derivado de 18F. Mas preferentemente, el derivado de 18F es 4,7,13,16 21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano K18F (sal de eter corona Kryptofix K18F), K18F, H18F, KH18F2, Cs18F, Na18F o sal de tetraalquilamonio de 18F (por ejemplo [F-18]-fluoruro de tetrabutilamonio). De forma mas preferida, el agente de fluoracion es K18F, H18F o KH18F2, de la forma mas preferida K18F (anion fluoruro 18F).
La reaccion de radiofluoracion puede llevarse a cabo, por ejemplo en un recipiente de reaccion tfpico (por ejemplo, un vial Wheaton) que es conocido por un experto en la materia o en un microrreactor. La reaccion puede calentarse mediante procedimientos tfpicos, por ejemplo, bano de aceite, bloque de calentamiento o microondas. Las reacciones de radiofluoracion se llevan a cabo en dimetilformamida con carbonato de potasio como base y "kryptofix" como eter corona. Pero tambien pueden utilizarse otros disolventes que son bien conocidos por los expertos. Estas posibles condiciones incluyen, pero de manera no limitativa: dimetilsulfoxido y acetonitrilo como disolvente y carbonato de tetraalquilamonio y tetraalquilfosfonio como base. Pueden estar implicados agua y/o alcohol en dicha reaccion como codisolventes. Las reacciones de radiofluoracion se realizan
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
durante uno a 60 minutos. Los tiempos de reaccion preferidos son de cinco a 50 minutos. Otros tiempos de reaccion preferidos son de 10 a 40 min. Esta y otras condiciones para dicha radiofluoracion son conocidas por los expertos (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p.15-50). La radiofluoracion puede llevarse a cabo en una "celda caliente" y/o utilizando un modulo (revision: Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving) que permite una sfntesis automatica o semiautomatica.
Ademas, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto segun la presente invencion y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona un compuesto marcado con 18F segun la presente invencion, o una composicion segun la presente invencion para su utilizacion como un agente farmaceutico o de diagnostico o un agente para la obtencion de imagenes.
La invencion tambien proporciona la utilizacion de un compuesto marcado con 18F segun la presente invencion, o una composicion segun la presente invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o el diagnostico y/o la obtencion de imagenes de enfermedades del sistema nervioso central (SNC).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula la marcado con 18F o una composicion que contiene dicho compuesto para su utilizacion como un agente de diagnostico o un agente para la obtencion de imagenes, en particular para enfermedades del sistema nervioso central.
La invencion tambien proporciona un kit que comprenden un vial sellado que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto
a) que es un compuesto precursor de que tiene la formula la, o
b) un compuesto de formula V y un compuesto de formula VI, tal como se han definido anteriormente.
Tambien se divulga un procedimiento para detectar la presencia de monoamino oxidasa en el cuerpo de un paciente, preferentemente para la obtencion de imagenes del sistema nervioso central de un paciente que comprende:
introducir en el cuerpo de un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado con 18F segun la presente invencion o una composicion que comprende dicho compuesto,
y detectar dicho compuesto o dicha composicion mediante tomograffa por emision de positrones (PET).
Tambien se divulga un procedimiento de tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central que comprende la etapa de introducir a un paciente una cantidad adecuada de un compuesto segun la presente invencion, preferentemente un compuesto marcado con 18F segun la presente invencion.
Sfntesis de compuestos
En funcion de a que atomo de carbono de compuestos de formula la este unido el atomo de fluor (F-18) o el grupo saliente (vease G1 a G4) son posibles diferentes estrategias de sfntesis: (numeradas a continuacion como "1 )"-"4)".
1) Un atomo de fluor (F-18) o un grupo saliente (vease G3) esta unido por medio de un enlazador al atomo de nitrogeno central:
Una serie de diferentes 1 -(alquil)alquil-aminas sustituidas en w (A1) (vease el esquema 1) esta comercialmente disponible. Sirven como material de partida para la alquilacion con, por ejemplo, bromuro de propargilo. Como alternativa, pueden servir 2-bromo-alcanos sustituidos en w (A2) como electrofilos en una reaccion qufmica con propargilamina o ciclobutilamina.
5
10
El compuesto A3 puede alquilarse con bromuro de [F-18]-w-fluoro-alquilo (A6), que se genera a partir del triflato (A7) correspondiente, para proporcionar el compuesto A4. El compuesto A3 tambien puede alquilarse con un bloque de construccion funcionalizado en w para proporcionar A5, de forma que un grupo saliente posterior (V) de A5 se convierta despues en el atomo de [F-18]-fluor de un compuesto a4.
Un ejemplo concreto de este enfoque del esquema 1 se muestra en el esquema 2: la sal de amonio 6 (Sigma) se libera dando la amina libre (7) correspondiente mediante extraccion acuosa basica. El compuesto 7 se alquila despues con bromuro de [F-18]-2-fluoro-etilo (Bioorg. Med. Chem.; 13; 20; 2005; 5779 - 5786) usando una base (por ejemplo hidruro de sodio) para obtener el compuesto 8.
5
10
15
20
25
2) Un atomo de fluor (F-18) o un grupo saliente (vease el sustituyente G1) esta unido en la posicion a al atomo de nitrogeno central:
Pueden alquilarse aminoalcoholes (vease B1, esquema 3) de los que muchos ejemplos son conocidos en la literatura o que estan comercialmente disponibles con, por ejemplo, bromuro de propargilo para proporcionar el compuesto B2. La introduccion de un grupo saliente (se muestra un mesiloxi, pero tambien son posibles otros grupos salientes) puede realizarse mediante procedimientos estandar para obtener el compuesto B3. El grupo saliente del compuesto B3 se sustituye utilizando un agente de fluoracion para obtener el compuesto B4.
Un ejemplo concreto de una sfntesis segun el esquema 3 se muestra en el esquema 4
El compuesto 9 (vease J. Organomet. Chem.; 317; 1986; 93-104) se N-alquila con bromuro de propargilo. La reaccion puede llevarse a cabo en dimetilformamida y carbonato de potasio (por ejemplo, Org. Lett.; 8; 14; 2006; 2945 - 2947) en dimetilformamida para obtener alcohol 10. No obstante, tambien son posibles otras bases, incluidas, pero sin limitacion, carbonato de cesio o de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio y otros disolventes, incluidos, pero sin limitacion, acetona, tetrahidrofurano, mezclados eventualmente con agua. El alcohol 10 resultante se convierte despues en el compuesto 11 mediante la utilizacion de, por ejemplo, cloruro de mesilo, trietilamina y diclorometano. Otros disolventes y bases posibles incluidos, pero sin limitacion, son dicloroetano, eteres, acetato de etilo, diisopropiletilamina, DABCO, etc. En determinadas circunstancias, el mesilato 11 sirve justo como intermedio que forma una aziridina correspondiente "in situ". Este derivado (no mostrado) se abre despues por el nucleofilo anion cloro que esta presente en solucion, produciendo unas moleculas precursoras de cloro adecuadas (vease el esquema 11, compuesto 42 y 43). Por lo tanto, tambien pueden considerarse
5
10
15
20
25
30
35
40
45
otros reactivos de mesilacion, tales como anhfdrido de mesilo (vease, por ejemplo, Tetrahedron; 63; 25; 2007; 5470 - 5476) para generar el mesilato como derivado estable. No obstante, los compuestos precursores de cloro 42 y 43 son tambien adecuados para generar moleculas marcadas con F-18 (vease el esquema 11, compuestos 13 y 39). La reaccion de radiofluoracion subsiguiente del compuesto 11 que proporciona el compuesto 13 se lleva a cabo en dimetilformamida con carbonato de potasio como base y "kryptofix" como eter corona. Pero tambien pueden utilizarse otros disolventes que son bien conocidos por los expertos. Estas posibles condiciones incluyen, pero sin limitacion: dimetilsulfoxido y acetonitrilo como disolvente y carbonato de tetraalquilamonio, carbonato de tetraalquilfosfonio o carbonato de cesio como base. Pueden estar implicados agua y/o alcohol en dicha reaccion como codisolventes. La reaccion de radiofluoracion se realiza a 105°C durante aproximadamente 10 min. El mesilato 11 tambien puede convertirse en el fluoruro no radioactivo 12. Los reactivos adecuados para esta reaccion son fluoruro de potasio y "kryptofix" en acetonitrilo. La mezcla de reaccion se calienta opcionalmente mediante tecnica de microondas. Como alternativa, el compuesto 12 tambien puede obtenerse a partir del compuesto 10 mediante tratamiento con DAST en diclorometano. Este procedimiento es conocido por los expertos en la materia (por ejemplo, J. Med. Chem.; 49; 8; 2006; 2496 - 2511).
3) Un atomo de fluor (F-18) o un grupo saliente (vease el sustituyente G2) esta unido en la posicion al atomo de nitrogeno central:
Este enfoque es similar al enfoque descrito en 2). Se puede partir de aminoalcoholes C1 que son conocidos en la literatura o que estan comercialmente disponibles. El grupo amino y alcohol puede incluso protegerse (no mostrado en el esquema 5, pero ejemplificado en el esquema 6).
C1 puede alquilarse con, por ejemplo, bromuro de propargilo para proporcionar el compuesto C2. La introduccion de un grupo saliente (se muestra un mesiloxi, pero tambien son posibles otros grupos salientes) puede generarse mediante procedimientos estandar para obtener el compuesto C3. El grupo saliente del compuesto C3 se sustituye utilizando un agente de fluoracion para obtener el compuesto C4.
Un ejemplo concreto de este enfoque (esquema 5) se muestra en el esquema 6. El aminoalcohol 13 (Aldrich) que esta protegido como carbamato cfclico se alquila con halogenuro de propargilo, por ejemplo bromuro de propargilo (Aldrich), mediante procedimientos que son conocidos por expertos en la materia (vease J. Org. Chem.; 71; 13; (2006); 5023 - 5026). Esta reaccion puede llevarse a cabo, por ejemplo, en DMF o THF utilizando bases fuertes tales como hidruro de sodio para obtener oxazolidinona 14. El compuesto 14 puede reducirse con alanato de litio para proporcionar alcohol 15 (analogos a J. Carbohydr. Chem.; 24; 2; (2005); 187 - 197). El alcohol 15 puede convertirse en el mesilato 16 mediante procedimientos estandar que comprenden, por ejemplo cloruro de mesilo en diclorometano y trietilamina como base. El triflato 16 sirve como precursor para la radiofluoracion. Asf, la conversion para proporcionar el compuesto 17 se lleva a cabo utilizando fluoruro de potasio y "kryptofix" en acetonitrilo. El compuesto 18 sirve como compuesto de referencia estandar para la reaccion de radiofluoracion descrita. El mesilato 16 tambien puede convertirse en el fluoruro no radioactivo 16. Los reactivos adecuados para esta reaccion son fluoruro de potasio y "kryptofix" en acetonitrilo. La mezcla de reaccion se calienta opcionalmente mediante tecnica de microondas. Como alternativa, el compuesto 16 tambien puede obtenerse a partir del compuesto 15 mediante tratamiento con DAST en diclorometano. Este procedimiento es conocido por los expertos en la materia (por ejemplo, J. Med. Chem.; 49; 8; 2006; 2496 - 2511).
5
4) Un atomo de fluor (F-18) o un grupo saliente (vease el sustituyente G4 15) esta unido en la posicion w al atomo de nitrogeno central:
Espaciador
Espaciador
Espaciador
Espaciador
esquema 7
Los aminoalcoholes (vease D1, esquema 7 (la funcionalidad hidroxilo puede estar opcionalmente protegida; "espaciador" segun el sustituyente A en la formula la) de los que muchos ejemplos son conocidos en la literatura
10 o estan comercialmente disponibles pueden alquilarse con, por ejemplo, bromuro de propargilo para proporcionar el compuesto D2. La introduccion de un grupo saliente (se muestra un mesiloxi, pero tambien son posibles otros grupos salientes) puede realizarse mediante procedimientos estandar para obtener el compuesto D3. El grupo saliente del compuesto D3 se sustituye utilizando un agente de fluoracion para obtener el compuesto D4.
