CN105175293A - 用于中枢神经系统疾病或肿瘤的成像、诊断和/或治疗的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于中枢神经系统疾病或肿瘤的成像、诊断和/或治疗的化合物、制备这样的化合物的方法、包含这样的化合物的组合物、包含这样的化合物或组合物的药盒、以及这样的化合物、组合物或药盒通过正电子发射断层摄影术(PET)用于诊断成像的用途。

Description

用于中枢神经系统疾病或肿瘤的成像、诊断和/或治疗的化合物
本申请是2008年10月14日提交的发明名称为“用于中枢神经系统疾病或肿瘤的成像、诊断和/或治疗的化合物”的中国专利申请200880113171.8的分案申请。
发明领域
本发明涉及适于标记或已被18F标记的新化合物、制备这样的化合物的方法、包含这样的化合物的组合物、包含这样的化合物或组合物的药盒、以及这样的化合物、组合物或药盒通过正电子发射断层摄影术(PET)用于诊断成像的用途。
背景技术
与肿瘤学、神经病学和心脏病学领域最常规的方法相比，分子成像有可能更早地检测疾病进展或治疗效力。在已开发的几种有前途的分子成像技术例如光学成像、MRI、SPECT和PET中，PET因为其高灵敏度和能够提供定量和动态的数据而受到药物开发的特别关注。
例如，正电子发射同位素包括碳、碘、氮和氧。这些同位素可以代替目标化合物中它们的非放射性对应物(counterpart)，以形成用于PET成像的示踪剂，所述示踪剂在生物学上有功能而且在化学上等同于原来的分子。在这些同位素中，18F是最合适的标记同位素，因为它较长的半衰期(110min)允许制备诊断示踪剂并随后研究生化过程。此外，它的低β+能量(634keV)也很有利。
亲核的芳族和脂族[18F]-氟-氟化反应对[18F]-氟-标记的放射性药物特别重要，所述放射性药物用作靶向疾病例如实体瘤或脑病并使之显像的体内显像剂。运用[18F]-氟-标记的放射性药物中非常重要的技术目标是迅速制备并给药放射性化合物，因为18F同位素具有大约仅110分钟的短半衰期。
单胺氧化酶(MAO,EC,1.4.3.4)是特殊类别的胺氧化酶。MAO以两种形式存在：MAOA和MAOB(Med.Res.Rev.1984,4,323-358)。已经报道了与配体络合的MAOA和MAOB的晶体结构(J.Med.Chem.2004,47,1767-1774，和Proc.Nat.Acad.Sci.USA,2005,102,12684-12689)。
对两种同工酶具有选择性的抑制剂的研究也已经积极地开展了(例如J.Med.Chem.2004,47,1767-1774和Proc.Nat.Acad.Sci.USA,2005,102,12684-12689)。司来吉兰(1)(BiochemPharmacol.1972,5,393-408)和氯吉兰(2)是有效的单胺氧化酶抑制剂，诱导这些酶的不可逆抑制。司来吉兰(3)的L-异构体是比D-异构体更有效的抑制剂。
还描述了抑制剂的神经保护和其他药物功效(NatureReviewsNeuroscience,2006,295,295-309,Br.J.Pharmacol.,2006,147,5287-5296)。MAOB抑制剂例如用于增加CNS中的DOPA水平(Progr.DrugRes.1992,38,171-297)，而且根据MAOB水平增加与星形胶质细胞(与Alzheimer斑有关)有关的事实(Neuroscience,1994,62,15-30)，它们已在临床试验中用于治疗阿尔兹海默氏病。
已经合成了氟化的MAO抑制剂，并且对其进行了生化评估(参阅:Kirk等，待刊)。已在体内研究了F-18和C-11标记的MAO抑制剂(JournaloftheNeurologicalScience,(2007),255,17-22；参阅:Methods2002,27,263-277)。还报道了F-18标记的司来吉兰和司来吉兰类似物4-5(分别在int.J.Radiat.Appl.instrument.PartA,AppliedRadiatisotopes,1991,42,121,J.Med.Chem.1990,33,2015-2019和Nucl.Med.Biol.1990,26,111-116)。
理想的是拥有可用于使伴有MAO受体水平增加的疾病成像的新的F-18标记的化合物和方法，特别是拥有可用的、容易实现的且能够使一定水平的星形胶质细胞活化成像的显像剂和方法。这一任务用图3所示发明解决：
■本发明提供新的式Ia和Ib的化合物。如果这些式Ia和Ib的化合物不是18F-标记的或19F-标记的，但是包含合适的离去基，那么它们是用于合成式Ia和Ib的18F-标记的或19F-标记的化合物的原料。式Ia和Ib的19F-标记的化合物是合成得到式Ia和Ib的18F-标记的化合物的标准对照化合物(作为鉴定工具，并用于质量检验)。在下文中，包含合适的离去基而且不包含18F或19F的式Ia和Ib的化合物，也称作“具有Ia或Ib的前体化合物”。此外，那些包含19F而不是合适的离去基的式Ia和Ib的化合物也称作“具有式Ia或Ib的19F标准对照化合物”。此外，那些包含18F而且不包含合适的离去基的式Ia和Ib的化合物也称作“式Ia或Ib的18F标记的化合物”。
■本发明还提供使疾病成像的方法，所述方法包括将可检测量的式Ia或Ib的18F标记的化合物、或者其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药导入到患者中。
■本发明还提供式Ia和Ib的18F-标记的或19F-标记的化合物，其用作药品。
■本发明还提供诊断组合物，所述组合物包含放射标记的化合物、优选式Ia和Ib的18F-标记的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
■本发明的另一个方面涉及式Ia和Ib的化合物、特别是式Ia或Ib的18F-或19F-标记的化合物用于制备药品的用途。
■本发明还提供由具有式Ia或Ib的前体化合物合成式Ia和Ib的18F-标记的化合物的方法。
■本发明还提供由具有式Ia或Ib的前体化合物合成式Ia和Ib的19F-标记的化合物的方法。
■本发明还提供通过使式IV的化合物与式VI的化合物反应来合成式Ia或Ib的18F-标记的化合物的方法。式IV的化合物可以通过18F-或19F-氟化式V的化合物产生。
■本发明还提供用于制备放射性药物制剂的药盒，所述药盒包含密闭的小瓶，所述小瓶包含预定量的
○具有式Ia或Ib的前体化合物，或者
○式V和VI的化合物。
■本发明还提供了用于疾病成像的药盒。更具体地，本发明的化合物可用于CNS疾病的成像，所述疾病包括但不限于炎性和自身免疫性、变应性、感染性和毒素引发的以及缺血引发的疾病，药理学上引发的具有病理生理相关性的炎症，神经炎症，神经退行性疾病。在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于组织、尤其是肿瘤的成像。炎性和自身免疫性疾病的实例是慢性炎性肠疾病(炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、关节炎、粥样斑、动脉粥样硬化、炎性心肌病、天疱疮、哮喘、多发性硬化症、糖尿病、I型胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮病和其他胶原性疾病、格雷夫斯病、桥本氏病、“移植物抗宿主病”和移植排斥。变应性、感染性和毒素引发的以及缺血引发的疾病的实例是：结节病、哮喘、过敏性肺炎、败血症、感染性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合征、中毒性肝功能衰竭、ARDS(急性呼吸窘迫综合症)、子痫、恶病质、急性病毒感染(如单核细胞增多症、暴发性肝炎)、和再灌注后器官损伤。药理学上引发的具有病理生理相关性的炎症的实例是给药抗T细胞抗体例如OKT3后的“首剂反应”。原因尚不明确的全身炎症反应的实例是子痫。与星形胶质细胞活化/MAO调节有关的神经退行性和神经炎性疾病的实例是痴呆、AIDS痴呆、肌萎缩侧索硬化、脑炎、神经性疼痛、克雅氏病、唐氏综合症、弥漫性Lewy体疾病、亨廷顿氏病、脑白质病、脑病、脓毒性脑病、肝性脑病、多发性硬化症、帕金森病、匹克病、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、海马硬化、脑囊尾蚴病、癫痫、中风、脑缺血、脑肿瘤、抑郁症、精神分裂症、药物滥用。因此，本发明也涉及成像化合物用于诊断这些疾病以及用于治疗和治疗监测的分层(stratification)的用途。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆(dementiawithLevybodies)、脑白质病、癫痫、神经性疼痛、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、脑病、脑肿瘤、抑郁症、药物滥用、慢性炎性肠病、粥样斑、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、药理学上引发的炎症、原因不明的全身炎症的成像。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物用于多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、脑白质病、脑病、癫痫、脑肿瘤、药物滥用、慢性炎性肠病、粥样斑、类风湿性关节炎、药理学上引发炎症和原因不明的全身炎症的成像。
发明详述
第一方面，本发明涉及式Ia的化合物
或式Ib的化合物
其中
W选自-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基例如呋喃基、(C1-C10)烷基、G4-(C2-C4)炔基、G4-(C1-C4)烷氧基、(G4-(C1-C4)烷基)芳基、(G4-(C1-C4)烷氧基)芳基、(G4-(C1-C4)烷基)芳基和(G4-(C1-C4)烷氧基)芳基，杂芳基优选是呋喃基，
式Ia和式Ib中的G1、G2、G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、(C1-C4)烷基优选甲基、L和–(C1-C6)烷基-L，
条件是式Ia的G1-G4中恰好有一个选自L和–(C1-C6)烷基-L，并且
条件是式Ib的G3和G4中恰好有一个选自L和–(C1-C6)烷基-L，
L是离去基，或L是F、优选18F或19F，其中，优选地，如果L是19F，则所述化合物包含恰好一个与sp3-杂化的碳原子连接的19F原子，
在一个实施方案中，L是18F，
在另一个实施方案中，L是19F；
其中n是0-6、优选1-3、更优选1-2的整数，
并且其中m是0-4、优选0-2、更优选0-1的整数，
并且其中e和f是0-1的整数，条件是e和f中至少一个是1，
包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映体和非对映体以及外消旋混合物，
及它们任意的药学可接受的盐、酯、酰胺、络合物或前药。
在一个实施方案中，W是–CH2-C≡CH。
在一个实施方案中，A选自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的呋喃基、(C1-C4)烷基、G4-(C3-C4)炔基、G4-(C1-C3)烷氧基、(G4-(C1-C3)烷基)苯基、(G4-(C1-C3)烷氧基)苯基，其中优选地A选自苯基、呋喃基、(G4-(C1-C3)烷基)苯基、(G4-(C1-C3)烷氧基)苯基、优选地取代的苯基、羟基苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和((C1-C4)烷基)苯基，其中更优选地A选自苯基、(G4-(C1-C3)烷氧基)苯基、羟基苯基、氟苯基、甲氧基苯基和甲基苯基。更优选地，呋喃基是呋喃-2-基或呋喃-3-基。
在一个实施方案中，式Ia中的G1、G2、G3和G4以及式Ib中的G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、(C1-C4)烷基优选甲基、L和–(C1-C4)烷基-L，
条件是式Ia的G1-G4中恰好有一个并且式Ib的G3-G4中恰好有一个选自L和–(C1-C4)烷基-L，其中优选地式Ia中的G1、G2、G3和G4以及式Ib中的G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、甲基、L和–(C1-C2)烷基-L，
条件是式Ia的G1-G4中恰好有一个并且式Ib的G3-G4中恰好有一个选自L和–(C1-C2)烷基-L，其中更优选地式Ia中的G1、G2、G3和G4以及式Ib中的G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、甲基、L和-甲基-L，
条件是式Ia的G1-G4中恰好有一个并且式Ib的G3-G4中恰好有一个选自L和-甲基-L。
在一个实施方案中，L是选自卤素特别是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基的离去基。
优选地，L选自氯、溴、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基)磺酰氧基和(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰氧基。
优选的“具有式Ia或Ib的前体化合物”是
甲磺酸2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯，
或
甲磺酸2-(甲基丙-2-炔基氨基)-1-苯基丙酯，
或
甲磺酸3-呋喃-2基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯，
或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)茚满-2-酯，
或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-酯，
或
甲磺酸1-苄基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯，
或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-2-苯基乙酯，
或
甲磺酸2-[(2-呋喃-2-基-1-甲基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯，
或
甲磺酸2-[(1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯，
或
甲磺酸2-[丙-2-炔基-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基]乙酯，
或
甲磺酸2-(茚满-1-基丙-2-炔基氨基)乙酯，
或
甲磺酸2-{4-[2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙基]苯氧基}乙酯。
