KR101611389B1 - 중추 신경계 질환 또는 종양의 영상화, 진단 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 18F에 의한 표지에 적합하거나 또는 18F에 의해 이미 표지된 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의한 진단학적 영상화에 있어서의 상기 화합물, 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.

Description

중추 신경계 질환 또는 종양의 영상화, 진단 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물 {COMPOUNDS FOR USE IN IMAGING, DIAGNOSING, AND/OR TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM OR OF TUMORS}
본 발명은 18F에 의한 표지에 적합하거나 또는 18F에 의해 이미 표지된 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의한 진단학적 영상화에 있어서의 상기 화합물, 조성물 또는 키트의 용도에 관한 것이다.
분자 영상화는 종양학, 신경학 및 심장학 분야에서 가장 통상적인 방법보다 질환 진행 또는 치료 유효성을 더 초기에 검출하는 잠재성을 갖는다. 개발되고 있는 여러가지 유망한 분자 영상화 기술, 예컨대 광학 영상화, MRI, SPECT 및 PET 중에서, PET는 높은 감도 및 정량적 및 동력학적 데이타를 제공하는 능력으로 인해 약물 개발에서 특히 중요하다.
예를 들어 양전자 방출 동위원소로는 탄소, 요오드, 질소 및 산소가 포함된다. 이들 동위원소는 표적 화합물에서 이들의 비-방사성 대응물을 대체하여, PET 영상화를 위한 원래 분자와 화학적으로 동일하고 생물학적으로 기능하는 추적자를 생성할 수 있다. 상기 동위원소 중, 18F는 진단학적 추적자의 제조 및 추후의 생화학적 과정 연구를 허용할 만큼 그의 반감기가 비교적 길기 때문에 (110 분), 가장 편리한 표지용 동위원소이다. 추가적으로, 그의 낮은 β+ 에너지 (634 keV)가 또한 유리하다.
친핵성 방향족 및 지방족 [18F]-플루오로-플루오르화 반응은 질환, 예를 들어 뇌의 고형 종양 또는 질환을 표적화하고 가시화하는 생체내 영상화제로서 사용되는 [18F]-플루오로-표지된 방사성 약물에 있어서 매우 중요하다. [18F]-플루오로-표지된 방사성 약물을 사용하는 데 있어서 매우 중요한 기술적 목표는, 18F 동위원소가 대략 단 110분의 짧은 반감기를 갖는다는 사실로 인해 방사성 화합물을 신속하게 제조하고 투여하는 것이다.
모노아민 옥시다제 (MAO, EC, 1.4.3.4)는 별개 부류의 아민 옥시다제이다. MAO는 MAO A 및 MAO B의 2가지 형태로 존재한다 (문헌 [Med. Res. Rev. 1984, 4, 323-358]). 리간드에 의해 복합체화되는 MAO A 및 MAO B의 결정 구조는 보고되어 있다 (문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47, 1767-1774] 및 [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 12684-12689]).
상기 2가지 동종효소에 대해 선택적인 억제제의 연구는 활발하게 수행되고 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 2004, 47, 1767-1774] 및 [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 12684-12689]). 데프레닐 (1) (문헌 [Biochem Pharmacol. 1972, 5, 393-408]) 및 클로르길린 (2)은 상기 효소의 비가역적 억제를 유도하는, 모노 아민 옥시다제의 강력한 억제제이다. 데프레닐의 L-이성질체 (3)는 D-이성질체보다 더 강력한 억제제이다.
Figure 112010026320918-pct00001
신경보호 효과 및 다른 제약 효과가 또한 억제제에 대해 기재되어 있다 (문헌 [Nature Reviews Neuroscience, 2006, 295, 295-309] 및 [Br. J. Pharmacol., 2006, 147, 5287-5296]). MAO B 억제제는, 예를 들어 CNS에서의 DOPA 수준을 증가시키기 위해 사용되고 (문헌 [Progr. Drug Res. 1992, 38, 171-297]), MAO B의 증가된 수준이 알쯔하이머 플라크와 연관된 성상세포에 포함된다는 사실에 기초하여, 상기 MAO B 억제제는 알쯔하이머병의 치료를 위한 임상 시험에서 사용되었다 (문헌 [Neuroscience, 1994, 62, 15-30]).
플루오르화된 MAO 억제제가 합성되고 생화학적으로 평가된 바 있다 (검토: 키르크 등(Kirk et al.)의 간행물). F-18 및 C-11 표지된 MAO 억제제가 생체내에서 연구되었다 (문헌 [Journal of the Neurological Science, (2007), 255, 17-22]; 검토: Method 2002, 27, 263-277). F-18 표지된 데프레닐 및 데프레닐 유사체 4-5가 또한 보고되어 있다 (각각 문헌 [int. J. Radiat. Appl. instrument. Part A, Applied Radiat isotopes, 1991, 42, 121], [J. Med. Chem. 1990, 33, 2015-2019] 및 [Nucl. Med. Biol. 1990, 26, 111-116]).
Figure 112010026320918-pct00002
신규의 F-18 표지된 화합물, 및 MAO 수용체의 증가된 수준을 동반하는 질환을 영상화하기에 이용가능한 방법, 특히 영상화제를 갖는 방법, 및 특정 수준의 성상세포 활성화를 실현시키기에 용이하고 이를 영상화할 수 있는 이용가능한 방법이 바람직할 것이다. 이러한 과제는 하기의 발명에 따라 해결된다:
Figure 112010026320918-pct00003
■ 본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 신규 화합물을 제공한다. 이러한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 18F-표지되지 않거나 또는 19F-표지되지 않지만, 대신 적절한 이탈기를 함유하는 경우, 이들은 화학식 Ia 및 Ib의 18F-표지되거나 또는 19F-표지된 화합물의 합성을 위한 출발 물질이 된다. 화학식 Ia 및 Ib의 19F-표지된 화합물은 화학식 Ia 및 Ib의 18F-표지된 화합물로의 합성에서의 (식별 도구로서의 및 품질 체크를 위한) 표준 기준 화합물이다. 하기에서, 적절한 이탈기를 함유하고 18F 또는 19F를 함유하지 않은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 또한 "화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 전구체 화합물"로서 지칭된다. 또한, 적절한 이탈기 대신 19F를 함유한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 또한 "화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 19F 표준 기준 화합물"로서 지칭된다. 또한, 18F를 함유하고 적절한 이탈기를 함유하지 않은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 또한 "화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물"로서 지칭된다.
■ 본 발명은 추가로 검출가능한 양의 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 환자에게 도입하는 것을 포함하는, 질환의 영상화 방법을 제공한다.
■ 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 Ib의 18F-표지되거나 또는 19F-표지된 화합물을 제공한다.
■ 본 발명은 또한 방사능표지된 화합물, 바람직하게는 화학식 Ia 및 Ib의 18F-표지된 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 진단 조성물을 제공한다.
■ 본 발명의 또다른 측면은 의약 제조에 있어서의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 특히 화학식 Ia 또는 Ib의 18F- 또는 19F-표지된 화합물의 용도에 관한 것이다.
■ 본 발명은 또한 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 전구체 화합물로부터 화학식 Ia 및 Ib의 18F-표지된 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
■ 본 발명은 또한 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 전구체 화합물로부터 화학식 Ia 및 Ib의 19F-표지된 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
■ 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물을 18F- 또는 19F-플루오르화시킴으로써 생성될 수 있다.
■ 본 발명은 또한 소정량의
○ 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 전구체 화합물, 또는
○ 화학식 V 및 VI의 화합물
을 함유한 밀봉된 바이알을 포함하는, 방사성 약물 제제를 제조하기 위한 키트를 제공한다
■ 본 발명은 또한 질환을 영상화하기 위한 키트를 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 염증성 및 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 및 독소-유발성 및 허혈-유발성 질환, 병리생리학적 관련성을 갖는 약리학적 유발성 염증, 신경염증성 질환 및 신경변성 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 CNS 질환의 영상화에 유용하다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조직, 특히 종양의 영상화에 유용하다. 염증성 및 자가면역성 질환의 예로는 만성 염증성 장 질환 (염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염), 관절염, 아테롬, 아테롬성 동맥경화증, 염증성 심근병증, 천포창, 천식, 다발성 경화증, 당뇨병, I형 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 루푸스 질환 및 기타 교원질증, 그레이브스병, 하시모토병, "이식편-대-숙주 질환" 및 이식 거부가 있다. 알레르기성 질환, 감염성 질환, 및 독소-유발성 및 허혈-유발성 질환의 예에는: 사르코이드증, 천식, 과민성 폐렴, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 독성 간 부전증, ARDS (급성 호흡 곤란 증후군), 경련, 악액질, 급성 바이러스 감염 (예를 들어, 단핵구증가증, 전격성 간염), 및 재관류-후 장기 손상이 있다. 병리생리학상 관련성을 갖는 약리학적 유발성 염증의 예로는 항-T-세포 항체, 예컨대 OKT3의 투여 후 "제1 용량 반응"이 있다. 아직까지 기원이 불명확한 전신성 염증 반응의 예로는 경련이 있다. 성상세포 활성화/MAO 조절과 관련된 신경변성 질환 및 신경염증성 질환의 예로는 치매, AIDS 치매, 근위축성 측삭 경화증, 뇌염, 신경병 동통, 크로이츠펠트-야콥병, 다운 증후군, 미만성 루이소체 질환, 헌팅턴병, 백질뇌병증, 뇌병증, 패혈성 뇌병증, 간성 뇌병증, 다발성 경화증, 파킨슨병, 픽병, 알쯔하이머병, 전측두엽성 치매, 해마 경화증, 뇌포충증, 간질, 뇌졸증, 허혈, 뇌 종양, 우울증, 정신분열증, 약물 남용이 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 질환의 진단뿐만 아니라 치료법 층화 및 치료법 모니터링을 위한 영상화 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 전측두엽성 치매, 루이소체를 수반하는 치매, 백질뇌병증, 간질, 신경병 동통, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 뇌병증, 뇌 종양, 우울증, 약물 남용, 만성 염증성 장 질환, 아테롬, 아테롬성 동맥경화증, 관절염, 류마티스성 관절염, 약리학적 유발성 염증, 불명확한 기원의 전신성 염증의 영상화에 유용하다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 백질뇌병증, 뇌병증, 간질, 뇌 종양, 약물 남용, 만성 염증성 장 질환, 아테롬, 류마티스성 관절염, 약리학적 유발성 염증 및 불명확한 기원의 전신성 염증의 영상화에 유용하다.
제1 측면에서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 또한 라세미체 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착물 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
Figure 112010026320918-pct00004
<화학식 Ib>
Figure 112010026320918-pct00005
상기 식에서,
W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서의 U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,
A는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 푸라닐, (C1-C10)알킬, G4-(C2-C4)알키닐, G4-(C1-C4)알콕시, (G4-(C1-C4)알킬)아릴, (G4-(C1-C4)알콕시)아릴, (G4-(C1-C4)알킬)아릴 및 (G4-(C1-C4)알콕시)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서의 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 푸라닐이고,
화학식 Ia 및 화학식 Ib에서의 G1, G2, G3 및 G4는 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸, L 및 -(C1-C6)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만,
단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C6)알킬-L로부터 선택되고,
화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C6)알킬-L로부터 선택되며,
여기서의 L은 이탈기이거나, 또는 L은 F, 바람직하게는 18F 또는 19F이고, 이때, 바람직하게는 L이 19F인 경우, 상기 화합물은 sp3-혼성화된 탄소 원자에 부착된 정확히 1개의 19F-원자를 함유하고,
한 실시양태에서, L은 18F이고,
또다른 실시양태에서, L은 19F이고,
n은 0 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2의 정수이고,
m은 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1의 정수이고,
e 및 f는 0 또는 1의 정수이지만,
단, e 및 f 중 적어도 1개는 1이다.
한 실시양태에서, W는 -CH2-C≡CH이다.
한 실시양태에서, A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, (C1-C4)알킬, G4-(C3-C4)알키닐, G4-(C1-C3)알콕시, (G4-(C1-C3)알킬)페닐 및 (G4-(C1-C3)알콕시)페닐을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 바람직하게는, A는 페닐, 푸라닐, (G4-(C1-C3)알킬)페닐, (G4-(C1-C3)알콕시)페닐, 바람직하게는, 치환된 페닐, 히드록시-페닐, 할로-페닐, 메톡시-페닐, 디메톡시-페닐, 트리플루오르메틸-페닐 및 ((C1-C4)알킬)-페닐을 포함하는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는, A는 페닐, (G4-(C1-C3)알콕시)페닐, 히드록실-페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐 및 메틸페닐을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 푸라닐은 푸란-2-일 또는 푸란-3-일이다.
한 실시양태에서 화학식 Ia에서의 G1, G2, G3 및 G4 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4는 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸, L 및 -(C1-C4)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G4 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C4)알킬-L로부터 선택되고, 바람직하게는 화학식 Ia에서의 G1, G2, G3 및 G4 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4는 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, 메틸, L 및 -(C1-C2)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G4 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C2)알킬-L로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 화학식 Ia에서의 G1, G2, G3 및 G4 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4는 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, 메틸, L 및 -메틸-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G4 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -메틸-L로부터 선택된다.
한 실시양태에서 L은 할로, 특히 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이다.
바람직하게는 L은 클로로, 브로모, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시 및 (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직한 "화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 전구체 화합물"은 다음과 같다:
Figure 112010026320918-pct00006
Figure 112010026320918-pct00007
Figure 112010026320918-pct00008
Figure 112010026320918-pct00009
Figure 112010026320918-pct00010
화학식 Ia 또는 Ib의 한 실시양태에서, L은 F가 아니고, 특히 18F도 아니고 19F도 아니며; 상기 언급된 "전구체 화합물"로 존재한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 또다른 실시양태에서, L은 18F이거나, 또는 상기의 임의의 구체적인 전구체 화합물에 나타낸 메실옥시기가 18F로 대체된다. 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 18F-표지된 화합물이 존재한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 또다른 실시양태에서, L은 19F이거나, 또는 상기의 임의의 구체적인 전구체 화합물에 나타낸 메실옥시기가 19F로 대체된다. 상기 언급된 "화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 표준 기준 화합물"이 존재한다.
L은, 이에 제한되지는 않지만, 문헌 [Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 (p. 86; (상기 표 2의 마지막 도입부는 "n-C4H9S(O)2-O-노나플레이트" 대신 "n-C4F9S(O)2-O-노나플레이트"로 정정할 필요가 있음)], [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8]; 또는 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15]에 기재되거나 명명된 것들로부터 취해지는 당업자들에게 공지되거나 명백한 이탈기이다.
