MX2010004568A - Compuestos para usar en la formacion de imagenes, el diagnostico y/o el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o de tumores. - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con nuevos compuestos que son apropiados para marcar o que ya están marcados con 18F, métodos para preparar estos compuestos, composiciones que comprenden estos compuestos, conjuntos de elementos que comprenden estos compuestos o composiciones, y usos de estos compuestos, composiciones o conjuntos de elementos para el diagnóstico por imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET).

Description

! COMPUESTOS PARA USAR EN LA FORMACIÓN DE IMÁGENES. EL DIAGNÓSTICO Y/O EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL O DE TUMORES I CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención se relaciona con nuevos compuestos que son apropiados para marcar o j que ya están marcados con ,8F, métodos para preparar estos compuestos, composiciones que 1 comprenden estos compuestos, conjuntos de elementos que comprenden estos compuestos o composiciones, y usos de estos compuestos, composiciones o conjuntos de elementos para el j diagnóstico por imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET). ¡ O ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN I La formación de imágenes basada en moléculas tiene el potencial de detectar el progreso de una enfermedad o la efectividad de una terapia antes que la mayoría de los métodos convencionales en los campos de la oncología, la neurología y la cardiología. De las diversas |5 tecnologías de formación de imágenes basada en moléculas que han sido desarrolladas, tales como la formación de imágenes óptica, la MRI, la SPECT y la PET, la PET es de interés particular ¡ para el desarrollo de drogas, debido a su sensibilidad elevada y su capacidad de proveer datos 1 cuantitativos y cinéticos.

Por ejemplo, los isótopos emisores de positrones incluyen isótopos de carbono, iodo, nitrógeno y oxígeno. Estos isótopos pueden usarse en reemplazo de sus contrapartes no radiactivas en los compuestos blanco, para producir marcadores para el diagnóstico por imágenes PET, donde dichos marcadores cumplirán la misma función biológica y serán químicamente ! idénticos a las moléculas originales. Entre estos isótopos, el 18F es el isótopo de marca niás ; conveniente debido a su vida media relativamente larga (110 minutos), lo cual permite preparar 5 marcadores de diagnóstico para luego estudiar procesos bioquímicos. Además, su baja energía ß+ | (634 keV) también resulta ventajosa. j ' La reacción nucleofílica aromática y alifática¦ de [18F]-fluoro-fluoración es de gran importancia para los radiofármacos marcados con [18F]-flúor que se usan como agentes para la í . i (Journal of the Neurological Science, (2007), 255, 17-22; revisión: Methods 2002, 27, 263-277). También se ha descripto deprenil y análogos de deprenil 4-5 marcados con F-18 (int. J. Radiat. Appl. instrument. Parte A, Applied Radiat. isotopes, 1991 , 42, 121 , J. Med. Chem. 1990, 33, 2015-2019 y Nucí. Med. Biol. 1990, 26, 1 11 -1 16, respectivamente).