在通式Ia或Ib的一个实施方案中，L不是F，特别地不是18F并且不是19F；这些是上述的“前体化合物”。
在通式Ia或Ib的另一个实施方案中，L是18F，或者，示于任意以上具体前体化合物中的甲磺酰氧基被18F代替。这些是具有式Ia或Ib的18F标记的化合物。
在通式Ia或Ib的又一个实施方案中，L是19F，或者，示于任意以上具体前体化合物中的甲磺酰氧基被19F代替。这些是上述的“具有式Ia或Ib的标准对照化合物”。
L是这样的离去基，其对于本领域的技术人员是公知的或显而易见的，而且选自但不限于Synthesis(1982),p.85-125,表2(p.86；(该表2的最后一项需要改正：“n-C4F9S(O)2-O-全氟丁基磺酸盐(nonaflat)”代替“n-C4H9S(O)2-O-全氟丁基磺酸盐”)，Carey和Sundberg,OrganischeSynthese,(1995),第279-281页,表5.8；或Netscher,RecentRes.Dev.Org.Chem.,2003,7,71-83,路线1,2,10和15中描述或命名的那些离去基。
应清楚，无论在本说明书的任何地方使用指代芳族体系的术语“芳基”、“杂芳基”或任何其它术语，这也都包括这样的芳族体系被一个或多个合适的取代基例如OH、卤素、烷基、NH2、NO2、SO3等取代的可能性。
在如本文中单独使用或用作另一个基团的部分时，术语“芳基”指在环部分中包含6-12个碳、优选在环部分中包含6-10个碳的单环或双环芳族基团，例如苯基、萘基或四氢萘基，所述芳族基团自身可以被一个、两个或三个独立地且各自地选自卤素、硝基、(C1-C6)羰基、氰基、腈、羟基、三氟甲基、(C1-C6)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)硫烷基(sulfanyl)的取代基取代。如上所述，这样的“芳基”可以额外地被一个或几个取代基取代。
在本文中使用时，术语“杂芳基”指这样的基团，其包含5-14个环原子；在环系中共享6、10或14个Π(π)电子；并且包含碳原子(所述碳原子可以被卤素、硝基、(C1-C6)羰基、氰基、腈、三氟甲基、(C1-C6)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)硫烷基取代)和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的实例是：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、呋喃基(furanyl)、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)和吩噁嗪基)。
杂芳基可以被一个、两个或三个独立地且各自地选自卤素、硝基、(C1-C6)羰基、氰基、腈、羟基、三氟甲基、(C1-C6)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)硫烷基的取代基取代。如上所述，这样的“杂芳基”可以额外地被一个或几个取代基取代。
在本发明说明书的下文中和权利要求中单独使用或用作另一个基团的部分时，术语“烷基”指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。烷基也可以被例如卤素原子、羟基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(它们反过来也可以被例如1-3个卤素原子取代)取代。更优选地，烷基是C1-C10烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。
在本发明说明书的下文中和权利要求中使用时，术语炔基像对烷基那样类似地定义，但是分别包含至少一个碳-碳双键或三键，更优选地是C3-C4炔基。
在本发明说明书的下文中和权利要求中使用时，术语“烷氧基(或烷基氧基)”分别指被氧原子连接的烷基，其中烷基部分如上定义。
每当使用术语“取代的”的时候，意在表明在使用“取代的”的表述中指示的原子上的一个或多个氢被来自所指明的基团的选择所代替，条件是未超过被指示的原子的正常原子价，并且所述取代形成化学上稳定的化合物，即足够强大能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成药物组合物的化合物。取代基可以选自卤素原子、羟基、硝基、(C1-C6)羰基、氰基、腈、三氟甲基、(C1-C6)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)硫烷基。
式Ia或Ib的18F标记的化合物的优选实例是：
[F-18]-(2-氟-1，2，3，4-四氢萘-1基)甲基丙-2-炔
基胺
[F-18]-{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲
基丙-2-炔基胺
在本发明的第二方面，提供式Ia和Ib的18F标记的化合物以及式Ia和Ib的19F标准对照化合物作为药品或药物。
本发明还涉及式Ia和Ib的18F标记的化合物以及式Ia和Ib的19F标准对照化合物用于制备用于治疗的药品或药物的用途。
在更优选的实施方案中，所述用途涉及CNS疾病的治疗。CNS疾病包括但不限于炎性和自身免疫性、变应性、感染性和毒素引发的以及缺血引发的疾病，药理学上引发的具有病理生理相关性的炎症，神经炎症和神经退行性疾病。
更优选地，所述CNS疾病选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、脑白质病、癫痫、神经性疼痛、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、脑病、脑肿瘤、抑郁症、药物滥用、慢性炎性肠病、粥样斑、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、药理学上引发的炎症、原因不明的全身炎症。
本发明还涉及治疗如上定义的中枢神经系统疾病的方法，其包括将合适量的式Ia或Ib的化合物、优选式Ia或Ib的18F-标记的化合物、或者合适量的式Ia或Ib的19F标准对照化合物导入患者的步骤。
在本发明的第三方面，提供式Ia或Ib的18F-标记的化合物作为诊断显像剂或显像剂，优选作为用于PET应用的显像剂。本发明还涉及式Ia或Ib的18F-标记的化合物用于制备显像剂的用途。
在更优选的实施方案中，所述用途涉及CNS疾病的成像。CNS疾病包括但不限于炎性和自身免疫性、变应性、感染性和毒素引发的以及缺血引发的疾病，药理学上引发的具有病理生理相关性的炎症，神经炎症，神经退行性疾病。
更优选地，所述CNS疾病选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、脑白质病、癫痫、神经性疼痛、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、脑病、脑肿瘤、抑郁症、药物滥用、慢性炎性肠病、粥样斑、动脉粥样硬化、关节炎、类风湿性关节炎、药理学上引发的炎症、原因不明的全身炎症。
本发明还涉及成像方法，其包括将可检测量式Ia或Ib的18F-标记的化合物导入患者和使所述患者成像的步骤。
在本发明的第四方面，提供药物组合物，其包含式Ia或Ib的化合物，优选式Ia或Ib的18F-标记的化合物或者式Ia或Ib的19F标准对照化合物，或者其药学可接受的无机酸盐或有机酸盐、它们的水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。优选地，所述药物组合物包含生理学可接受的载体、稀释剂、辅剂或赋形剂。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含为其药学可接受的水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药的式Ia或Ib的化合物。
在本发明说明书的下文中和权利要求中使用时，术语“无机酸”和“有机酸”分别指无机酸，包括但不限于：酸，例如碳酸、硝酸、磷酸、盐酸、高氯酸或硫酸，或者它们的酸式盐如硫酸氢钾；或适当的有机酸，其包括但不限于：酸，例如脂族酸、脂环族酸、芳香族酸、芳代脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸，其实例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、富马酸、水杨酸、苯乙酸、苦杏仁酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸和对氨基苯磺酸。
在本发明的第五方面，提供放射性药物组合物，其包含式Ia或Ib的18F-标记的化合物或者其药学可接受的无机酸盐或有机酸盐、它们的水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。
优选地，所述药物组合物包含生理学可接受的载体、稀释剂、辅剂或赋形剂。
本发明的化合物，优选本发明提供的式Ia或Ib的放射性标记的化合物，可以作为用于静脉注射的药物组合物，在任意的药学可接受的载体例如常规介质如生理盐水介质中，或在血浆介质中，经静脉内给药。这样的介质还可以包含常规的药用材料，例如调节渗透压的药学可接受的盐、缓冲剂、防腐剂等。其中生理盐水溶液和血浆是优选的介质。
适合的药学可接受的载体是本领域的技术人员已知的。在此方面，可以参考例如Remington'sPracticeofPharmacy,第13版，和J.of.PharmaceuticalScience&Technology,Vol.52,No.5,Sept-Oct.,p.238-311，其援引加入本文中。
本发明的式Ia和Ib的化合物、优选18F-标记的化合物和药学可接受的载体在例如水性介质中的浓度随具体的使用领域而改变。当可以得到成像目标(例如肿瘤)的满意的显影时，则在药学可接受的载体中存在足够的量。
本发明的化合物，特别是本发明的18F-放射性标记的化合物，即本发明提供的式Ia或Ib的18F-标记的化合物，可以作为用于静脉注射的药物组合物，在任意的药学可接受的载体例如常规介质如生理盐水介质中，或在血浆介质中，经静脉内给药。这样的介质还可以包含常规的药用材料，例如调节渗透压的药学可接受的盐、缓冲剂、防腐剂等。其中生理盐水溶液和血浆是优选的介质。适合的药学可接受的载体是本领域的技术人员已知的。在此方面，可以参考例如Remington'sPracticeofPharmacy,第11版，和J.of.PharmaceuticalScience&Technology,Vol.52,No.5,Sept-Oct.,p.238-311.x
根据本发明，具有化学通式II的放射性标记的化合物，或者作为中性组合物，或者作为具有药学可接受的反荷离子的盐，以单个可注射的单位剂量给药。根据本发明，在放射性标记后，可以利用本领域的技术人员已知的任意常规载体，来制备所述可注射溶液，用以诊断性成像各种器官、肿瘤等。一般地，诊断剂的待给药的单位剂量具有约0.1mCi-约100mCi、优选1mCi-20mCi的放射性。对于放疗剂，治疗性单位剂量的放射性为约10mCi-700mCi，优选50mCi-400mCi。待注射的单位剂量的溶液为约0.01ml-约30ml。为诊断目的，进行静脉给药后，可以在几分钟内进行器官或疾病的体内成像。然而，如果需要的话，成像在注射进患者后的几个小时或更长时间内进行。在大多数情况下，在约0.1小时内，足量的给药剂量会蓄积在待成像的部位，允许得到闪烁法影像。根据本发明，可以利用为诊断目的的任何常规的闪烁成像的方法。
在本发明说明书的下文中和权利要求中使用时，术语“前药”指任意的共价连接的化合物，其释放式Ia或Ib的活性母体药物、优选Ia或Ib的18F标记的化合物。
在本文通篇使用时，术语“前药”指药学可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，从而在体内得到的所述衍生物的生物转化产物是如式(I)的化合物中定义的活性药物。参考文献Goodman和Gilman(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第8版,McGraw-HiM,Int.Ed.1992,"BiotransformationofDrugs",p13-15)一般性地描述了前药，兹将其引入本文。通过以这样的方式修饰化合物中存在的官能团来制备本发明化合物的前药，使得所述修饰或者通过常规操作或者在体内被裂解成所述母体化合物。本发明化合物的前药包括这样的化合物，其中例如羟基如不对称碳原子上的羟基、或氨基与任意的基团连接，在将所述前药给药于患者时所述基团裂解，分别形成游离羟基或游离氨基。
前药的典型实例描述于例如WO99/33795、WO99/33815、WO99/33793和WO99/33792，所有这些文献通过引用结合于此。
前药的特征是优异的水溶性、提高的生物利用度，而且前药容易在体内代谢成活性抑制剂。
在第六方面，本发明涉及式Ia或Ib的化合物，其中L是19F，条件是这样的化合物包含恰好一个与sp3-杂化的碳原子连接的19F原子。
术语“sp3-杂化的碳原子”指这样的碳原子，除上述[F-19]-氟原子外，其还与三个其他原子经化学单键连接，从而该碳原子总共具有四个连接配体。
优选的其中L是19F的式Ia或Ib的化合物是：
{2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲基丙-2-
炔基胺
如果本发明的化合物中存在手性中心或另一形式的异构中心，则所有形式的这些异构体，包括对映体和非对映体都被本文覆盖。包含手性中心的化合物可以外消旋混合物的形式或以富对映体混合物的形式使用，或者，可以使用公知技术分离所述外消旋混合物，而且单一的对映体可以单独使用。在化合物具有不饱和的碳-碳键双键的情况下，顺式异构体和反式异构体都在本发明的范围内。在化合物可以互变异构形式(如酮烯醇互变异构体)存在的情况下，各互变异构形式不管是以平衡状态存在还是一种形式占优势，都被包括在本发明的范围内。
除非另有说明，当提及本发明某式的化合物本身及其任意药物组合物时，本发明都包括本发明化合物的所有水合物、溶剂合物、络合物和前药。前药是任意的共价连接的化合物，其释放式Ia或Ib的活性母体药物。
术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
在第七方面，本发明涉及用于获得其中L是18F或19F的式Ia或Ib的化合物的方法。
令人惊奇地，鉴定了两种用于获得这样的化合物的方法。
在第一个实施方案中，使式Ia或Ib的前体化合物(其中L是以上定义的离去基)与F-氟化剂反应。
优选地，所述F-氟化剂是包含F-阴离子的化合物，优选是选自4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷KF，即冠醚盐KryptofixKF、KF、HF、KHF2、CsF、NaF、和F的四烷基铵盐例如[18F]四丁基氟化铵的化合物，并且其中F＝18F或19F。
更具体地，关于式Ia和Ib的18F-标记的化合物，用于获得式Ia或Ib的18F-标记的化合物的放射性标记方法的第一个实施方案包括以下步骤：