본 기재에서 용어 "아릴", "헤테로아릴" 또는 방향족계를 지칭하는 임의의 다른 용어가 사용되는 경우, 이것은 또한 상기 방향족계가 하나 이상의 적절한 치환기, 예컨대 OH, 할로, 알킬, NH2, NO2, SO3 등에 의해 치환된다는 가능성을 포함한다는 것이 명백할 것이다.
그 자체로 또는 또다른 기의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 지칭하고, 이들은 그 자체로 할로, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 히드록실, 트리플루오르메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐을 포함하는 군으로부터 독립적이고 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 설명된 바와 같이, 상기 "아릴"은 1개 또는 여러개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에서 6, 10 또는 14개의 Π (파이) 전자를 공유하며; 탄소 원자 (이것은 할로, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오르메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)술파닐로 치환될 수 있음) 및 1, 2, 3 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유한 기 (여기서 헤테로아릴 기의 예로는, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 푸라닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐 기가 있음)를 지칭한다.
헤테로아릴은 할로, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 히드록실, 트리플루오르메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐을 포함하는 군으로부터 독립적이고 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 설명된 바와 같이, 상기 "헤테로아릴"은 1개 또는 여러개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 설명 및 청구범위에서 이하에 사용되는 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 데실을 지칭한다. 알킬 기는 또한, 예컨대 할로겐 원자, 히드록실 기, C1-C4 알콕시 기 또는 C6-C12 아릴 기 (이것은 또한, 예컨대 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 다시 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 설명 및 청구범위에서 이하에 사용되는 용어 "알키닐"은 알킬에 정의된 바와 유사하지만, 각각 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 더욱 바람직하게는 C3-C4 알키닐이다.
본 발명의 설명 및 청구범위에서 이하에 사용되는 용어 "알콕시 (또는 알킬옥시)"는 산소 원자에 의해 각각 연결된 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬 부분은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "치환된"이 사용되는 경우, 이것은 "치환된"을 사용한 표현에서 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 지정된 군으로부터 선택된 것으로 대체되지만, 단, 지정된 원자의 정상 원자가는 넘지 않으며, 이러한 치환으로 인해 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되고 제약 조성물로 제제화되는 것을 견딜 만큼 충분히 강한 화합물이 생성된다는 것을 의미한다. 치환기는 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐로부터 선택될 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
Figure 112010026320918-pct00011
Figure 112010026320918-pct00012
본 발명의 제2 측면에서, 화학식 Ia 및 Ib의 18F-표지된 화합물, 및 화학식 Ia 및 Ib의 19F 표준 기준 화합물이 의약 또는 약제로서 제공된다.
본 발명은 또한 치료용 의약 또는 약제의 제조에 있어서의 화학식 Ia 및 Ib의 18F-표지된 화합물, 및 화학식 Ia 및 Ib의 19F 표준 기준 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 상기 용도는 CNS 질환의 치료와 관련된다. CNS 질환에는, 이에 제한되지는 않지만, 염증성 및 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 및 독소-유발성 및 허혈-유발성 질환, 병리생리학상 관련성을 갖는 약리학적 유발성 염증, 신경염증성 질환 및 신경변성 질환이 포함된다.
더욱 바람직하게는, CNS 질환은 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 전측두엽성 치매, 루이 소체 수반 치매, 백질뇌병증, 간질, 신경병 동통, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 뇌병증, 뇌 종양, 우울증, 약물 남용, 만성 염증성 장 질환, 아테롬, 아테롬성 동맥경화증, 관절염, 류마티스성 관절염, 약리학적 유발성 염증, 불명확한 기원의 전신성 염증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 적합한 양의 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물, 또는 화학식 Ia 또는 Ib의 19F 표준 기준 화합물을 환자에게 도입하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 중추 신경계 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물은 진단 영상화제 또는 영상화제로서, 바람직하게는 PET 적용을 위한 영상화제로서 제공된다.
본 발명은 또한 영상화제의 제조에 있어서의 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 상기 용도는 CNS 질환의 영상화와 관련된다. CNS 질환에는, 이에 제한되지는 않지만, 염증성 및 자가면역성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환, 및 독소-유발성 및 허혈-유발성 질환, 병리생리학상 관련성을 갖는 약리학적 유발성 염증, 신경염증성 질환 및 신경변성 질환이 포함된다.
더욱 바람직하게는, CNS 질환은 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 전측두엽성 치매, 루이 소체 수반 치매, 백질뇌병증, 간질, 신경병 동통, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 뇌병증, 뇌 종양, 우울증, 약물 남용, 만성 염증성 장 질환, 아테롬, 아테롬성 동맥경화증, 관절염, 류마티스성 관절염, 약리학적 유발성 염증, 및 불명확한 기원의 전신성 염증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 검출가능한 양의 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물을 환자에게 도입하는 단계, 및 상기 환자를 영상화하는 단계를 포함하는, 영상화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면에서, 화학식 Ia 또는 Ib에 따른 화합물, 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물, 또는 화학식 Ia 또는 Ib의 19F 표준 기준 화합물, 또는 그의 무기산 또는 유기산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 바람직하게는 상기 제약 조성물은 생리학상 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 제약상 허용되는 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 그의 전구약물인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함한다.
본 발명의 설명 및 청구범위에서 이하에 사용되는 용어 "무기산" 및 "유기산"은 광산, 예컨대 이에 제한되지 않지만, 탄산, 질산, 인산, 염산, 과염소산 또는 황산과 같은 산, 또는 이의 산성 염, 예컨대 황산수소칼륨, 또는 적절한 유기 산, 예를 들어 이에 제한되지 않지만, 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족 및 헤테로시클릭의 산, 카르복실산 및 술폰산과 같은 산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 푸마르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산 및 술파닐산 각각을 지칭한다.
본 발명의 제5 측면에서, 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물, 또는 그의 무기산 또는 유기산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 방사성 제약 조성물이 제공된다.
바람직하게는 제약 조성물은 생리학상 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 본 발명에 의해 제공되는 화학식 Ia 또는 Ib에 따른 방사능 표지된 화합물은 임의의 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 통상의 매질, 예컨대 수성 염수 매질, 또는 혈액 혈장 매질 중에서 정맥내 주사용 제약 조성물로서 정맥내로 투여될 수 있다. 이러한 매질은 또한 통상의 제약 물질, 예를 들어, 삼투압을 조정하는 제약상 허용되는 염, 완충액, 보존제 등을 포함할 수 있다. 특히, 바람직한 매질은 생리 식염수 용액 및 혈장이다.
적합한 제약상 허용되는 담체는 당업자들에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어 문헌 [Remington's Practice of Pharmacy, 13th ed.] 및 [J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct., p. 238-311]을 참조할 수 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
제약상 허용되는 담체, 예를 들어, 수성 매질 중 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따른 18F-표지된 화합물의 농도는 특정 사용 분야에 따라 달라진다. 영상화 표적 (예를 들어, 종양)의 만족스러운 가시화를 달성하는 경우, 충분한 양이 제약상 허용되는 담체 중에 존재한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 본 발명에 따른 18F-방사능 표지된 화합물, 즉 본 발명에 의해 제공되는 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물은 임의의 제약상 허용되는 담체, 예를 들어, 통상의 매질, 예컨대 수성 염수 매질 또는 혈액 혈장 매질 중에서 정맥내 주사용 제약 조성물로서 정맥내로 투여될 수 있다. 이러한 매질은 또한 통상의 제약 물질, 예를 들어, 삼투압을 조정하기 위한 제약상 허용되는 염, 완충액, 보존제 등을 함유할 수 있다. 특히 바람직한 매질은 생리 식염수 및 혈장이다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업자들에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들어 문헌 [Remington's Practice of Pharmacy, 13th ed.] 및 [J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct., p. 238-311.x]을 참조할 수 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
본 발명에 따라, 화학식 II를 갖는 방사성표지된 화합물은 중성 조성물로서 또는 제약상 허용가능한 반대이온과의 염으로서 단일 단위 주사가능한 용량으로 투여된다. 당업자들에게 공지된 임의의 통상의 담체, 예를 들어 멸균 염수 용액 또는 혈장은, 본 발명에 따라 다양한 장기, 종양 등을 진단학적으로 영상화하기 위한 주사가능한 용액을 제조하기 위해서 방사성표지 후에 사용될 수 있다. 일반적으로, 진단제용으로 투여될 단위 용량은 방사능이 약 0.1 mCi 내지 약 100 mCi, 바람직하게는 1 mCi 내지 20 mCi이다. 방사성치료제의 경우에는 상기 치료 단위 용량의 방사능이 약 10 mCi 내지 700 mCi, 바람직하게는 50 mCi 내지 400 mCi이다. 단위 용량으로 주사될 용액은 약 0.01 mL 내지 약 30 mL이다. 정맥내 투여 후 진단 목적을 위해서, 장기 또는 질환의 생체내 영상화를 사실상 수분 동안 수행할 수 있다. 그러나, 바람직하다면, 환자에게 주사한 후에 수 시간 또는 더 긴 시간 동안 영상화를 수행한다. 대부분의 경우에는 충분한 양의 투여 용량이 섬광조영 영상 촬영이 허용되는 시간의 약 0.1 이내에 영상화될 영역에 축적될 것이다. 진단 목적을 위한 섬광조영술 영상화의 임의의 통상적인 방법은 본 발명에 따라 이용할 수 있다.
본 발명의 설명 및 청구범위에서 이하에 사용되는 용어 "전구약물"은 화학식 Ia 또는 Ib에 따른 활성 모 약제, 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib의 18F 표지된 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물을 의미한다.
본 명세서 전반에 사용되는 용어 "전구약물"은 약리학상 허용되는 유도체, 예컨대 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미하며, 상기 유도체의 생성된 생체내 생체변환 생성물은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같은 활성 약물이다. 전구약물에 대하여 일반적으로 기재하고 있는 참고문헌 [Goodman and Gilman (The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)]은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키고, 이러한 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 제조된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 예를 들어 히드록시 기, 예컨대 비대칭 탄소 원자 상의 히드록시 기, 또는 아미노 기가 임의의 기에 결합되어, 상기 전구약물이 환자에게 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록실 또는 유리 아미노를 형성하는 화합물을 포함한다.
전구약물의 전형적인 예는, 예를 들어 WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 및 WO 99/33792에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다.
전구약물은 우수한 수용해도, 증가된 생체이용률을 특징으로 하고, 생체내에서 활성 억제제로 쉽게 대사된다.
제6 측면에서, 본 발명은 L이 19F인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이지만, 단 상기 화합물은 sp3-혼성화된 탄소 원자에 부착되는 정확히 단 1개의 19F-원자를 함유한다.
용어 "sp3-혼성화된 탄소 원자"는 상기 언급된 [F-19]-플루오로 원자 이외에, 화학적 단일-결합을 통해 3개의 추가 원자에 연결되어 전체적으로 4개의 결합 파트너를 갖는 탄소 원자를 지칭한다.
L이 19F인 바람직한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 다음과 같다:
Figure 112010026320918-pct00013
Figure 112010026320918-pct00014
키랄 중심 또는 또다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명에 따른 화합물에 존재하는 경우, 이러한 이성질체의 모든 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본원에 포함된다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미체 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 라세미체 혼합물이 공지의 기술로 분리될 수도 있으며, 개개의 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수도 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스-이성질체와 트랜스-이성질체 둘다가 본 발명의 범위에 속한다. 화합물이 호변이성질체 형태, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성질체 형태는 이것들이 평형으로 존재하든 어느 한 형태가 우세하게 존재하든 간에 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.
달리 구체화되지 않는 한, 본 발명의 화학식의 화합물 자체 뿐만 아니라 그의 임의의 제약 조성물이 언급되는 경우, 이들에 대하여 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 수화물, 용매화물, 착물 및 전구약물을 포함한다. 전구약물은 화학식 Ia 또는 Ib에 따른 활성 모 약제를 방출하는 임의의 공유 결합된 화합물이다.
용어 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 및 요오드 (I)를 지칭한다.
제7 측면에서, 본 발명은 L이 18F 또는 19F인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
놀랍게도 상기 화합물을 수득하기 위한 2가지 방법이 확인되었다.
제1 실시양태에서, L이 상기 정의한 바와 같은 이탈기인 화학식 Ia 또는 Ib에 따른 전구체 화합물을 F-플루오르화제와 반응시킨다.
바람직하게는, 상기 F-플루오르화제는 F-음이온 포함 화합물, 바람직하게는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, 즉 크라운에테르 염 크립토픽스(Kryptofix) KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF, 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 [18F]-테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물이고, 여기서 F = 18F 또는 19F이다.
보다 구체적으로는, 화학식 Ia 및 Ib의 18F-표지된 화합물과 관련하여, 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물을 수득하기 위한 방사능 표지 방법의 제1 실시양태는
- 적절한 이탈기를 갖는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 플루오르화제로 18F-방사능 표지하여 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물을 수득하는 단계
를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 분자의 "방사능 표지화"는 일반적으로 분자 내에 18F-원자를 도입하는 것을 지칭한다.
플루오르화제는 상기 정의한 바와 같고, 이때 F = 18F이다.
제2 실시양태에서, L이 18F 또는 19F인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성 방법은
- 하기 화학식 V의 화합물을 F-플루오르화제로 F-플루오르화하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 치환하는 단계