SUMARIO DE LA INVENCION Resultaría deseable disponer de nuevos compuestos marcados con F-18 y métodos para realizar el diagnóstico por imágenes de enfermedades asociadas con niveles elevados del receptor de MAO, especialmente para disponer de agentes para la formación de imágenes y métodos fáciles de aplicar, con los cuales fuera posible realizar el diagnóstico por imágenes de ' determinados niveles de activación de los astrocitos. Esta tarea se soluciona con la siguiente invención: Fórmula V ^Fórmula IV (grupo (precursores para la prostético marcado síntesis de grupos con F-18) prostéticos conocidos Fórmula VI (nucleófilo marcados con F-18) a unir con los compuestos de fórmula IV) Fórmulas fa y b Fórmulas la y (nuevos precursores b para la marca con (nuevos agentes para el diagnóstico por F-18) Herramienta de imágenes PET identificación y marcados con F-18) control .de calidad Fórmulas la y b | | = Nuevos · (nuevos compuestos de compuestos referencia con F-19 convencionales En la presente invención se proveen nuevos compuestos de las fórmulas la y Ib. Si estos compuestos de las fórmulas la y Ib no están marcados con 18F o 19F, sino que en su lugar contienen un grupo saliente apropiado, constituyen materiales de partida para la síntesis de compuestos de las fórmulas la y Ib marcados con 18F o 19F. Los compuestos de las fórmulas la y Ib marcados con 19F son compuestos de referencia '(como herramientas de identificación y control de calidad) de la síntesis de los compuestos de las fórmulas la y Ib marcados con 18F. Los siguientes compuestos de las fórmulas la y Ib que contienen^ un grupo apropiado y no contienen 18F o 19F también se conocen como "compuestos precursor de fórmula la o Ib". Más aún, aquellos compuestos de las fórmulas la y Ib que contienen 19F en lugar de un grupo saliente apropiado también se conocen como "compuestos de referencia con 19F de fórmula la o Ib". Más aún, aquellos compuestos de las fórmulas la y Ib que contienen 18F y no contienen un grupo saliente apropiado también se conocen como "compuestos marcados con 8F de las fórmulas la o Ib".

Además, en lá invención se provee un método para el diagnóstico por imágenes de enfermedades, donde el método comprende introducir en un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado con 18F de las fórmulas la o Ib, o una sal, un éster, una amida o una prodroga de éste aceptable para el uso farmacéutico.

En la invención también se proveen compuestos marcados con 18F o 19F de las fórmulas la y Ib para usar como medicamentos.

En la presente invención también se proveen composiciones de diagnóstico que comprenden compuestos radiomarcados, preferiblemente compuestos marcados con ,8F de las fórmulas la y Ib, y un vehículo o un diluyente aceptable para el uso farmacéutico. Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de los compuestos de las fórmulas la y Ib para la fabricación de un medicamento, en particular, compuestos marcados con 18F o 19F de las fórmulas la y Ib.

En la invención también se provee un proceso para sintetizar compuestos marcados icón 18F de las fórmulas la y Ib a partir de compuestos precursores de las fórmulas la o Ib.

En la invención también se provee un proceso para sintetizar compuestos marcados con 19F de las fórmulas la y Ib a partir de compuestos precursores de las fórmulas la o Ib. ¡ En la invención también se provee un proceso para sintetizar compuestos marcados con 18F de las fórmulas la o Ib que comprende hacer reaccionar compuestos de fórmula IV con compuestos de fórmula VI. Los compuestos de las fórmulas IV pueden generarse mediante la 18F o 19F-fluoración de un compuesto de fórmula V.

En la invención también se provee un conjunto de elementos para preparar una preparación radiofarmacéutica,' donde dicho conjunto de elementos comprende un recipiente sellado que contiene una cantidad predeterminada de o un compuesto precursor de fórmula la o Ib, o o compuestos de las fórmulas V y VI.