-用氟化剂18F-放射性标记具有合适的离去基的式Ia或Ib的化合物，获得式Ia或Ib的18F-标记的化合物。
在本文中使用时，术语“放射性标记”分子通常指将18F-原子引入所述分子中。
所述F-氟化剂如上定义，其中F＝18F。
在第二个实施方案中，合成其中L是18F或19F的式Ia和Ib的化合物的方法包括以下步骤：
-用F-氟化剂F-氟化式V的化合物
得到式IV的化合物
-用式VI的化合物取代所述式IV的化合物
其中F是18F或19F，
a是0-4、优选0-2、更优选0-1的整数，
B是离去基，优选卤素特别是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基，
W2是权利要求1-2中任一项和上文中定义的W，
A2选自R12-O-芳基、R12-O-杂芳基、芳基、杂芳基例如呋喃基、(C1-C10)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷氧基)芳基、((C1-C4)烷基)芳基，
其中R9和R10在每次出现时独立地且各自地选自(C1-C6)烷基和氢，
其中R11选自(C1-C6)烷基和R12，
其中R12是氢，
其中d是0-4、优选0-2、更优选0-1的整数，并且
其中所述F-氟化剂如上定义，
并且其中F＝18F或19F，
条件是式VI的化合物包含恰好一个R12。
优选地，B选自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和全氟丁基磺酰氧基。
优选地，A2选自R12-O-苯基、苯基、呋喃基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基和取代的苯基，更优选地选自R12-O-苯基、苯基、呋喃基、((C1-C3)烷氧基)苯基、羟基苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和((C1-C4)烷基)苯基，甚至更优选地选自R12-O-苯基、苯基、呋喃基、羟基苯基、氟苯基、甲氧基苯基和甲基苯基。
优选地，R9和R10在每次出现时独立地且各自地选自(C1-C4)烷基和氢，优选地选自甲基和氢。
优选地，R11选自(C1-C4)烷基和R12，优选地选自甲基和R12。
更具体地，用于获得式Ia或Ib的18F-标记的化合物的放射性标记方法的第二个实施方案包括以下步骤：
-用氟化剂18F放射性标记式V的化合物得到IV的化合物，和
-用式VI的化合物取代式IV的化合物。
式IV的18F-标记的化合物是
或其药学可接受的无机酸盐或有机酸盐、它们的水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，
其中
B是离去基；
所述离去基B对于本领域的技术人员是公知的或显而易见的，而且选自但不限于Synthesis(1982),p.85-125,表2(p.86；(该表2的最后一项需要改正：“n-C4F9S(O)2-O-全氟丁基磺酸盐”代替“n-C4H9S(O)2-O-全氟丁基磺酸盐”)，Carey和Sundberg,OrganischeSynthese,(1995),第279-281页,表5.8；或Netscher,RecentRes.Dev.Org.Chem.,2003,7,71-83,路线1,2,10和15中描述或命名的那些离去基；
在更优选的实施方案中，B选自以下：
a)碘，
b)溴，
c)氯，
d)甲磺酰氧基，
e)甲苯磺酰氧基，
f)三氟甲基磺酰氧基和
g)全氟丁基磺酰氧基；
a是0-4的整数，优选地a是0-2的整数，更优选地a是0-1的整数。
式V的化合物是
或其药学可接受的无机酸盐或有机酸盐、它们的水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药，
其中
B如以上关于式IV的化合物那样定义，并且
a如以上关于式IV的化合物那样定义，
所述氟化剂如上定义。
式VI的化合物是
或其药学可接受的无机酸盐或有机酸盐、它们的水合物、络合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。
其中A2选自以下
a)R12-O-芳基和
b)R12-O-杂芳基；
c)芳基，
d)杂芳基，
e)(C1-C10)烷基，
f)(C2-C4)炔基，
g)(C1-C4)烷氧基，
h)((C1-C4)烷氧基)芳基，
i)((C1-C4)烷基)芳基和，
j)((C1-C4)烷氧基)芳基；
在优选的实施方案中，A2选自以下：
a)R12-O-苯基，
b)苯基，
c)呋喃基，
d)(C1-C4)烷基，
e)(C3-C4)炔基，
f)(C1-C3)烷氧基和
g)取代的苯基；
在优选的实施方案中，A2选自以下：
a)R12-O-苯基，
b)苯基，
c)呋喃基，
d)((C1-C3)烷氧基)苯基，
e)羟基苯基
f)卤代苯基，
g)甲氧基苯基，
h)二甲氧基苯基，
i)三氟甲基苯基和
j)((C1-C4)烷基)苯基；
在甚至更优选的实施方案中，A2选自以下：
a)R12-O-苯基，
b)苯基，
c)呋喃基，
d)羟基苯基，
e)氟苯基
f)甲氧基苯基和
g)甲基苯基；
W2选自以下
a)–C(U3)(U4)-C≡CH和
b)环丙基；
在更优选的实施方案中，W2是–CH2-C≡CH；
U3和U4独立地且各自地选自以下
a)氢和
b)氘；
在优选的实施方案中，U3和U4是氢；
R9和R10独立地选自
a)(C1-C6)烷基和
b)氢；
在优选的实施方案中，R9和R10独立地选自
a)(C1-C4)烷基和
b)氢；
在更优选的实施方案中，R9和R10独立地选自
a)甲基和
b)氢；
R11选自以下
a)(C1-C6)烷基和
b)R12；
在优选的实施方案中，R11选自以下：
a)(C1-C4)烷基和
b)R12；
在优选的实施方案中，R11选自以下：
a)甲基和
b)R12；
d是0-4的整数，在优选的实施方案中，m是0-2的整数，在更优选的实施方案中，m是0-1的整数；
R12是氢；
条件是式VI的化合物包含恰好一个R12。
在优选的实施方案中，所述氟化剂是氟放射性同位素衍生物。更优选地，所述氟放射性同位素衍生物是18F衍生物。更优选地，所述18F衍生物是4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷K18F(冠醚盐KryptofixK18F)、K18F、H18F、KH18F2、Cs18F、Na18F或18F的四烷基铵盐(例如[18F]四丁基氟化铵)。更优选地，所述氟化剂是K18F、H18F或KH18F2，最优选K18F(18F氟阴离子)。
放射性氟化反应可以例如在本领域的技术人员已知的常规反应容器(如Wheaton小瓶)或在微型反应器中进行。该反应可以通过常规方法例如油浴、加热块或微波来加热。在二甲基甲酰胺中，以碳酸钾作为碱，以“kryptofix”作为冠醚，来进行所述放射性氟化反应。但是，也可以使用专业人员熟知的其它溶剂。这些可能的条件包括但不限于：二甲基亚砜和乙腈作为溶剂，四烷基铵和四烷基鏻碳酸盐作为碱。水和/或醇可以参与这样的反应，作为共溶剂。所述辐射性氟化反应进行1-60分钟。优选的反应时间是5-50分钟。更优选的反应时间是10-40min。这种放射性氟化的该条件和其它条件是专业人员已知的(Coenen,Fluorine-18LabelingMethods:FeaturesandPossibilitiesofBasicReactions,(2006),于:SchubigerP.A.,FriebeM.,LehmannL.,(eds),PET-Chemistry-TheDrivingForceinMolecularImaging.Springer,BerlinHeidelberg,pp.15-50)。所述放射性氟化可以在“热室(hot-cell)”中和/或通过使用模块来进行(参阅:Krasikowa,SynthesisModulesandAutomationinF-18labeling(2006),于:SchubigerP.A.,FriebeM.,LehmannL.,(eds),PET-Chemistry-TheDrivingForceinMolecularImaging.Springer,BerlinHeidelberg,pp.289-316)，这允许自动的或半自动的合成。
此外，本发明提供组合物，其包含本发明的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，所述化合物是18F-标记的化合物。
在另一个实施方案中，所述化合物是19F-标记的化合物。
在又一个实施方案中，所述化合物是前体化合物。
本发明还提供本发明的化合物、优选本发明的18F-或19F-标记的化合物、或者本发明的组合物，其用作药物或诊断剂或显像剂。
本发明还提供本发明的化合物、优选本发明的18F-或19F-标记的化合物、或者本发明的组合物用于制备用于中枢神经系统(CNS)疾病的治疗和/或诊断和/或成像的药品的用途。
本发明还提供式Ia或Ib的18F-标记的化合物或者包含这样的化合物的组合物，其用作特别是用于中枢神经系统疾病的诊断剂或显像剂。
本发明还提供药盒，其包含密闭的小瓶，所述小瓶包含预定量的化合物
a)所述化合物是式Ia或Ib的前体化合物，或者
b)如上定义的式V的化合物和式VI化合物。
本发明还提供用于检测患者体内单胺氧化酶的存在、特别是用于使患者的中枢神经系统疾病成像的方法，其包括：
将可检测量的本发明的18F-标记的化合物或包含这样的化合物的组合物导入患者体内，
和通过正电子发射断层摄影术(PET)检测所述化合物或所述组合物。
本发明还提供治疗中枢神经系统疾病的方法，其包括将合适量的本发明的化合物、优选本发明的18F-或19F-标记的化合物导入患者的步骤。
化合物的合成
根据所述氟原子(F-19或F-18)或所述离去基(对照G1-G4)连接的式Ia的化合物的碳原子，可能有不同的合成策略：(以下编号为“1)”-“4)”。
1)将氟原子(F-19或F-18)或离去基(对照G3)经连接基连接到中央的氮原子：
一系列的、不同的、适当的ω-取代的1-(烷基)烷基胺(A1)(参见路线1)是可商购的。它们用作例如用炔丙基溴进行烷基化的原料。或者，ω-取代的2-溴烷(A2)可以在与炔丙基胺或环丁基胺的化学反应中用作亲电体。
化合物A3可以用由相应的三氟甲基磺酸盐(A7)产生的[F-18]-ω-氟烷基溴(A6)烷基化，得到化合物A4。化合物A3也可以用ω-官能化的构建单元(buildingblock)烷基化，得到A5，从而A5后来的离去基(V)接着被转化成化合物A4的[F-18]原子。
路线1中的该方法的具体实例示于路线2：通过碱性水提取释放铵盐6(Sigma)，得到对应的游离胺(7)。然后，利用碱(例如氢化钠)，用[F-18]-2-氟乙基溴(Bioorg.Med.Chem.；13；20；2005；5779–5786)烷基化化合物7，得到化合物8。
2)将氟原子(F-19或F-18)或离去基(对照取代基G1)在α-位连接到中央的氮原子：
可以用例如炔丙基溴烷基化氨基醇(参见B1，路线3)得到化合物B2，其中所述氨基醇的许多实例是文献中已知的，或者所述氨基醇是可商购的。可以通过标准方法导致离去基(所示的甲磺酰氧基，但也可能是其它离去基)的引入，得到化合物B3。通过使用氟化剂取代化合物B3的离去基，得到化合物B4。
路线3的合成的具体实例示于路线4：
用炔丙基溴N-烷基化化合物9(参照J.Organomet.Chem.；317；1986；93-104)。该反应可以在二甲基甲酰胺和于二甲基甲酰胺中的碳酸钾(例如Org.Lett.；8；14；2006；2945–2947)中进行，得到醇10。但也可能是最终与水混合的其它碱(包括但不限于碳酸铯或碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化四基铵、氢化钠)和其它溶剂(包括但不限于丙酮、四氢呋喃)。然后，通过使用例如甲磺酰氯、三乙胺和二氯甲烷将所得的醇10转化为化合物11。其它可能的溶剂和碱包括但不限于二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、二异丙基乙胺、DABCO等。在某些情况下，甲磺酸酯11恰好用作中间体，其形成对应的“原位”氮丙啶。然后，通过溶液中存在的氯阴离子亲核体将该衍生物(未显示)打开，得到合适的氯代前体分子(对照路线11,化合物42和43)。因此，也可以考虑其它的甲磺酰化(mesylation)试剂，如甲磺酸酐(参照例如Tetrahedron；63；25；2007；5470–5476)，产生为稳定衍生物的甲磺酸酯。然而，氯代前体化合物42和43也适于产生F-18标记的分子(对照路线11化合物13和39。随后，在二甲基甲酰胺中，以碳酸钾作为碱，以“kryptofix”作为冠醚，来进行化合物11的放射性氟化反应，得到化合物13。但是，也可以使用专业人员熟知的其它溶剂。这些可能的条件包括但不限于：二甲基亚砜和乙腈作为溶剂，四烷基铵、四烷基鏻碳酸盐或碳酸铯作为碱。水和/或醇可以参与这样的反应，作为共溶剂。所述辐射性氟化反应在105℃进行约10min。甲磺酸酯11也可以被转化成非放射性的氟化物12。用于该反应的适合试剂是氟化钾和“kryptofix”的乙腈溶液。任选地，通过微波技术加热反应混合物。或者，化合物12也可以由化合物10，通过用DAST的二氯甲烷溶液处理来得到。该方法是本领域的专业人员已知的(例如J.Med.Chem.；49；8；2006；2496–2511)。
3)将氟原子(F-19或F-18)或离去基(对照取代基G2)在β-位连接到中央的氮原子：
该方法类似于2)中所述的方法。技术人员可以由氨基醇C1(文献中已知的或可商购的)开始。可以保护氨基和醇基(未示于路线5，但例示于路线6)。
可以用例如炔丙基溴烷基化C1，得到化合物C2。可以通过标准方法导致离去基(所示的甲磺酰氧基，但也可能是其它离去基)的引入，得到化合物C3。通过使用氟化剂取代化合物C3的离去基，得到化合物C4。
该方法(路线5)的具体实例示于路线6。用炔丙基卤化物例如炔丙基溴(Aldrich)，通过本领域专业人员已知的方法(参照J.Org.Chem.；71；13；(2006)；5023-5026。)，烷基化被保护成环状氨基甲酸酯的氨基醇13(Aldrich)。该反应可以例如在DMF或THF中，使用强碱如氢化钠进行，得到噁唑烷酮14。化合物14可以用氢化铝锂还原，得到醇15(类似于J.Carbohydr.Chem.；24；2；(2005)；187–197)。可以通过标准方法将醇15转化为甲磺酸酯16，所述标准方法包括例如甲磺酰氯的在二氯甲烷溶液和作为碱的三乙胺。三氟甲磺酸酯16作为放射性氟化的前体。如此，使用氟化钾和“kryptofix”的乙腈溶液，进行向化合物17的转化。化合物18用作所述的放射性氟化反应的标准对照化合物。甲磺酸酯16也可以被转化成非放射性的氟化物16。用于该反应的适合试剂是氟化钾和“kryptofix”的乙腈溶液。任选地，通过微波技术加热反应混合物。或者，化合物16也可以由化合物15，通过用DAST的二氯甲烷溶液处理来得到。该方法是本领域的专业人员已知的(例如J.Med.Chem.；49；8；2006；2496–2511)。