를 포함한다:
<화학식 V>
Figure 112010026320918-pct00015
<화학식 IV>
Figure 112010026320918-pct00016
<화학식 VI>
Figure 112010026320918-pct00017
상기 식에서,
F는 18F 또는 19F이고,
a는 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1의 정수이고,
B는 이탈기, 바람직하게는 할로, 특히 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시이고,
W2는 청구항 제1항 또는 제2항 및 상기에 정의한 바와 같은 W이고,
A2는 R12-O-아릴, R12-O-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 예컨대 푸라닐, (C1-C10)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, ((C1-C4)알콕시)아릴 및 ((C1-C4)알킬)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고,
R9 및 R10은 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C6)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R11은 (C1-C6)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서의 R12는 수소이고,
d는 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1의 정수이고,
여기서의 상기 F-플루오르화제는 상기 정의한 바와 같고,
F = 18F 또는 19F이지만,
단, 화학식 VI의 화합물이 정확히 1개의 R12를 함유한다.
바람직하게는, B는 요오도, 브로모, 클로로, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시 및 노나-플루오로부틸술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, A2는 R12-O-페닐, 페닐, 푸라닐, (C1-C4)알킬, (C3-C4)알키닐, (C1-C3)알콕시 및 치환된 페닐을 포함하는 군, 더욱 바람직하게는 R12-O-페닐, 페닐, 푸라닐, ((C1-C3)알콕시)페닐, 히드록시페닐, 할로-페닐, 메톡시-페닐, 디메톡시-페닐, 트리플루오르메틸-페닐 및 ((C1-C4)알킬)페닐을 포함하는 군, 훨씬 더욱 바람직하게는 R12-O-페닐, 페닐, 푸라닐, 히드록시페닐, 플루오로-페닐, 메톡시-페닐 및 메틸-페닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R9 및 R10은 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C4)알킬 및 수소를 포함하는 군, 바람직하게는 메틸 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R11은 (C1-C4)알킬 및 R12를 포함하는 군, 바람직하게는 메틸 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물을 수득하기 위한 방사능 표지 방법의 제2 실시양태는
- 화학식 V의 화합물을 플루오르화제로 18F 방사능 표지하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 치환하는 단계
를 포함한다.
화학식 IV의 18F-표지된 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 무기산 또는 유기산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물이다:
<화학식 IV>
Figure 112010026320918-pct00018
상기 식에서,
B는 이탈기이고;
이탈기 B는, 이에 제한되지는 않지만, 문헌 [Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 (p. 86; (상기 표 2의 마지막 도입부는 "n-C4H9S(O)2-O-노나플레이트" 대신 "n-C4F9S(O)2-O-노나플레이트"로 정정할 필요가 있음)]; [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8]; 또는 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 및 15]에 기재되거나 명명된 것들로부터 취해지는 당업자들에게 공지되거나 명백하고;
보다 바람직한 실시양태에서, B는
a) 요오도,
b) 브로모,
c) 클로로,
d) 메실옥시,
e) 토실옥시,
f) 트리플루오르메틸술포닐옥시 및
g) 노나플루오로부틸술포닐옥시
를 포함하는 군으로부터 선택되고;
a는 0 내지 4의 정수, 바람직하게는 a는 0 내지 2의 정수, 더욱 바람직하게는 a는 0 내지 1의 정수이다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 무기산 또는 유기산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물이다:
<화학식 V>
Figure 112010026320918-pct00019
상기 식에서,
B는 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같고,
a는 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
플루오르화제는 상기와 같이 정의된다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 무기산 또는 유기산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물이다:
<화학식 VI>
Figure 112010026320918-pct00020
상기 식에서,
A2는
a) R12-O-아릴,
b) R12-O-헤테로아릴,
c) 아릴,
d) 헤테로아릴,
e) (C1-C10)알킬,
f) (C2-C4)알키닐,
g) (C1-C4)알콕시,
h) (C1-C4)알콕시)아릴,
i) ((C1-C4)알킬)아릴 및
j) ((C1-C4)알콕시)아릴
을 포함하는 군으로부터 선택되고;
바람직한 실시양태에서 A2는
a) R12-O-페닐,
b) 페닐,
c) 푸라닐,
d) (C1-C4)알킬,
e) (C3-C4)알키닐,
f) (C1-C3)알콕시 및
g) 치환된 페닐
을 포함하는 군으로부터 선택되고;
보다 바람직한 실시양태에서, A2는
a) R12-O-페닐,
b) 페닐,
c) 푸라닐,
d) ((C1-C3)알콕시)페닐,
e) 히드록시-페닐,
f) 할로-페닐,
g) 메톡시-페닐,
h) 디메톡시-페닐,
i) 트리플루오르메틸-페닐 및
j) ((C1-C4)알킬)-페닐
을 포함하는 군으로부터 선택되고;
보다 더 바람직한 실시양태에서, A2는
a) R12-O-페닐,
b) 페닐,
c) 푸라닐,
d) 히드록실-페닐,
e) 플루오로-페닐,
f) 메톡시-페닐 및
g) 메틸-페닐
을 포함하는 군으로부터 선택되고;
W2는
a) -C(U3)(U4)-C≡CH 및
b) 시클로프로필
을 포함하는 군으로부터 선택되고;
바람직한 실시양태에서 W2는 -CH2-C≡CH이고;
U3 및 U4는 독립적이고 개별적으로
a) 수소 및
b) 중수소
를 포함하는 군으로부터 선택되고;
바람직한 실시양태에서 U3 및 U4는 수소이고;
R9 및 R10은 독립적으로
a) (C1-C6)알킬 및
b) 수소
의 군으로부터 선택되고;
바람직한 실시양태에서 R9 및 R10은 독립적으로
a) (C1-C4)알킬 및
b) 수소
의 군으로부터 선택되고;
더 바람직한 실시양태에서 R9 및 R10은 독립적으로
a) 메틸 및
b) 수소
의 군으로부터 선택되고;
R11은
a) (C1-C6)알킬 및
b) R12
를 포함하는 군으로부터 선택되고;
바람직한 실시양태에서 R11은
a) (C1-C4)알킬 및
b) R12
를 포함하는 군으로부터 선택되고;
바람직한 실시양태에서 R11은
a) 메틸 및
b) R12
를 포함하는 군으로부터 선택되고;
d는 0 내지 4의 정수이고, 바람직한 실시양태에서 m은 0 내지 2의 정수이고, 보다 바람직한 실시양태에서 m은 0 또는 1의 정수이고;
R12는 수소이지만;
단, 화학식 VI의 화합물이 정확히 1개의 R12를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 플루오르화제는 불소 방사성 동위원소 유도체이다.
더욱 바람직하게는 불소 방사성 동위원소 유도체는 18F 유도체이다. 더욱 바람직하게는, 18F 유도체는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K18F (크라운에테르 염 크립토픽스 K18F), K18F, H18F, KH18F2, Cs18F, Na18F, 또는 18F의 테트라알킬암모늄 염 (예를 들어 [F-18]테트라부틸암모늄 플루오라이드)이다. 더욱 바람직하게는, 플루오르화제는 K18F, H18F 또는 KH18F2이고, 가장 바람직하게는 K18F (18F 플루오라이드 음이온)이다.
방사성 플루오르화 반응은, 예를 들어 당업자들에게 공지된 전형적 반응 용기 (예를 들어 위톤(Wheaton) 바이알) 또는 마이크로반응기에서 수행될 수 있다. 반응은 전형적 방법, 예를 들어 오일조, 가열 블록 또는 극초단파에 의해 가열될 수 있다. 방사성 플루오르화 반응은 디메틸포름아미드 중에서 염기로서의 탄산칼륨 및 크라운-에테르로서의 "크립토픽스"를 사용하여 수행된다. 그러나, 또한 전문가에게 널리 공지된 다른 용매가 사용될 수도 있다. 이러한 가능한 조건은, 이에 제한되지 않지만, 용매로서의 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴, 및 염기로서의 테트라알킬 암모늄 및 테트라알킬 포스포늄 카르보네이트를 포함한다. 물 및/또는 알콜은 이러한 반응에서 보조용매로서 포함될 수 있다. 방사성 플루오르화 반응은 1분 내지 60분 동안 수행된다. 바람직한 반응 시간은 5분 내지 50분이다. 추가로 바람직한 반응 시간은 10분 내지 40분이다. 이러한 방사성 플루오르화를 위한 상기 조건 및 기타 조건은 전문가에게 공지되어 있다 (문헌 [Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50]). 방사성 플루오르화는 "고온-셀"에서, 및/또는 자동 또는 반자동 합성을 허용하는 모듈 (검토: [Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316])을 사용함으로써 수행될 수 있다.
게다가, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서 상기 화합물은 18F-표지된 화합물이다.
또다른 실시양태에서 상기 화합물은 19F-표지된 화합물이다.
또다른 실시양태에서 상기 화합물은 전구체 화합물이다.
본 발명은 또한 제약 제제, 또는 진단제 또는 영상화제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따른 18F- 또는 19F-표지된 화합물, 또는 본 발명에 따른 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 중추 신경계 (CNS) 질환의 치료 및/또는 진단 및/또는 영상화를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따른 18F- 또는 19F-표지된 화합물, 또는 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 특히 중추 신경계 질환을 위한 진단제 또는 영상화제로서 사용하기 위한 화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물, 또는 상기 화합물을 함유한 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 소정량의
a) 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 전구체 화합물인 화합물, 또는
b) 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물
을 함유한 밀봉된 바이알을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한
환자의 신체 내로 검출가능한 양의 본 발명에 따른 18F-표지된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 도입하는 단계, 및
상기 화합물 또는 상기 조성물을 양전자 방출 단층촬영 (PET)으로 검출하는 단계
를 포함하는, 바람직하게는 환자에서 중추 신경계 질환을 영상화하기 위해서 환자의 신체 내 모노아민 옥시다제의 존재를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 적합한 양의 본 발명에 따른 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따른 18F- 또는 19F-표지된 화합물을 도입하는 단계를 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료 방법을 제공한다.
화합물의 합성
화학식 Ia의 화합물의 어떤 탄소 원자에 플루오로 원자 (F-19 또는 F-18) 또는 이탈기 (G1 내지 G4 참조)가 부착되어 있는지에 따라, 여러가지 합성 전략이 가능하다: (이하, "1)" 내지 "4)"로 번호를 매김)
1) 플루오로 원자 (F-19 또는 F-18) 또는 이탈기 (G3 참조)가 링커를 통해 중심 질소 원자에 부착된 경우:
일련의 여러가지 적합한 ω-치환된 1-(알킬)알킬 아민 (A1) (반응식 1 참조)은 시판된다. 이것들은 예를 들어 프로파르길 브로마이드를 사용한 알킬화의 출발 물질로서 작용한다. 별법으로, ω-치환된 2-브로모-알칸 (A2)이 프로파르길 아민 또는 시클로부틸 아민과의 화학 반응에서 친전자체로 작용할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112010026320918-pct00021
화합물 A3은 상응하는 트리플레이트 (A7)로부터 생성된 [F-18]-ω-플루오로-알킬-브로마이드 (A6)에 의해 화합물 A4로 알킬화시킬 수 있다. 또한, 화합물 A3을 ω-관능화된 빌딩 블록에 의해 A5로 알킬화시킬 수도 있고, 이후에 A5의 나중 이탈기 (V)를 화합물 A4의 [F-18] 플루오로 원자로 전환시킨다.
반응식 1에서의 이러한 접근법의 구체적인 예를 반응식 2에 나타냈다: 암모늄 염 6 (시그마(Sigma))을 염기성 수성 추출에 의해 상응하는 유리 아민 (7)로 유리시킨다. 이후, 화합물 7을 염기 (예를 들어 수소화나트륨)를 사용하여 [F-18]-2-플루오로-에틸-브로마이드에 의해 알킬화 [Bioorg. Med. Chem.; 13; 20; 2005; 5779-5786]시켜 화합물 8을 수득한다.
<반응식 2>
Figure 112010026320918-pct00022
2) 플루오로 원자 (F-19 또는 F-18) 또는 이탈기 (치환기 G1 참조)가 중심 질소 원자의 α-위치에 부착된 경우:
<반응식 3>
Figure 112010026320918-pct00023
아미노 알콜 (반응식 3의 B1 참조)은 여러 예가 문헌에 공지되어 있거나 시판되며, 이것은 예를 들어 프로파르길 브로마이드를 사용하여 화합물 B2로 알킬화시킬 수 있다. 이탈기 (메실옥시로 나타내었으나, 다른 이탈기도 가능함)의 도입을 표준 방법으로 수행하여 화합물 B3을 수득할 수 있다. 화합물 B3의 이탈기를 플루오르화제의 사용으로 치환시켜 화합물 B4를 수득한다.
반응식 3에 따른 합성법의 구체적인 예를 반응식 4에 나타냈다.
<반응식 4>
Figure 112010026320918-pct00024
화합물 9 (문헌 [J. Organomet. Chem.; 317; 1986; 93-104] 참조)를 프로파르길 브로마이드로 N-알킬화시킨다. 상기 반응은 디메틸포름아미드 및 디메틸포름아미드 중의 탄산칼륨 중에서 수행 (예를 들어, 문헌 [Org. Lett.; 8; 14; 2006; 2945-2947])하여 알콜 10을 수득할 수 있다. 그러나, 탄산세슘 또는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화테트라알킬암모늄, 수소화나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 염기 및 아세톤, 테트라히드로푸란 (궁극적으로는 물과 혼합됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 용매도 가능하다. 이후, 생성된 알콜 10을 예를 들어 메실클로라이드, 트리에틸아민 및 디클로로메탄의 사용에 의해 화합물 11로 전환시킨다. 다른 가능한 용매 및 염기는 디클로로에탄, 에테르, 에틸 아세테이트, 디이소프로필 에틸 아민, DABCO 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 상황에서는, 메실레이트 11이 단지 중간체로서만 작용하여 상응하는 "계내" 아지리딘을 형성한다. 이 유도체 (나타내지 않음)는 이후에 용액 중에 존재하는 클로로-음이온-친핵체에 의해 개환되어 적합한 클로로-전구체 분자 (반응식 11의 화합물 42 및 43 참조)를 생성한다. 따라서, 메실 무수물 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron; 63; 25; 2007; 5470-5476] 참조)과 같이 안정적인 유도체로서의 메실레이트를 생성하기 위한 다른 메실화 시약도 고려될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 클로로 전구체 화합물 42 및 43은 또한 F-18 표지된 분자 (반응식 11의 화합물 13 및 39 참조)를 생성하는데에도 적합하다. 화합물 11에서 화합물 13으로의 이후의 방사성 플루오르화 반응은 디메틸포름아미드 중에서 염기로서의 탄산칼륨 및 크라운-에테르로서의 "크립토픽스"를 사용하여 수행한다. 그러나, 전문가에게 널리 공지된 다른 용매가 사용될 수도 있다. 이러한 가능한 조건은 용매로서의 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴 및 염기로서의 테트라알킬 암모늄, 탄산테트라알킬포스포늄 또는 탄산세슘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 물 및/또는 알콜이 이러한 반응에서 보조용매로 포함될 수 있다. 방사성 플루오르화 반응은 105℃에서 약 10분 동안 수행한다. 메실레이트 11은 비-방사성 플루오라이드 12로 전환시킬 수도 있다. 이러한 반응에 적합한 시약은 아세토니트릴 중의 플루오르화칼륨 및 "크립토픽스"이다. 임의로는 상기 반응 혼합물을 극초단파 기술로 가열한다. 별법으로, 화합물 12는 디클로로메탄 중의 DAST 처리를 통해 화합물 10으로부터 수득할 수도 있다. 이러한 절차는 당업계 전문가에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem.; 49; 8; 2006; 2496-2511] 참조).
3) 플루오로 원자 (F-19 또는 F-18) 또는 이탈기 (치환기 G2 참조)가 중심 질소 원자의 β-위치에 부착된 경우:
본 접근법은 2)에 기재한 접근법과 유사하다. 문헌에 공지되어 있거나 시판되는 아미노 알콜 C1로부터 출발할 수 있다. 아미노기 및 알콜기는 보호될 수도 있다 (반응식 5에서는 나타내지 않았으나, 반응식 6에서 예시함). C1은 예를 들어 프로파르길 브로마이드를 사용하여 화합물 C2로 알킬화시킬 수 있다. 이탈기 (메실옥시로 나타내었으나, 다른 이탈기도 가능함)의 도입을 표준 방법으로 수행하여 화합물 C3을 수득할 수 있다. 화합물 C3의 이탈기를 플루오르화제의 사용으로 치환시켜 화합물 C4를 수득한다.
<반응식 5>
Figure 112010026320918-pct00025
이러한 접근법 (반응식 5)의 구체적인 예를 반응식 6에 나타냈다. 시클릭 카르바메이트로서 보호된 아미노 알콜 13 (알드리치(Aldrich))을 당업계 전문가에게 공지된 방법 (문헌 [J. Org. Chem.; 71; 13; (2006); 5023-5026] 참조)으로 프로파르길 할로겐화물, 예를 들어 프로파르길 브로마이드 (알드리치)로 알킬화한다. 상기 반응은 예를 들어 DMF 또는 THF 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 수행하여 옥사졸리디논 14를 수득할 수 있다. 화합물 14를 리튬 알라네이트에 의해 알콜 15로 환원시킬 수 있다 (문헌 [J. Carbohydr. Chem.; 24; 2; (2005); 187-197]과 유사함). 알콜 15를 예를 들어 디클로로메탄 중의 메실클로라이드 및 염기로서의 트리에틸 아민을 포함하는 표준 방법에 의해 메실레이트 16으로 전환시킬 수 있다. 트리플레이트 16은 방사성 플루오르화를 위한 전구체로 작용한다. 따라서, 화합물 17로의 전환은 아세토니트릴 중의 플루오르화칼륨 및 "크립토픽스"를 사용하여 수행된다. 화합물 18은 기재한 방사성 플루오르화 반응을 위한 표준 참조 화합물로서 작용한다. 메실레이트 16은 비-방사성 플루오라이드 16으로 전환시킬 수도 있다. 이러한 반응에 적합한 시약은 아세토니트릴 중의 플루오르화칼륨 및 "크립토픽스"이다. 임의로는 상기 반응 혼합물을 극초단파 기술로 가열한다. 별법으로, 화합물 16을 디클로로메탄 중의 DAST 처리를 통해 화합물 15로부터 수득할 수도 있다. 상기 절차는 당업계 전문가에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem.; 49; 8; 2006; 2496-2511] 참조).