En la presente invención también se provee un conjunto de elementos para el diagnóstico por imágenes de enfermedades. Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles para el diagnóstico por imágenes de enfermedades del CNS, incluyendo, sin limitaciones, enfermedades inflamatorias -y autoinmunes, alérgicas, infecciosas y desencadenadas por toxinas e isquemia, inflamaciones desencadenadas por fármacos con relevancia patofisiológica, enfermedades neuroinflamatorias, neurodegenerativas. En otra realización, los compuestos de esta invención son útiles para el diagnóstico por imágenes en tejidos, en particular, tumores. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias y autoinmunes incluyen enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), artritis, ateroma, aterosclerosis, cardiomiopathía inflamatoria, penfigo, asma, esclerosis múltiple, diabetes, i diabetes mellitus insulinodependiente tipo I, artritis reumática, enfermedades tipo lupus y otras colagenosis, enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto, "enfermedad del injerto versus el huésped" y rechazo de transplantes. Los ejemplos de enfermedades alérgicas, infecciosas y desencadenadas por toxinas e isquemia incluyen sarcoldosis, asma, neumonitis hipersensible, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, síndrome de shock tóxico, falle hepática tóxica, ARDS (síndrome de disfunción respiratoria aguda), eclampsia, caquexia, infecciones virales agudas (por ejemplo, mononucleosis, hepatitis ¡ fulminante), y daño en los órganos post-reperfusión. Un ejemplo de una inflamación desencadenada por fármacos con relevancia patofisiológica es la "respuesta a la primera dosis después de la administración de anticuerpos anti-células T, tales como OKT3. Un ! ejemplo de las reacciones inflamatorias sistémicas cuyo origen aún no está claro . es la [ 5 eclampsia. Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias que ' están asociadas con la activación de los astrocitos/la regulación de MAO incluyen ! demencia, demencia provocada por SI DA, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis, dolor neuropático, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Down, enfermedad del cuerpo I difuso de Lewy, enfermedad de Huntington, leucoencefalopatia, encefalopatías, 10 encefalopatía séptica, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, j esclerosis del hipocampo, neurocisticercosis, epilepsia, apoplejía, isquemia, tumores | cerebrales, depresión, esquizofrenia, abuso de drogas. Entonces, la invención también' se relaciona con el uso de compuestos que facilitan la formación de imágenes para el 15 diagnóstico estas enfermedades, y también para la estratificación de la terapia y el j monitoreo de la terapia.

En una realización preferida, los compuestos de esta invención son útiles para el ' diagnóstico por imágenes de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la demencia ¡ frontotemporal, la demencia con cuerpos de Levy, la leucoencefalopatia, la epilepsia, el dolor 20 neuropático, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, las encefalopatías, los tumores cerebrales, la depresión, el abuso de drogas, las enfermedades inflamatorias intestinales ¡ crónicas, el ateroma, la aterosclerosis, la artritis, la artritis reumática, la inflamación desencadenada por fármacos, la inflamación sistémica de origen desconocido.

; En una realización más preferida, los compuestos de esta invención son útiles para el 25 diagnóstico por imágenes de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis i ¦ lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, la leucoencefalopatia, las encefalopatías, la ! ¡ ; epilepsia, los tumores cerebrales, el abuso de drogas, las enfermedades inflamatorias intestinales ! crónicas, el ateroma, la artritis reumática, la inflamación desencadenada por fármacos, l ; inflamación sistémica de origen desconocido.

I BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS i ' Fig. 1 : Autorradiografía con el uso del [ F]compuesto 13 en cortes de cerebro humano obtenidos ! ' : 5 de cerebros de pacientes diagnosticados con la enfermedad de Alzheimer. (A) Señal de autorradiografía después de la exposición en la placa Fosforlmager. Vale destacar los puntos negros en los cortes de tejido que corresponden a las áreas con placas amiloides ß (véanse los ejemplos en la figura 3). (B) y (C) Las señales pudieron bloquearse con deprenil y pargilina, respectivamente, lo que demuestra la ;I 0 especificidad del [ 8F]compuesto 13 por AO B.

¡ ¡ Fig. 2: Autorradiografía con el uso del [18F]compuesto 13 en cortes de cerebro humano obtenidos i de cerebros de pacientes diagnosticados con la enfermedad de Alzheimer. (A) Señal , de autorradiografía después de la exposición en la placa Fosforlmager. Vale destacar ! los puntos negros en los cortes de tejido que corresponden a las áreas con placas ,15 amiloides ß (véanse los ejemplos en la figura 3). (B) Las señales pudieron bloquearse i por completo con deprenil, pero no con clorgilina (inhibidor de MAO A), como1 se ! observa en (C), lo que demuestra la especificidad del [18F]compuesto 13 por MAO B.