4)将氟原子(F-19或F-18)或离去基(对照取代基G4)在ω-位连接到中央的氮原子：
可以用例如炔丙基溴烷基化氨基醇(参见D1，路线7(羟基官能团可以任选地被保护；“间隔基”根据式Ia中的取代基A)得到化合物D2，其中所述氨基醇的许多实例是文献中已知的，或者所述氨基醇是可商购的。可以通过标准方法导致离去基(所示的甲磺酰氧基，但也可能是其它离去基)的引入，得到化合物D3。通过使用氟化剂取代化合物D3的离去基，得到化合物D4。
该方法的具体实例示于路线8:通过使用硼氢化钠将甲酯19(Pharmazie(1997),52,12,937)还原为对应的醇(例如Tetrahedron；63；9；2007；2000–2008)。然后，通过将中间体溶于MeOH(aq)和碱金属(钠或钾)碳酸盐(例如J.Org.Chem.,53,(1988),3108)除去氨基的保护基。用炔丙基溴的DMF溶液和碳酸钾来烷基化化合物20的氨基(例如Org.Lett.；8；14；2006；2945–2947)，得到化合物21。将醇21转化成对应的甲磺酸酯22，通过使用氟化剂将甲磺酸酯22氟化成23和24。
合成式Ib的化合物的实例示于路线10：
用氢化钠(为碱)的DMF溶液，通过使用炔丙基溴(参照例如J.Org.Chem.；71；13；(2006)；5023–5026)使化合物25烷基化(Chem.Europ.J.；11；19；2005；5777–5785)。用三氟乙酸或其它酸使Boc-保护的胺26脱保护，得到化合物27。用[F-18]氟乙基溴(对照路线1，A6)使该仲胺(27)烷基化，得到化合物(32)。也可以用2-(2-四氢吡喃氧基)乙基溴(Aldrich)和碳酸钾的DMF溶液使化合物27烷基化。使用酸(例如甲苯磺酸的二氯甲烷溶液)除去保护基(THP)，然后使用甲磺酰氯和三乙胺的二氯甲烷溶液将醇(29)转化为甲磺酸酯30。用F-19和F-18氟化剂，使化合物30转化为化合物31或化合物32。任选地，可以通过使用DAST的二氯甲烷溶液将化合物29转化成化合物31。
合成式Ib的化合物的另一个实例示于路线10：用炔丙基溴和氢化钠的DMF溶液(参照例如J.Org.Chem.；71；13；(2007)；5023–5026)使化合物32(J.Am.Chem.Soc.；EN；129；3；2007；562-568)烷基化。使用Zn-Cu对(J.Am.Chem.Soc.；129；3；2007；562–568)和氯化氢除去Tces和TBDMS基。用碘甲烷的乙腈溶液和碳酸钠使仲胺34烷基化，得到化合物35。通过使用三氟甲基磺酰氯和作为碱的三乙胺将醇35转化成对应的三氟甲基磺酸酯36。使用典型的[F-18]氟化剂使三氟甲基磺酸酯36转化成[F-18]氟衍生物37。也可以使用全氟丁基磺酰氯的DBU溶液使醇35转化成氟化物38(TetrahedronLetters,Vol.36,No.15,pp.2611-2614,1995)。
本发明的目的是寻找与本领域目前水平相比改进的F-18标记的化合物，通过靶向单胺氧化酶B的PET成像，可以用所述化合物检测反应性星形胶质细胞。因为本发明的数据证明，当与[11C]司来吉兰(对照化合物3)和化合物5([18F]FHMP；NuclearMedicineBiology,Vol.26,pp111-116,(1999)比较时，上述[18F]化合物13令人惊奇地显示提高的代谢稳定性。
在得自患有阿尔兹海默氏病的患者和正常对照的人脑切片上，使用标准方案，研究了[18F]化合物13的结合。简言之，在Cryostat(Leica,Germany)中以18μm的厚度切割组织，置于载玻片上融化，并在使用前于-20℃保持至少48小时。之后，取出玻片，置于室温。用25mMHEPES缓冲液清洗切片5min，在增湿室中于室温下，在25mMHEPES/0.1％BSA中，用10Bq/μl[18F]化合物13温育60min，然后再清洗5次，每次在25mMHEPES/0.1％BSA中2min。将切片浸入冰冷的蒸馏水中两次，然后在室温下干燥，过夜暴露于PhosphorImanger板(FUJIBAS5000)。为了检测信号特异性，分别使用过量(10μM)的司来吉兰、帕吉林(两者针对MAOB)和氯吉兰(针对MAOA)。暴露之后，使用标准方案，用抗GFAP抗体对切片进行免疫组化染色，以检测反应性星形胶质细胞。使用上述结合方案，用BAY949172检测β淀粉样蛋白斑(RoweCC等，LancetNeutol2008；7:129-135)。[18F]化合物13对MAOB的特异性表示于图1和2。
在重量25-31.5g的NMRI小鼠中，于5个时间点研究了[18F]化合物13的生物分布。每个时间点使用3只小鼠。每只小鼠注射0.178MBq[18F]化合物13。在各个时间点后，处死小鼠，取出器官，用γ计数器测量。结果进行了衰变校正。化合物显示放射性初始脑吸收高(在2minp.i.为7.5±0.04％ID/g)，并且放射性从脑的初始清除高(在30minp.i.为2.10±0.33％ID/g)，4小时后降至1.34±0.26％ID/g。
在食蟹猴中试验了[18F]化合物13。分别将155MBq[11C]司来吉兰和178MBq[18F]化合物13注射入同一只猴中。通过计算标准吸收值(SUV)监测时间活性曲线，比较[18F]化合物13和[11C]化合物。随时间监测血浆放射性曲线。在30和45min时间点，[18F]化合物13的血浆放射性大约是所观察到的[11C]司来吉兰的血浆放射性的2倍。而且，监测两种配体随时间出现在血浆中的代谢物。[18F]化合物13比[11C]司来吉兰更稳定。相比[11C]司来吉兰的约25％，[18F]化合物13的代谢物b产生的水平为约10％。例如，在30min时间点，代谢物b仅为[11C]司来吉兰所观察到的三分之一。明显的，与据报道迅速分解成极性的[18F]-标记的代谢物的化合物5相比，化合物13也更适于体内成像。
[18F]化合物13在特定部位如纹状体中的吸收和富集比[11C]司来吉兰高约10％。
在猴中的进一步的阻断实验表明，在猴脑中染色是特异性的。
优选的具有式Ia的前体分子是
甲磺酸(2S)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙酯，
4-甲基苯磺酸(2S)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙酯，
N-[(2S)-1-氯-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺，
甲磺酸(2S)-3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，
4-甲基苯磺酸(2S)-3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，.，
N-[(2S)-1-氯-3-(呋喃-2-基)丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺。
优选的未被式Ib覆盖的前体分子是
(3aS,8aR)-3-(丙-2-炔-1-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2,2-二氧化物和
(3aS,8aS)-3-(丙-2-炔-1-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2,2-二氧化物。
式Ia或Ib的18F标记的化合物的优选实例是
N-[(2S)-1-(18F)氟-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺
N-[(2S)-1-(18F)氟-3-(呋喃-2-基)丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺
[(1S,2R)-2-(18F)氟-N-(丙-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
(1S,2S)-2-(18F)氟-N-(丙-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
化合物10可以被转化成氟化物12和41的混合物，而化合物41是重排的反应产物(路线11)。氟化物12和41可以在柱上分离。在某些情况下，用甲磺酰氯转化醇10，形成氯化物42和43的混合物，其为合适的前体化合物配对，被放射性氟化成F-18标记的化合物13和39。F-18标记的化合物13和39可以在HPLC柱上分离，并且可以单独研究。
也可以使用甲苯磺酸酐将醇10转化为甲磺酸酯44。该衍生物也是合适的用于放射性标记为化合物13的前体。
通过使用DAST，可以将衍生物15转化为化合物18(参照路线12)。使用甲磺酰氯实现化合物15向氯化物45的转化。氯化物45是合适的用于放射性氟化为化合物46的前体分子。
化合物18的非对映体是化合物47，其由(1R,2R)伪麻黄碱48在两个步骤中经醇49合成。通过使用DAST，实现通过用炔丙基溴烷基化而由(1R,2R)伪麻黄碱合成的醇49转化成氟化物47。也可以使用甲磺酰氯将化合物49转化为前体分子50。
化合物8是放射性氟化氯化物52的产物。通过使用甲磺酰氯，由醇51得到该前体氯化物。F-18标记的氟化物8的冷对照(coldreference)化合物(53)也示于路线14中，而且可以使用DAST由醇51合成。
合成式Ib的[F-18]标记的化合物的实例示于路线15：
通过使用SO2Cl2(参照TetrahedronAssymetry(1990),1,12,877-880)将氨基醇54(商购)转化成氨基磺酸酯(sulfamidate)55。使用丙-2-炔-1-醇、三苯基膦和(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二丙-2-酯的Mitsonobu反应形成前体化合物56，然后通过用四丁基氢氧化铵[18F]氟化，然后使硫酸酯部分(对照F-19类似物57)脱保护，使前体化合物56转化为化合物58。类似的方法也能得到对应的F-19衍生物59(参照Posakony等,Synthesis(2002),6,766-770)。
进一步地，本发明涉及
1.式Ia的化合物
或式Ib的化合物
其中
W选自-C(U1)(U2)-C≡CH和环丙基，U1和U2独立地选自氢和氘；
A选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基例如呋喃基、(C1-C10)烷基、G4-(C2-C4)炔基、G4-(C1-C4)烷氧基、(G4-(C1-C4)烷基)芳基、(G4-(C1-C4)烷氧基)芳基、(G4-(C1-C4)烷基)芳基和(G4-(C1-C4)烷氧基)芳基，其中所述杂芳基优选是呋喃基，
式Ia和式Ib中的G1、G2、G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、(C1-C4)烷基优选甲基、L和–(C1-C6)烷基-L，
条件是式Ia的G1-G4中恰好有一个选自L和–(C1-C6)烷基-L，并且
条件是式Ib的G3和G4中恰好有一个选自L和–(C1-C6)烷基-L，
L是离去基，或L是F、优选18F或19F，其中，优选地，如果L是19F，则所述化合物包含恰好一个与sp3-杂化的碳原子连接的19F原子，
其中n是0-6、优选1-3、更优选1-2的整数，
并且其中m是0-4、优选0-2、更优选0-1的整数，
并且其中e和f是0-1的整数，条件是e和f中至少一个是1，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映体和非对映体以及外消旋混合物，
及它们任意的药学可接受的盐、酯、酰胺、络合物或前药。
2.第1项的化合物，其中W是–CH2-C≡CH。
3.第1-2项中任一项的化合物，其中A选自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的呋喃基特别是呋喃-2-基、呋喃-3-基、(C1-C4)烷基、G4-(C3-C4)炔基、G4-(C1-C3)烷氧基、(G4-(C1-C3)烷基)苯基、(G4-(C1-C3)烷氧基)苯基。
4.第3项的化合物，其中A选自取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的呋喃基、(G4-(C1-C3)烷基)苯基、(G4-(C1-C3)烷氧基)苯基、羟基苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和((C1-C4)烷基)苯基。
5.第4项的化合物，其中A选自取代的或未取代的苯基、(G4-(C1-C3)烷氧基)苯基、羟基苯基、氟苯基、甲氧基苯基和甲基苯基。
6.前述各项中任一项的化合物，其中式Ia中的G1、G2、G3和G4以及式Ib的G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、(C1-C4)烷基优选甲基、L和-(C1-C4)烷基-L，
条件是式Ia的G1-G4中恰好有一个并且式Ib的G3-G4中恰好有一个选自L和–(C1-C4)烷基-L。
7.第6项的化合物，其中式Ia中的G1、G2、G3和G4以及式Ib的G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、甲基、L和-(C1-C2)烷基-L，
条件是式Ia的G1-G4中恰好有一个并且式Ib的G3-G4中恰好有一个选自L和-(C1-C2)烷基-L。
8.第7项的化合物，其中式Ia中的G1、G2、G3和G4以及式Ib的G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、甲基、L和-甲基-L，
条件是式Ia的G1-G4中恰好有一个并且式Ib的G3-G4中恰好有一个选自L和-甲基-L。
9.前述各项中任一项的化合物，其中L是选自卤素特别是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基的离去基。
10.第9项的化合物，其中L选自氯、溴、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基)磺酰氧基和(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰氧基。
11.前述各项中任一项的化合物，其是
甲磺酸2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯，
或
甲磺酸2-(甲基丙-2-炔基氨基)-1-苯基丙酯，
或
甲磺酸3-呋喃-2基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯，
或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)茚满-2-酯，
或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-酯，
或
甲磺酸1-苄基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯，