15 Un ejemplo concreto de este enfoque se muestra en el esquema 8: el ester metflico 19 (Pharmazie (1997), 52, 12, 937) se reduce dando el alcohol correspondiente utilizando borohidruro de sodio (por ejemplo, Tetrahedron; 63; 9; 2007; 2000 - 2008). El grupo protector amino se elimina subsiguientemente disolviendo el intermedio en MeOH (ac) y carbonato alcalino (de sodio o potasio) (por ejemplo, J. Org. Chem., 53, (1988), 3108). El grupo
amino del compuesto 20 se alquila con bromuro de propargilo en DMF y carbonato de potasio (por ejemplo, Org. Lett.; 8; 14; 2006; 2945 - 2947) para obtener el compuesto 21. El alcohol 21 se convierte en el mesilato 22 correspondiente que se fluora para proporcionar 23 y 24 utilizando agentes de fluoracion.
1) reduccion
2) dcsproteccion
mesilacion
fluoracion
esquema 8
El compuesto 25 (Chem. Europ. J.; 11; 19; 2005; 5777 - 5785) se alquila con hidruro de sodio como base en DMF utilizando bromuro de propargilo (vease, por ejemplo, J. Org. Chem.; 71; 13; (2006); 5023 - 5026). La amina 5 protegida con Boc 26 se desprotege con acido trifluoroacetico u otros acidos para obtener el compuesto 27. Esta amina secundaria (27) se alquila con bromuro de [F-18]-fluoroetilo (vease A6 esquema 1) obteniendose el compuesto (32). El compuesto 27 tambien puede alquilarse utilizando bromuro de 2-(2-tetrahidropiraniloxi)-etilo (Aldrich) y carbonato de potasio en DMF. El grupo de proteccion (THP) se elimina utilizando acido (por ejemplo, acido tosflico en diclorometano) y despues el alcohol (29) se convierte en mesilato 30 utilizando cloruro de mesilo 10 y trietilamina en diclorometano. El compuesto 30 se convierte en el compuesto 31 o el compuesto 32 utilizando reactivos de fluoracion con F18. Opcionalmente, el compuesto 29 puede convertirse en el compuesto 31 utilizando DAST en diclorometano.
El compuesto 32 (J. Am. Chem. Soc.; EN; 129; 3; 2007; 562 - 568) se alquila con bromuro de propargilo e hidruro 15 de sodio en DMF (vease, por ejemplo, J. Org. Chem.; 71; 13; (2006); 5023 - 5026). Los grupos Tces y TBDMS se eliminan utilizando la dupla Zn-Cu (J. Am. Chem. Soc.; 129; 3; 2007; 562 - 568) y cloruro de hidrogeno. La amina secundaria 34 se alquila con yoduro de metilo en acetonitrilo y carbonato de sodio para obtener el compuesto 35.
El alcohol 35 se convierte en el triflato 36 correspondiente utilizando cloruro de trifluorometilsulfonilo y trietilamina como base. El triflato 36 se convierte en derivado de [F-18]-fluor 37 utilizando agentes de fluoracion con [F-18] tfpicos. El alcohol 35 tambien puede convertirse en fluoruro 38 utilizando fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo en DBU (Tetrahedron Letters, Vol. 36, N° 15, p. 2611-2614, 1995).
5
El objetivo de la presente invencion es descubrir un compuesto marcado con F-18 mejorado en comparacion con el estado de la tecnica actual que pueda utilizarse para detectar astrocitos reactivos por medio de la obtencion de 10 imagenes por PET dirigida a monoamino oxidasa B. Como demuestran los datos de la presente invencion, el [15 * * 18 * 20F]-compuesto 13 mencionado anteriormente mostraba, sorprendentemente, una estabilidad metabolica mejorada en comparacion con [11C]-deprenilo (vease el compuesto 3) y el compuesto 5 ([18F]FHMP; Nuclear Medicine Biology, Vol. 26, p. 111-116, (1999).
15 La union del [18F]-compuesto 13 se investigo en secciones de cerebro humano de pacientes con enfermedad de
Alzheimer y controles normales utilizando un protocolo estandar. En resumen, el tejido se corto con un espesor
de 18 pm en un Cryostat (Leica, Alemania), se descongelo montado sobre portaobjetos de vidrio y se mantuvo
a -20°C durante por lo menos 48 horas antes de su utilizacion. A continuacion, se retiraron los portaobjetos y se
llevaron a temperatura ambiente. La secciones se lavaron en tampon HEPES 25 mM durante 5 min, se incubaron
20 con 10 Bq/pl de [18F]-compuesto 13 en HEPES 25 mM/0,1% de BsA durante 60 min a temperatura ambiente en una camara humidificada y se lavaron de nuevo 5 veces durante 2 min cada vez en HEPES 25 mM/0,1% de BSA. Las secciones se sumergieron dos veces en agua destilada enfriada con hielo, se secaron a temperatura ambiente y se expusieron a placas de Phosphorlmanger (FUJI BAS 5000) durante la noche. Para la deteccion de la especificidad de las senales se utilizo un exceso (10 pM) de deprenilo, pargilina (ambos para MAO B) y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
clorgilina (para MAO A), respectivamente. Despues de la exposicion, las secciones se tineron inmunohistoqufmicamente utilizando un protocolo estandar con un anticuerpo anti-GFAP para detectar astrocitos reactivos. Las placas U amiloide se detectaron con BAY 949172 (Rowe CC et al., Lancet Neutol 2008; 7: 129-135) utilizando el protocolo de union tal como se ha descrito anteriormente. La especificidad del [18F]-compuesto 13 para MAO B se presenta en las figuras 1 y 2. Las figuras 3 y 4 demuestran la relacion de las senales radiactivas con la patologfa subyacente, es decir, placas U amiloide (figura 3) y astrocitos reactivos (figura 4), respectivamente.
Se investigo la biodistribucion del [18F]-compuesto 13 en ratones NMRI que pesaban 25-31,5 g en cinco puntos temporales. Para cada punto temporal se utilizaron 3 ratones. Se inyecto a cada uno de los ratones 0,178 MBq de [18F]-compuesto 13. Despues de los puntos temporales respectivos los ratones se sacrificaron, se extrajeron los organos y se midieron en un contador gamma. Se corrigieron por decaimiento los resultados. Los compuestos mostraron una captacion de radiactividad del cerebro inicial elevada (7,5 ± 0,04% de ID/g a 2 min p.i.) y una eliminacion inicial de radiactividad del cerebro (2,10 ± 0,33% de ID/g a 30 min p.i.) con una reduccion del 1,34 ± 0,26% de ID/g despues de 4 horas tal como se muestra en la figura 5.
El [18F]-compuesto 13 se ha probado en un macaco cangrejero. Se inyectaron al mismo macaco 155 MBq de [11C]-deprenilo y 178 MBq de [18F]-compuesto 13, respectivamente. Las curvas de actividad temporal se monitorizaron calculando los valores de captacion estandar (SUV) como [18F]-compuesto 13 en comparacion con el [11C]-compuesto. Los perfiles de radiactividad en plasma se monitorizaron con respecto al tiempo. Como puede observarse a partir de la comparacion de las curvas para el compuesto parental de las figuras 8 y 9, la radiactividad en plasma para el [18F]-compuesto 13 fue aproximadamente el doble que para [11C]-deprenilo en los puntos temporales de 30 y 45 min. Ademas, se realizo un seguimiento de los metabolitos que existen en plasma a lo largo del tiempo (figura 8 y 9) para ambos ligandos. Como se observa a partir de la comparacion de la figura 8 con la figura 9 el [18F]-compuesto 13 es mas estable que el [11C]-deprenilo. La generacion de metabolito b se estabilizo en aproximadamente el 10% para el [18F]-compuesto 13 en comparacion con aproximadamente el 25% para [11Cl-deprenilo. Por ejemplo, en el punto temporal de 30 min el metabolito b era solo un tercio del observado para el [11C]-deprenilo. Es obvio que el compuesto 13 es mas adecuado para la obtencion de imagenes in vivo que el compuesto 5, que se ha informado que se degradaba rapidamente dando un metabolito marcado con [18F] polar.
La captacion y el enriquecimiento en regiones especfficas, por ejemplo el cuerpo estriado, fue de aproximadamente el 10% superior para el [18F]-compuesto 13 en comparacion con [11C]-deprenilo (figura 10).
Otros experimentos de bloqueo en monos muestran que la tincion en el cerebro de mono es especffica.
Las moleculas precursoras preferidas que tienen la formula la son
(2S)-metanosulfonato de 2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]-3-fenilpropilo
(2S)-4-metilbencenosulfonato de 2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]-3-fenilpropilo
N-[(2S)-1-cloro-3-fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1-amina
5
(2S)-metanosulfonato de 3-(furan-2-il)-2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propilo
10
(2S)-4-metilbencenosulfonato de 3-(furan-2-il)-2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propilo
15 N-[(2S)-1-cloro-3-(furan-2-il)propan-2-il]-N-metilprop-2-in-1-amina
Los ejemplos preferidos de compuestos de formula la marcados con 18F son
N-[(2S)-1-(18F)fluoro-3-fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1-amina
N-[(2S)-1-(18F)fluoro-3-(furan-2-il)propan-2-il]-N-metilprop-2-in-1-amina
5
(1S,2R)-2-(18F)fluoro-N-(prop-2-in-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina
10
(1S,2S)-2-(18F)fluoro-N-(prop-2-in-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina
El compuesto 10 tambien puede convertirse en la mezcla de fluoruros 12 y 41 mientras que el compuesto 41 es 15 un producto de reaccion reconfigurado (esquema 11). Pueden separarse los fluoruros 12 y 41 en una columna (vease la CCF (cromatograffa en capa fina), figura 15). La conversion de alcohol 10 con cloruro de mesilato conduce en determinadas circunstancias a la mezcla de cloruros 42 y 43, que es un par adecuado de compuestos precursores que se radiofluoran para proporcionar los compuestos marcados con F-18 13 y 39. Los productos marcados con F-18 13 y 39 se pueden separar en una columna de HPLC (veanse la figura 11 y la 20 figura 12) y pueden analizarse por separado.
El alcohol 10 tambien puede convertirse en tosilato 44 utilizando anhfdrido de tosilo. Este derivado es tambien un precursor adecuado para radiomarcaje para proporcionar el compuesto 13.
5
El derivado 15 puede convertirse utilizando DAST para proporcionar el compuesto 18 (vease el esquema 12). La conversion del compuesto 15 para proporcionar cloruro 45 se realiza utilizando cloruro de mesilo. El cloruro 45 es una molecula precursora adecuada para radiofluoracion para proporcionar el compuesto 46 (vease la figura 14).
El diastereoisomero de compuesto 18 es el compuesto 47 que se sintetiza a partir de (1R,2R)-pseudoehedrina 48 en dos etapas a traves del alcohol 49 (vease el esquema 13). La conversion de alcohol 49 que se sintetiza a 5 partir de (1R,2R)-pseudoehedrina mediante alquilacion con bromuro de propargilo para proporcionar el fluoruro 47 se realiza utilizando DAST. El compuesto 49 tambien puede convertirse en la molecula precursora 50 utilizando cloruro de mesilo.
10 El compuesto 8 es el producto de la radiafluoracion de cloruro 52. Este cloruro precursor se deriva del alcohol 51 mediante la utilizacion de cloruro de mesilo. El compuesto de referencia (53) frfo de fluoruro marcado con F-18 8 tambien se muestra en el esquema 14 y puede sintetizarse a partir del alcohol 51 utilizando DAST.