' Fig. 3: Se procesaron muestras de tejido de tres cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer para detectar el [18F]compuesto 13 por autorradiografía, y luego se realizó la 20 unión con la sustancia de detección de amiloides BAY 949172. (A) y (B) El recuadró en el corte de cerebro se ilustra con mayor aumento en (a) y (b), donde se observé la patología ß amiloide subyacente. (C) En el corte de cerebro hay dos recuadros, (á) y (b), los cuales se ilustran con mayor aumento en (a') y (b'). (c) y (d) representan la patología ß amiloide en las regiones ilustradas con mayor aumento. Vale destacar que 25 la densidad y la intensidad de la señal corresponden con la carga de placas amiloides ß. El recuadro (b) carece de señales específicas en la autorradiografía, y tampoco presentó unión a BAY 949172 (d).

Fig. 4: Se demuestra la correspondencia de la señal de autorradiografía con los astrocitos reactivos. (A) Se ilustra la unión del [ F]compuesto 13 en un corte de cerebro de un paciente humano con AD. (B) El recuadro marcado en A se ilustra con mayor aumento. La inmunorreactividad por GFAP en esta área, con los astrocitos reactivos, e demuestra en (C). ' Fig. 5: Se ilustra la distribución del [18F]compuesto 13, detectado con un detector gamma, en ;un período de tiempo de 4 horas, para cerebro y sangre. j Fig. 6: Curva de actividad en función del tiempo para el [, C]deprenil (compuesto 3 marcado conjc- 1 1 ) en el cerebro de macacos, donde la actividad se expresa en valores de captación convencionales (SUV %) en un período de 120 minutos.

Fig. 7: Curva de actividad en función del tiempo para el [18F]compuesto 13 en el cerebro ¡de macacos, donde la actividad se expresa en valores de captación convencionales (SUV %) en un período de 120 minutos.

Fig. 8: Demostración del metabolismo in vivo del [11C]deprenil (compuesto 3 marcado con C-1 1 ) en macaco. Se ilustra el compuesto progenitor [11C]deprenil (compuesto 3 marcado con:C- 1 1 ) y los metabolitos á y b.

Fig. 9: Demontración del metabolismo in vivo del [18F]compuesto 13 en macaco. Se ilustra1 el compuesto progenitor (compuesto 3 marcado con C-1 1 ) y los metabolitos a y b. j Fig. 10: estriado y el cerebelo de mono.

Fig. 11 : Radio-cromatograma del producto en bruto (se comenzó con 42 y 43 para obtener el compuesto 13 y 39) en una columna ACE 5-C18-HL de 250 mm x 10 mm, Advanced Chromatography Technologies; Cat. N° ACE 321-2510; ¡socrático, 35% de acetonitrilo en 0, 1 % de ácido trifluoroacético, flujo: 4 ml/minuto; tR = 17,5 minutos. \ Fig. 12: Cromatograma analítico del compuesto 13 en una HPLC de fase inversa en una columna µ-Bondapak C-18 (300 x 3,9 mm, 10 pm; Waters Instruments). Se usó (0,01 M) (15:85 v/v) como solvente de elución, con una velocidad de flujo de 2 ml/minuto. La elución se monitoreó con un detector de absorbancia UV (? = 214 nm) en ' serie con un detector de radiactividad (flujo ß; Beckman, Fullerton, CA). i Fig. 13: Cromatograma analítico del compuesto 8 en una HPLC de fase inversa en una columna| µ- ¡5 Bondapak C-18 (300 x 3,9 mm, 10 µ??; Waters Instruments). Se usó MeCN-H3P 4 (0,01 M) (15:85 v/v) como solvente de elución, con una velocidad de flujo de 2 ml/minuto. La elución se monitoreó con un detector de absorbancia UV (? = 214 nm) en serie con un detector de radiactividad (flujo ß; Beckman, Fullerton, CA). ml/minuto. La elución se monitoreó con un detector de absorbancia UV (? = 214 nm) en serie con un detector de radiactividad (flujo ß; Beckman, Fullerton, CA).