<반응식 6>
Figure 112010026320918-pct00026
4) 플루오로 원자 (F-19 또는 F-18) 또는 이탈기 (치환기 G4 참조)가 중심 질소 원자의 ω-위치에 부착된 경우:
<반응식 7>
Figure 112010026320918-pct00027
아미노 알콜 (반응식 7의 D1 참조 (히드록실 관능기는 임의로 보호될 수 있고, "스페이서"는 화학식 Ia에서의 치환기 A에 따름))은 여러 예가 문헌에 공지되어 있거나 시판되며, 이것은 예를 들어 프로파르길 브로마이드를 사용하여 화합물 D2로 알킬화시킬 수 있다. 이탈기 (메실옥시로 나타내었으나, 다른 이탈기도 가능함)의 도입을 표준 방법으로 수행하여 화합물 D3을 수득할 수 있다. 화합물 D3의 이탈기를 플루오르화제의 사용으로 치환시켜 화합물 D4를 수득한다.
이러한 접근법의 구체적인 예를 반응식 8에 나타냈다: 메틸 에스테르 19 (문헌 [Pharmazie (1997), 52, 12, 937])를 수소화붕소나트륨을 사용하여 상응하는 알콜로 환원시킨다 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron; 63; 9; 2007; 2000-2008]). 이후, 아미노 보호기는 상기 중간체를 MeOH (수성) 및 알칼리 카르보네이트 (탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 중에 용해하여 제거한다 (예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem., 53, (1988), 3108]). 화합물 20의 아미노기를 DMF 중의 프로파르길 브로마이드 및 탄산칼륨으로 알킬화 (예를 들어, 문헌 [Org. Lett.; 8; 14; 2006; 2945-2947])시켜서 화합물 21을 수득한다. 알콜 21을 상응하는 메실레이트 22로 전환시키고, 이것을 플루오르화제를 사용하여 23 및 24로 플루오르화한다.
<반응식 8>
Figure 112010026320918-pct00028
화학식 Ib의 화합물을 합성하는 예를 반응식 9에 나타냈다:
<반응식 9>
Figure 112010026320918-pct00029
화합물 25 (문헌 [Chem. Europ. J.; 11; 19; 2005; 5777-5785])를 프로파르길 브로마이드를 사용하고 DMF 중 염기로서의 수소화나트륨을 사용하여 알킬화시킨다 (예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem.; 71; 13; (2006); 5023-5026] 참조). Boc-보호된 아민 26을 트리플루오로아세트산 또는 다른 산으로 탈보호하여 화합물 27을 수득한다. 상기 2급 아민 (27)을 [F-18]-플루오로 에틸 브로마이드 (반응식 1의 A6 참조)로 알킬화하여 화합물 (32)를 수득한다. 화합물 27을 DMF 중 2-(2-테트라히드로피라닐옥시)-에틸 브로마이드 (알드리치) 및 탄산칼륨으로 알킬화할 수도 있다. 보호기 (THP)를 산 (예를 들어 디클로로메탄 중 토실산)을 사용하여 제거한 후에 알콜 (29)를 디클로로메탄 중의 메실클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 메실레이트 30으로 전환시킨다. 화합물 30을 F-19 및 F-18 플루오르화 시약에 의해 화합물 31 또는 화합물 32로 전환시킨다. 임의로는, 화합물 29를 디클로로메탄 중의 DAST를 사용하여 화합물 31로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ib의 화합물을 합성하는 또다른 예를 반응식 10에 도시하였다: 화합물 32 (문헌 [J. Am. Chem. Soc.; EN; 129; 3; 2007; 562-568])를 DMF 중의 프로파르길 브로마이드 및 수소화나트륨을 사용하여 알킬화한다 (예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem.; 71; 13; (2006); 5023-5026] 참조). Tces 및 TBDMS의 기는 Zn-Cu 커플링 (문헌 [J. Am. Chem. Soc.; 129; 3; 2007; 562-568]) 및 염화수소를 사용하여 제거한다. 2급 아민 34를 아세토니트릴 및 탄산나트륨 중의 메틸 요오다이드로 알킬화하여 화합물 35를 수득한다. 알콜 35를 트리플루오로메틸술포닐클로라이드 및 염기로서의 트리에틸 아민의 사용에 의해 상응하는 트리플레이트 36으로 전환시킨다. 트리플레이트 36을 전형적인 [F-18] 플루오르화제를 사용하여 [F-18]-플루오로 유도체 37로 전환시킨다. 또한, 알콜 35를 DBU 중의 노나플루오로부틸술포닐 플루오라이드를 사용하여 플루오라이드 38로 전환시킬 수도 있다 (문헌 [Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 15, pp. 2611-2614, 1995]).
<반응식 10>
Figure 112010026320918-pct00030
본 발명의 목적은 모노아민 옥시다제 B를 표적으로 하는 PET 영상화에 의해 반응성 성상세포를 검출할 수 있는, 당업계의 현상태에 비해 개선된 F-18 표지된 화합물을 찾는 것이었다. 본 발명의 데이타는 상기 언급한 [18F]화합물 13이 놀랍게도 [11C]데프레닐 (화합물 3 참조) 및 화합물 5 ([18F]FHMP. 문헌 [Nuclear Medicine Biology, Vol. 26, pp 111-116, (1999)])에 비해 개선된 대사 안정성을 나타냄을 입증하였다.
[18F]화합물 13의 결합을 알쯔하이머병 환자 및 정상적인 대조군의 인간 뇌 절편에서 표준 프로토콜로 조사하였다. 간략하게 설명하면, 상기 조직을 크리오스타트(Cryostat) (독일 소재의 레이카(Leica))에서 18 ㎛ 두께로 절단하여 유리 슬라이드에 해동 탑재하고 -20℃에서 48시간 이상 보관한 후에 사용하였다. 이후, 상기 슬라이드를 치우고 실온이 되게 하였다. 상기 절편을 25 mM HEPES 완충제 중에 5분 동안 세척하고, 10 Bq/㎕ [18F]화합물 13과 함께 25 mM HEPES/0.1％ BSA 중에서 60분 동안 실온에서 가습 챔버에서 인큐베이션하고, 25 mM HEPES/0.1％BSA 중에 2분씩 5회 다시 세척하였다. 상기 절편을 빙냉 증류수에 2회 침지시켰다가 실온에서 건조시키고, 포스포르이메이저(PhosphorImager) 플레이트 (FUJI BAS 5000)에 밤새 노출시켰다. 신호의 특이성을 검출하기 위해서, 과량 (10 μM)의 데프레닐, 파르길린 (둘다 MAO B를 위한 것) 및 클로르길린 (MAO A를 위한 것) 각각을 사용하였다. 노출 후, 상기 절편을 항-GFAP 항체를 사용한 표준 프로토콜로 면역조직화학적으로 염색하여 반응성 성상세포를 검출하였다. 상기한 바와 같은 결합 프로토콜을 이용하여 아밀로이드 β 플라크를 BAY 949172 (문헌 [Rowe CC et al. Lancet Neutol 2008; 7: 129-135])로 검출하였다. MAO B에 대한 [18F]화합물 13의 특이성은 도 1 및 도 2에 제시하였다. 도 3 및 도 4는 방사능 신호와 근본 병리, 즉 아밀로이드 β 플라크 (도 3) 및 반응성 성상세포 (도 4) 각각의 관계를 입증한다.
[18F]화합물 13의 생체내분포는 체중 25 내지 31.5 g의 NMRI 마우스에서 5개 시점에서 조사하였다. 각 시점마다 마우스 3마리를 사용하였다. 상기 마우스 각각에게 0.178 MBq [18F]화합물 13을 주사하엿다. 각 시점 후에 상기 마우스를 희생시키고, 장기를 꺼내어 감마 계수기에서 측정하였다. 결과는 붕괴 보정하였다. 상기 화합물은 도 5에 나타난 바와 같이 방사능의 높은 초기 뇌 흡수율 (7.5±0.04％ ID/g, 제2분 p.i.), 및 뇌로부터 방사능의 높은 초기 제거율 (2.10±0.33％ ID/g, 제30분 p.i.) 및 4시간 후 1.34±0.26％ ID/g로의 감소를 나타냈다.
[18F]화합물 13을 시노몰구스 원숭이에서 시험하였다. 155 MBq [11C]데프레닐 및 178 MBq [18F]화합물 13 각각을 동일 원숭이에게 주사하였다. [18F]화합물 13을 [11C]화합물과 비교하여 표준 흡수 값 (SUV) 계산을 수행하여 시간 활성 곡선을 모니터링하였다. 혈장 방사능 프로파일을 시간에 따라 모니터링하였다. 도 8 및 도 9의 모 화합물에 대한 곡선을 비교하여 알 수 있는 바와 같이, [18F]화합물 13에 대한 혈장 방사능은 제30분 및 제45분 시점에 [11C]데프레닐에 대해 관찰된 값의 약 2배였다. 또한, 상기 2종의 리간드 둘다에 대하여 혈장에서 생성되는 대사물질을 시간에 따라 모니터링하였다 (도 8 및 도 9). 도 8을 도 9와 비교하여 알 수 있는 바와 같이, [18F]화합물 13은 [11C]데프레닐보다 더 안정적이었다. 대사물질 b의 생성 수준은 [11C]데프레닐의 경우가 약 25％인 것에 비해 [18F]화합물 13의 경우에 대략 10％였다. 예를 들어, 제30분 시점에 대사물질 b는 [11C]데프레닐에 대해 관찰된 값의 겨우 1/3이었다. 또한, 화합물 13이 극성 [18F]-표지된 대사물질로 신속하게 분해된다고 보고된 화합물 5보다 생체내 영상화에 더 적합하다는 것이 명백하다.
특정 영역, 예를 들어 선조체(striatum)에서의 흡수 및 농축은 [18F]화합물 13의 경우가 [11C]데프레닐에 비해 약 10％ 더 높았다 (도 10).
원숭이에서의 추가의 차단 실험은 원숭이 뇌에서의 염색이 특이적임을 보여준다.
화학식 Ia를 갖는 바람직한 전구체 분자는 다음과 같다:
Figure 112010026320918-pct00031
Figure 112010026320918-pct00032
화학식 Ib에 포함되지 않는 바람직한 전구체 분자는 다음과 같다:
Figure 112010026320918-pct00033
화학식 Ia 또는 Ib의 18F-표지된 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다:
Figure 112010026320918-pct00034
화합물 10은 플루오라이드 12 및 41의 혼합물로 전환될 수도 있지만, 화합물 41은 재배열된 반응 생성물이다 (반응식 11). 플루오라이드 12 및 41은 컬럼에서 분리될 수 있다 (도 15의 TLC 참조). 알콜 10을 메실클로라이드로 전환시키면 특정 조건하에서 클로라이드 42 및 43의 혼합물이 생성되는데, 이것은 F-18 표지된 화합물 13 및 39로 방사성 플루오르화하기에 적합한 전구체 화합물 쌍이다. F-18 표지된 생성물 13 및 39는 HPLC 컬럼에서 분리가능하고 (도 11 및 도 12 참조), 따로 연구될 수 있다.
<반응식 11>
Figure 112010026320918-pct00035
알콜 10은 토실무수물을 사용하여 토실레이트 44로 전환시킬 수도 있다. 상기 유도체 역시 화합물 13으로 방사능표지하기에 적합한 전구체이다.
유도체 15는 DAST를 사용하여 화합물 18로 전환시킬 수 있다 (반응식 12 참조). 화합물 15를 클로라이드 45로 전환시키는 것은 메실클로라이드를 사용하여 수행된다. 클로라이드 45는 화합물 46으로 방사성 플루오르화하기에 적합한 전구체 분자이다 (도 14 참조).
<반응식 12>
Figure 112010026320918-pct00036
화합물 18의 부분입체이성질체는 화합물 47이고, 화합물 47은 (1R,2R)슈도에페드린 48로부터 알콜 49를 거쳐 2개 단계로 합성된다 (반응식 13 참조). (1R,2R)슈도에페드린으로부터 프로파르길 브로마이드에 의한 알킬화로 합성된 알콜 49를 플루오라이드 47로 전환시키는 것은 DAST의 사용으로 수행된다. 화합물 49는 메실클로라이드의 사용에 의해 전구체 분자 50으로 전환될 수도 있다.
<반응식 13>
Figure 112010026320918-pct00037
화합물 8은 클로라이드 52의 방사성 플루오르화 생성물이다. 상기 전구체 클로라이드는 알콜 51로부터 메실클로라이드의 사용으로 유도된다. F-18 표지된 플루오라이드 8의 콜드(cold) 참조 화합물 (53)도 반응식 14에 나타내었고, 이것은 알콜 51로부터 DAST의 사용으로 합성될 수 있다.
<반응식 14>
Figure 112010026320918-pct00038
화학식 Ib의 [F-18] 표지된 화합물을 합성하는 예는 하기 반응식 15에 나타냈다:
<반응식 15>
Figure 112010026320918-pct00039
아미노 알콜 54 (시판됨)를 SO2Cl2의 사용으로 술파미데이트 55로 전환시킨다 (문헌 [Tetrahedron Assymetry (1990), 1, 12, 877-880] 참조). 프로프-2-인-1-올, 트리페닐포스핀 및 디프로판-2-일 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트를 사용한 미쯔노부(Mitsonobu) 반응으로 전구체 화합물 56이 생성되고, 이후에 이것은 테트라부틸암모늄 히드로다이드를 사용한 [18F]플루오르화 및 이후 술페이트 잔기 (F-19 유사체 57 참조)의 탈보호에 의해 화합물 58로 전환될 수 있다. 상응하는 F-19 유도체 59를 생성하기 위해서는 유사한 접근법이 가능하다 (문헌 [Posakony et al. Synthesis (2002), 6, 766-770] 참조).
추가로, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
[제1번]
거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 또한 라세미체 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착물 또는 전구약물:
<화학식 Ia>
Figure 112010026320918-pct00040
<화학식 Ib>
Figure 112010026320918-pct00041
상기 식에서,
W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서의 U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,
A는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 예컨대 푸라닐, (C1-C10)알킬, G4-(C2-C4)알키닐, G4-(C1-C4)알콕시, (G4-(C1-C4)알킬)아릴, (G4-(C1-C4)알콕시)아릴, (G4-(C1-C4)알킬)아릴 및 (G4-(C1-C4)알콕시)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서 바람직하게는 상기 헤테로아릴은 푸라닐이고,
화학식 Ia 및 화학식 Ib에서의 G1, G2, G3 및 G4는 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸, L 및 -(C1-C6)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만,
단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C6)알킬-L로부터 선택되고,
화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C6)알킬-L로부터 선택되고,
여기서의 L은 이탈기이거나, 또는 L은 F, 바람직하게는 18F 또는 19F이고, 이때, 바람직하게는 L이 19F인 경우에 상기 화합물은 sp3-혼성화 탄소 원자에 부착된 정확히 1개의 19F-원자를 함유하고,
n은 0 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2의 정수이고,
m은 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1의 정수이고,
e 및 f는 0 또는 1의 정수이지만,
단, e 및 f 중 적어도 1개는 1이다.
[제2번]
제1번에 있어서, W가 -CH2-C≡CH인 화합물.
[제3번]
제1번 또는 제2번에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 특히 푸란-2-일, 푸란-3-일, (C1-C4)알킬, G4-(C3-C4)알키닐, G4-(C1-C3)알콕시, (G4-(C1-C3)알킬)페닐 및 (G4-(C1-C3)알콕시)페닐을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.
[제4번]
제3번에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, (G4-(C1-C3)알킬)페닐, (G4-(C1-C3)알콕시)페닐, 히드록시-페닐, 할로-페닐, 메톡시-페닐, 디메톡시-페닐, 트리플루오르메틸-페닐 및 ((C1-C4)알킬)-페닐을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.
[제5번]
제4번에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (G4-(C1-C3)알콕시)페닐, 히드록실-페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐 및 메틸페닐을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.
[제6번]
제1번 내지 제5번 중 어느 하나에 있어서, 화학식 Ia에서의 G1, G2, G3 및 G4 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4가 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸, L 및 -(C1-C4)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G4 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C4)알킬-L로부터 선택되는 화합물.
[제7번]
제6번에 있어서, 화학식 Ia에서의 G1, G2, G3 및 G4 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4가 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, 메틸, L 및 -(C1-C2)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G4 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C2)알킬-L로부터 선택되는 화합물.
[제8번]
제7번에 있어서, 화학식 Ia에서의 G1, G2, G3 및 G4 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4가 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, 메틸, L 및 -메틸-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G4 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -메틸-L로부터 선택되는 화합물.
[제9번]
제1번 내지 제8번 중 어느 하나에 있어서, L이 할로, 특히 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기인 화합물.
[제10번]
제9번에 있어서, L이 클로로, 브로모, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시 및 (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.
[제11번]
제1번 내지 제10번 중 어느 하나에 있어서,
Figure 112010026320918-pct00042
Figure 112010026320918-pct00043
Figure 112010026320918-pct00044
Figure 112010026320918-pct00045
Figure 112010026320918-pct00046
인 화합물.
[제12번]
제1번 내지 제10번 중 어느 하나에 있어서, L이 F가 아니고, 특히 18F도 아니고 19F도 아닌 화합물.
[제13번]
제1번 내지 제11번 중 어느 하나에 있어서, L이 18F이거나, 또는 제11번의 임의의 화합물에 나타낸 메실옥시기, 클로로기 및 토실옥시기가 18F로 대체된 화합물.
[제14번]
제1번 내지 제11번 중 어느 하나에 있어서, L이 19F이거나, 또는 제11번의 임의의 화합물에 나타낸 메실옥시기, 클로로기 및 토실옥시기가 19F로 대체된 화합물.
[제15번]