5
10
15
20
25
30
35
Ademas, la invencion se refiere a
1. Un compuesto de formula la
formula la
en la que
W se selecciona del grupo que comprende -C(U1)(U2)-CeCH, seleccionandose U1 y U2 independientemente de entre hidrOgeno y deuterio;
A se selecciona del grupo que comprende fenilo, furanilo, en particular furan-2-ilo, furan-3-ilo, (G4-alquil (C1-C3))fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, estando el fenilo y el furanilo opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de entre: halOgeno, hidroxilo, nitro, carbonilo (C1-Cb), ciano, nitrilo, trifluorometilo, sulfonilo (C1-Cb), alquilo (C1-Cb), alcoxi (C1-Cb) y sulfanilo (C1-Cb),
G1, G2, G3 y G4, en la formula la, se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada apariciOn, del grupo que comprende hidrOgeno, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, L y -alquil (C1-C6)-L,
con la condiciOn de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se selecciona de entre L y -alquil (C1-C6)-L, y
siendo L 18F
en la que n es un numero entero de 0 a 6, preferentemente 1-3, de forma mas preferida 1-2,
en la que m es un numero entero de 0 a 4, preferentemente de 0 a 2, de forma mas preferida 0-1,
y en la que e y f son numeros enteros de 0 a 1, con la condiciOn de que por lo menos uno de e y f sea 1,
incluidas todas las formas isomericas de dicho compuesto, incluidos, pero sin limitaciOn, enantiOmeros y diastereOmeros, asf como mezclas racemicas,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
y cualquier sal farmaceuticamente aceptable, ester o amida del mismo.
2. El compuesto segun el punto 1, en el que W es -CH2-CECH.
3. El compuesto segun cualquiera de los puntos 1-2, en el que A se selecciona del grupo que comprende fenilo, furanilo, (G4-alquil (C1-C3))fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, hidroxifenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, trifluorometil-fenilo y (alquil (C1-C4))-fenilo.
4. El compuesto segun el punto 3, en el que A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, (G4-alcoxi (C1-G3))fenilo, hidroxil-fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo y metilfenilo.
5. El compuesto segun el punto 4, en el que A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, hidroxil-fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo y metilfenilo.
6. El compuesto segun cualquiera de los puntos anteriores, en el que G1, G2, G3 y G4, en la formula la, se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende hidrogeno, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, L y -alquil (C1-C4)-L,
con la condicion de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se seleccione de entre L y -alquil (C1-C4)-L.
7. El compuesto segun el punto 6, en el que G1, G2, G3 y G4, en la formula la, se seleccionan,
independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende hidrogeno, metilo, L y -alquil (C1-C2)-L,
con la condicion de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se seleccione de entre L y -alquil (C1-C2)-L.
8. El compuesto segun el punto 7, en el que G1, G2, G3 y G4, en la formula la, se seleccionan,
independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende hidrogeno, metilo, L y -metil-L,
con la condicion de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se seleccione de entre L y -metil-L.
9. El compuesto segun cualquiera de los puntos 1-8, en el que L es 18F.
10. Un procedimiento de sfntesis de un compuesto tal como se ha definido en el punto 9, en el que un
compuesto segun el punto 9 se hace reaccionar con un agente de fluoracion con F, en el que F = 18F.
11. El procedimiento segun el punto 10, en el que dicho agente de fluoracion con F es un compuesto que
comprende aniones de F, preferentemente un compuesto seleccionado del grupo que comprende 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano KF, es decir, sal de eter corona Kryptofix KF, KF, HF, KHF2, CsF, NaF y sales tetraalquilamonio de F, tales como [18F]-fluoruro de tetrabutilamonio, en las que F = 18F.
12. Un procedimiento de sfntesis de un compuesto tal como se ha definido en el punto 9, que comprende las etapas de:
- fluoracion con F de un compuesto de formula V
V
formula V
con un agente de fluoracion con F para proporcionar un compuesto de formula lV,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
formula IV
- sustitucion de dicho compuesto de formula IV con un compuesto de formula VI
formula VI
en las que F es 18F,
a es un numero entero de 0 a 4, preferentemente de 0 a 2, de forma mas preferida de 0 a 1,
B es un grupo saliente, preferentemente halo, en particular cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro -fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi,
(2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-terc-butil-fenil)sulfoniloxi y (4-metoxi-fenil)sulfoniloxi,
y en las que W2 es W tal como se define en cualquiera de los puntos 1-2,
en las que A2 se selecciona del grupo que comprende R12-O-arilo, R12-O-heteroarilo, arilo, heteroarilo, tal como furanilo, alquilo (C1-C10), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), (alcoxi (C1-C4)arilo, (alquil (C1-C4))arilo,
en las que R9 y R10 se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende alquilo (C1-C6) e hidrogeno,
en las que R11 se selecciona del grupo que comprende alquilo (C1-C6) y R12, en el que R12 es hidrogeno,
en las que d es un numero entero de 0 a 4, preferentemente 0-2, de forma mas preferida 0-1, y siendo dicho agente de fluoracion con F tal como se define en el punto 16, y en las que F = 18F,
con la condicion de que los compuestos de formula VI contengan exactamente un R12.
13. El procedimiento segun el punto 12, en el que B se selecciona del grupo que comprende yodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometilsulfoniloxi y nona-fluorobutilsulfoniloxi.
14. El procedimiento segun cualquiera de los puntos 12-13, en el que A2 se selecciona del grupo que comprende R12-O-fenilo, fenilo, furanilo, alquilo (C1-C4), alquinilo (C3-C4), alcoxi (C1-C3) y fenilo sustituido, de forma mas preferida del grupo que comprende R12-O-fenilo, fenilo, furanilo, (alcoxi (C1-C3))fenilo, hidroxifenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo trifluorometil-fenilo y (alquil (C1-C4))fenilo, de forma incluso mas preferida del grupo que comprende R12-O-fenilo, fenilo, furanilo, hidroxifenilo, fluoro-fenilo, metoxi-fenilo y metil-fenilo.
15. El procedimiento segun cualquiera de los puntos 12-14, en el que R9 y R10 se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada aparicion, del grupo que comprende alquilo (C1-C4) e hidrogeno, preferentemente del grupo que comprende metilo e hidrogeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
16. El procedimiento segun cualquiera de los puntos 12-15, en el que R11 se selecciona del grupo que comprende alquilo (C1-C4) y R12, preferentemente del grupo que comprende metilo y R12,
17. Una composicion que comprende un compuesto segun cualquiera de los puntos 1-9 y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
18. La composicion segun el punto 17, en la que dicho compuesto es un compuesto segun el punto 9.
19. La composicion segun el punto 17, en la que dicho compuesto es un compuesto segun el punto 8.
20. Un compuesto segun cualquiera de los puntos 1-9, preferentemente un compuesto segun el punto 13, o una composicion segun cualquiera de los puntos 21, 22 o 243 para su utilizacion como agente farmaceutico o de diagnostico o agente para la obtencion de imagenes.
Descripcion de las figuras
Figura 1: Autorradiograffa utilizando el [ F]-compuesto 13 en rodajas de cerebro humano de cuatro cerebros de pacientes con diagnostico de enfermedad de Alzheimer. (A) Senal autorradiografica despues de exposicion en la placa del Phosphorlmager. Notese que los puntos negros de las rodajas de tejido corresponden a zonas con placas amiloide U (veanse los ejemplos de la figura 3). (B) y (C) Las senales pudieron bloquearse con deprenilo y pargilina, respectivamente, mostrando la especificidad del [18F]-compuesto 13 por MAO B.
Figura 2: Autorradiograffa utilizando el [18F]-compuesto 13 en rodajas de cerebro humano a partir de cuatro cerebros de pacientes con diagnostico de enfermedad de Alzheimer. (A) Senal autorradiografica despues de exposicion en la placa del Phosphorlmager. Notese que los puntos negros de las rodajas de tejido corresponden a zonas con placas amiloide U (veanse los ejemplos de la figura 3). (B) Las senales pudieron bloquearse completamente con deprenilo pero no con clorgilina (inhibidor de MAO A) como se observa en (C), mostrando la especificidad del [18F]-compuesto 13 por MAO B.
Figura 3: Muestras de tejido de tres cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer que se procesaron para autorradiograffa con el [18F]-compuesto 13 y subsiguientemente para su union con la sustancia detectora de amiloide bAy 949172. (A) y (B) El cuadrado marcado en la rodaja de cerebro se muestra con un aumento superior en (a) y (b) demuestra la patologfa U amiloide subyacente. (C) Dos cuadrados, (a) y (b), estan marcados en la rodaja de cerebro y se muestran con un aumento superior en (a') y (b'). (c) y (d) representan la patologfa U amiloide en las regiones mostradas con un aumento superior. Notese que la densidad de senal y la intensidad corresponden a la carga de placa U amiloide. El cuadrado (b) carece de senales especfficas en la autorradiograffa que tampoco muestra union a BAY 949172 (d).
Figura 4: Se demuestra la correspondencia de la senal autorradiografica con astrocitos reactivos. (A) En una rodaja de cerebro humano de un paciente con AD (enfermedad de Alzheimer) se muestra la union de [18F]-compuesto 13. (B) El cuadrado marcado en A se muestra con un aumento superior. En esta zona, la inmunorreactividad para GFAP, que muestra astrocitos reactivos, se demuestra en (C).
Figura 5: Se muestra la distribucion de [18F]-compuesto 13 detectada mediante un detector gamma en un marco temporal de 4 horas para cerebro y sangre.
Figura 6: Se muestra la curva de actividad frente al tiempo para [11C]-deprenilo (compuesto marcado con C-11 3) en el cerebro de macaco cangrejero expresada en valores de captacion estandar (SUV en %) a lo largo de un periodo de 120 min.
Figura 7: Se muestra la curva de actividad frente al tiempo para [18F]-compuesto 13 en el cerebro de macaco cangrejero expresada en valores de captacion estandar (SUV en %) a lo largo de un periodo de 120 min.
Figura 8: Demostracion del metabolismo in vivo de [11C]-deprenilo (compuesto marcado con C-11 3) en el macaco cangrejero. Se muestran el compuesto parental [11C]-deprenilo (compuesto marcado con C-11 3) asf como metabolitos a y b.
Figura 9: Demostracion del metabolismo in vivo de [18F]-compuesto 13 en el macaco cangrejero. Se muestran el compuesto parental (compuesto marcado con C-11 3) asf como metabolitos a y b.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Figura 10: Imageries de tres pianos (transversal, coronal y sagital) del cerebro del mismo macaco cangrejero despues de la inyeccion de (A) [11C]-deprenilo (compuesto marcado con C-11 3) y (B) [18F]-compuesto 13. (C) Curvas de actividad frente al tiempo para (a) [11C]-deprenilo (compuesto marcado con C-11 3) y (b) [18F]-compuesto 13 en el cuerpo estriado y el cerebelo del cerebro del mono.
Figura 11: Radiocromatograma de producto bruto (partiendo de 42 y 43 para proporcionar los compuestos 13 y 39) en una columna ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; N° de cat.: ACE 321-2510; isocratica, 35% de acetonitrilo en acido trifluoroacetico al 0,1%, caudal: 4 ml/min; tR=17,5 min.
Figura 12: Cromatograma analftico del compuesto 13 en HPLC de fase inversa en una columna p-Bondapak C-18 (300 X 3,9 mm, 10 pm; waters instruments) y se utilizo MeCN-H3PO4 (0,01 M) (15:85 v/v) como disolvente de elucion a un caudal de 2 ml/min. Se realizo un seguimiento del eluato mediante un detector de absorbancia UV (A = 214 nm) en serie con un detector de radiactividad (flujo p; Beckman, Fullerton, CA).