Fig. 15: Análisis de TLC (gel de sílice, baño de molibdato de ácido fosfórico; acetato de etilo: 15 hexano, 1 :2) de una reacción de fluoración donde se comenzó con el compuesto 10 ¡ para obtener los compuestos 12 y 41. (a): material inicial (10) (con la impureza ("marcada con un círculo")) de la reacción mencionada, (b): fracción de 'la columna que ' contiene principalmente el compuesto 41. (c): fracción de la columna que contiene los compuestos 12 y 41. (d): fracción de la columna que contiene principalmente el 0 compuesto 12. (e): fracción de la columna que contiene los compuestos 12 y 41.

! DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN: : En un primer aspecto la presente invención se dirige a compuestos de fórmula la fórmula la o fórmula Ib . fórmula Ib en donde W se selecciona entre el grupo que comprende -C(U1)(U2)-C=CH y ciclopropilo, U1 y U2 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno y deuterio; A se selecciona entre el grupo que comprende arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como furanilo, (C dojalquilo, G4-(C2-C4)alquinilo, G4-(C1-C4)alcoxi, (G -(C C4)alquil)arilo, (G4-(C1-C4)alcoxi)ar¡lo, (G4-(C1-C4)alquil)arilo, y (G^CrO alcoxiJarilo, heteroarilo es preferentemente furanilo, G1, G2, G3 y G4 en la fórmula la y fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en i forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, (C1-C4)alquilo, preferentemente metilo, L, y (C -C6)alquil-L, con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la se selecciona ent^ L y -(C,-C6)alquil-L, y con la condición de que exactamente uno de G3 y G4 en la fórmula Ib se selecciona entre L y -(CrC6)alquil-L, L es un grupo saliente, o L es F, preferentemente 18F o 19F, en donde, preferentemente, si L es 19F, dicho compuesto contiene exactamente un átomo de 19F unido a un átomo de carbono hibridizado con sp3, en una realización L es 18F; en otra realización L es 19F; en donde n es un entero de 0 a 6, preferentemente 1-3, más preferentemente 1 -2, y en donde m es un entero de 0 a 4, preferentemente entre 0 y 2, más preferentemente 0- 1 , y en donde e y f son enteros de 0 a 1 , con la condición de que al menos uno de e y f es 1 , incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, i y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable para uso farmacéutico del mismo. ! En una realización W es -CH2-C=CH.

En una realización A se selecciona entre el grupo que comprende fenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, (CrC4)alquilo, G4-(C3-C4), alquinilo, G^t CaJalcoxi, (G4-(CrC3)alquil)fenilo, (G -(Ci-C3)alcoxi)fenilo, en donde, preferentemente, A se selecciona entre el grupo que comprende fenilo, furanilo, (G4-(C1-C3)alquil)fenilol (G^C C^alcox fenilo, preferentemente, fenilo sustituido, hidroxi-fenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, trifluormetil-fenilo, y ((C1-C4)alquil)-fenilo, y en donde, más preferentemente, A se selecciona entre el grupo que comprende fenilo, (G -(CrC3)alcoxi)fenilo, hidroxil-fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, y metilfenilo. Más preferentemente furanilo es furan-2-ilo o furan-3-ilo.

En una realización G1 , G2, G3 y G4 en la fórmula la, y G3 y G4 en la fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, (C1-C4)alquilo, preferentemente metilo, L, y -(C1-C4)alquil-L, con la condición de que exactamente uno de G -G4 en la fórmula la y exactamente uno1 de G3-G4 en la fórmula Ib se seleccionan entre L y -(CrC4)alquil-L, en donde, preferentemente G1 , G2, G3 y G4 en la fórmula la, y G3 y G4 en la fórmula Ib -se seleccionan en forma independiente y! en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, metilo, L, y -(CV C2)alquil-L, con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la y exactamente uno de G3-G4 en la fórmula Ib se seleccionan entre L y -(CrC2)alqu¡l-L y en donde, más preferentemente, G1 , G2, G3 y G4 en la fórmula la, y G3 y G4 en la fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, metilo, L, y - metil-L. con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la y exactamente uno de -G4 en la fórmula lb-se seleccionan entre L y -metil-L.