제9번 또는 제12번에 따른 화합물을 F-플루오르화제 (여기서, F = 18F 또는 19F)와 반응시키는, 제13번 또는 제14번에서 정의한 바와 같은 화합물의 합성 방법.
[제16번]
제15번에 있어서, 상기 F-플루오르화제가 F-음이온을 포함하는 화합물, 바람직하게는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, 즉 크라운에테르 염 크립토픽스 KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 [18F]테트라부틸암모늄 플루오라이드를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물이고, 여기서 F = 18F 또는 19F인 방법.
[제17번]
- 하기 화학식 V의 화합물을 F-플루오르화제로 F-플루오르화하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 치환하는 단계
를 포함하는, 제13번 또는 제14번에서 정의한 바와 같은 화합물의 합성 방법:
<화학식 V>
Figure 112010026320918-pct00047
<화학식 IV>
Figure 112010026320918-pct00048
<화학식 VI>
Figure 112010026320918-pct00049
상기 식에서,
F는 18F 또는 19F이고,
a는 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1의 정수이고,
B는 이탈기, 바람직하게는 할로, 특히 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시이고,
W2는 제1번 또는 제2번에서 정의한 바와 같은 W이고,
A2는 R12-O-아릴, R12-O-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 예컨대 푸라닐, (C1-C10)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, ((C1-C4)알콕시)아릴 및 ((C1-C4)알킬)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고,
R9 및 R10은 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C6)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택되고,
R11은 (C1-C6)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택되고,
여기서의 R12는 수소이고,
d는 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1의 정수이며,
여기서의 상기 F-플루오르화제는 제16번에서 정의한 바와 같고,
F = 18F 또는 19F이지만,
단, 화학식 VI의 화합물이 정확히 1개의 R12를 함유한다.
[제18번]
제17번에 있어서, B가 요오도, 브로모, 클로로, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시 및 노나-플루오로부틸술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
[제19번]
제17번 또는 제18번에 있어서, A2가 R12-O-페닐, 페닐, 푸라닐, (C1-C4)알킬, (C3-C4)알키닐, (C1-C3)알콕시 및 치환된 페닐을 포함하는 군, 더욱 바람직하게는 R12-O-페닐, 페닐, 푸라닐, ((C1-C3)알콕시)페닐, 히드록시페닐, 할로-페닐, 메톡시-페닐, 디메톡시-페닐, 트리플루오르메틸-페닐 및 ((C1-C4)알킬)페닐을 포함하는 군, 훨씬 더욱 바람직하게는 R12-O-페닐, 페닐, 푸라닐, 히드록시페닐, 플루오로-페닐, 메톡시-페닐 및 메틸-페닐을 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
[제20번]
제17번 내지 제19번 중 어느 하나에 있어서, R9 및 R10이 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C4)알킬 및 수소를 포함하는 군, 바람직하게는 메틸 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
[제21번]
제17번 내지 제20번 중 어느 하나에 있어서, R11이 (C1-C4)알킬 및 R12를 포함하는 군, 바람직하게는 메틸 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
[제22번]
제1번 내지 제14번 중 어느 하나에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
[제23번]
제22번에 있어서, 상기 화합물이 제13번에 따른 화합물인 조성물.
[제24번]
제22번에 있어서, 상기 화합물이 제14번에 따른 화합물인 조성물.
[제25번]
제22번에 있어서, 상기 화합물이 제12번에 따른 화합물인 조성물.
[제26번]
제약 제제, 또는 진단제 또는 영상화제로 사용하기 위한 제1번 내지 제14번 중 어느 하나에 따른 화합물, 바람직하게는 제13번 또는 제14번에 따른 화합물, 또는 제22번 내지 제25번 중 어느 하나에 따른 조성물.
[제27번]
중추 신경계 (CNS) 질환의 치료 및/또는 진단 및/또는 영상화를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1번 내지 제14번 중 어느 하나에 따른 화합물, 바람직하게는 제13번 또는 제14번에 따른 화합물, 또는 제22번 내지 제25번 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
[제28번]
특히 중추 신경계 질환을 위한 진단제 또는 영상화제로서 사용하기 위한 제13번에 따른 화합물 또는 제23번에 따른 조성물.
[제29번]
소정량의
a) 제12번에 따른 화합물 또는
b) 제17번 내지 제21번 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 V 및 VI에 따른 화합물
을 함유한 밀봉된 바이알을 포함하는 키트.
[제30번]
환자의 신체 내로 검출가능한 양의 제13번에 따른 화합물 또는 제23번에 따른 조성물을 도입하는 단계, 및
상기 화합물 또는 상기 조성물을 양전자 방출 단층촬영술 (PET)로 검출하는 단계
를 포함하는, 바람직하게는 환자에서 중추 신경계 질환을 영상화하기 위해서 환자의 신체 내 모노아민 옥시다제의 존재를 검출하는 방법.
[제31번]
환자에게 적합한 양의 제1번 내지 제14번 중 어느 하나에 따른 화합물, 바람직하게는 제13번 또는 제14번에 따른 화합물을 도입하는 단계를 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료 방법.
<도면의 간단한 설명>
도면의 기재
도 1: 알쯔하이머병으로 진단된 환자들의 4개 뇌로부터의 인간 뇌 절편에 대하여 [18F]화합물 13을 사용하여 실시한 자가방사기록. (A): 포스포르이메이저 플레이트에서의 노출 후의 자가방사기록 신호. 아밀로이드 β 플라크가 있는 영역에 상응하는, 조직 절편에서의 흑색 점에 주목한다 (도 3의 예 참조). (B) 및 (C): 신호는 데프레닐 및 파르길린 각각에 의해 차단될 수 있으며, 이는 MAO B에 대한 [18F]화합물 13의 특이성을 보여준다.
도 2: 알쯔하이머병으로 진단된 환자들의 4개 뇌로부터의 인간 뇌 절편에 대하여 [18F]화합물 13을 사용하여 실시한 자가방사기록. (A): 포스포르이메이저 플레이트에서의 노출 후의 자가방사기록 신호. 아밀로이드 β 플라크가 있는 영역에 상응하는, 조직 절편에서의 흑색 점에 주목한다 (도 3의 예 참조). (B): 신호는 데프레닐에 의해서는 완벽하게 차단될 수 있으나, (C)에 나타난 바와 같이 클로르길린 (MAO A 억제제)에 의해서는 그렇지 못하여, MAO B에 대한 [18F]화합물 13의 특이성을 보여준다.
도 3: [18F]화합물 13 자가방사기록을 실시한 후에 아밀로이드 검출 물질 BAY 949172와의 결합 실험을 수행한, 알쯔하이머병 환자들의 3개 뇌로부터의 조직 샘플. (A) 및 (B): 뇌 절편에 표시한 사각형은 (a) 및 (b)에서 보다 높은 배율로 나타내었고, 근본적인 아밀로이드 β 병리를 입증한다. (C): 2개의 사각형 (a) 및 (b)를 뇌 절편에 표시하고, (a') 및 (b')에서 보다 높은 배율로 나타내었다. (c) 및 (d)는 보다 높은 배율로 나타낸 영역에서의 아밀로이드 β 병리를 보여준다. 신호 밀도 및 강도는 아밀로이드 β 플라크 양에 상응함에 주목한다. 사각형 (b)에는 자가방사기록에서의 특이적 신호가 없으며, BAY 949172 결합도 나타나지 않았다 (d).
도 4: 반응성 성상세포에 대한 자가방사기록 신호의 관련성이 입증되었다. (A): AD 환자의 인간 뇌 절편에서 [18F]화합물 13 결합이 나타났다. (B): A에 표시한 사각형을 더 높은 배율로 나타냈다. 이 영역에서 반응성 성상세포를 나타내는 GFAP에 대한 면역반응성이 (C)에서 입증되었다.
도 5: 감마-검출기로 검출된 [18F]화합물 13의 분포를 뇌 및 혈액에 대하여 4시간의 시간 프레임으로 나타냈다.
도 6: 시노몰구스 원숭이의 뇌에서 [11C]데프레닐 (C-11 표지된 화합물 3)에 대한 시간 활성 곡선을 120분의 시간에 걸친 표준 흡수 값 (SUV％)으로 표시하여 나타냈다.
도 7: 시노몰구스 원숭이의 뇌에서 [18F]화합물 13에 대한 시간 활성 곡선을 120분의 시간에 걸친 표준 흡수 값 (SUV％)으로 표시하여 나타냈다.
도 8: 시노몰구스 원숭이에서 [11C]데프레닐 (C-11 표지된 화합물 3)의 생체내 대사의 입증. 모 화합물 [11C]데프레닐 (C-11 표지된 화합물 3) 뿐만이 아니라 대사물질 a 및 b도 나타냈다.
도 9: 시노몰구스 원숭이에서 [18F]화합물 13의 생체내 대사의 입증. 모 화합물 (C-11 표지된 화합물 3) 뿐만이 아니라 대사물질 a 및 b도 나타냈다.
도 10: (A) [11C]데프레닐 (C-11 표지된 화합물 3) 및 (B) [18F]화합물 13의 주사 후에 동일 시노몰구스 원숭이 뇌의 3가지 면 (횡단, 관상 및 시상)의 화상. (C): 상기 원숭이 뇌의 선조체 및 소뇌에서 (a) [11C]데프레닐 (C-11 표지된 화합물 3) 및 (b) [18F]화합물 13에 대한 시간 활성 곡선.
도 11: ACE 5-C18-HL 250 mm×10 mm 컬럼 (어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지스(Advanced Chromatography Technologies), 카탈로그 번호: ACE 321-2510. 등용매 (0.1％ 트리플루오로아세트산 중 35％ 아세토니트릴), 유속: 4 mL/분; tR = 17.5분)에서의 조 생성물 (42 및 43으로부터 출발하여 화합물 13 및 39를 생성함)의 방사능-크로마토그램.
도 12: μ-본다파크(Bondapak) C-18 컬럼 (300×3.9 mm, 10 ㎛; 워터스(waters) 기기)에서 MeCN-H3PO4 (0.01 M) (15:85 v/v)를 용출 용매로서 유속 2 mL/분으로 사용하여 수행한 역상 HPLC상의 화합물 13의 분석 크로마토그램. 용출액을 방사능 검출기 (β-유동; 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재의 벡크만(Beckman))가 연결된 UV 흡광 검출기 (λ = 214 nm)로 모니터링하였다.
도 13: μ-본다파크 C-18 컬럼 (300×3.9 mm, 10 ㎛; 워터스 기기)에서 MeCN-H3PO4 (0.01 M) (15:85 v/v)를 용출 용매로서 유속 2 mL/분으로 사용하여 수행한 역상 HPLC상의 화합물 8의 분석 크로마토그램. 용출액을 방사능 검출기 (β-유동; 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재의 벡크만)가 연결된 UV 흡광 검출기 (λ = 214 nm)로 모니터링하였다.
도 14: μ-본다파크 C-18 컬럼 (300×3.9 mm, 10 ㎛; 워터스 기기)에서 MeCN-H3PO4 (0.01 M) (15:85 v/v)를 용출 용매로서 유속 2 mL/분으로 사용하여 수행한 역상 HPLC상의 화합물 40의 분석 크로마토그램. 용출액을 방사능 검출기 (β-유동; 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재의 벡크만)가 연결된 UV 흡광 검출기 (λ = 214 nm)로 모니터링하였다.
도 15: 화합물 10으로부터 출발하여 화합물 12 및 41을 생성하는 플루오르화 반응의 TLC 분석 (실리카겔, 몰리브데이토 인산 다이빙조; 에틸아세테이트:헥산 = 1:2). (a): 상기 언급한 반응의 출발 물질 (10) (불순물 ("원으로 표시") 함유). (b): 주로 화합물 41을 함유하는 컬럼 분획물. (c): 화합물 12 및 41을 함유하는 컬럼 분획물. (d): 주로 화합물 12를 함유하는 컬럼 분획물. (e): 화합물 12 및 41을 함유하는 컬럼 분획물.
실험:
일반적인 절차:
A: 비-방사성 [F-19] 플루오라이드를 사용한 플루오르화
아세토니트릴 0.5 mL 중 0.25 mmol 출발 물질의 용액에 플루오르화칼륨 16 mg (0.27 mmol) 및 크립토픽스 104 mg (1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파에서 가열 (130℃, 15분)하고 다시 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르 10 mL 및 물 10 mL로 희석하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 10 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
B: 방사성 [F-18] 플루오라이드를 사용한 플루오르화
위톤 바이알 (5 mL)에 아세토니트릴 0.75 mL 및 탄산칼륨 0.5 mg 중의 크립토픽스 (2.2.2크립탄드(Kryptand)) 2.5 mg을 충전하고, 불소-함유 물 (0.5 내지 2.5 GBq, 200 내지 300 ㎕)을 첨가하였다. 120℃에서 10분 동안 질소 기류하에 가열하여 용매를 제거하였다. 무수 MeCN (1 mL)을 첨가하고, 앞서 기재한 바와 같이 하여 증발시켰다. 상기 단계를 다시 반복하였다. 무수 MeCN 0.70 mL 중 출발 물질 (2 mg)의 용액을 첨가하였다. 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 조 반응 혼합물을 하기하는 분석용 HPLC로 분석하였다: ACE3-C18 50 mm×4.6 mm, 용매 구배: 물 중 5％ 아세토니트릴로 출발하여 95％ 아세토니트릴로 7분 동안 진행, 유속: 2 mL/분. 원하는 F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC에서 상응하는 비-방사성 F-19 플루오로 표준물과의 동시 주입으로 확인하였다. 조 생성물 (50 내지 400 MBq)을 정제용 HPLC 컬럼으로 정제하였다. 원하는 생성물을 수득 (15 내지 200 MBq)하여, 분석용 HPLC에서 비-방사성 F-19 플루오로 표준물과의 동시 주입으로 재확인하였다.
C: [F-18] 플루오라이드를 사용한 플루오르화
[18O] 풍부한 물 중 [18F]플루오라이드의 용액을 Sep-Pak QMA 라이트 카트리지 (K2CO3 [0.5 M, 10 mL], 18 MΩ H2O, 15 mL로 사전 조건화시킴)로 플래쉬(flash)하여 [18F]플루오라이드를 단리하였고, 이후에 이것을 물 (18 MΩ, 43 ㎕) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중 K2CO3 (7 μmol) 및 크립토픽스 2.2.2 (130 μmol)의 용액을 사용하여 상기 카트리지로부터 용출시켰다. 용매를 지속적인 질소 유동하에 160℃에서 증발시켰고, [18F]F-/K2CO3/K2.2.2의 황색 잔류물이 남았다. 이어서, 잔류물을 25℃로 냉각시키고, DMSO (600 ㎕) 중 전구체 (약 0.01 mmol, 약 2 mg)를 첨가하였다. 밀폐된 반응 용기를 120℃에서 20분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 일반적으로 물을 사용하여 총 부피 5 mL로 희석한 후에 HPLC 정제를 실시하였다.
예를 들어, F-18 표지된 화합물 13, 39, 8 및 40을 또한 μ-본다파크 C-18 컬럼 (300×7.8 mm, 10 ㎛; 워터스 기기)에서 MeCN-H3PO4 (0.01 M) (15:85 v/v)를 용출 용매로서 유속 4 mL/분으로 사용하여 수행한 역상 HPLC로 정제하였다 (도 11, 도 12, 도 13 및 도 14 참조). 용출액을 GM 튜브 방사능 검출기가 연결된 UV 흡광 검출기 (λ = 214 nm)로 모니터링하였다. 원하는 화합물들의 분획물을 수집하고 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 멸균 인산이나트륨 인산염 완충 염수 (PBS, pH = 7.4, 10 mL) 중에 용해하고, 멸균 필터 (0.22 ㎛; 미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어(Millipore))를 통해 여과하여 [18F]방사성리간드의 멸균 및 발열성 용액을 수득하였다. 각 방사성리간드의 방사화학 순도를 μ-본다파크 C-18 컬럼 (300×3.9 mm, 10 ㎛; 워터스 기기)에서 MeCN-H3PO4 (0.01 M) (15:85 v/v)를 용출 용매로서 유속 2 mL/분으로 사용하여 수행한 역상 HPLC로 분석하였다. 용출액을 방사능 검출기 (β-유동; 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재의 벡크만)가 연결된 UV 흡광 검출기 (λ = 214 nm)로 모니터링하였다. 방사화학 순도는 모든 3종의 화합물에 대하여 >99％였다. 별법으로, 수집된 HPLC 분획물을 물 40 mL로 희석하여 Sep-Pak 플러스(Plus) C18 카트리지 (워터스)에 고정시키고, 이것을 물 5 mL로 세척하고 에탄올 1 mL로 용출시켜 방사화학 순도 >99％의 생성물도 수득하였다.
안정성 및 방사화학적 수율을 HPLC 및 실리카겔에서의 TLC로 분석하였다. TLC 플레이트를 AR-2000 영상화 스캐너로 스캐닝하고, 윈스캔(Winscan) 2.2 소프트웨어로 분석하였다. 플루오르화 반응의 혼입률은 40％ 내지 70％로 다양하였다. 방사화학 순도는 모든 3종의 방사성리간드에 대하여 99％ 초과였다. 방사성리간드는 PBS 완충 용액 중에서 실험 기간 동안에 안정적인 것으로 나타났다. 방사화학 순도는 PBS로 제제화한 후 제3시간에 HPLC 및 TLC에서 >99％인 것으로 측정되었다. 별법으로, 화합물 13 및 39를 또한 하기하는 정제용 HPLC 컬럼 및 방법으로 분리하였다 (도 11 참조): ACE 5-C18-HL 250 mm×10 mm, 어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지스, 카탈로그 번호: ACE 321-2510, 등용매 (0.1％ 트리플루오로아세트산 중 35％ 아세토니트릴), 유속: 4 mL/분; tR = 17.5분. 수집된 HPLC 분획물을 물 40 mL로 희석하여 Sep-Pak 플러스 C18 카트리지 (워터스)에 고정시키고, 이것을 물 5 mL로 세척하고 에탄올 1 mL로 용출시켜 방사화학 순도 >99％의 화합물 13을 수득하였다. 원하는 생성물 13을 분석용 HPLC에서 비-방사성 F-19 플루오로 표준물 12와의 동시 주입으로 특징규명하였다.
D: [F-18] 표지된 보결분자단을 사용한 NH-카르바메이트의 알킬화
무수 테트라히드로푸란 (THF) 1 mL 및 헥산으로 세척된 7.7 mmol 수소화나트륨의 현탁액에 THF 1 mL 중 7 mmol 출발 물질을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중에 제조된 [F-18]-플루오로-알킬 브로마이드 (100 내지 500 GBq. 문헌에서 공지되어 있음)를 상기 현탁액에 부었다. 상기 반응물을 20분 동안 50℃로 가열하였다. 격렬하게 반응한 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 조 반응 혼합물을 분석용 HPLC로 분석하였다. 원하는 F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC에서 비-방사성 F-19 플루오로 표준물과의 동시 주입으로 확인하였다.
E: 수산화테트라부틸암모늄을 사용한 [F-18] 플루오라이드로의 플루오르화 및 이후의 탈보호
(또한, 문헌 [J. Med. Chem. 2007, 50, 1028-1040] 참조).