或
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-2-苯基乙酯，
或
甲磺酸2-[(2-呋喃-2-基-1-甲基乙基)丙-2-炔基氨基]
乙酯，
或
甲磺酸2-[(1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基氨基]乙酯，
或
甲磺酸2-[丙-2-炔基-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基]乙酯，
或
甲磺酸2-(茚满-1-基丙-2-炔基氨基)乙酯，
或
甲磺酸2-{4-[2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙基]苯氧基}乙酯，
或
甲磺酸(2S)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙酯，
或
4-甲基苯磺酸(2S)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-3-苯基丙酯，
或
N-[(2S)-1-氯-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺，
或
甲磺酸(2S)-3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，
或
4-甲基苯磺酸(2S)-3-(呋喃-2-基)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]丙酯，
或
N-[(2S)-1-氯-3-(呋喃-2-基)丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺。
12.第1-10项中任一项的化合物，其中L不是F，特别地不是18F并且不是19F。
13.第1-11项中任一项的化合物，其中L是18F，或者，其中示于第11项的任意化合物中的甲磺酰氧基、氯基和甲苯磺酰氧基被18F代替。
14.第1-11项中任一项的化合物，其中L是19F，或者，其中示于第11项的任意化合物中的甲磺酰氧基、氯基和甲苯磺酰氧基被19F代替。
15.合成第13项或第14项定义的化合物的方法，其中使第9或12项的化合物与其中F＝18F或19F的F-氟化剂反应。
16.第15项的方法，其中所述F-氟化剂是包含F-阴离子的化合物，优选是选自4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷KF，即冠醚盐KryptofixKF、KF、HF、KHF2、CsF、NaF、和F的四烷基铵盐例如[18F]四丁基氟化铵的化合物，并且其中F＝18F或19F。
17.合成第13项或第14项中定义的化合物的方法，其包括以下步骤：
-用F-氟化剂F-氟化式V的化合物
得到式IV的化合物，
-用式VI的化合物取代所述式IV的化合物
其中F是18F或19F，
a是0-4、优选0-2、更优选0-1的整数，
B是离去基，优选卤素特别是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基，
并且，其中W2是第1-2项中任一项定义的W，
其中A2选自R12-O-芳基、R12-O-杂芳基、芳基、杂芳基例如呋喃基、(C1-C10)烷基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷氧基)芳基、((C1-C4)烷基)芳基，
其中R9和R10在每次出现时独立地且各自地选自(C1-C6)烷基和氢，
其中R11选自(C1-C6)烷基和R12，
其中R12是氢，
其中d是0-4、优选0-2、更优选0-1的整数，并且
其中所述F-氟化剂如第16项定义，
并且其中F＝18F或19F，
条件是式VI的化合物包含恰好一个R12。
18.第17项的方法，其中B选自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和全氟丁基磺酰氧基。
19.第17-18项中任一项的方法，其中A2选自R12-O-苯基、苯基、呋喃基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基和取代的苯基，更优选地选自R12-O-苯基、苯基、呋喃基、((C1-C3)烷氧基)苯基、羟基苯基、卤代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基和((C1-C4)烷基)苯基，甚至更优选地选自R12-O-苯基、苯基、呋喃基、羟基苯基、氟苯基、甲氧基苯基和甲基苯基。
20.第17-19项中任一项的方法，其中R9和R10在每次出现时独立地且各自地选自(C1-C4)烷基和氢，优选地选自甲基和氢。
21.第17-20项中任一项的方法，其中R11选自(C1-C4)烷基和R12，优选地选自甲基和R12。
22.药物组合物，其包含第1-14项中任一项的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
23.第22项的组合物，其中所述化合物是第13项的化合物。
24.第22项的组合物，其中所述化合物是第14项的化合物。
25.第22项的组合物，其中所述化合物是第12项的化合物。
26.第1-14项中任一项的化合物、优选第13或14项的化合物、或者第22、23、24或25项中任一项的组合物，其用作药物或诊断剂或显像剂。
27.第1-14项中任一项的化合物、优选第13或14项的化合物、或者第22、23、24或25项中任一项的组合物用于制备用于中枢神经系统(CNS)疾病的治疗和/或诊断和/或成像的药品的用途。
28.第13项的化合物或第23项的组合物，其用作特别是用于中枢神经系统疾病的诊断剂或显像剂。
29.药盒，其包含密闭的小瓶，所述小瓶包含预定量的
a)第12项的化合物或
b)第17-21项中任一项定义的式V和VI的化合物。
30.用于检测患者体内单胺氧化酶的存在、特别是用于使患者的中枢神经系统疾病成像的方法，其包括：
将可检测量的第13项的化合物或第23项的组合物导入患者体内，
和通过正电子发射断层摄影术(PET)检测所述化合物或所述组合物。
31.治疗中枢神经系统疾病的方法，其包括将合适量的第1-14项中任一项的化合物、优选第13或14项的化合物导入患者的步骤。
附图说明
图1：在来自诊断为阿尔兹海默氏病的患者的四个脑的人脑切片上使用[18F]化合物13进行放射自显影。(A)暴露在PhosphorImager板上后的放射自显影信号。注意，组织切片中的黑点对应具有β淀粉样蛋白斑的区域。(B)和(C)信号可以分别被司来吉兰和帕吉林阻断，表明[18F]化合物13对MAOB的特异性。
图2：在来自诊断为阿尔兹海默氏病的患者的四个脑的人脑切片上使用[18F]化合物13进行放射自显影。(A)暴露在PhosphorImager板上后的放射自显影信号。注意，组织切片中的黑点对应具有β淀粉样蛋白斑的区域。(B)信号可以被司来吉兰完全阻断，但不能像在(C)中所见的那样被氯吉兰阻断，表明[18F]化合物13对MAOB的特异性。
图3：显示了制备本发明的式Ia和Ib的化合物的方法。
实验：
一般方法：
A：用非放射性的[F-19]氟化物氟化
向0.25mmol原料在0.5ml乙腈中的溶液加入16mg(0.27mmol)氟化钾和104mg(1.1eq.)kryptofix。通过微波加热反应混合物(130℃,15min)，再冷却至室温。用10ml乙醚和10ml水稀释反应混合物。分离有机相。用10ml乙醚萃取水相3次。用盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱法纯化剩余物。
B：用放射性的[F-18]氟化物氟化
向装有于0.75ml乙腈中的2.5mgKryptofix(2.2.2穴状配体)以及0.5mg碳酸钾的Wheaton小瓶(5ml)加入含氟水(0.5-2.5GBq,200-300μl)。通过在氮气流下在120℃加热10分钟，除去溶剂。加入无水MeCN(1ml)，然后如之前那样使其蒸发。再次重复该步骤。加入原料(2mg)在0.70ml无水MeCN中的溶液。在110℃加热30min后。使用分析型HPLC来分析粗反应混合物：ACE3-C1850mmx4,6mm；溶剂梯度：在7min.内由5％乙腈水溶液开始转换到95％乙腈水溶液，流速：2ml/min。在分析型HPLC上，通过与对应的非放射性F-19氟标准品(standard)共注射，确认了期望的F-18标记的产物。通过制备型HPLC柱纯化粗产物(50-400MBq)：得到期望的产物(15-200MBq)，并在分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准品共注射再次确认。
C：用[F-18]氟化物氟化
使[18F]氟化物在富[18O]水中的溶液快速通过Sep-PakQMA小柱(lightcartridge)(用K2CO3[0.5M,10mL],18MΩH2O,15mL预处理)，以分离[18F]氟化物，然后用K2CO3(7μmol)、Kryptofix2.2.2(130μmol)在水(18MΩ,43μL)和乙腈(2mL)中的溶液将其从柱上洗脱。在连续的氮气流下在160℃蒸发溶剂，留下黄色的剩余物[18F]F-/K2CO3/K2.2.2。然后，将剩余物冷却至25℃，加入前体(～0.01mmol,～2mg)的DMSO(600μL)溶液。将密闭的反应容器在120℃加热20min，然后冷却至室温。用水将反应混合物常规的稀释至5mL的总体积，然后HPLC纯化。
例如F-18标记的化合物13、39、8和40也通过反相HPLC在μ-BondapakC-18柱(300X7.8mm,10μm；watersinstruments)上纯化，MeCN-H3PO4(0.01M)(15:85v/v)用作洗脱溶剂，流速4mL/min。通过与GM管放射性检测器串联的UV吸收检测器(λ＝214nm)监测洗出液。收集期望的化合物的流分，然后蒸发至干。将剩余物溶于无菌的磷酸二钠磷酸盐缓冲液(PBS；pH＝7.4；10mL)，经无菌过滤器(0.22μm；Millipore,Bedford,MA)过滤，得到[18F]放射性配体的无菌、致热(pyrogenic)溶液。在μ-BondapakC-18柱(300X3.9mm,10μm；watersinstruments)上，通过反相HPLC分析各放射性配体的放射化学纯度，MeCN-H3PO4(0.01M)(15:85v/v)用作洗脱溶剂，流速2mL/min。通过与放射性检测器(β-flow；Beckman,Fullerton,CA)串联的UV吸收检测器(λ＝214nm)监测洗出液。所有三个化合物的放射化学纯度均>99％。或者，用40ml水稀释收集的HPLC流分，然后固定在Sep-PakPlusC18柱(Waters)上，然后用5ml水洗涤该柱，并用1ml乙醇洗脱，释放产物，其放射化学纯度也>99％。
用HPLC和TLC在硅胶上分析稳定性和放射化学收率。用AR-2000ImagingScanner扫描TLC平板，并用Winscan2.2软件分析。氟化反应的结合(incorporation)收率为40％-70％。所有三个放射性配体的放射化学纯度都大于99％。在实验期间，发现放射性配体在PBS缓冲液中是稳定的。在用PBS配制后的第3小时，用HPLC和TLC测量的放射化学纯度>99％。或者，还通过制备型HPLC柱和方法分离化合物13和39：ACE5-C18-HL250mmx10mm,AdvancedChromatographyTechnologies；Cat.No.:ACE321-2510；等度的、35％的乙腈在0.1％的三氟乙酸中的溶液,流速:4ml/min；tR＝17.5min。用40ml水稀释收集的HPLC流分，然后固定在Sep-PakPlusC18柱(Waters)上，然后用5ml水洗涤该柱，并用1ml乙醇洗脱，释放化合物13，其放射化学纯度>99％。在分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准品12共注射，表征期望的产物13。
D：用[F-18]标记的辅基烷基化NH-氨基甲酸酯
向1ml无水四氢呋喃(THF)和7.7mmol用己烷清洗过的氢化钠的悬浮液滴加7mmol原料于1mlTHF中的溶液。搅拌反应混合物20min。将制备好的[F-18]氟烷基溴(100-500GBq；由文献知晓)的四氢呋喃溶液滴加到该悬浮液中。将反应加热至50℃，保持20min。将剧烈的反应混合物冷却至室温。使用分析型HPLC分析粗反应混合物。在分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准品共注射，确认了期望的F-18标记的产物。
E：利用四丁基氢氧化铵用[F-18]氟化物氟化和随后脱保护
也参照：J.Med.Chem.2007,50,1028-1040。
将[18F]氟化物转移到之前已用四丁基氢氧化铵(2微升)处理的Vacutainer中。通过与乙腈(0.75mL，3次)共沸蒸馏、N2和加热((参照Nucl.Med.Biol.2003,30,397-404))除去[18O]H2O。将前体(3.0微摩尔)加入容器，溶于DMSO(400微升)中。得到的混合物通过微波辐射(20sec，3次)加热。使粗混合物通过具有CH3CN(3mL)的二氧化硅移液管柱(50mg)，然后减压除去挥发性的有机物。含有[18F]产物的粗混合物的小瓶溶解在CH3CN(500microL)中，并用4N硫酸(0.5ml)处理。得到的混合物通过微波辐射(20sec，3次)加热。通过制备型HPLC柱和方法分离期望的产物：ACE5-C18-HL250mmx10mm,AdvancedChromatographyTechnologies；Cat.No.:ACE321-2510；等度的、35％的乙腈在0.1％的三氟乙酸中的溶液,流速:4ml/min)。用40ml水稀释收集的HPLC流分，然后固定在Sep-PakPlusC18柱(Waters)上，然后用5ml水洗涤该柱，并用1ml乙醇洗脱，释放化合物13，其放射化学纯度>99％。在分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准品12共注射，表征期望的产物13。
F：烷基化NH-氨基甲酸酯
在0℃，向20ml无水DMF和11mmol用己烷清洗过的氢化钠的搅拌悬浮液滴加10mmol原料于5mlDMF中的溶液。搅拌反应混合物20min。将稀释在5ml四氢呋喃中的15mmol烷化剂滴加至搅拌的悬浮液。搅拌反应混合物16-10小时。将反应混合物倾入剧烈搅拌的冰-水和乙醚的混合物中。分离有机相。用30ml乙醚萃取水相3次。用盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱法纯化剩余物。
G：用[F-18]标记的辅基烷基化NH-胺