Figura 13: Cromatograma analftico del compuesto 8 en HPLC de fase inversa en una columna p-Bondapak C-18 (300 X 3,9 mm, 10 pm; waters instruments) y se utilizo MeCN-H3PO4 (0,01 m) (15:85 v/v) como disolvente de elucion a un caudal de 2 ml/min. Se realizo un seguimiento del eluato mediante un detector de absorbancia UV (A = 214 nm) en serie con un detector de radiactividad (flujo p; Beckman, Fullerton, CA).
Figura 14: Cromatograma analftico del compuesto 40 en HPLC de fase inversa en una columna p-Bondapak C-18 (300 X 3,9 mm, 10 pm; waters instruments) y se utilizo MeCN-H3PO4 (0,01 M) (15:85 v/v) como disolvente de elucion a un caudal de 2 ml/min. Se realizo un seguimiento del eluato mediante un detector de absorbancia UV (A = 214 nm) en serie con un detector de radiactividad (flujo p; Beckman, Fullerton, CA).
Figura 15: Analisis por CCF (gel de sflice, bano de inmersion de molibdato acido fosforico; acetato de etilo: hexano: 1:2) de reaccion de fluoracion partiendo del compuesto 10 para proporcionar el compuesto 12 y el 41. (a): material de partida (10) (con impureza ("circundada")) de la reaccion mencionada. (b): fraccion de columna que contiene principalmente compuesto 41. (c): fraccion de columna que contiene compuesto 12 y 41. (d): fraccion de columna que contiene principalmente compuesto 12. (e): fraccion de columna que contiene compuesto 12 y 41.
Parte experimental:
Procedimientos generales:
A: Fluoracion con [F-191-fluoruro no radiactivo
A una solucion de 0,25 mmol de material de partida en 0,5 ml de acetonitrilo se anaden 16 mg (0,27 mmol) de fluoruro de potasio y 104 mg (1,1 eq.) de kryptofix. La mezcla de reaccion se calienta por microondas (130°C, 15 min) y se enfrfa de nuevo a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluye con 10 ml de dietileter y 10 ml de agua. La fase organica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 10 ml de dietileter. Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
B: Fluoracion con [F-18]-fluoruro radiactivo
A un vial Wheaton (5 ml) cargado con 2,5 mg de Kryptofix (2.2.2Kryptand) en 0,75 ml de acetonitrilo y 0,5 mg de carbonato de potasio se anade el agua que contenfa fluor (0,5 - 2,5 GBq, 200-300 pl). El disolvente se elimina calentando a 120°C durante 10 min bajo una corriente de nitrogeno. Se anade MeCN anhidro (1 ml) y se evapora como anteriormente. Esta etapa se repite de nuevo. Se anade una solucion de material de partida (2 mg) en 0,70 ml de MeCN anhidro. Despues de calentar a 110°C durante 30 min la mezcla de reaccion se analiza utilizando HPLC analftica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de disolvente: Inicio: 5% de acetonitrilo - 95% de acetonitrilo en agua en 7 min, caudal: 2 ml/min. El producto marcado con F-18 se confirma mediante coinyeccion con el patron de fluor F-19 no radiactivo correspondiente en la HPLC analftica. El producto bruto (50-400 MBq) se purifica utilizando una columna HPLC preparativa: Se obtiene el producto deseado (15-200 MBq) reconfirmado mediante coinyeccion con el patron de fluor F-19 no radiactivo en la HPLC analftica.
C: Fluoracion con [F-18]-fluoruro
Una solucion de [18F]-fluoruro en agua enriquecida con [18O] se sometio a cromatograffa ultrarrapida a traves de un cartucho ligero Sep-Pak QMA (preacondicionado con K2CO3 [0,5 M, 10 ml], 18 MQ H2O, 15 ml) para aislar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[18F]-fluoruro que se eluyo del cartucho con una solucion de K2CO3 (7 pmol), Kryptofix 2.2.2 (130 pmol) en agua (18 MQ, 43 pl) y acetonitrilo (2 ml). El disolvente se evaporo a 160°C bajo un flujo continuo de nitrogeno, permaneciendo un residuo amarillo de [18F]F-/K2CO3/K2.2.2. El residuo se enfrio despues a 25°C y se anadio el precursor (~0,01 mmol, ~2 mg) en DMSO (600 pl). El recipiente de reaccion cerrado se calento a 120°C durante 20 min y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo, en general, con agua hasta un volumen total de 5 ml antes de la purificacion por HPLC.
Por ejemplo, los compuestos marcados con F-18 13, 39, 8 y 40 tambien se purificaron mediante HPLC de fase inversa en una columna p-Bondapak C-18 (300 X 7,8 mm, 10 pm; waters instruments) y se utilizo MeCN-H3PO4 (0,01 M) (15:85 v/v) como disolvente de elucion a un caudal de 4 ml/min (veanse las figuras 11, 12, 13 y 14). Se realizo un seguimiento del eluato mediante un detector de absorbancia UV (A = 214 nm) en serie con un detector de radiactividad de tubo GM. La fraccion de los compuestos deseados se recogio y se evaporo hasta sequedad. El residuo se disolvio en solucion salina tamponada con fosfatos de fosfato de disodio esteril (PBS; pH = 7,4; 10 ml) y se filtro a traves de un filtro esteril (0,22 pm; Millipore, Bedford, MA), proporcionando una solucion esteril y pirogenica de [18F]-radioligando. La pureza radioqufmica de cada uno de los radioligandos se analizo mediante HPLC de fase inversa en una columna p-Bondapak C-18 (300 X 3,9 mm, 10 pm; waters instruments) y se utilizo MeCN-H3PO4 (0,01 M) (15:85 v/v) como disolvente de elucion a un caudal de 2 ml/min. Se realizo un seguimiento del eluato mediante un detector de absorbancia UV (A = 214 nm) en serie con un detector de radiactividad (flujo p; Beckman, Fullerton, CA). La pureza radioqufmica fue >99% para los tres compuestos. Como alternativa, la fraccion de HPLC recogida se diluyo con 40 ml de agua y se inmovilizo en un cartucho Sep-Pak Plus C18 (Waters), que se lavo con 5 ml de agua y se eluyo con 1 ml de etanol para proporcionar el producto, tambien con una pureza radioqufmica >99%.
La estabilidad y el rendimiento radioqufmico se analizaron por HPLC y CCF en gel de sflice. Se realizo un barrido de la placa cCf con un aparato AR-2000 Imaging Scanner y se analizo con el programa informatico Winscan 2.2. El rendimiento de incorporacion de la reaccion de fluoracion variaba del 40% al 70%. La pureza radioqufmica fue superior al 99% para los tres radioligandos. Se descubrio que los radioligandos eran estables en solucion de tampon PBS durante la duracion de los experimentos. La pureza radioqufmica fue >99% a las 3 h despues de la formulacion con PBS, determinandose mediante HPLC y CCF. Como alternativa, el compuesto 13 y el compuesto 39 se separaron tambien mediante una columna y un procedimiento de HPLC preparativa (vease la figura 11): ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; N° de cat.: ACE 321-2510; isocratica, 35% de acetonitrilo en acido trifluoroacetico al 0,1%, caudal: 4 ml/min; tR=17,5 min. La fraccion de HPLC recogida se diluyo con 40 ml de agua y se inmovilizo en un cartucho Sep-Pak Plus C18 (Waters), que se lavo con 5 ml de agua y se eluyo con 1 ml de etanol para proporcionar el producto 13 con una pureza radioqufmica >99%. El producto deseado 13 se caracterizo mediante coinyeccion con el patron de fluor F-19 no radiactivo 12 en la HPLC analftica.
D: Alquilacion de NH-carbamato con grupo protetico marcado con [F-18]
A una suspension de 1 ml de tetrahidrofurano (THF) seco y 7,7 mmol de hidruro de sodio (que se habfa lavado con hexano) se anaden 7 mmol de material de partida en 1 ml de THF gota a gota. La mezcla de reaccion se agita durante 20 min. El bromuro de [F-18]-fluoro-alquilo preparado (100-500 GBq; conocido por la literatura) en tetrahidrofurano se anade gota a gota a la suspension. La reaccion se calienta a 50°C durante 20 min. La mezcla de reaccion vigorosamente se enfrfa a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se analiza utilizando HPLC analftica. El producto marcado con F-18 deseado se confirma mediante coinyeccion con el patron de fluor F-19 no radiactivo en la HPLC analftica.
E: Fluoracion con [F-181-fluoruro utilizando hidroxido de tetrabutilamonio y subsiguiente desproteccion Vease tambien: J. Med. Chem. 2007, 50, 1028-1040.
Se transfirio [18F]-fluoruro a un Vacutainer que se habfa tratado previamente con hidroxido de tetrabutilamonio (2 microlitros). El [18O]-H2O se elimino mediante destilacion azeotropica con acetonitrilo (3 veces, 0,75 ml), N2 y calor (vease Nucl. Med. Biol. 2003, 30, 397-404). Se anadio precursor (3,0 micromol) al recipiente y se disolvio en DMSO (400 microlitros). La mezcla resultante se calento mediante irradiacion con microondas (3 veces durante 20 s). La mezcla bruta se hizo pasar a traves de una columna de pipeta de sflice (50 mg) con CH3CN (3 ml) y los compuestos organicos volatiles se eliminaron utilizando presion reducida. El vial que contenfa una mezcla bruta de [18F]-producto se disolvio en CH3CN (500 microlitros) y se trato con acido sulfurico 4 N (0,5 ml). La mezcla resultante se calento mediante irradiacion con microondas (3 veces durante 20 s). El producto deseado se separo mediante una columna y un procedimiento de HPLC preparativa: ACE 5-C18-HL 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; N° de cat.: ACE 321-2510; isocratica, 35% de acetonitrilo en acido trifluoroacetico al 0,1%, caudal: 4 ml/min). La fraccion de HPLC recogida se diluyo con 40 ml de agua y se inmovilizo en un cartucho Sep-Pak Plus C18 (Waters), que se lavo con 5 ml de agua y se eluyo con 1 ml de etanol para proporcionar el compuesto 13 con una pureza radioqufmica >99%. El producto deseado 13 se caracterizo mediante coinyeccion con el patron de fluor F-19 no radiactivo 12 en la HPLC analftica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
F: Alquilacion de NH-carbamato
A una suspension agitada de 20 ml de DMF seca y 11 mmol de hidruro de sodio (que se habfa lavado con hexano) se anaden 10 mmol de material de partida en 5 ml de DMF gota a gota a 0°C. La mezcla de reaccion se agita durante 20 min. Se anaden gota a gota 15 mmol de agente de alquilacion diluido en 5 ml de tetrahidrofurano a la suspension agitada. La mezcla de reaccion se agita durante 16-10 horas. La mezcla de reaccion se vierte en una mezcla agitada vigorosamente de hielo-agua y dietileter. La fase organica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 30 ml de dietileter. Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
G: Alquilacion de NH-amina con grupo prostetico marcado con [F-181
A una solucion de 2 mg de amina secundaria (material de partida) y 3 mg de carbonato de potasio en 0,7 ml de dimetilformamida se anade agente de [F-18]-fluoro-alquilacion (aprox. 200-1000 MBq) en dimetilformamida preparado a partir del protocolo de la literatura. La mezcla de reaccion se calienta a 110°C durante 20 min. La mezcla de reaccion se enfna a temperatura ambiente. El producto marcado con F-18 deseado se confirma mediante coinyeccion con el patron de fluor F-19 no radiactivo en la HPLC analftica. El producto bruto (aprox. 50-400 MBq) se purifica mediante columna de HPLC preparativa: Se obtiene el producto deseado (aprox. 15-200 MBq) reconfirmado mediante coinyeccion con el patron de fluor F-19 no radiactivo en la HPLC analftica.