[18F]플루오라이드를 수산화테트라부틸암모늄 (2 ㎕)으로 미리 처리해 둔 배큐테이너(Vacutainer)에 넣었다. [18O]H2O를 아세토니트릴 (3회, 0.75 mL), N2 및 가열과 함께 공비 증류로 제거하였다 (문헌 [Nucl. Med. Biol. 2003, 30, 397-404] 참조). 상기 용기에 전구체 (3.0 μmol)를 첨가하고, DMSO (400 ㎕) 중에 용해하였다. 생성된 혼합물을 극초단파 조사 (20초 동안 3회)로 가열하였다. 상기 조 혼합물을 CH3CN (3 mL)을 사용하여 실리카 피펫 컬럼 (50 mg)에 통과시킨 후에 휘발성 유기물질을 감압을 이용하여 제거하였다. [18F]생성물의 조 혼합물을 함유하는 바이알 내용물을 CH3CN (500 ㎕) 중에 용해하고, 4 N 황산 (0.5 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 극초단파 조사 (20초 동안 3회)로 가열하였다. 원하는 생성물을 하기하는 정제용 HPLC 컬럼 및 방법으로 분리하였다: ACE 5-C18-HL 250 mm×10 mm, 어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지스, 카탈로그 번호: ACE 321-2510, 등용매 (0.1％ 트리플루오로아세트산 중 35％ 아세토니트릴), 유속: 4 mL/분. 수집된 HPLC 분획물을 물 40 mL로 희석하여 Sep-Pak 플러스 C18 카트리지 (워터스)에 고정시키고, 이것을 물 5 mL로 세척하고 에탄올 1 mL로 용출시켜 방사화학 순도 >99％의 화합물 13을 수득하였다. 원하는 생성물 13을 분석용 HPLC에서 비-방사성 F-19 플루오로 표준물 12와의 동시 주입으로 특징규명하였다.
F: NH-카르바메이트의 알킬화
무수 DMF 20 mL 및 헥산으로 세척된 11 mmol 수소화나트륨의 교반된 현탁액에 DMF 5 mL 중 10 mmol 출발 물질을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 5 mL 중에 희석한 15 mmol 알킬화제를 상기 교반된 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 내지 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 격렬하게 교반시킨 빙수 및 디에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 30 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
G: [F-18] 표지된 보결분자단을 사용한 NH-아민의 알킬화
디메틸 포름아미드 0.7 mL 중 2급 아민 (출발 물질) 2 mg 및 탄산칼륨 3 mg의 용액에 문헌의 프로토콜에 따라 제조한 디메틸 포름아미드 중 [F-18]플루오로-알킬화제 (약 200 내지 1000 MBq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃로 20분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 원하는 F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC에서 비-방사성 F-19 플루오로 표준물과의 동시 주입으로 확인하였다. 조 생성물 (약 50 내지 400 MBq)을 정제용 HPLC 컬럼으로 정제하였다. 원하는 생성물을 수득 (약 15 내지 200 MBq)하여, 분석용 HPLC에서 비-방사성 F-19 플루오로 표준물과의 동시 주입으로 재확인하였다.
H: NH-아민 (2급 아민) 또는 페놀의 알킬화
디메틸 포름아미드 6 mL 중 2 mmol 출발 물질 및 탄산칼륨 0.415 g (3 mmol)의 교반된 용액에 2.5 mmol 알킬화제를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파에서 110℃로 15분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물의 용매를 증발시켰다. 물 (8 mL) 및 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물 (1:10, 8 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 30 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2회, 약 5 mL) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
I: 알콜의 상응하는 O-술포네이트로의 전환 (버전 1)
디클로로메탄 1.5 mL 중 0.5 mmol 출발 물질 및 디이소프로필 에틸 아민 0.103 g (0.8 mmol)의 용액에 디클로로메탄 0.1 mL 중 메실 클로라이드 또는 메실 무수물 (0.6 mmol)을 -10℃에서 적가하였다. 교반된 반응 혼합물을 4.5시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 구배)로 정제하였다.
K: 알콜의 상응하는 O-술포네이트로의 전환 (버전 2)
디클로로메탄 5 mL 및 피리딘 5 mL 중 3 mmol 출발 물질의 용액에 디클로로메탄 3 mL 중 아릴 술포닐 클로라이드 (3.3 mmol)를 -10℃에서 적가하였다. 교반된 반응 혼합물을 4.5시간의 기간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 상을 0.5 N 황산 (3회), 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 구배)로 정제하였다.
M: 산-불안정성 보호기의 탈보호 (버전 1)
습윤 트리플루오로 아세트산-디클로로메탄 혼합물 (1:1) 중 5 mmol 출발 물질의 용액을 4시간 내지 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하고, 상기 용액을 다시 증발시켰다. 마지막 단계를 3회 반복하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄-펜탄 구배, 아미노 상)로 정제하였다.
N: 산-불안정성 보호기의 탈보호 (버전 2)
(문헌 [J. Am. Chem. Soc., 6644, 92, (1970)]에 따름)
에탄올 1 mL 중 0.5 mmol 출발 물질의 교반된 용액에 3 N 수성 염산 1 mL를 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 수성 NaOH (4 N)로 pH = 9.5가 될 때까지 처리하였다. 에탄올을 증발시켰다. 물 (10 mL) 및 디클로로메탄-이소프로판올 (10 mL, 10:1)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄-이소프로판올 (10:1) 10 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르-펜탄 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC 방법으로 정제하였다.
P: 혼합 무수물을 통한, 산의 알콜로의 환원
(문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 15, p. 4544]의 화합물 94 방법에 따름)
THF (300 mL) 중 11 mmol 카르복실산 (출발 물질) 및 트리에틸아민 (1.9 mL, 14 mmol)의 교반된 용액에 에틸 클로로포르메이트 (13 mL, 14 mmol)를 -5℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 수소화붕소나트륨 (1.72 g, 44 mmol) 및 메탄올 (32 mL)을 연속으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 -5℃에서 교반한 후에 포화 NH4Cl을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭(quenching)시켰다. 상기 혼합물을 Et2O (약 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/AcOEt 1/1)를 실시하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Q: 옥사졸리디논의 N-메틸 아미노-알콜로의 환원
THF 10 mL 중 5 mmol 출발 물질 (옥사졸리디논)의 교반된 용액에 10 mmol 수소화리튬알루미늄을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 격렬하게 교반시킨 반응 혼합물을 1 M NaOH (수성) 용액 10 mL로 적가 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하였다.
S: 에스테르의 알콜로의 환원
물/THF (1:1) 15 mL 중 15 mmol (555 mg) NaBH4의 용액에 THF 20 mL 중에 용해한 10 mmol 에스테르 (출발 물질)를 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉수 및 디에틸 에테르의 교반된 혼합물 (200 mL, 1:1)에 부었다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 10 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
T: 알콜의 상응하는 트리플레이트로의 전환
(문헌 [Chem. Eur. J. (2007), 13, 115-134]에 따름)
피리딘 (0.25 mL, 3.13 mmol) 및 Tf2O (0.32 mL, 1.88 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 중 출발 물질 (1.34 mmol)의 용액에 -20℃에서 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 옅은 분홍색 용액을 수성 KHSO4 (30 mL, 10％) 및 얼음을 함유하는 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 온도를 0℃로 유지하면서 용매를 조심스럽게 증발시켰다. 원하는 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 용매 혼합물을 사용한 실리카 층을 통해 여과하였다.
U: 메실레이트의 알칸으로의 환원
(문헌 [Org. Lett.; 2004; 6(24) pp 4439-4442]과 유사함)
무수 에테르 (20 mL) 중 출발 물질 (0.5 mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄 (65 mg)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 2 M NaOH 용액 0.263 mL를 -10℃에서 첨가한 후에, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다.
V: 2급 알콜의 플루오르화 (DBU/NfF)
(문헌 [Tetrahedron Letters, Vol. 36, No. 15, pp. 2611-2614, 1995]에 따름)
톨루엔 (20 mmol) 중 2급 알콜 (2.5 mmol) 및 DBU (1.12 mL, 7.5 mmol)의 냉각된 용액에 C4F9SO2F (노나-플루오로-부틸-술포닐-플루오라이드) (1.13 g, 3.75 mmol)를 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 1시간이 지난 후에, 상기 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 구배로 실리카 컬럼에서 크로마토그래피하였다.
하기 실시예에서, NMR 스펙트럼은 400 MHz,, 600 MHz (1H), 100 MHz 및 151 MHz (13C) NMR 장치에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼에서는 CDCl3 (δ1H 7.26)을 내부 참조물질로 하였고, 13C NMR 스펙트럼에서는 CDCl3 (δ13C 77.20)을 내부 참조물질로 하였다. 머크-히다찌(Merck-Hitachi) 구배 펌프 및 머크-히다찌, L-4000 가변 파장 UV-검출기를 사용하여 액체 크로마토그래피 분석 (LC)을 수행하였다. μ-본다파크 C-18 컬럼 (300×7.8 mm, 10 ㎛; 워터스 기기)을 2 mL/분의 유속으로 사용하였다. LC-MS를 워터스 어퀴티(Acquity) UPLC 기기와 커플링된 워터스 콰트라-토프 프리미어 마이크로 매쓰(Quattra-Tof Premier micro mass)를 사용하여 수행하였다. 사용된 이온화 방식은 전기 분무 양성 이온화 (ESI+)였다. 분석용 TLC를 0.25 mm 실리카겔 플레이트에서 수행하였다.
모든 용매 및 화학물질들은 시판되는 것을 구입하였고, 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 1
a) ((S)-1-히드록시메틸-2-페닐-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1a)의 합성
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-페닐-프로피온산 (플루카(Fluka))을 일반적인 방법 P에 따라 환원시켜 화합물 1a를 80％ 수율 (8.8 mmol, 2.34 g)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00050
b) (S)-2-메틸아미노-3-페닐-프로판-1-올 (1b)의 합성
화합물 1a를 일반적인 절차 M에 따라 탈보호하여 화합물 1b를 77％ 수율 (630 mg, 3.8 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00051
c) (S)-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-3-페닐-프로판-1-올 (1c)의 합성
화합물 1c를 출발 물질 1b로부터 2.5 mmol 프로파르길 브로마이드 (298 mg)를 사용하여 일반적인 절차 H에 따라 합성하였다. 원하는 화합물을 60％ 수율 (243 mg, 1.2 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00052
d) 메탄술폰산 (S)-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-3-페닐-프로필 에스테르 (1d)의 합성
화합물 1d를 출발 물질 1c로부터 일반적인 절차 I에 따라 91％ 수율 (126 mg, 0.45 mmol)로 합성하였다.
Figure 112010026320918-pct00053
e) ((S)-1-플루오로메틸-2-페닐-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 (1e)의 합성
화합물 1e를 출발 물질 1d로부터 일반적인 절차 A에 따라 48％ 수율 (24 mg, 0.12 mmol)로 합성하였다.
Figure 112010026320918-pct00054
f) ((S)-[18F]1-플루오로메틸-2-페닐-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 (1e)의 합성
화합물 1f를 화합물 1e로부터 일반적인 절차 B에 따라 제조하였다. 원하는 생성물 1e를 1.12 GBq F-18 플루오라이드로부터 출발하여 254 MBq로 수득하였다 (붕괴 보정).
g) (2S)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판-1-올 (1b)의 합성
무수 THF (600 mL) 중 N-메틸-L-페닐알라닌 (시그마, 10 g, 55.8 mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄 3.18 g (83.7 mmol)을 -5℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고 -5℃로 냉각시켰다. 리튬 알라네이트 2.12 g (55.8 mmol)을 추가로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후에 -5℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 NaOH 용액 (2 N) 21.5 mL를 한방울씩 첨가하고 실온에서 30분 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 여액을 MgSO4에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 생성물 1b를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00055
h) N-[(2S)-1-클로로-3-페닐프로판-2-일]-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (1h) 및 N-(2-클로로-3-페닐프로필)-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (1i)의 혼합물의 합성
THF (2 mL) 중 1c (100 mg, 0.49 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.0 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 교반된 혼합물에 메실클로라이드 (0.60 mmol)를 -7℃에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 더 교반하였다. 포화 Na2CO3 용액 (1 mL)을 첨가하고, 30분 넘게 교반하였다. 유기 층을 CH2Cl2 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하여 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 3:1)로 정제하고, NMR, HPLC 및 LC-MS로 분석하였다. 최종 생성물을 1h 및 1i의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00056
i) N-[(2S)-1-플루오로-3-페닐프로판-2-일]-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (1e) 및 N-(2-플루오로-3-페닐프로필)-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (1k)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중 1c (300 mg, 1.48 mmol)의 교반된 용액에 DAST (2.0 mmol)를 -5℃에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20분 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨 (4.0 mL)을 첨가하여 미처리 DAST를 켄칭시켰다. 유기 층을 CH2Cl2 (25 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 염수 (10 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 3:1)로 정제하여 1e 및 1k를 단리된 생성물로서 수득하였다 (도 15의 TLC 참조).
Figure 112010026320918-pct00057
j) N-[(2S)-1-(18F)플루오로-3-페닐프로판-2-일]-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (1f) 및 N-[2-(18F)플루오로-3-페닐프로필]-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (1m)의 합성
조 생성물 1f 및 1m을 일반적인 절차 C에 따라 수득하였다. 생성물 1f 및 1m을 일반적인 절차 C에 따라 분리하고, HPLC 분리 후에 따로 조사하였다 (도 11 및 도 12의 HPLC 크로마토그램 참조).
실시예 2
a) (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-3-프로프-2-이닐-옥사졸리딘-2-온 (2a)의 합성
화합물 2a를 (4R,5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논 (알드리치)으로부터 15 mmol (1.79 g) 프로파르길 브로마이드 (알드리치)를 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 합성하였다. 화합물 2a를 76％ 수율 (7.6 mmol, 1.61 g)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00058
b) (1S,2R)-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-1-페닐-프로판-1-올 (2b)의 합성
화합물 2b를 출발 물질 2a로부터 일반적인 절차 Q에 따라 합성하여 89％ 수율 (0.91 g, 4.5 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00059
c) 메탄술폰산 (1S,2R)-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-1-페닐-프로필 에스테르 (2c)의 합성