向2mg仲胺(原料)和3mg碳酸钾在0,7ml二甲基甲酰胺中的溶液加入根据文献方案制备的[F-18]氟-烷化剂(约200-1000MBq)的二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物加热至110℃并保持20min。将反应混合物冷却至室温。在分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准品共注射，确认了期望的F-18标记的产物。粗产物(约50-400MBq)通过制备型HPLC柱纯化。得到了期望的产物(约15-200MBq)，在分析型HPLC上，通过与非放射性F-19氟标准品共注射再次确认。
H：烷基化NH-胺(仲胺)或酚
向2mmol原料和0.415g(3mmol)碳酸钾在6ml二甲基甲酰胺中的搅拌溶液加入2.5mmol烷化剂。通过微波将反应混合物加热至110℃并保持15min。蒸发反应混合物中的溶剂。加入水(8ml)和乙醚或二氯甲烷/异丙醇混合物(1:10-8ml)。分离有机相。用30ml乙醚萃取水相3次。用水(约5ml，两次)、盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱法纯化剩余物。
I：醇转化成对应的O-磺酸酯(方式1)
在-10℃，向0.5mmol原料和0.103g(0.8mmol)二异丙基乙胺在1.5ml二氯甲烷中的溶液滴加甲磺酰氯或甲磺酸酐于0.1ml二氯甲烷中的溶液。在4,5h内将搅拌的反应混合物温热至室温，用二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷梯度)纯化粗产物。
K：醇转化成对应的O-磺酸酯(方式2)
在-10℃，向3mmol原料在5ml二氯甲烷和5ml吡啶中的溶液滴加(3.3mmol)芳磺酰氯于3ml二氯甲烷中的溶液。在4,5h内将搅拌的反应混合物温热至室温，用二氯甲烷稀释。用0.5N硫酸(三次)、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷梯度)纯化粗产物。
M：酸不稳定的保护基的脱保护(方式1)
将5mmol原料在含水三氟乙酸-二氯甲烷混合物(1:1)中的溶液搅拌4-7小时。蒸发反应混合物。将剩余物溶于二氯甲烷中，再次蒸发溶液。重复最后一步三次。通过柱色谱法(二氯甲烷-戊烷梯度，氨基相)纯化剩余物。
N：酸不稳定的保护基的脱保护(方式2)
(根据J.Am.Chem.Soc.,6644,92,(1970))
在0℃，向0.5mmol原料在1ml乙醇中的搅拌溶液加入1ml3N盐酸水溶液。在室温搅拌溶液16h。用NaOH水溶液(4N)处理反应物，直至pH＝9.5。蒸发乙醇。加入水(10ml)和二氯甲烷-异丙醇(10ml；1:10)。分离有机相。用10ml二氯甲烷-异丙醇(10:1)萃取水相3次。用盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，通过柱色谱法用乙醚-戊烷梯度、或通过制备型HPLC法，纯化剩余物。
P：经混合酸酐法将酸还原成醇
根据JournalofMedicinalChemistry,2006,Vol.49,No.15,p.4544,化合物94。
在-5℃，向11mmol羧酸(原料)和三乙胺(1.9mL,14mmol)的THF(300mL)搅拌溶液中添加氯甲酸乙酯(13mL,14mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后连续加入硼氢化钠(1.72g,44mmol)和甲醇(32mL)。将混合物在-5℃搅拌30分钟，然后添加饱和NH4Cl溶液以终止反应。用Et2O(约50ml)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后浓缩。剩余物进行快速色谱(己烷/AcOEt1/1)，得到期望的产物。
Q：将噁唑烷酮还原为N-甲基氨基醇
在0℃，向5mmol原料(噁唑烷酮)在10mlTHF中的搅拌溶液加入10mmol氢化铝锂。将反应悬浮液在室温下搅拌4h。逐滴地用10ml1mNaOH(水)溶液处理剧烈搅拌的反应混合物。将反应混合物搅拌30min，然后过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化剩余物。
S：将酯还原为醇
向15mmol(555mg)NaBH4在15ml水/THF(1:1)中的溶液逐滴加入溶于20mlTHF中的10mmol酯(原料)。搅拌反应混合物4小时。将反应混合物倾入搅拌的冰冷的水和乙醚的混合物(200ml,1:1)中。分离有机相。用10ml乙醚萃取水相3次。用盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，用乙酸乙酯-己烷梯度通过柱色谱法纯化剩余物。
T：醇转化成对应的三氟甲基磺酸酯
根据Chem.Eur.J.(2007),13,115–134：
将吡啶(0.25ml,3.13mmol)和Tf2O(0.32ml,1.88mmol)在-20℃下连续地添加到原料(1.34mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，在该温度下搅拌得到的混合物1h。将淡粉红色的溶液转移到含有KHSO4水溶液(30mL,10％)和冰的分液漏斗中。用CH2Cl2萃取水层，经Na2SO4干燥合并的有机层，然后小心地蒸发溶剂同时保持温度在0℃。经硅床，使用乙酸乙酯己烷溶剂混合物，过滤期望的产物。
U：将甲磺酸酯还原为烷
类似于Org.Lett.；2004；6(24)pp4439–4442：
在0℃下，向原料(0.5mmol)的无水乙醚(20mL)溶液加入氢化铝锂(65mg)，在同样的温度下搅拌24h。在-10℃下加入0.263ml2MNaOH溶液，然后在室温下搅拌反应混合物30min，然后过滤。浓缩滤液，剩余物不经进一步纯化加以使用。
V：氟化仲醇(DBU/NfF)：
根据TetrahedronLetters,Vol.36,No.15,pp.2611-2614,1995：
于0℃在搅拌下，向仲醇(2.5mmol)和DBU(1.12mL,7.5mmol)在甲苯(20mmol)中的冷却溶液加入C4F9SO2F(全氟丁基磺酰氟)(1.13g,3.75mmol)。在0℃下1h后，真空蒸发反应混合物，以己烷/乙酸乙酯梯度在硅胶柱上对剩余物进行色谱。
对于以下实施例，在400MHz、600MHz(1H)、100MHz和151MHz(13C)NMR仪上记录NMR波谱。1HNMR以CDCl3(δ1H7.26)为内标，13CNMR以CDCl3(δ13C77.20)为内标。用Merck-Hitachi梯度泵和Merck-Hitachi,L-4000可变波长UV检测器进行液相色谱分析(LC)。使用μ-BondapakC-18column(300X7.8mm,10μm；watersinstruments)，流速2ml/min。使用WatersQuattra-TofPremiermicromass，串联WatersAcquityUPLC仪，进行LC-MS。所用的电离模式为电喷射正离子电离(ESI+)。在0.25硅胶板上进行分析型TLC。
所有溶剂和化学品得自商业来源，且未经进一步纯化加以使用。
实施例1
a)合成((S)-1-羟基甲基-2-苯基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1a)
根据一般方法P还原(S)-2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-3-苯基丙酸(Fluka)，得到化合物1a，收率80％(8.8mmol,2.34g)。
MS-ESI：266(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C67.90％H8.74％N5.28％
测量值：C67.87％H8.72％N5.27％
b)合成(S)-2-甲基氨基-3-苯基丙-1-醇(1b)
根据一般方法M使化合物1a脱保护，得到化合物1b，收率77％(630mg,3.8mmol)。
MS-ESI：166(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C72.69％H9.15％N8.48％
测量值：C72.66％H9.13％N8.47％
c)合成(S)-2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙-1-醇(1c)
根据一般方法H，使用2.5mmol炔丙基溴(298mg)，由原料1b合成化合物1c。得到期望的化合物，收率60％(243mg,1.2mmol)。
MS-ESI：204(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.81％H8.43％N6.89％
测量值：C76.77％H8.42％N6.88％
d)合成甲磺酸(S)-2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯(1d)
通过一般方法I，由原料1c合成化合物1d，收率91％(126mg,0.45mmol)。
MS-ESI：282(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C59.76％H6.81％N4.98％
测量值：C59.78％H6.82％N4.99％
e)合成((S)-1-氟甲基-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔基胺(1e)
通过一般方法A，由原料1d合成化合物1e，收率48％(24mg,0.12mmol)。
MS-ESI：206(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.07％H7.86％N6.82％
测量值：C76.04％H7.85％N6.83％
f)合成((S)-[18F]1-氟甲基-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔基胺(1e)
通过一般方法B，由化合物1e制备化合物1f。由1.12GBqF-18氟化物得到期望的254MBq产物1e(衰变校正)。
g)合成(2S)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇(1b)
在-5℃，向N-甲基-L-苯丙氨酸(Sigma,10g,55.8mmol)的无水THF(600mL)溶液中加入3.18g(83.7mmol)氢化铝锂。搅拌反应混合物过夜，然后冷却至-5℃。加入额外的2.12g(55.8mmol)氢化铝锂。反应混合物回流过夜，然后冷却至-5℃。向该混合物逐滴加入21.5mlNaOH溶液(2N)，在室温下再搅拌30min。过滤混合物，用乙醚(50mL)洗涤滤饼。滤液经MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到产物1b，为浅黄色固体。
MS-ESI：204(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C72.69％H9.15％N8.48％
测量值：C72.65％H9.13％N8.45％
h)合成N-[(2S)-1-氯-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺(1h)和N-(2-氯-3-苯基丙基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺(1i)的混合物
在室温下，搅拌1c(100mg,0.49mmol)和三乙胺(1.0mmol)的THF(2ml)溶液30min。在-7℃下向搅拌混合物滴加甲磺酰氯(0.60mmol)，然后在室温下再搅拌反应混合物30min。加入饱和Na2CO3溶液(1mL)，再搅拌30min。将有机层在CH2Cl2(15ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色油。粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚3:1)纯化，然后通过NMR、HPLC和LC-MS分析。得到终产物，为1h和1i的混合物。
1h:
1HNMR(600MHz,氯仿-d)δppm2.21(t,J＝2.38Hz,1H)2.38(s,3H)2.73(d,J＝6.97Hz,2H)2.95(dd,J＝14.31,8.07Hz,1H)3.23(dd,J＝14.31,4.77Hz,1H)3.43(dd,J＝10.45,2.38Hz,2H)4.10-4.18(m,1H)7.28-7.35(m,5H)
13CNMR(151MHz,氯仿-d)δppm34.77(1C)38.29(1C)43.58(1C)44.24(s,1C)64.28(1C)73.37(1C)79.24(1C)126.38(1C)128.54(1C)129.24(1C)138.86(1C)
1i
1HNMR(600MHz,氯仿-d)δppm2.21(t,J＝2.38Hz,1H)2.38(s,3H)2.73(d,J＝6.97Hz,2H)2.95(dd,J＝14.31,8.07Hz,1H)3.23(dd,J＝14.31,4.77Hz,1H)3.43(dd,J＝10.45,2.38Hz,2H)4.10-4.18(m,1H)7.28-7.35(m,5H)
13CNMR(151MHz,氯仿-d)δppm42.08(1C)42.33(1C)45.94(1C)60.43(1C)61.52(1C)73.49(1C)77.98(1C)126.76(1C)128.33(1C)129.50(1C)138.94(1C)
i)合成N-[(2S)-1-氟-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺(1e)和N-(2-氟-3-苯基丙基)-N-甲基丙-2-炔-1-胺(1k)
在-5℃下，向1c(300mg,1.48mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液滴加DAST(2.0mmol)，在同样的温度下再搅拌反应混合物20min。加入饱和碳酸钠溶液(4.0mL)以终止未处理的DAST。将有机层在CH2Cl2(25ml)和水(15ml)之间分配。分离有机相，用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色油。粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚3:1)纯化，得到1e和1k，为分离的产物。
1e:
1HNMR(600MHz,氯仿-d)δppm2.27(t,1H)2.52(s,3H)2.74(dd,J＝13.39,10.09Hz,1H)2.97-3.03(m,1H)3.03-3.14(m,1H)3.53(t,J＝2.75Hz,2H)4.38(ddd,J＝47.32,10.09,4.95Hz,1H)4.51(ddd,J＝48.05,10.27,2.57Hz,1H).
13CNMR(151MHz,氯仿-d)δppm32.91(d,J＝6.13Hz,1C)38.20(d,J＝1.67Hz,1C)43.94(d,J＝2.23Hz,1C)63.83(d,J＝17.54Hz,1C)72.83(1C)80.15(s,1C)82.27(d,J＝172.08Hz,1C)126.31(1C)128.51(1C)129.24(1C)139.01(1C).