H: Alquilacion de NH-amina (amina secundaria) o fenoles
A una solucion agitada de 2 mmol) de material de partida y 0,415 g (3 mmol) de carbonato de potasio en 6 ml de dimetilformamida se anadieron 2,5 mmol de agente de alquilacion. La mezcla de reaccion se calento mediante microondas a 110°C durante 15 min. El disolvente de la mezcla de reaccion se evapora. Se anaden agua (8 ml) y dietileter o mezcla de diclorometano/isopropanol (1:10 - 8 ml). La fase organica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 30 ml de dietileter. Las fases organicas combinadas se lavan con agua (dos veces aprox. 5 ml), salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
I: Conversion de alcohol en el O-sulfonato correspondiente (version 1)
A una solucion de 0,5 mmol de material de partida y 0,103 g (0,8 mmol) de diisopropiletilamina en 1,5 ml de diclorometano se anadio cloruro de mesilo o anhudrido de mesilo (0,6 mmol) en 0,1 ml de diclorometano gota a gota a -10°C. La mezcla de reaccion agitada se calento durante un periodo de 4,5 h a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano. La fase organica se lavo con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase organica se seco con sulfato de magnesio. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (gradiente de acetato de etilo - hexano).
K: Conversion de alcohol en el O-sulfonato correspondiente (version 2)
A una solucion de 3 mmol de material de partida en 5 ml de diclorometano y 5 ml de de piridina se anadio cloruro de arilsulfonilo (3,3 mmol) en 3 ml de diclorometano gota a gota a -10°C. La mezcla de reaccion agitada se calento a lo largo de un periodo de 4,5 h a temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano. La fase organica se lavo con acido sulfurico 0,5 N (tres veces), solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase organica se seco con sulfato de magnesio. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (gradiente de acetato de etilo - hexano).
M: Desproteccion de grupo de protector labil a acido (Version 1)
Una solucion de 5 mmol de material de partida en una mezcla humeda de acido trifluoroacetico-diclorometano (1:1) se agito durante 4-7 horas. La mezcla de reaccion se evaporo. El residuo se disolvio en diclorometano y la solucion se evaporo de nuevo. Esta ultima etapa se repitio tres veces. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gradiente de diclorometano - pentano, fase de amino).
N: Desproteccion de grupo de protector labil a acido (Version 2)
(Segun J. Am. Chem. Soc., 6644, 92, (1970))
A una solucion agitada de 0,5 mmol de material de partida en 1 ml de etanol se anade 1 ml de cloruro de hidrogeno acuoso 3 N a 0°C. La solucion se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La reaccion se trata con NaOH ac. (4 N) hasta un pH = 9,5. El etanol se evapora. Se anaden agua (10 ml) y diclorometano-isopropanol (10 ml; 10:1). La fase organica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 10 ml de diclorometano-isopropanol (10:1). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna con gradiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de eter-pentano o mediante procedimientos de HPLC preparativa. P: Reduccion de acidos a alcoholes a traves de anhfdrido mixto
Segun Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, N° 15, p. 4544, compuesto 94.
A una solucion agitada de 11 mmol de acido carboxflico (material de partida) y trietilamina (1,9 ml, 14 mmol) en THF (300 ml) se anadio cloroformiato de etilo (13 ml, 14 mmol) a -5°C. La mezcla se agito durante 20 min, y despues se anadieron consecutivamente borohidruro de sodio (1,72 g, 44 mmol) y metanol (32 ml). La mezcla se agito durante 30 min a -5°C, y despues se anadio NH4Cl saturado para inactivar la reaccion. La mezcla se extrajo con Et2O (aprox. 50 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatograffa ultrarrapida (hexano/AcOEt 1/1) del residuo proporciono el producto deseado.
Q: Reduccion de oxazolidinonas para proporcionar N-metil-amino-alcoholes
A una solucion agitada de 5 mmol de material de partida (oxazolidinona) en 10 ml de THF se anadieron 10 mmol) de hidruro de aluminio y litio a 0°C. La suspension de reaccion se agito durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion agitada vigorosamente se trato gota a gota con 10 ml de una solucion de NaOH(ac) 1 M. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min y se filtro. El filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en sflice (gradientes de acetato de etilo / hexano).
S: Reduccion de esteres para proporcionar alcoholes
A una solucion de 15 mmol (555 mg) de NaBH4 en 15 ml de agua/THF (1:1) se anaden 10 mmol de ester (material de partida) disueltos en 20 ml de THF, gota a gota. La mezcla de reaccion se agita durante 4 horas. La mezcla de reaccion se vierte en una mezcla agitada de agua enfriada con hielo y dietileter (200 ml, 1:1). La fase organica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 10 ml de dietileter. Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.
T: Conversion de alcohol al triflato correspondiente
Segun Chem. Eur. J. (2007), 13, 115 -134:
Se anadieron sucesivamente piridina (0,25 ml, 3,13 mmol) y Tf2O (0,32 ml, 1,88 mmol) a una solucion de material de partida (1,34 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a -20°C y la mezcla resultante se agito durante 1 h a esa temperatura. La solucion de color rosa palido se transfirio a un embudo de separacion que contenfa KHSO4 ac. (30 ml, 10%) y hielo. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch, las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporo cuidadosamente mientras se mantenfa la temperatura a 0°C. El producto deseado se filtro a traves de un lecho de sflice utilizando un disolvente mixto de acetato de etilo - hexano.
U: Reduccion de mesilato para proporcionar alcano Similar a Org. Lett.; 2004; 6(24) pp 4439 - 4442:
A una solucion de material de partida (0,5 mmol) en eter anhidro (20 ml) se anadio hidruro de aluminio y litio (65 mg) a 0°C, se agito durante 24 h a la misma temperatura. Despues de la adicion de 0,263 ml de solucion de NaOH 2 M a -10°C la mezcla de reaccion se agito durante 30 min a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro y el residuo se utilizo sin purificacion adicional.
V: Fluoracion de alcohol secundario (DBU/NfF):
Segun Tetrahedron Letters, Vol. 36, N° 15, p. 2611-2614, 1995:
A una solucion enfriada de alcohol secundario (2,5 mmol) y DBU (1,12 ml, 7,5 mmol) en tolueno (20 mmol), se anadio C4F9O2F (fluoruro de nona-fluoro-butil-sulfonilo) (1,13 g, 3,75 mmol) con agitacion a 0°C. Despues de 1 h a 0°C, la mezcla de reaccion se evaporo al vacfo y el residuo se sometio a cromatografrfa con un gradiente de hexano/acetato de etilo en una columna de sflice.
Para los ejemplos siguientes, los espectros de RMN se registraron en instrumentos de RMN de 400 MHz, 600 MHz (1H), 100 MHz y 151 MHz (13C). Los espectros de RMN de 1H se referenciaron internamente en CDCh (61H 7,26) y los espectros de RMN de 13C se referenciaron internamente en CDCh (613C 77,20). El analisis de cromatograffa lfquida (CL) se realizo con una bomba de gradiente Merck-Hitachi y un detector UV de longitud de onda variable de Merek-Hitachi, L-4000. Se utilizo una columna p-Bondapak C-18 (300 X 7,8 mm, 10 pm; waters instruments) con un caudal de 2 ml/min. La CL-EM se realizo utilizando un instrumento de micromasas Waters
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Quattra-Tof Premier acoplado a Waters Acquity UPLC. El modo de ionizacion utilizado fue ionizacion positiva por electropulverizacion (ESI+). La CCF analftica se llevo a cabo en placas de gel de sflice de 0,25 mm.
Todos los disolventes y productos qmmicos se obtuvieron de fuentes comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional.
Ejemplo 1
a) Sintesis de ester terc-butilico del acido ((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etil)-metil-carbamico (1a)
Se reduce acido (S)-2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-3-fenil-propi6nico (Fluka) segun el procedimiento general P para obtener el compuesto 1a con un rendimiento del 80% (8,8 mmol, 2,34 g).
EM-ESI: 266 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 67,90% H 8,74% N 5,28%
Determinado: C 67,87% H 8,72% N 5,27%
b) Sintesis de (S)-2-metilamino-3-fenil-propan-1-ol (1b)
El compuesto 1a se desprotege segun el procedimiento general M para obtener el compuesto 1b con un rendimiento del 77% (630 mg, 3,8 mmol).
EM-ESI: 166 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado:
Determinado:
C 72,69% C 72,66%
H 9,15% H 9,13%
N 8,48% N 8,47%
c) Sintesis de (S)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propan-1-ol (1c)
El compuesto 1c se sintetiza segun el procedimiento general H a partir del material de partida 1b utilizando 2,5 mmol de bromuro de propargilo (298 mg). El compuesto deseado se obtiene con un rendimiento del 60% (243 mg, 1,2 mmol).
EM-ESI: 204 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 76,81% H 8,43% N 6,89%
Determinado: C 76,77% H 8,42% N 6,88%
d) Sintesis de ester (S)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propilico del acido metanosulfonico (1d)
El compuesto 1d se sintetiza mediante el procedimiento general I a partir del material de partida 1c con un rendimiento del 91% (126 mg, 0,45 mmol).
EM-ESI: 282 (M++1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 59,76% H 6,81% N 4,98%
Determinado: C 59,78% H 6,82% N 4,99%
e) Sintesis de ((S)-1-fluorometil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-amina (1e)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
f) Sintesis de ((S)-i18F11-fluorometil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-amina (1e)
El compuesto 1f se prepara a partir del compuesto 1e mediante el procedimiento general B. El producto deseado 1e se obtiene con 254 MBq partiendo de 1,12 GBq F-18 fluoruro (corregido por decaimiento).
g) Sintesis de (2S)-2-(metilamino)-3-fenilpropan-1-ol (1b)
A una solucion de N-metil-L-fenilalanina (Sigma, 10 g, 55,8 mmol) en THF seco (600 ml) se anadieron 3,18 g (83,7 mmol) de hidruro de aluminio y litio a -5°C. La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche y se enfrio a -5°C. Se anadieron 2,12 g (55,8 mmol) adicionales de alanato de litio. La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante toda la noche y despues se enfrio a -5°C. A esta mezcla se anadieron 21,5 ml de solucion de NaOH (2 N) gota a gota y se agito a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con dietileter (50 ml). El filtrado se seco sobre MgSO4 y el disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto 1b como un solido amarillo palido.
EM-ESI: 204 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 72,69% H 9,15% N 8,48%
Determinado: C 72,65 % H 9,13% N 8,45%
h) Sintesis de una mezcla de N-i(2S)-1-cloro-3-fenilpropan-2-il1-N-metilprop-2-in-1-amina (1h) y N-(2-cloro-3-fenilpropil)-N-metilprop-2-in-1-amina (1i)
A una solucion agitada de 1c (100 mg, 0,49 mmol) y trietilamina (1,0 mmol), en THF (2 ml), se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se anadio cloruro de mesilo (0,60 mmol) gota a gota a -7°C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Se anadio solucion saturada de Na2CO3 (1 ml) y se agito durante 30 min adicionales. La capa organica se repartio entre CH2Cl2 (15 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml) y se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un aceite amarillo claro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/eter 3:1) y se analizo mediante RMN, HPLC y CL-EM. El producto final se obtuvo como mezcla de 1h y 1i.