화합물 2c를 출발 물질 2b로부터 일반적인 절차 T에 따라 합성하여 78％ 수율 (352 mg, 1.05 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00060
d) ((1R,2R)-[18F]-2-플루오로-1-메틸-2-페닐-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 (2d)의 합성
화합물 2d를 화합물 2c로부터 일반적인 절차 B에 따라 제조하였다. 원하는 생성물 2d를 1.09 GBq F-18 플루오라이드로부터 출발하여 198 MBq로 수득하였다 (붕괴 보정).
e) ((1R,2R)-2-플루오로-1-메틸-2-페닐-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 (2e)의 합성
화합물 2e를 출발 물질 2b로부터 일반적인 절차 V에 따라 합성하여 58％ 수율 (297 mg, 1.45 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00061
f) N-[(1R,2R)-1-클로로-1-페닐프로판-2-일]-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (2f)의 합성
THF (2 mL) 중 2b (120 mg, 0.54 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.0 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 교반된 혼합물에 메실클로라이드 (0.60 mmol)를 -7℃에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 더 교반하였다. 포화 Na2CO3 용액 (1 mL)을 첨가하고, 30분 넘게 교반하였다. 유기 층을 CH2Cl2 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 3:1)로 정제하였다.
Figure 112010026320918-pct00062
g) N-[(1S,2R)-1-(18F)플루오로-1-페닐프로판-2-일]-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (2g)의 합성
원하는 생성물 (2g)을 2f로부터 일반적인 절차 C에 따라 수득하였다.
실시예 3
a) 4-푸란-2-일메틸-3-프로프-2-이닐-옥사졸리딘-2-온 (3a)의 합성
화합물 3a를 출발 물질 4-푸란-2-일메틸-옥사졸리딘-2-온 [J. Am. Chem. Soc.; 125; 42; 2003; 12694-12695]으로부터 일반적인 절차 F에 따라 4 mmol 규모로 합성하였다. 6 mmol 프로파르길 브로마이드를 알킬화제로서 사용하여, 원하는 화합물 3a를 60％ 수율 (2.4 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00063
b) 3-푸란-2-일-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로판-1-올 (3b)의 합성
화합물 3b를 출발 물질 3a로부터 일반적인 절차 Q (절반 규모)에 따라 합성하여 70％ 수율 (338 mg, 1.75 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00064
c) 메탄술폰산 3-푸란-2-일-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필 에스테르 (3c)
화합물 3c를 출발 물질 3b로부터 일반적인 절차 I에 따라 합성하여 88％ 수율 (120 mg, 0.44 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00065
d) 1-플루오로메틸-2-푸란-2-일-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 (3d)의 합성
화합물 3d를 출발 물질 3c로부터 일반적인 절차 A에 따라 합성하여 61％ 수율 (29.9 mg, 0.153 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00066
e) (1-플루오로메틸-2-푸란-2-일-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 (3e)의 합성
화합물 3e를 출발 물질 3c로부터 0.96 GBq F-18 플루오라이드를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 합성하였다. 원하는 화합물을 수득하였다 (124 MBq).
실시예 4
a) (S)-4-벤질-3-프로프-2-이닐-옥사졸리딘-2-온 (4a)의 합성
화합물 4a를 출발 물질 (S)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온 (알드리치)으로부터 일반적인 절차 F에 따라 합성하여 72％ 수율 (1.58 g, 7.2 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00067
b) (S)-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-3-페닐-프로판-1-올 (4b)
화합물 4b를 4a로부터 일반적인 절차 Q에 따라 합성하여 68％ 수율 (690 mg, 3.4 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00068
c) 4-브로모-벤젠술폰산 (S)-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-3-페닐-프로필 에스테르 (4c)
화합물 4c를 4b p-브로모-벤젠 술포닐 클로라이드로부터 일반적인 절차 K에 따라 합성하여 47％ 수율 (1.58 g, 1.41 mmol)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00069
실시예 5
a) (S)-4-[4-(2-메톡시메톡시-에톡시)-벤질]-옥사졸리딘-2-온 (5a)의 합성
화합물 5a를 (S)-(-)-4-(4-히드록시벤질)-2-옥사졸리디논 [Tetrahedron; EN; 57; 39; 2001; 8313-8322] 및 2-브로모-에틸-메톡시-메틸-에테르 (알드리치)로부터 일반적인 절차 H에 따라 10배 규모로 합성하여 77％ 수율 (15.4 mmol, 4.33 g)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00070
b) (S)-4-[4-(2-메톡시메톡시-에톡시)-벤질]-3-프로프-2-이닐-옥사졸리딘-2-온 (5b)의 합성
화합물 5b를 화합물 5a로부터 일반적인 절차 F에 따라 합성하여 65％ 수율 (6.5 mmol, 2.07 g)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00071
c) (S)-3-[4-(2-메톡시메톡시-에톡시)-페닐]-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로판-1-올 (5c)의 합성
화합물 5c를 화합물 5b로부터 일반적인 절차 Q에 따라 합성하여 74％ 수율 (3.7 mmol, 1.14 g)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00072
d) {(R)-2-[4-(2-메톡시메톡시-에톡시)-페닐]-1-메틸-에틸}-메틸-프로프-2-이닐-아민 (5d)의 합성
화합물 5d를 화합물 5c로부터 일반적인 순차적 절차 I (5배 규모) 및 U에 따라 2개 단계에 걸쳐 합성하여 81％ 수율 (2.02 mmol, 589 mg)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00073
e) 2-{4-[(R)-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-페녹시}-에탄올 (5e)의 합성
화합물 5e를 화합물 5d로부터 일반적인 순차적 절차 N (4배 규모)에 따라 합성하여 88％ 수율 (1.76 mmol, 436 mg)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00074
f) 메탄술폰산 2-{4-[(R)-2-(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-프로필]-페녹시}-에틸 에스테르 (5f)
화합물 5f를 화합물 5e로부터 일반적인 순차적 절차 I에 따라 합성하여 93％ 수율 (0.47 mmol, 153 mg)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00075
g) {(R)-2-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-1-메틸-에틸}-메틸-프로프-2-이닐-아민 (5g)의 합성
화합물 5g를 화합물 5f로부터 일반적인 절차 A에 따라 합성하여 61％ 수율 (0.153 mmol, 38 mg)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00076
h) [F-18]{(R)-2-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-1-메틸-에틸}-메틸-프로프-2-이닐-아민 (5h)의 합성
화합물 5h를 화합물 5f로부터 일반적인 절차 B에 따라 합성하였다 (1.41 GBq로부터 210 MBq로 단리함).
실시예 6
a) ((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로프-2-이닐-아민 (6a)의 합성
((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로프-2-이닐-암모늄 히드로클로라이드 (시그마) 840 mg (4 mmol)을 디클로로메탄 10 mL 및 1 M 수성 탄산나트륨 중에 용해하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 10 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 조 생성물 6a를 추가의 정제없이 사용하였다.
b) (2-플루오로-에틸)-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로프-2-이닐-아민 (6b)
화합물 6b를 화합물 6a로부터 일반적인 절차 H에 따라 합성하여 60％ 수율 (1.2 mmol, 262 mg)로 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00077
c) [F-18] (2-플루오로-에틸)-((R)-1-메틸-2-페닐-에틸)-프로프-2-이닐-아민 (6c)
화합물 6c를 화합물 6a 및 [F-18]-2-플루오로-에틸-브로마이드 [Bioorg. Med. Chem.; 13; 20; 2005; 5779-5786]로부터 일반적인 절차 G에 따라 합성하였다. 원하는 생성물 6c를 1.98 GBq F-18 플루오라이드로부터 출발하여 178 MBq로 수득하였다 (붕괴 보정).
d) 2-{[(2R)-1-페닐프로판-2-일](프로프-2-인-1-일)아미노}에탄올 (6d)의 합성
MeCN (5 mL) 중 데스메틸데프레닐 (시그마, 150 mg, 0.72 mmol) 및 NaOH (60 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 교반된 혼합물에 1-브로모 에탄올 (1.0 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 액체로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 8:2)로 정제하였다.
Figure 112010026320918-pct00078
e) N-(2-클로로에틸)-N-[(2R)-1-페닐프로판-2-일]프로프-2-인-1-아민 (6e)의 합성
THF (3 mL) 중 2 (150 mg, 0.69 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 교반된 혼합물에 메실클로라이드 (1.4 mmol)를 -7℃에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 더 교반하였다. 포화 Na2CO3 용액 (2 mL)을 첨가하고, 30분 넘게 교반하였다. 유기 층을 CH2Cl2 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하여 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 3:1)로 정제하였다.
Figure 112010026320918-pct00079
f) N-(2-플루오로에틸)-N-[(2R)-1-페닐프로판-2-일]프로프-2-인-1-아민 (6b)의 합성
무수 DMF (2 mL) 중 N-[(2R)-1-페닐프로판-2-일]프로프-2-인-1-아미늄 클로라이드 (시그마, 100 mg, 0.578 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (48.0 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 1-브로모-2-플루오로 에탄 (0.85 mg, 0.603 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하여 CH2Cl2 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하여 포화 NaHCO3 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 80:20)로 정제하고 NMR, HPLC 및 LC-MS로 분석하였다.
Figure 112010026320918-pct00080
g) N-[2-(18F)플루오로에틸]-N-[(2R)-1-페닐프로판-2-일]프로프-2-인-1-아민 (6c)의 합성
원하는 생성물 6c를 6e로부터 일반적인 절차 C에 따라 수득하였다.
실시예 7
a) (1R,2R)-2-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]-1-페닐프로판-1-올 (7a)의 합성
MeCN (5 mL) 중 (1R,2R)슈도에페드린 150 mg, 0.72 mmol) 및 NaOH (60 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 교반된 혼합물에 프로파르길 브로마이드 (1.0 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 액체로서 수득하였다. 조 생성물 7a를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 8:2)로 정제하였다.
Figure 112010026320918-pct00081
b) N-[(1S,2R)-1-플루오로-1-페닐프로판-2-일]-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (7b)의 합성
디클로로메탄 (3 mL) 중 7a (150 mg, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 DAST (1.0 mmol)를 -5℃에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20분 더 교반하였다. 포화 탄산나트륨 (2.0 mL)을 첨가하여 미처리 DAST를 켄칭시켰다. 유기 층을 CH2Cl2 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 염수 (10 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 4:1)로 정제하였다.
Figure 112010026320918-pct00082
c) N-[(1S,2R)-1-클로로-1-페닐프로판-2-일]-N-메틸프로프-2-인-1-아민 (7c)의 합성
THF (2 mL) 중 7a (120 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸 아민 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 교반된 혼합물에 메실클로라이드 (0.60 mmol)를 -7℃에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 더 교반하였다. 포화 Na2CO3 용액 (1 mL)을 첨가하고, 30분 넘게 교반하였다. 유기 층을 CH2Cl2 (15 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하여 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물 7c를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에테르 3:1)로 정제하였다.
Figure 112010026320918-pct00083
실시예 8
a) (3aS,8aR)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸 2,2-디옥시드 (8a)의 합성
디클로로메탄 200 mL 및 트리에틸 아민 9.3 mL (67 mmol) 중 시판되는 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 5 g (33 mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 80 mL 중 술포릴클로라이드 (SO2Cl2) 3.25 mL (40 mmol)를 -65℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하여 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 물을 사용한 후에 염수를 사용하여 3회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄 중에 희석하고, 헥산 중에서 재결정화하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 0:100→100:0)로 정제하여 원하는 생성물 8a를 2.2 g 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00084
b) (3aS,8aR)-3-(프로프-2-인-1-일)-3,3a,8,8a-테트라히드로인데노[1,2-d][1,2,3]옥사티아졸 2,2-디옥시드 (8b)의 합성
디메틸포름아미드 120 mL 중 8a 2.2 g (10.4 mmol)의 교반된 용액에 프로프-2-인-1-올 1.35 mL (22.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 6 g (22.8 mmol) 및 디프로판-2-일 (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 4.42 mL (22.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 2회의 후속 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:20→2:1)로 정제하여 원하는 생성물 8b를 970 mg (37％) 수득하였다.
Figure 112010026320918-pct00085
c) [(1S,2S)-2-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]프로프-2-인-1-일술팜산 (8c)의 합성
무수 THF 2 mL 중 8b 100 mg (0.4 mmol)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 139 mg (0.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물 8c를 10％ 수율로 수득하였고, 이것은 소량의 TBAF를 함유하였다.
d) (1S,2S)-2-플루오로-N-(프로프-2-인-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (8d)의 합성
무수 THF 2 mL 중 8b 100 mg (0.4 mmol)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 139 mg (0.44 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고 농축시켰다. 3 N 황산 2 mL를 첨가하고, 상기 용액을 극초단파 오븐에서 10분 동안 가열하였다. 상기 용액을 빙냉시켜 격렬하게 교반한 0.35 N 수산화나트륨 용액 20 mL에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄-이소프로필 알콜 혼합물 (10:1)로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 8d를 14 mg 양의 배치로서 수득하였다.
e) (1S,2S)-2-(18F)플루오로-N-(프로프-2-인-1-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (8e)의 합성
원하는 생성물 8e를 일반적인 절차 E에 따라 수득하였다.
본 명세서, 청구의 범위 및/또는 첨부하는 도면에 기술한 본 발명의 특징들은 별도로 또한 이것들의 임의의 조합으로 본 발명을 다양한 형태로 구현하는데 이용될 수 있다.