1k:
1HNMR(600MHz,氯仿-d)δppm2.21(t,J＝2.38Hz,1H)2.37(s,3H)2.59-2.72(m,2H)2.90-3.01(m,2H)3.41(dd,J＝4.95,2.38Hz,2H)4.75-4.89(m,1H)7.20-7.32(m,5H).
3CNMR(151MHz,氯仿-d)δppm39.66(d,J＝21.44Hz,1C)42.40(d,J＝1.39Hz,1C)46.30(d,J＝1.67Hz,1C)58.53(d,J＝20.88Hz,1C)73.37(s,1C)78.22(s,1C)92.84(d,J＝173.19Hz,1C)126.63(1C)128.45(1C)129.37(1C)136.85(d,J＝4.46Hz,1C).
j)合成N-[(2S)-1-(18F)氟-3-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺(1f)和N-[2-(18F)氟-3-苯基丙基]-N-甲基丙2-炔-1-胺(1m)
根据一般方法C得到粗产物1f和1m。根据一般方法C分离产物1f和1m，在HPLC分离后，分别研究。
实施例2
a)合成(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-3-丙-2-炔基噁唑烷-2-酮(2a)
根据一般方法F，使用15mmol(1.79g)炔丙基溴(Aldrich)，由(4R,5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(Aldrich)合成化合物2a。得到化合物2a，收率76％(7.6mmol,1.61g)。
MS-ESI：216(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C72.54％H6.09％N6.51％
测量值：C72.52％H6.11％N6.52％
b)合成(1S,2R)-2-(甲基丙-2-炔基氨基)-1-苯基丙-1-醇(2b)
通过一般方法Q，由原料2a合成化合物2b，收率89％(0.91g,0.45mmol)。
MS-ESI：204(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.81％H8.43％N6.89％
测量值：C76.82％H8.41％N6.88％
c)合成甲磺酸(1S,2R)-2-(甲基丙-2-炔基氨基)-1-苯基丙酯(2c)
通过一般方法T，由原料2b合成化合物2c，收率78％(352mg,1.05mmol)。
MS-ESI：336(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C50.14％H4.81％N4.18％
测量值：C50.17％H4.82％N4.16％
d)合成((1R,2R)-[18F]-2-氟-1-甲基-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔基胺(2d)
通过一般方法B，由化合物2c制备化合物2d。由1.09GBqF-18氟化物得到期望的198MBq产物2d(衰变校正)。
e)合成((1R,2R)-2-氟-1-甲基-2-苯基乙基)甲基丙-2-炔基胺(2e)
通过一般方法V，由原料2b合成化合物2e，收率58％(297mg,1.45mmol)。
MS-ESI：206(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.07％H7.86％N6.82％
测量值：C76.04％H7.84％N6.83％
f)合成N-[(1R,2R)-1-氯-1-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺(2f)
在室温下，搅拌2b(120mg,0.54mmol)和三乙胺(1.0mmol)的THF(2ml)溶液30min。在-7℃下向搅拌混合物滴加甲磺酰氯(0.60mmol)，然后在室温下再搅拌反应混合物30min。加入饱和Na2CO3溶液(1mL)，再搅拌30min。将有机层在CH2Cl2(15ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色油。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚3:1)纯化粗产物。
MS-ESI：221(M+35Cl+1,82)。
元素分析：
理论值：C70.42％H7.27％Cl15.99％N6.32％
测量值：C70.38％H7.25％Cl15.97％N6.30％
g合成N-[(1S,2R)-1-(18F)氟-1-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺(2g)
根据一般方法C，由2f得到期望的产物(2g)。
实施例3
a)合成4-呋喃-2-基甲基-3-丙-2-炔基噁唑烷-2-酮(3a)
根据一般方法F(4mmol的规模)，由原料4-呋喃-2-基甲基噁唑烷-2-酮(J.Am.Chem.Soc.；125；42；2003；12694–12695)，合成化合物3a。使用6mmol炔丙基溴作为烷化剂，得到期望的化合物3a，收率60％(2.4mmol)。
MS-ESI：205(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C64.38％H5.40％N6.83％
测量值：C64.41％H5.41％N6.82％
b)合成3-呋喃-2-基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙-1-醇(3b)
通过一般方法Q(一半规模)，由原料3a合成化合物3b，收率70％(338mg,1.75mmol)。
MS-ESI：194(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C68.37％H7.82％N7.25％
测量值：C68.37％H7.81％N7.26％
c)甲磺酸3-呋喃-2-基-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙酯(3c)
通过一般方法I，由原料3b合成化合物3c，收率88％(120mg,0.44mmol)。
MS-ESI：272(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C53.12％H6.32％N5.16％
测量值：C53.15％H6.34％N5.18％
d)合成1-氟甲基-2-呋喃-2-基乙基)甲基丙-2-炔基胺(3d)
通过一般方法A，由原料3c合成化合物3d，收率61％(29.9mg,0.153mmol)。
MS-ESI：196(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C67.67％H7.23％N7.17％
测量值：C67.67％H7.23％N7.18％
e)合成(1-氟甲基-2-呋喃-2-基乙基)甲基丙-2-炔基胺(3e)
通过一般方法A，由原料3c用F-18氟化物0.96GBq合成化合物3e。得到期望的化合物(124MBq)。
实施例4
a)合成(S)-4-苄基-3-丙-2-炔基噁唑烷-2-酮(4a)
通过一般方法F，由原料(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(Aldrich)合成化合物4a,收率72％(1.58g,7.2mmol)。
MS-ESI：216(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C72.54％H6.09％N6.51％
测量值：C72.51％H6.08％N6.53％
b)(S)-2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙-1-醇(4b)
通过一般方法Q，由4a合成化合物4b，收率68％(690mg,3.4mmol)。
MS-ESI：204(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.81％H8.43％N6.89％
测量值：C76.78％H8.41％N6.90％
c)4-溴苯甲磺酸(S)-2-(甲基丙-2-炔基氨基)-3-苯基丙酯(4c)
通过一般方法K，由4b对溴苯磺酰氯合成化合物4c，收率47％(1.58g(690mg,1.41mmol)。
MS-ESI：424(M+溴同位素80+1,76)。
元素分析：C54.03％H4.77％N3.32％
测量值：C54.03％H4.77％N3.32％
实施例5
a)合成(S)-4-[4-(2-甲氧基甲氧基乙氧基)苄基]噁唑烷-2-酮(5a)
通过一般方法H，由(S)-(-)-4-(4-羟基苄基)-2-噁唑烷酮(Tetrahedron；EN；57；39；2001；8313–8322)和2-溴乙基甲氧基甲基醚(Aldrich)以10倍规模合成化合物5a，收率77％(15.4mmol,4.33g)。
MS-ESI：282(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C59.78％H6.81％N4.98％
测量值：C59.81％H6.83％N4.97％
b)合成(S)-4-[4-(2-甲氧基甲氧基乙氧基)苄基]-3-丙-2-炔基噁唑烷-2-酮(5b)
通过一般方法F，由化合物5a合成化合物5b，收率65％(6.5mmol,2.07g)。
MS-ESI：320(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C63.94％H6.63％N4.39％
测量值：C63.92％H6.64％N4.40％
c)合成(S)-3-[4-(2-甲氧基甲氧基乙氧基)苯基]-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙-1-醇(5c)
通过一般方法Q，由化合物5b合成化合物5c，收率74％(3.7mmol,1.14g)。
MS-ESI：308(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C66.43％H8.20％N4.56％
测量值：C66.46％H8.21％N4.55％
d)合成{(R)-2-[4-(2-甲氧基甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲基丙-2-炔基胺(5d)
通过一般方法I(以5倍规模)和U，由化合物5c合成化合物5d，两个步骤之后的收率81％(2.02mmol,589mg)。
MS-ESI：292(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C70.07％H8.65％N4.81％
测量值：C70.11％H8.63％N4.82％
e)合成2-{4-[(R)-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙基]苯氧基}乙醇(5e)
通过一般方法N(以4倍规模)，由化合物5d合成化合物5e，收率88％(1.76mmol,436mg)。
MS-ESI：248(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C72.84％H8.56％N5.66％
测量值：C72.81％H8.55％N5.67％
f)甲磺酸2-{4-[(R)-2-(甲基丙-2-炔基氨基)丙基]苯氧基}乙酯(5f)
通过一般顺序方法I，由化合物5e合成化合物5f，收率93％(0.47mmol,153mg)。
MS-ESI：326(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C59.05％H7.12％N4.30％
测量值：C59.07％H7.11％N4.30％
g)合成{(R)-2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲基丙-2-炔基胺(5g)
通过一般方法A，由化合物5f合成化合物5g，收率61％(0.153mmol,38mg)。
MS-ESI：250(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C72.26％H8.09％N5.62％
测量值：C72.22％H8.07％N5.60％
h)合成[F-18]{(R)-2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}甲基丙-2-炔基胺(5h)
通过一般方法B，由化合物5f合成化合物5h(由1.41GBq分离的210MBq)。
实施例6
a)合成((R)-1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基胺(6a)
将840mg(4mmol)((R)-1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基氯化铵(Sigma)溶于10ml二氯甲烷和1M碳酸钠水溶液。分离有机相。用10ml二氯甲烷萃取水相3次。用盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥。粗产物6a不经进一步纯化加以使用。
b)(2-氟乙基)-((R)-1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基胺(6b)
通过一般方法H，由化合物6a合成化合物6b，收率60％(1.2mmol,262mg)。
MS-ESI：220(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.68％H8.27％N6.39％
测量值：C76.66％H8.26％N6.38％
c)[F-18](2-氟乙基)-((R)-1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔基胺(6c)
通过一般方法G，由化合物6a和[F-18]-2-氟乙基溴(Bioorg.Med.Chem.；13；20；2005；5779–5786)合成化合物6c。由1.98GBqF-18氟化物得到期望的178MBq产物6c(衰变校正)。
d)合成2-{[(2R)-1-苯基丙-2-基](丙-2-炔-1-基)氨基}乙醇(6d)
在室温下，搅拌去甲基司来吉兰(Sigma,150mg,0.72mmol)和NaOH(60mg,1.5mmol)在MeCN(5ml)中的混合物30min。向搅拌的混合物添加1-溴乙醇(1.0mmol)，反应混合物回流过夜。使反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。将剩余物在CH2Cl2(20ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色液体。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚8:2)纯化粗产物。