1h:
RMN de 1H (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,21 (t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 2,73 (d, J=6,97 Hz, 2 H) 2,95 (dd, J=14,31, 8,07 Hz, 1 H) 3,23 (dd, J=14,31, 4,77 Hz, 1 H) 3,43 (dd, J=10,45, 2,38 Hz, 2 H)
4.10 - 4,18 (m, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 5 H)
RMN de 13C (151 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 34,77 (1 C) 38,29 (1 C) 43,5 (1 C) 44,24 (s, 1C) 64,28 (1 C) 73,37 (1 C) 79,24 (1 C) 126,38 (1 C) 128,54 (1 C) 129,24 (1 C) 138,86 (1 C)
1]:
RMN de 1H (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,21 (t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 2,73 (d, J=6,97 Hz, 2 H) 2,95 (dd, J=14,31, 8,07 Hz, 1 H) 3,23 (dd, J=14,31, 4,77 Hz, 1 H) 3,43 (dd, J=10,45, 2,38 Hz, 2 H)
4.10 - 4,18 (m, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 5 H)
RMN de 13C (151 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 42,08 (1 C) 42,33 (1 C) 45,94 (1 C) 60,43 (1 C) 61,52 (1 C) 73,49 (1 C) 77,98 (1 C) 126,76 (1 C) 128,33 (1 C) 129,50 (1 C) 138,94 (1 C)
i)______Sintesis______de______N-i(2S)-1-fluoro-3-fenilpropan-2-il1-N-metilprop-2-in-1-amina______(1e)______y
N-(2-fluoro-3-fenilpropil)-N-metilprop-2-in-1-amina (1k)
A una solucion agitada de 1c (300 mg, 1,48 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio DAST (2,0 mmol) gota a gota a -5°C y la mezcla de reaccion se agito durante 20 min adicionales a la misma temperatura. Se anadio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
carbonato de sodio saturado (4,0 ml) para inactivar el DAST sin tratar. La capa organica se repartio entre CH2CI2 (25 ml) y agua (15 ml). La fase organica se separo y se lavo con salmuera (10 ml) y se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un aceite amarillo claro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/eter 3:1) para obtener 1e y 1k como productos aislados (vease la CCF: Fig 15).
1e:
RMN de 1H (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,27 (t, 1 H) 2,52 (s, 3 H) 2,74 (dd, J=13,39, 10,09 Hz, 1 H) 2,97 - 3,03 (m, 1 H) 3,03 - 3,14 (m, 1 H) 3,53 (t, J=2,75 Hz, 2 H) 4,38 (ddd, J=47,32, 10,09, 4,95 Hz, 1 H) 4,51 (ddd,J=48,05, 10,27, 2,57 Hz, 1 H).
RMN de 13C (151 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 32,91 (d, J=6,13 Hz, 1C) 38,20 (d, J=1,67 Hz, 1 C) 43,94 (d, J=2,23 Hz, 1 C) 63,83 (d, J=17,54 Hz, 1 C) 72,83 (1 C) 80,15 (s, 1 C) 82,27 (d, 7-172,08 Hz, 1 C) 126,31 (1 C) 128,51 (1 C) 129,24 (1 C) 139,01 (1 C).
1k:
RMN de 1H (600 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,21 (t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 2,59 - 2,72 (m, 2 H) 2,90 - 3,01 (m, 2 H) 3,41 (dd, J=4,95, 2,38 Hz, 2 H) 4,75 - 4,89 (m, 1 H) 7,20-7,32 (m, 5H).
RMN de 13C (151 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 39,66 (d, J=21,44 Hz, 1 C) 42,40 (d, J=1,39 Hz, 1 C) 46,30 (d, J=1,67 Hz, 1 C) 58,53 (d, J=20,88 Hz, 1 C) 73,37 (s, 1 C) 78,22 (s, 1 C) 92,84 (d, J=173,19 Hz, 1 C) 126,63 (1 C) 128,45 (1 C) 129,37 (1 C) 136,85 (d, J=4,46 Hz, 1 C).
j) Sintesis_____de_____N-i(2S)-1-(18F)fluoro-3-fenilpropan-2-il1-N-metilprop-2-in-1-amina_____(1)_____y
N-(2-(1BF)fluoro-3-fenilpropil)-N-metilprop-2-in-1-amina (1m)
Los productos brutos 1f y 1m se obtuvieron segun el procedimiento general C. Los productos 1f y 1m se separaron segun el procedimiento general C y se analizaron por separado despues de separacion HPLC (veanse los cromatogramas de HPLC de la figura 11 y la figura 12).
Ejemplo 2
a) Sintesis de (4R,5S)-4-metil-5-fenil-3-prop-2-inil-oxazolidin-2-ona (2a)
El compuesto 2a se sintetiza a partir de (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (Aldrich) segun el procedimiento general F utilizando 15 mmol (1,79 g) de bromuro de propargilo (Aldrich). El compuesto 2a se obtiene con un rendimiento del 76% (7,6 mmol, 1,61 g).
EM-ESI: 216 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 72,54% H 6,09% N 6,51%
Determinado: C 72,52% H 6,11% N 6,52%
b) Sintesis de (1S,2R)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propan-1-ol (2b)
El compuesto 2b se sintetiza mediante el procedimiento general Q a partir del material de partida 2a con un rendimiento del 89% (0,91 g, 4,5 mmol).
EM-ESI: 204 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 76,81% H 8,43% N 6,89%
Determinado: C 76,82% H 8,41% N 6,88%
c) Sintesis de ester (1S,2R)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-1-fenil-propilico del acido metanosulfonico (2c)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
EM-ESI: 336 (M+ +1, 100). Analisis elemental:
d) Sintesis de ((1R,2R)-i18F1-2-fluoro-1-metil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-amina (2d)
El compuesto 2d se prepara a partir del compuesto 2c mediante el procedimiento general B. El producto deseado 2d se obtiene con 198 MBq partiendo de 1,09 GBq F-18 fluoruro (corregido por decaimiento).
e) Sintesis de ((1R,2R)-2-fluoro-1-metil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-amina (2e)
El compuesto 2e se sintetiza mediante el procedimiento general V a partir del material de partida 2b con un rendimiento del 58% (297 mg, 1,45 mmol).
EM-ESI: 206 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 76,07% H 7,86% N 6,82%
Determinado: C 76,04% H 7,84% N 6,83%
f) Sintesis de N-[(1R.2R)-1-cloro-1-fenilpropan-2-il1-N-metilprop-2-in-1-amina (2f)
Una solucion agitada de 2b (120 mg, 0,54 mmol) y trietilamina (1,0 mmol), en THF (2 ml), se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se anadio cloruro de mesilo (0,60 mmol) gota a gota a -7°C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Se anadio solucion de Na2CO3 (1 ml) y se agito durante 30 min adicionales. La capa organica se repartio entre CH2Cl2 (15 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml) y se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un aceite amarillo claro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/eter 3:1).
EM-ESI: 221 (M+ 35Cl +1,82).
Analisis elemental:
Calculado: C 70,42% H 7,27% Cl 15,99% N 6,32%
Determinado: C 70,38% H 7,25% Cl 15,97% N 6,30%
g) Sintesis de N-i(1S,2R)-1-(18F)fluoro-1-fenilpropan-2-il1-N-metilprop-2-in-1-amina (2g)
El producto deseado (2g) se obtuvo a partir de 2f segun el procedimiento general C.
Ejemplo 3
a) Sintesis de 4-furan-2-ilmetil-3-prop-2-inil-oxazolidin-2-ona (3a)
El compuesto 3a se sintetizo segun el procedimiento general F en una escala de 4 mmol a partir del material de partida 4-furan-2-ilmetil-oxazolidin-2-ona (J. Am. Chem. Soc.; 125; 42; 2003; 12694 - 12695). El compuesto deseado 3a se obtuvo con un rendimiento del 60% (2,4 mmol) utilizando 6 mmol de bromuro de propagirlo como agente alquilante.
EM-ESI: 205 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado:
Determinado:
C 64,38% C 64,41%
H 5,40% H 5,41%
N 6,83% N 6,82%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto 3b se sintetiza mediante el procedimiento general Q (media escala) a partir del material de partida 3a con un rendimiento del 70% (338 mg, 1,75 mmol).
EM-ESI: 194 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 68,37% H 7,82% N 7,25%
Determinado: C 68,37% H 7,81% N 7,26%
c) Sintesis de ester 3-furan-2-il-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propilico del acido metanosulfonico (3c)
El compuesto 3c se sintetiza mediante el procedimiento general I a partir del material de partida 3b con un rendimiento del 88% (120 mg, 0,44 mmol).
EM-ESI: 272 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 53,12% H 6,32% N 5,16%
Determinado: C 53,15% H 6,34% N 5,18%
d) Sintesis de (1-fluorometil-2-furan-2-il-etil)-metil-prop-2-inil-amina (3d)
El compuesto 3d se sintetiza mediante el procedimiento general A a partir del material de partida 3d con un rendimiento del 61% (29,9 mg, 0,153 mmol).
EM-ESI: 196 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 67,67% H 7,23% N 7,17%
Determinado: C 67,67% H 7,23% N 7,18%
e) Sintesis de (1-fluorometil-2-furan-2-il-etil)-metil-prop-2-inil-amina (3e)
El compuesto 3e se sintetiza mediante el procedimiento general A a partir del material de partida 3c con F-18-fluoruro, 0,96 GBq. Se obtiene el compuesto deseado (124 MBq).
Ejemplo 4
a) Sintesis de (S)-4-bencil-3-prop-2-inil-oxazolidin-2-ona (4a)
El compuesto 4a se sintetiza mediante el procedimiento general F a partir del material de partida (S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona (Aldrich) con un rendimiento del 72% (1,58 g, 7,2 mmol).
EM-ESI: 216 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 72,54% H 6,09% N 6,51%
Determinado: C 72,51% H 6,08% N 6,53%
b) (S)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propan-1-ol (4b)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
c) Ester (S)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propflico del acido 4-bromo-bencenosulf6nico (4c)
El compuesto 4c se sintetiza mediante el procedimiento general K a partir de 4b cloruro de p-bromo-bencenosulfonilo con un rendimiento del 47% (1,58 g, 1,41 mmol).
EM-ESI: 424 (M+BMs6top° 80 +1,76).
Analisis elemental: C 54,03% H 4,77% N 3,32%
Determinado: C 54,03% H 4,77% N 3,32%
Ejemplo 5
a) Sintesis de (S)-4-[4-(2-metoximetoxi-etoxi)bencil1-oxazolidin-2-ona (5a)
El compuesto 5a se sintetiza mediante el procedimiento general H a partir de
(S)-(-)-4-(4-hidroxibencil)-2-oxazolidinona (Tetrahedron; EN; 57; 39; 2001; 8313 - 8322) y
2-bromo-etil-metoximetil-eter (Aldrich) a una escala de 10 veces con un rendimiento del 77% (15,4 mmol, 4,33 g).
EM-ESI: 282 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 59,78% H 6,81% N 4,98%
Determinado: C 59,81% H 6,83% N 4,97%
b) Sintesis de (S)-4-[4-(2-metoximetoxi-etoxi)bencil1-3-prop-2-inil-oxazolidin-2-ona (5b)
El compuesto 5b se sintetiz6 mediante el procedimiento general F a partir del compuesto 5a con un rendimiento del 65% (6,5 mmol, 2,07 g).
EM-ESI: 320 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 63,94% H 6,63% N 4,39%
Determinado: C 63,92% H 6,64% N 4,40%
c) Sintesis de (S)-3-i4-(2-metoximetoxi-etoxi)-fenil1-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propan-1-ol (5c)
El compuesto 5c se sintetiz6 mediante el procedimiento general Q a partir del compuesto 5b con un rendimiento del 74% (3,7 mmol, 1,14 g).