En una realización L es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que comprende halo, particular cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetiisuifoniloxi, nona-fluorobutilsulfonilqxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi (4-nitro-fenil)sulfoniloxi (2-nitro-fenil)sulfoniloxi (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-ferfbutii-fenil)sulfoniloxi, y (4-metoxi-fenil)sulfoniloxi.

Preferentemente, L se selecciona entre el grupo que comprende cloro, bromo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetiisuifoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fen¡l)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, y (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi.

Son "compuestos precursores de las fórmulas la o Ib" preferidos : éster 2-(metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propilico de ácido metansulfónico éster 2-(metil-prop-2-in¡l-amino)-1-fenil-propílico de ácido metansulfónico éster 3-furan-2-il-2 -(metil-prop-2-inil-amino)-propílico de ácido metansulfónico éster 1-(metil-prop-2-in¡l-amino)-indan-2-ílico de ácido metansulfónico éster 1-(met¡l-prop -2-¡nil-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido metansulfónico éster 1-bencil-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propílico de ácido metansulfónico éster 1-(metil-prop-2-inil-amino)-2-fenil-etílico de ácido metansulfónico éster 2-[(2-furan-2-il-1 -metil-etil)-prop-2-inil-amino]-etílico de ácido metansulfónico éster 2-[(1 -met¡l-2 -fen¡l-etil)-prop-2-inil-amino]-etílico de ácido metansulfónico éster2-[prop-2-inil-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amino]-etílico de ácido metansulfónico éster 2-(indan-1-il-prop-2-inil-amino)-etilico de ácido metansulfónico éster 2-{4-[2-(metil-prop-2-inil-am¡no)-prop¡l]-fenoxi}-etílico de ácido metansulfónico En una realización de la fórmula general la o Ib, L no es F, en particular, no es 18F o 9F; éstos son los denominados "compuestos precursores"..

En otra realización de la fórmula general la o Ib, L es 18F, o el grupo mesiloxilo ilustrado en cualquiera de los compuestos precursores específicos anteriores se reemplaza por 18F. Estos son los compuestos marcados con 18F de fórmula la o Ib. . ¡ En aún otra realización de la fórmula general la o Ib, L es 19F, o el grupo mesiloxilo ilustrado en cualquiera de los compuestos precursores específicos anteriores se reemplaza por ?F. i Estos son los denominados "compuestos de referencia de fórmula la o Ib convencionales". j L es un grupo saliente que es conocido u obvio para aquellos entrenados en la técnica; y i que se selecciona, sin limitaciones, entre aquellos descriptos o mencionados en Synt esis (1982), p. 85-125, tabla 2 (p. 86; (es necesario corregid la última entrada en esta tabla 2: "n-C4F9S(0)2-P-nonaflat" en lugar de "n-C<JH9S(0)2-0-nonaflat")I Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), páginas 279-281 , tabla 5.8; o Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71 -83, esquerras 1 , 2, 10 y 15. ¡, Ha de estar claro que, siempre que en esta descripción se mencionen los términos "arilp", "heteroarilo" o cualquier otro término relacionado con un sistema aromático, también se incluyej la posibilidad de que este sistema aromático esté sustituido con uno o más sustituyentes apropiados, tales como OH, halo, alquilo, NH2, N02, S03, etcétera. ; El término "arilo", como se lo emplea en la presente documentación, solo o como parte de otro grupo, hace referencia a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen entre 6 y 12 carbonos en la porción del anillo, preferiblemente 6-10 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, los cuales también pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de manera independiente e individual del grupo que compren'de halo, nitro, (CrC6)carbonilo, ciano, nitrilo, hidroxilo, trifluormetilo, (Ci-C6)sulfon¡lo, (C-|-C6)alquilo, (CrC6)alcoxilo y (C C6)sulfanilo. Como se mencionó con anterioridad, este "arilo" también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes.