MS-ESI：218(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C77.38％H8.81％N6.45％O7.36％
测量值：C77.35％H8.79％N6.43％O7.35％
e)合成N-(2-氯乙基)-N-[(2R)-1-苯基丙-2-基]丙-2-炔-1-胺(6e)
在室温下，搅拌2(150mg,0.69mmol)和三乙胺(1.5mmol)在THF(3ml)中的混合物30min。在-7℃下向搅拌混合物滴加甲磺酰氯(1.4mmol)，然后在室温下再搅拌反应混合物30min。加入饱和Na2CO3溶液(2mL)，再搅拌30min。将有机层在CH2Cl2(20ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色油。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚3:1)纯化粗产物。
MS-ESI：235(M+Cl35,100)。
元素分析：
理论值：C71.33％H7.70％N5.94％
测量值：C71.30％H7.68％N5.92％
f)合成N-(2-氟乙基)-N-[(2R)-1-苯基丙-2-基]丙-2-炔-1-胺(6b)
向N-[(2R)-1-苯基丙-2-基]丙-2-炔-1-氯化铵(Sigma100mg,0.578mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(48.0mg,2mmol)。室温下搅拌反应混合物30min，然后加入1-溴-2-氟乙烷(0.85mg,0.603mmol)。搅拌反应混合物过夜，用水(10ml)稀释，然后用CH2Cl2(3x15mL)萃取。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(15ml)和盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色油。粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚80:20)纯化，然后通过NMR、HPLC和LC-MS分析。
MS-ESI：220(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.68％H8.27％N6.39％
测量值：C76.65％H8.25％N6.36％
g)合成N-[2-(18F)氟乙基]-N-[(2R)-1-苯基丙-2-基]丙-2-炔-1-胺(6c)
根据一般方法C，由6e得到期望的产物6c。
实施例7
a)合成(1R,2R)-2-[甲基(丙-2-炔-1-基)氨基]-1-苯基丙-1-醇(7a)
在室温下，搅拌(1R,2R)伪麻黄碱150mg,0.72mmol)和NaOH(60mg,1.5mmol)在MeCN(5ml)中的混合物30min。向搅拌的混合物添加炔丙基溴(1.0mmol)，反应混合物回流过夜。使反应混合物冷却到室温，减压蒸发溶剂。将剩余物在CH2Cl2(20ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色液体。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚8:2)纯化粗产物7a。
MS-ESI：204(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.81％H8.43％N6.89％
测量值：C76.78％H8.42％N6.88％
b)合成N-[(1S,2R)-1-氟-1-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺(7b)
在-5℃下向7a(150mg,0.74mmol)的二氯甲烷(3mL)搅拌溶液滴加DAST(1.0mmol)，在同样的温度下再搅拌反应混合物20min。加入饱和碳酸钠溶液(2.0mL)以终止未处理的DAST。将有机层在CH2Cl2(15ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色油。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚4:1)纯化粗产物。
MS-ESI：206(M++1,100)。
元素分析：
理论值：C76.07％H7.86％N6.82％
测量值：C76.02％H7.85％N6.81％
c)合成N-[(1S,2R)-1-氯-1-苯基丙-2-基]-N-甲基丙-2-炔-1-胺(7c)
向7a(120mg,0.54mmol)的THF(2ml)搅拌溶液添加三乙胺(1.0mmol)。在室温下搅拌混合物30min。在-7℃下向搅拌混合物滴加甲磺酰氯(0.60mmol)，然后在室温下再搅拌反应混合物30min。加入饱和Na2CO3溶液(1mL)，再搅拌30min。将有机层在CH2Cl2(15ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相，用饱和NaHCO3溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色油。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚3:1)纯化粗产物7c。
MS-ESI：221(M+35Cl+1.70)。
元素分析：
理论值：C70.42％H7.27％Cl15.99％N6.32％
测量值：C70.39％H7.25％Cl15.97％N6.30％
实施例8
a)合成(3aS,8aR)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2,2-二氧化物(8a)
在-65℃下，向5g(33mmol)商购的(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇在200ml二氯甲烷和9,3ml(67mmol)三乙胺中的搅拌溶液添加3,25ml(40mmol)磺酰氯(SO2Cl2)于80ml二氯甲烷中的溶液。搅拌反应混合物3h，缓慢温热至室温，并在此温度下搅拌18小时。过滤沉淀，滤液用水洗涤3次，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物稀释在少许二氯甲烷中，然后在己烷中重结晶。产物通过柱色谱法(乙酸乙酯己烷0:100→100:0)纯化，得到2.2g期望的产物8a。
MS-ESI：212(M++1)
元素分析：
理论值：C51.17％H4.29％N6.63％
测量值：C57.20％H4.30％N6.61％
b)合成(3aS,8aR)-3-(丙-2-炔-1-基)-3,3a,8,8a-四氢茚并[1,2-d][1,2,3]噁噻唑2,2-二氧化物(8b)
向2.2g(10.4mmol)8a在120ml二甲基甲酰胺中的搅拌溶液添加1.35ml(22.8mmol)丙-2-炔-1-醇和6g(22.8mmol)三苯基膦以及4.42ml(22.8mmol)(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二丙-2-酯。将反应混合物搅拌2h，然后浓缩。剩余物通过两个连续的柱色谱(乙酸乙酯己烷1:20→2:1)纯化，得到970mg(37％)期望的产物8b。
MS-ESI：250(M++1)
元素分析：
理论值：C57.82％H4.45％N5.62％
测量值：C57.85％H4.46％N5.61％
c)合成[(1S,2S)-2-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]丙-2-炔-1-基氨基磺酸(8c)
向100mg(0.4mmol)8b在2ml无水THF中的搅拌溶液添加139mg(0.44mmol)四丁基氟化铵。将反应混合物搅拌90min，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化剩余物。得到期望的产物8c，收率10％，含有微量TBAF。
d)合成[(1S,2S)-2-氟-N-(丙-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(8d)
在0℃，向100mg(0.4mmol)8b在2ml无水THF中的搅拌溶液添加139mg(0.44mmol)四丁基氟化铵。将反应混合物搅拌90min，然后浓缩。加入2ml3N硫酸，然后在微波炉中加热溶液10min。将溶液倾入20冰冷的、剧烈搅拌的0.35N氢氧化钠溶液中。水相用二氯甲烷-异丙醇混合物(10:1)萃取，经硫酸镁干燥有机相，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化剩余物，得到化合物8d，为14mg量批次(amountbatch)。
e)合成[(1S,2S)-2-(18F)氟-N-(丙-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(8e)
根据一般方法E，得到期望的产物8e。
说明书、权利要求和/或附图中公开的本发明的特征可以既单独地又以其任意的组合对于实现本发明的各种形式是重要的。

Claims (28)

1.式Ib的化合物
其中
W选自-C(U1)(U2)-C≡CH或环丙基，
U1和U2各自独立地为氢或氘；
G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、(C1-C4)烷基、L和-(C1-C6)烷基-L，
条件是G3和G4中恰好有一个为L或-(C1-C6)烷基-L，
L是离去基或F，
n是0-6的整数，
e和f各自是0-1的整数，条件是e和f中至少一个是1，
包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映体和非对映体以及外消旋混合物，
或它们的药学可接受的盐、酯、酰胺、络合物或前药。
2.权利要求1的化合物，其中W是–CH2-C≡CH。
3.权利要求1的化合物，其中G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、(C1-C4)烷基、L和-(C1-C4)烷基-L，
条件是G3-G4中恰好有一个是L或-(C1-C4)烷基-L。
4.权利要求3的化合物，其中式Ib中的G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、甲基、L和-(C1-C2)烷基-L，
条件是G3-G4中恰好有一个是L或-(C1-C2)烷基-L。
5.权利要求4的化合物，其中G3和G4在每次出现时独立地且各自地选自氢、甲基、L和-甲基-L，
条件是G3-G4中恰好有一个是L或-甲基-L。
6.权利要求1的化合物，其中L是选自卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、全氟丁基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(2-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基苯基)磺酰氧基的离去基。
7.权利要求6的化合物，其中L选自氯、溴、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、(4-溴苯基)磺酰氧基、(4-硝基苯基)磺酰氧基、(4-异丙基苯基)磺酰氧基和(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰氧基。
8.权利要求1的化合物，其中L是离去基。
9.权利要求1的化合物，其中L是18F。
10.权利要求1的化合物，其中L是19F。
11.合成权利要求1定义的其中L是18F或19F的化合物的方法，其中使权利要求1的其中L是离去基的化合物与其中F＝18F或19F的F-氟化剂反应。
12.权利要求11的方法，其中所述F-氟化剂是包含F-阴离子的化合物，并且其中F＝18F或19F。
13.组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
14.组合物，其包含权利要求9的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
15.组合物，其包含权利要求10的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
16.组合物，其包含权利要求8的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
17.权利要求1的化合物，其用作药物、诊断剂或显像剂。
18.权利要求1的化合物用于制备用于中枢神经系统(CNS)疾病的治疗和/或诊断和/或成像的药品的用途。
19.权利要求9的化合物，其用作诊断剂或显像剂。
20.权利要求9的化合物在制备用于检测患者体内单胺氧化酶的存在的药物中的用途。
21.权利要求1的化合物在制备用于治疗患者的中枢神经系统疾病的药物中的用途。
22.权利要求1的化合物或者其药学可接受的盐、酯、酰胺、络合物或前药，其中L是18F。
23.权利要求1的化合物或者其药学可接受的盐、酯、酰胺、络合物或前药，其中L是19F。
24.权利要求1的化合物，其为：
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)茚满-2-基酯，
甲磺酸1-(甲基丙-2-炔基氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基酯，
甲磺酸2-[丙-2-炔基-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基]乙基酯，或
甲磺酸2-(茚满-1-基丙-2-炔基氨基)乙基酯。
25.药盒，其包含密闭的小瓶，所述小瓶包含预定量的权利要求8的化合物。
26.权利要求1的化合物，其中n为1-6。
27.权利要求1的化合物，其中n为1-3。
28.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
[F-18]-(2-氟茚满-1-基)甲基丙-2-炔基胺，
[F-18]-(2-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基丙-2-炔基胺，
[F-18]-(3-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基丙-2-炔基胺，
[F-18]-(2-氟乙基)丙-2-炔基-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)胺，和
[F-18]-(2-氟乙基)茚满-1-基丙-2-炔基胺。
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