EM-ESI: 308 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 66,43% H 8,20% N 4,56%
Determinado: C 66,46% H 8,21% N 4,55%
d) Sintesis de {(R)-2-i4-(2-metoximetoxi-etoxi)-fenil1-1-metil-etil}-metil-prop-2-inil-amina (5d)
El compuesto 5d se sintetiz6 mediante el procedimiento secuencial general I (a una escala pentuple) y U a partir del compuesto 5c con un rendimiento del 81 % a lo largo de dos etapas (2,02 mmol, 589 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
e) Sintesis de 2-f4-i(R)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propil1-fenoxi}-etanol (5e)
El compuesto 5e se sintetizo mediante el procedimiento secuencial general N (a una escala cuadruple) a partir del compuesto 5d con un rendimiento del 88% (1,76 mmol, 436 mg).
EM-ESI: 248 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 72,84% H 8,56% N 5,66%
Determinado: C 72,81% H 8,55% N 5,67%
f) Sintesis de ester 2-j4-[(R)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propil1-fenoxi}-etflico del acido metanosulfonico (5f)
El compuesto 5f se sintetiza mediante el procedimiento general I a partir del compuesto 5e con un rendimiento del 93% (0,47 mmol, 153 mg).
EM-ESI: 326 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 59,05% H 7,12% N 4,30%
Determinado: C 59,07% H 7,11% N 4,30%
g) Sintesis de {(R)-2-[4-(2-fluoro-etoxi)-fenil1-1-metil-etil}-metil-prop-2-inil-amina (5g)
El compuesto 5g se sintetiza mediante el procedimiento general A a partir del compuesto 5f con un rendimiento del 61% (0,153 mmol, 38 mg).
EM-ESI: 250 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 72,26% H 8,09% N 5,62%
Determinado: C 72,22% H 8,07% N 5,60%
h) Sintesis de [F-181 {(R)-2-i4-(2-fluoro-etoxi)-fenil1-1-metil-etil}-metil-prop-2-inil-amina (5h)
El compuesto 5h se sintetiza mediante el procedimiento general B a partir del compuesto 5f (aislados 210 MBq de 1,41 GBq).
Ejemplo 6
a) Sintesis de ((R)-1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-amina (6a)
Se disuelven 840 mg (4 mmol) de clorhidrato de ((R)-1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-amonio (Sigma) en 10 ml de diclorometano y carbonato de sodio acuoso 1 M. La fase organica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 10 ml de diclorometano. Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El producto bruto 6a se utiliza sin purificacion adicional.
b) (2-Fluoro-etil)-((R)-1-metil-2-fetil-etil)-prop-2-inil-amina (6b)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
c) [F-181 (2-fluoro-etil)-((R)-1-metil-2-fetil-etil)-prop-2-inil-amina (6c)
El compuesto 6c se sintetiza mediante el procedimiento general G a partir del compuesto 6a y bromuro de [F-18]-2-fluoroetilo (Bioorg. Med. Chem.; 13; 20; 2005; 5779 - 5786). El producto deseado 6c se obtiene con 178 MBq partiendo de 1,98 GBq, F-18 fluoruro (corregido por decaimiento).
d) Sintesis de 2-f[(2R)-1-fenilpropan-2-il](prop-2-in-1-il)amino}etanol (6d)
Una mezcla de desmetildeprenilo (Sigma, 150 mg, 0,72 mmol) y NaOH (60 mg, 1,5 mmol), en MeCN (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se anadio 1-bromo-etanol (1,0 mmol) y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se repartio entre CH2Cl2 (20 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un lfquido amarillo claro. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano/eter 8:2).
EM-ESI: 218 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 77,38% H 8,81% N 6,45% O 7,36%
Determinado: C 77,35% H 8,79% N 6,43 % O 7,35%
e) Sintesis de N-(2-cloroetil)-N-[(2R)-1-fenilpropan-2-il1prop-2-in-1-amina (6e)
Una mezcla de 2 (150 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (1,5 mmol), en THF (3 ml), se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se anadio cloruro de mesilo (1,4 mmol) gota a gota a -7°C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Se anadio solucion de Na2CO3 (2 ml) y se agito durante 30 min adicionales. La capa organica se repartio entre CH2Ch (20 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml) y se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un aceite amarillo claro. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano/eter 3:1).
EM-ESI: 235 (M+Cl35, 100).
Analisis elemental:
Calculado: C 71,33% H 7,70% N 5,94%
Determinado: C 71,30% H 7,68% N 5,92%
f) Sintesis de N-(2-fluoroetil)-N-[(2R)-1-fenilpropan-2-il1prop-2-in-1-amina (6b)
A una solucion de cloruro de N-[(2R)1-fenilpropan-2-il]prop-2-in-1-aminio (Sigma 100 mg, 0,578 mmol) en DMF seca (2 ml) se anadio hidruro de sodio (48,0 mg, 2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, despues de lo cual se anadio 1-bromo-2-fluoroetano (0,85 mg, 0,603 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante toda la noche, se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con CH2Ch (3 x 30 ml). La fase organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado (15 ml) y salmuera (15 ml) y se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un aceite amarillo claro. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano/eter 80:20) y se analizo mediante RMN, HPLC y CL-EM.
EM-ESI: 220 (M+ +1, 100).
Analisis elemental:
- Calculado:
- C 76,68% H 8,27% N 6,39%
- Determinado:
- C 76,65% H 8,25% N 6,36%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El producto deseado 6c se obtuvo a partir de 6e segun el procedimiento general C.
Ejemplo 7
a) Sintesis de (1R.2R)-2-fmetil(prop-2-in-1-il)amino1-1-fenilpropan-1-ol (7a)
Una mezcla de (1R,2R)pseudoehedrina (150 mg. 0.72 mmol) y NaOH (60 mg. 1.5 mmol). en MeCN (5 ml). se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se anadio bromuro de propargilo (1.0 mmol) y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se repartio entre CH2Cl2 (20 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un lfquido amarillo claro. El producto bruto 7a se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/eter 8:2).
EM-ESI: 204 (M+ +1.100).
Analisis elemental:
Calculado: C 76.81% H 8.43% N 6.89%
Determinado: C 76.78 % H 8.42 % N 6.88%
b) Sintesis de N-[(1S.2R)-1-fluoro-1-fenilpropan-2-il1-N-metilprop-2-in-1-amina (7b)
A una solucion agitada de 7a (150 mg. 0.74 mmol) en diclorometano (3 ml) se anadio DAST (1.0 mmol) gota a gota a -5°C y la mezcla de reaccion se agito durante 20 min adicionales a la misma temperatura. Se anadio carbonato de sodio saturado (2.0 ml) para inactivar el DAST sin tratar. La capa organica se repartio entre CH2O2 (15 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se lavo con salmuera (10 ml) y se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un aceite amarillo claro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/eter 4:1).
EM-ESI: 206 (M+ +1. 100).
Analisis elemental:
- Calculado:
- C 76.07% H 7.86% N 6.82%
- Determinado:
- C 76.02% H 7.85% N 6.81%
- c) Sintesis de N-[(1S.2R)-1-cloro-1-fenilpropan-2
- -il1-N-metilprop-2-in-1-a mina (7c)
A una solucion agitada de 7a (120 mg. 0.54 mmol) en THF (2 ml) se anadio trietilamina (1.0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se anadio cloruro de mesilo (0.60 mmol) gota a gota a -7°C y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Se anadio solucion de Na2CO3 (2 ml) y se agito durante 30 min adicionales. La capa organica se repartio entre CH2Cl2 (15 ml) y agua (10 ml). La fase organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado (10 ml) y salmuera (10 ml) y se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se elimino a presion reducida para obtener el producto bruto como un aceite amarillo claro. El producto bruto 7c se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/eter 3:1).
EM-ESI: 221 (M+ 35Cl +1.70).
Analisis elemental:
Calculado:
Determinado:
C 70.42% H C 70.39% H
7.27% Cl 15.99% N 6.32% 7.25 % Cl 15.97% N 6.30%
Ejemplo 8
a) Sintesis de 2. 2-dioxido de (3aS.8aR)-3.3a.8.8a-tetrahidroindenof1.2-d1f1.2.31oxatiazol (8a)
A una solucion agitada de 5 g (33 mmol) de (1S.2R)-1-amino-2.3-dihidro-1H-inden-2-ol. disponible
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
comercialmente, en 200 ml de diclorometano y 9,3 ml (67 mmol) de trietilamina se anadieron 3,25 ml (40 mmol) de cloruro de sulfonilo (SO2Cl2) en 80 ml de diclorometano a -65°C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h y se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito a esta temperatura durante 18 horas. El precipitado se filtro y el filtrado se lavo tres veces con agua y despues con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se diluyo en un poco de diclorometano y se recristalizo en hexano. El producto se purifico mediante cromatograffa de columna (acetato de etilo-hexano 0:100 ^ 100:0) para obtener 2,2 g del producto deseado 8a.
EM-ESI: 212 (M++1)
Analisis elemental:
Calculado: C 51,17% H 4,29% N 6,63%
Determinado: C 57,20 % H 4,30% N 6,61%
b) Sintesis de 2,2-dioxido de (3aS,8aR)-3-(prop-2-in-1il)-3,3a,8,8a-tetrahidroindenoi1,2-d1i1,2,31oxatiazol (8b)
A una solucion agitada de 2,2 g (10,4 mmol) de 8a en 120 ml de dimetilformamida se anadieron 1,35 ml (22,8 mmol) de prop-2-in-1-ol y 6g (22,8 mmol) de trifenilfosfina y 4,42 ml (22,8 mmol) de (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de dipropan-2-ilo. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h y se concentro. El residuo se purifico mediante dos procesos cromatograficos en columna subsecuentes (acetato de etilo - hexano 1:20 ^2:1) para obtener 970 mg (37%) del producto deseado 8b.
EM-ESI: 250 (M++1)
Analisis elemental:
Calculado: C 57,82% H 4,45% N 5,62%
Determinado: C 57,85% H 4,46% N 5,61%
c) Sintesis de acido i(1S,2S)-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il1prop-2-in-1-ilsulfamico (8c)
A una solucion agitada de 100 mg (0,4 mmol) de 8b en 2 ml de THF seco se anadieron 139 mg (0,44 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reaccion se agito durante 90 min y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto deseado 8c con un rendimiento del 10% que contenfa cantidades secundarias de TBAF.
d) Sintesis de (1S,2S)-2-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (8d)
A una solucion agitada de 100 mg (0,4 mmol) de 8b en 2 ml de THF seco se anadieron 139 mg (0,44 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio a 0°C. La mezcla de reaccion se agito durante 90 min y se concentro. Se anadieron 2 ml de acido sulfurico 3 N y la solucion se calento en un horno microondas durante 10 min. La solucion se vertio en 20 ml de solucion de hidroxido de sodio 0,35 N enfriada con hielo y agitada vigorosamente. La fase acuosa se extrajo con una mezcla de diclorometano-isopropilo (10:1) y la fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 8d como un lote de 14 mg de cantidad.
e) Sintesis de (1S,2S)-2-(18F)fluoro-N-(prop-2-in-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (8e)
El producto deseado 8e se obtuvo segun el procedimiento general E.
Las caracterfsticas de la presente invencion divulgadas en la memoria descriptiva, las reivindicaciones y/o en los dibujos adjuntos pueden, tanto por separado como en cualquier combinacion de las mismas, constituir un material para la forma de realizacion de la invencion en diversas formas de la misma.