El término "heteroarilo", como se lo emplea en la presente documentación, hace referencia a grupos que tienen entre 5 y 14 átomos en el anillo; 6, 10 ó 14 electrones ? (pi) compartidos !en i una disposición cíclica; y que contiene átomos de carbono (que puede estar sustituido con halo, nitro, (CrC8)carbonilo, ciano, nitrilo, trifluormetilo, (Ci-C3)sulfonilo, (C^CeJalquilo, (Ci-C6)alcoxiló o (C C6)sulfanilo) y 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de oxógeno, nitrógeno o azufre (donde los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tien¡lo, tiantrenilo, fu rilo, i ¡ ! j furanilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, puriniio, 4H-qu¡nol¡z¡nilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, j naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilp y fenoxazinilo). ' Un heteroarilo puede estar sustituido con uno, dos o tres^ sustituyentes seleccionados de manera independiente e individual del grupo que comprende halo, nitro, (C1-C3)carbonilo, ciano, nitrito, hidroxil, trifluormetilo, (C -C6)sulfonilo, (CrC^alquilo, (C CeJalcoxilo y (C CsJsulfanilo. Como se mencionó con anterioridad, este "heteroarilo" también puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes.

Como se los usará más adelante en la descripción de la invención y las reivindicaciones; el término "alquilo", solo o como parte de otro grupo, hace referencia a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con entre 1 y 10 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo. Los grupos alquilo también pueden estar sustituidos, tales como con átomos halógenos, grupos hidroxilo, grupos C C4 alcoxilo o grupos C6-C12 arilo (los cuales, a su vez, también pueden estar sustituidos, tal como con entre 1 y 3 átomos halógenos). Más preferiblemente, el alquilo es C do alquilo, C,-C6 alquilo o C!-C4 alquilo.

Como se lo usará más adelante en la descripción de la invención y las reivindicaciones, el término alquinilo se define de manera similar a alquilo, pero contiene al menos un enlace doble o triple carbono-carbono, respectivamente, más preferiblemente C3-C4 alquinilo.

Como se lo usará más adelante en la descripción de la invención y las reivindicaciones, el término "alcoxilo (o alquiloxilo)" hace referencia a grupos alquilo unidos respectivamente por un átomo de oxigeno, donde la porción de alquilo es como se definió con anterioridad.

Cuando se usa el término "sustituido", esto significa que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que contiene él término "sustituido" ha sido reemplazado por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo, y con la condición de que la sustitución resulte en un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir a su aislamiento, con un grado de pureza útil, a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en una composición farmacéutica. Los grupos sustituyentes pueden seleccionarse entre átomos halógenos, grupos hidroxilo, nitro, (C1-C6)carbonilo, ciano, nitrilo, trifluorometilo, (Ci-C6)sulfonilo, (Ci-C6) alquilo, (CVC^alcoxilo y (C C6)sulfanilo.