Claims (46)

  1. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 또한 라세미체 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 Ia>
    Figure 112015080962870-pct00086

    <화학식 Ib>
    Figure 112015080962870-pct00087

    상기 식에서,
    W는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서의 U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, (C1-C10)알킬, G4-(C2-C4)알키닐, G4-(C1-C4)알콕시, (G4-(C1-C4)알킬)아릴 및 (G4-(C1-C4)알콕시)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 치환기는 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐로부터 선택될 수 있고,
    화학식 Ia 및 화학식 Ib에서의 G1, G2, G3 및 G4는 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C4)알킬, L 및 -(C1-C6)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만,
    단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G3 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C6)알킬-L로부터 선택되고,
    화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C6)알킬-L로부터 선택되며,
    여기서의 L은 18F 또는 19F이거나, 또는 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이고,
    화학식 Ia에서의 G2는 할로겐이 아니고,
    n은 0 내지 6의 정수이고,
    m은 0 내지 4의 정수이고,
    e 및 f는 0 또는 1의 정수이지만,
    단, e 및 f 중 적어도 1개는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 -CH2-C≡CH인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, (C1-C4)알킬, G4-(C3-C4)알키닐, G4-(C1-C3)알콕시, (G4-(C1-C3)알킬)페닐 및 (G4-(C1-C3)알콕시)페닐을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐 또는 푸라닐에 대한 치환기가 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐로부터 선택될 수 있는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, (G4-(C1-C3)알킬)페닐, (G4-(C1-C3)알콕시)페닐, 히드록시-페닐, 할로-페닐, 메톡시-페닐, 디메톡시-페닐, 트리플루오르메틸-페닐 및 ((C1-C4)알킬)-페닐을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐 또는 푸라닐에 대한 치환기가 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐로부터 선택될 수 있는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (G4-(C1-C3)알콕시)페닐, 히드록실-페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐 및 메틸페닐을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐에 대한 치환기가 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐로부터 선택될 수 있는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ia에서의 G1, G2 및 G3 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4가 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C4)알킬, L 및 -(C1-C4)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G3 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C4)알킬-L로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 Ia에서의 G1, G2 및 G3 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4가 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, 메틸, L 및 -(C1-C2)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G3 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C2)알킬-L로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 Ia에서의 G1, G2 및 G3 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4가 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, 메틸, L 및 -메틸-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G3 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -메틸-L로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 클로로, 브로모, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시 및 (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112015080962870-pct00088

    Figure 112015080962870-pct00089

    Figure 112015080962870-pct00090

    Figure 112015080962870-pct00091

    Figure 112015080962870-pct00092

    인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 18F도 아니고 19F도 아닌 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 18F이거나, 또는 임의의 하기 화합물에 나타낸 메실옥시기, 클로로기 및 토실옥시기가 18F로 대체된 화합물:
    Figure 112015080962870-pct00120

    Figure 112015080962870-pct00121

    Figure 112015080962870-pct00100

    Figure 112015080962870-pct00101

    Figure 112015080962870-pct00102
    .
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 19F이거나, 또는 임의의 하기 화합물에 나타낸 메실옥시기, 클로로기 및 토실옥시기가 19F로 대체된 화합물:
    Figure 112015080962870-pct00122

    Figure 112015080962870-pct00123

    Figure 112015080962870-pct00105

    Figure 112015080962870-pct00106

    Figure 112015080962870-pct00107
    .
  14. L이 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기인 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 F-플루오르화제 (여기서, F = 18F 또는 19F)와 반응시키는 것인, L이 18F 또는 19F이거나, 또는 임의의 하기 화합물에 나타낸 메실옥시기, 클로로기 및 토실옥시기가 18F 또는 19F로 대체된 것인 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 합성 방법:
    Figure 112015080962870-pct00124

    Figure 112015080962870-pct00109

    Figure 112015080962870-pct00110

    Figure 112015080962870-pct00111

    Figure 112015080962870-pct00112
    .
  15. 제14항에 있어서, 상기 F-플루오르화제가 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, KF, HF, KH F2, CsF, NaF, 및 F의 테트라알킬암모늄 염을 포함하는 군으로부터 선택된 F-음이온을 포함하는 화합물이고, 여기서 F = 18F 또는 19F인 방법.
  16. - 하기 화학식 V의 화합물을 F-플루오르화제로 F-플루오르화하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계, 및
    - 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 치환하는 단계
    를 포함하는, 제12항에서 정의한 바와 같은 화합물의 합성 방법:
    <화학식 V>
    Figure 112015080962870-pct00093

    <화학식 IV>
    Figure 112015080962870-pct00094

    <화학식 VI>
    Figure 112015080962870-pct00095

    상기 식에서,
    F는 18F이고,
    a는 0 내지 4의 정수이고,
    B는 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이고,
    W2는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서의 U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,
    A2는 R12-O-아릴, R12-O-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C10)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, ((C1-C4)알콕시)아릴 및 ((C1-C4)알킬)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R9 및 R10은 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C6)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R11은 (C1-C6)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    여기서의 R12는 수소이고,
    d는 0 내지 4의 정수이며,
    여기서의 상기 F-플루오르화제는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, KF, HF, KH F2, CsF, NaF, 및 F의 테트라알킬암모늄 염을 포함하는 군으로부터 선택된 F-음이온을 포함하는 화합물 (여기서, F = 18F)이지만,
    단, 화학식 VI의 화합물이 정확히 1개의 R12를 함유한다.
  17. 제16항에 있어서, B가 요오도, 브로모, 클로로, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시 및 노나-플루오로부틸술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, A2가 R12-O-페닐, 페닐, 푸라닐, (C1-C4)알킬, (C3-C4)알키닐, (C1-C3)알콕시 및 치환된 페닐을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐에 대한 치환기는 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐로부터 선택될 수 있는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, R9 및 R10이 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C4)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, R11이 (C1-C4)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 중추 신경계 (CNS) 질환의 치료 및/또는 진단 및/또는 영상화를 위한 제약 조성물.
  22. 제11항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 중추 신경계 (CNS) 질환의 치료 및/또는 진단 및/또는 영상화를 위한 제약 조성물.
  23. 제12항에 따른 화합물을 포함하는, 중추 신경계 (CNS) 질환의 치료 및/또는 진단 및/또는 영상화를 위한 제약 조성물.
  24. a) 제11항에 따른 화합물 또는
    b) 하기 정의한 바와 같은 화학식 V 및 VI에 따른 화합물
    을 함유한 밀봉된 바이알을 포함하는 키트.
    <화학식 V>
    Figure 112015080962870-pct00113

    <화학식 VI>
    Figure 112015080962870-pct00114

    상기 식에서,
    a는 0 내지 4의 정수이고,
    B는 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이고,
    W2는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서의 U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,
    A2는 R12-O-아릴, R12-O-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C10)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, ((C1-C4)알콕시)아릴 및 ((C1-C4)알킬)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R9 및 R10은 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C6)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R11은 (C1-C6)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    여기서의 R12는 수소이고,
    d는 0 내지 4의 정수이지만,
    단, 화학식 VI의 화합물이 정확히 1개의 R12를 함유한다.
  25. 제12항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물이며, 상기 화합물이 양전자 방출 단층촬영 (PET)으로 검출되는 것인, 환자의 신체 내 모노아민 옥시다제의 존재를 검출하기 위한 제약 조성물.
  26. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 포함하는, 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  27. 제3항에 있어서, 화학식 Ia에서의 G1, G2 및 G3 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4가 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 수소, (C1-C4)알킬, L 및 -(C1-C4)알킬-L을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 단, 화학식 Ia에서의 G1 내지 G3 중 정확히 1개 및 화학식 Ib에서의 G3 및 G4 중 정확히 1개가 L 및 -(C1-C4)알킬-L로부터 선택되는 화합물.
  28. 제3항에 있어서, L이 18F도 아니고 19F도 아닌 화합물.
  29. 제3항에 있어서, L이 18F인 화합물.
  30. 제3항에 있어서, L이 19F인 화합물.
  31. L이 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기인 제3항에 따른 화합물을 F-플루오르화제 (여기서, F = 18F 또는 19F)와 반응시키는 것인, L이 18F 또는 19F인 제3항에 따른 화합물의 합성 방법.
  32. - 하기 화학식 V의 화합물을 F-플루오르화제로 F-플루오르화하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계, 및
    - 상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 치환하는 단계
    를 포함하는, 제13항에서 정의한 바와 같은 화합물의 합성 방법:
    <화학식 V>
    Figure 112015080962870-pct00115

    <화학식 IV>
    Figure 112015080962870-pct00116

    <화학식 VI>
    Figure 112015080962870-pct00117

    상기 식에서,
    F는 19F이고,
    a는 0 내지 4의 정수이고,
    B는 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이고,
    W2는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서의 U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,
    A2는 R12-O-아릴, R12-O-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C10)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, ((C1-C4)알콕시)아릴 및 ((C1-C4)알킬)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R9 및 R10은 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C6)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R11은 (C1-C6)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    여기서의 R12는 수소이고,
    d는 0 내지 4의 정수이며,
    여기서의 상기 F-플루오르화제는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K F, KF, HF, KH F2, CsF, NaF, 및 F의 테트라알킬암모늄 염을 포함하는 군으로부터 선택된 F-음이온을 포함하는 화합물 (여기서, F = 19F)이지만,
    단, 화학식 VI의 화합물이 정확히 1개의 R12를 함유한다.
  33. 제17항에 있어서, A2가 R12-O-페닐, 페닐, 푸라닐, (C1-C4)알킬, (C3-C4)알키닐, (C1-C3)알콕시 및 치환된 페닐을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐에 대한 치환기는 할로겐 원자, 히드록실 기, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)술파닐로부터 선택될 수 있는 것인 방법.
  34. 제17항에 있어서, R9 및 R10이 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C4)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  35. 제18항에 있어서, R9 및 R10이 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C4)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  36. 제17항에 있어서, R11이 (C1-C4)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  37. 제18항에 있어서, R11이 (C1-C4)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제19항에 있어서, R11이 (C1-C4)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  39. 제3항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 중추 신경계 (CNS) 질환의 치료 및/또는 진단 및/또는 영상화를 위한 제약 조성물.
  40. 제13항에 따른 화합물을 포함하는, 중추 신경계 (CNS) 질환의 치료 및/또는 진단 및/또는 영상화를 위한 제약 조성물.
  41. a) 제11항에 따른 화합물 또는
    b) 하기 정의한 바와 같은 화학식 V 및 VI에 따른 화합물
    을 함유한 밀봉된 바이알을 포함하는 키트.
    <화학식 V>
    Figure 112015080962870-pct00118

    <화학식 VI>

    상기 식에서,
    a는 0 내지 4의 정수이고,
    B는 요오도, 브로모, 클로로, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시 및 노나-플루오로부틸술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    W2는 -C(U1)(U2)-C≡CH 및 시클로프로필을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서의 U1 및 U2는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,
    A2는 R12-O-아릴, R12-O-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C10)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, ((C1-C4)알콕시)아릴 및 ((C1-C4)알킬)아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R9 및 R10은 독립적이고 개별적으로 각각의 경우에 (C1-C6)알킬 및 수소를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    R11은 (C1-C6)알킬 및 R12를 포함하는 군으로부터 선택되고,
    여기서의 R12는 수소이고,
    d는 0 내지 4의 정수이지만,
    단, 화학식 VI의 화합물이 정확히 1개의 R12를 함유한다.
  42. 제3항에 따른 화합물을 포함하는, 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  43. 제1항 또는 제2항에 있어서, L이 18F인, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    Figure 112015080962870-pct00125

    Figure 112015080962870-pct00126

    Figure 112015080962870-pct00127

    Figure 112015080962870-pct00128
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
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