Claims (13)
- 51015202530354045501. Compuesto de formula la
imagen1 en el queW es -C(U1)(U2)-CeH, seleccionandose U1 y U2 independientemente de entre hidrogeno y deuterio,A se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, furanilo, en particular furan-2-ilo, furan-3-ilo, (G4-alquil (C1-C3))fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, considerando que el fenilo y el furanilo son sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de entre: halogeno, hidroxilo, nitro, carbonilo (C1-Cb), ciano, nitrilo, trifluorometilo, sulfonilo (C1-Cb), alquilo (C1-Cb), alcoxi (C1-C6) y sulfanilo (C1-C6),G1, G2, G3 y G4 se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada caso, de entre el grupo que comprende hidrogeno, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, L y -alquil (C1-C6)-L,con la condicion de que exactamente uno de G1-G4 se seleccione de entre L y -alquil (C1-C6)-L,siendo L 18F,en el que n es un numero entero de 0 a 6, preferentemente 1-3, mas preferentemente 1-2,y en el que m es un numero entero de 0 a 4, preferentemente 0 a 2, mas preferentemente 0-1,incluyendo todas las formas isomericas de dicho compuesto, incluyendo pero no limitadas a enantiomeros y diastereoisomeros, asf como mezclas racemicas,y cualquier sal farmaceuticamente aceptable, ester o amida del mismo. - 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que A se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, furanilo, (G4-alquil (C1-C3))fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, hidroxifenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, trifluorometil-fenilo y (alquil (C1-C4))-fenilo.
- 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que A se selecciona de entre el grupo que consiste en fenilo, (G4-alcoxi (C1-C3))fenilo, hidroxil-fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo y metilfenilo.
- 4. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G1, G2, G3 y G4 en la formula la se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada caso, de entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, L, y -alquil (C1-C4)-L, con la condicion de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se seleccione de entre L y -alquil (C1-C4)-L.
- 5. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que G1, G2, G3 y G4 en la formula la se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada caso, de entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo, L, y -alquil (C1-C2)-L, con la condicion de que exactamente uno de G1-G4, en la formula la, se seleccione de entre L y -alquil (C1-C2)-L.
- 6. Compuesto segun la reivindicacion 5, en el que G1, G2, G3 y G4 en la formula la se seleccionan, independientemente e individualmente, en cada caso, de entre el grupo que consiste en hidrogeno, metilo, L, y -metil-L, con la condicion de que exactamente uno de G1-G4 en la formula la se seleccione de entre L y -metil-L.51015202530
- 7. Compuesto segun la reivindicacion 1 que es
imagen2 (1-Fluorometil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-aminaoimagen3 (2-Fluoro-1-metil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-aminaoimagen4 (1-Fluorometil-2-furan-2-il-etil)-metil-prop-2-inil-aminaoimagen5 (2-Fluoro-1-metil-3-fenil-propil)-metil-prop-2-inil-aminaoimagen6 (1-Fluoro-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-aminao510152025imagen7 (2-Fluoro-etil)-(2-furan-2-il-1-metil-etil)-prop-2-inil-aminaoimagen8 Fluorometil-(1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-aminaoimagen9 (2-Fluoro-etil)-(1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-aminaoimagen10 {2-[4-(2-Fluoro-etoxi)-fenil]-1-metil-etil}-metil-prop-2-inil-amina, en el que F presenta el significado de 18F. - 8. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que L es 18F.
- 9. Compuesto segun la reivindicacion 7, en el que F es 18F510152025303540
- 10. Procedimiento de sfntesis de un compuesto de formula la como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende las etapas siguientes:- fluorar con F un compuesto de formula V
imagen11 con un agente de fluoracion con F para proporcionar un compuesto de formula IV,imagen12 - sustituir dicho compuesto de formula IV con un compuesto de formula VIimagen13 formula VIen el que F es 18F,a es un numero entero de 0 a 4, preferentemente de 0 a 2, mas preferentemente de 0 a 1,B es un grupo saliente, preferentemente halo, en particular cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi,(2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-ferc-butil-fenil)sulfonMoxi y (4-metoxi-fenil)sulfoniloxi,y en el que W2 es W como se define en la reivindicacion 1,en el que A2 es A como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente e individualmente, en cada caso, de entre el grupo que comprende alquilo (C1-C6) e hidrogeno,en el que R11 se selecciona de entre el grupo que comprende alquilo (C1-C6) y R12, en el que R12 es hidrogeno,en el que d es un numero entero de 0 a 4, preferentemente de 0-2, mas preferentemente de 0-1, y con la condicion de que los compuestos de formula VI contengan exactamente un R12. - 11. Procedimiento segun la reivindicacion 10, en el que B se selecciona de entre el grupo que comprende yodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometilsulfoniloxi y nona-fluorobutilsulfoniloxi.
- 12. Composicion que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehfculo o 5 diluyente farmaceuticamente aceptable.
- 13. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o composicion segun la reivindicacion 12, para su utilizacion como un agente farmaceutico o de diagnostico o un agente para la formacion de imagenes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07021042A EP2053033A1 (en) | 2007-10-26 | 2007-10-26 | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| EP07021042 | 2007-10-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2643487T3 true ES2643487T3 (es) | 2017-11-23 |
Family
ID=39027113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11177629.0T Active ES2643487T3 (es) | 2007-10-26 | 2008-10-14 | Compuestos para la utilización en la formación de imágenes, diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o de tumores |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20100233086A1 (es) |
| EP (4) | EP2053033A1 (es) |
| JP (1) | JP5710972B2 (es) |
| KR (1) | KR101611389B1 (es) |
| CN (2) | CN101835728B (es) |
| AR (1) | AR071054A1 (es) |
| AU (1) | AU2008315950C1 (es) |
| BR (1) | BRPI0818841A2 (es) |
| CA (1) | CA2703080C (es) |
| ES (1) | ES2643487T3 (es) |
| HK (1) | HK1145316A1 (es) |
| IL (1) | IL204584A0 (es) |
| MX (1) | MX2010004568A (es) |
| RU (1) | RU2505528C2 (es) |
| TW (1) | TWI543769B (es) |
| WO (1) | WO2009052970A2 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| RU2538276C2 (ru) * | 2009-04-23 | 2015-01-10 | Пирамал Имэджинг СА | Новые прекурсорные молекулы для меченных f-18 пэт радиоактивных индикаторов |
| EP2450332A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-05-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for use in Imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system (F-D2-Deprenyl) |
| WO2012126913A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Piramal Imaging Sa | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system |
| US20150031768A1 (en) * | 2011-08-19 | 2015-01-29 | The Trustees Of Princeton University | C-halogen bond formation |
| JP6097295B2 (ja) | 2011-08-19 | 2017-03-15 | ザ・トラスティーズ・オブ・プリンストン・ユニバーシティＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | Ｃ−ハロゲン結合形成 |
| US9187484B2 (en) | 2012-05-02 | 2015-11-17 | Southern Research Institute | Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase LRRK2, and methods for preparation thereof |
| WO2015054476A1 (en) * | 2013-10-09 | 2015-04-16 | The Trustees Of Princeton University | C-halogen bond formation |
| WO2016097351A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Ge Healthcare Limited | 18f labelled thiazolylhydrazone derivatives |
| US11391853B2 (en) * | 2018-06-20 | 2022-07-19 | BWXT Isotope Technology Group, Inc. | System and method for evaluating elution efficiency and radiopurity of tc-99m generators |
| GB202108605D0 (en) * | 2021-06-16 | 2021-07-28 | Ge Healthcare Uk Ltd | Effect of water content |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3160664A (en) * | 1959-04-10 | 1964-12-08 | Miles Lab | Acetylenic omega-haloalkylamines |
| US3253037A (en) * | 1962-06-19 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| US4377587A (en) * | 1980-07-25 | 1983-03-22 | Ciba-Geigy Corporation | Arylamine derivatives and use thereof as microbicides |
| US4448773A (en) * | 1981-04-29 | 1984-05-15 | Ciba-Geigy Corporation | Microbicidal N-alkoxycarbonyl-alkyl-N-substituted acetyl-anilines and -naphthylamines |
| HU207282B (en) * | 1984-05-31 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1240676B (it) * | 1990-04-24 | 1993-12-17 | Agrimont Spa | Composizioni ad attivita' erbicida |
| US5169868A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-08 | University Of Saskatchewan | Aliphatic propargylamines as specific mao-b inhibitors |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| JPH0797450A (ja) * | 1993-09-29 | 1995-04-11 | Mitsubishi Cable Ind Ltd | クラウン系ポリマーの製造方法および固体電解質 |
| CA2214026C (en) | 1995-03-02 | 2007-10-16 | R.P. Scherer Limited | Pharmaceutical compositions comprising monoamine oxidase b inhibitors |
| AU2012199A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| CA2316218A1 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| WO1999033792A2 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
| US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| US8097608B2 (en) * | 2003-11-25 | 2012-01-17 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases |
| AU2006252540B2 (en) * | 2005-06-02 | 2011-12-01 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| AU2006265639A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| US7833259B2 (en) | 2005-07-25 | 2010-11-16 | Cook Incorporated | Fenestrated endoluminal stent system |
| JP5916039B2 (ja) * | 2006-06-21 | 2016-05-11 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射性医薬品製品 |
| FR2918370B1 (fr) * | 2007-07-02 | 2009-08-28 | Servier Lab | Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AR066162A1 (es) * | 2007-07-31 | 2009-07-29 | Bayer Cropscience Sa | Derivados fungicidas de n- cicloalquil -n- carboxamida- biciclica |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| EP2450332A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-05-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for use in Imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system (F-D2-Deprenyl) |
-
2007
- 2007-10-26 EP EP07021042A patent/EP2053033A1/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-10-14 ES ES11177629.0T patent/ES2643487T3/es active Active
- 2008-10-14 BR BRPI0818841-6A patent/BRPI0818841A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-10-14 CA CA2703080A patent/CA2703080C/en active Active
- 2008-10-14 JP JP2010530307A patent/JP5710972B2/ja active Active
- 2008-10-14 EP EP11177629.0A patent/EP2388245B1/en active Active
- 2008-10-14 CN CN200880113171.8A patent/CN101835728B/zh active Active
- 2008-10-14 KR KR1020107008985A patent/KR101611389B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-14 EP EP08841170.7A patent/EP2217549B1/en active Active
- 2008-10-14 EP EP11166193A patent/EP2374779A1/en not_active Withdrawn
- 2008-10-14 RU RU2010120799/04A patent/RU2505528C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-14 AU AU2008315950A patent/AU2008315950C1/en not_active Ceased
- 2008-10-14 CN CN201510240610.3A patent/CN105175293A/zh active Pending
- 2008-10-14 MX MX2010004568A patent/MX2010004568A/es active IP Right Grant
- 2008-10-14 WO PCT/EP2008/008668 patent/WO2009052970A2/en active Application Filing
- 2008-10-14 US US12/739,479 patent/US20100233086A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-23 US US12/256,957 patent/US8784775B2/en active Active
- 2008-10-24 AR ARP080104633A patent/AR071054A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-24 TW TW097141041A patent/TWI543769B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-18 IL IL204584A patent/IL204584A0/en unknown
- 2010-12-16 HK HK10111747.1A patent/HK1145316A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-21 US US14/336,424 patent/US9682944B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-12 US US15/593,538 patent/US10266506B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2643487T3 (es) | Compuestos para la utilización en la formación de imágenes, diagnóstico y/o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o de tumores | |
| JP2011529929A (ja) | 診断用造影及び医薬的処置のための末梢ベンゾジアゼピン受容体のリガンドとしてのｄａａ−ピリジン | |
| CA2815401C (en) | 18f-labeled deuterated deprenyl analogues for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system | |
| Moon et al. | Synthesis of O-(3-[18F] fluoropropyl)-L-tyrosine (L-[18F] FPT) and its biological evaluation in 9L tumor bearing rat | |
| RU2538276C2 (ru) | Новые прекурсорные молекулы для меченных f-18 пэт радиоактивных индикаторов | |
| EP2392568A1 (en) | Heterocyclic amino acids for prostate cancer imaging | |
| WO2012025464A1 (en) | Fluorodeuteriomethyl tyrosine derivatives | |
| WO2014098593A9 (en) | Verapamil like compounds |