A continuación se detallan ejemplos preferidos de compuestos marcados con 18F de las fórmulas la o Ib: [F-18]-(2-fluoro-1 -metil-2-fenil-etil)metil-prop-2-inil-amina [F-18]-(2-fluorometil-2-furan-2-il-etil)metil-prop-2-inil-amina [F-18]-(2-fluoro-indan-1 -il)metil-prop-2-inil-amina [F-18]-(2-fluoro-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-naftalen-1 -il)met¡l-prop-2-¡n¡l-amina [F-18]-(3-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)metil-prop-2-inil-amina [F-18]-(2-fluoro-1 -met¡l-3-fen¡l-propil)met¡l-prop-2-in¡l-a,mina [F-18]-(1 -fluoro-2-fenil-etil)metil-prop-2-inil-amina [F-18]-(2-fluoro-etil)-(2-furan-2-il-1 -metil-etil)-prop-2-inil-amina ,5 ¡ [F-18]-fluorometil-(1-met¡l-2-fen¡l-et¡l)-prop-2-in¡l-amina [F-18]-(2-fluoro-etil)-(1-metil-2-fenil-et¡l)-prop-2-¡nil-amina [F-18]-(2-fluoro-etil)-prop-2-in¡l-(1,2,3,4-tetrah¡dro-1-naftalen-1-¡l)-amina [F-18]-(2-fluoro-etil)-indan-1 -il-prop-2-inil-amina [F-18]-{2-[4-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-1 -met¡l-et¡l}-metil-prop-2-¡nil-amina En un segundo aspecto de la invención, los compuestos marcados con 1BF de las fórmulas la y Ib, y los compuestos de referencia con 19F de las fórmulas la y Ib se proveen como un medicamento o un fármaco.

La invención también se relaciona con el uso de los compuestos marcados con 18F de las fórmulas la y Ib, y de los compuestos de referencia con 19F de las fórmulas la y Ib I para la fabricación de un medicamento o un fármaco para un tratamiento.

En una realización más preferida, el uso se relaciona con el tratamiento de una enfermedad del CNS. Las enfermedades del CNS incluyen, sin limitaciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, alérgicas, infecciosas y desencadenadas por toxinas e isquemia, inflamaciones desencadenadas por fármacos con relevancia patofisiológica, enfermedades neuroinflamatorias, y neurodegenerativas. ¡ Más preferiblemente, la enfermedad del CNS se selecciona entre la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Levy, la leucoencefalopatía, la epilepsia, el dolor neuropático, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, las encefalopatías, los tumores cerebrales, la depresión, el abuso de drogas, las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas, el ateroma, la aterosclerosis,: la artritis, la artritis reumática, la inflamación desencadenada por fármacos, la inflamación sistémica de origen desconocido. ¡ La presente invención también se relaciona con un método de tratamiento para una enfermedad del sistema nervioso central, como se definió con anterioridad, que comprende el paso de introducir en un paciente una cantidad apropiada de un compuesto de las fórmulas la o Ib, preferiblemente un compuesto marcado con 18F de las fórmulas la o Ib, o un compuesto de referencia con 19F convencional de las fórmulas la o Ib.

En un tercer aspecto de la invención, los compuestos marcados con 18F de las fórmulas la o Ib se proveen como agentes para el diagnóstico por imágenes o la formación de imágenes, preferiblemente como. agentes para la formación de imágenes para aplicaciones de PET.

La invención también se relaciona con el uso de compuestos marcados con 18F de las fórmulas la o Ib para la fabricación de un agente para la formación de imágenes. : I ¦ En una realización más preferida, el uso se relaciona con el diagnóstico por imágenes be i enfermedades del CNS. Las enfermedades del CNS incluyen, sin limitaciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, alérgicas, infecciosas y desencadenadas por toxinas e isquemia, inflamaciones desencadenadas por fármacos con relevancia patofisiológica, enfermedades í neuroinflamatorias, neurodegenerativas. j Más preferiblemente, la enfermedad del CNS se selecciona entre la esclerosis múltiple,,1 la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Levy, ! la leucoencefalopatía, la epilepsia, el dolor neuropático, la esclerosis lateral amiotrófica, I la enfermedad de Parkinson, las encefalopatías, los tumores cerebrales, la depresión, el abuso de drogas, las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas, el ateroma, la aterosclerosis, 1 la artritis, la artritis reumática, la inflamación desencadenada por fármacos, la inflamación sistémica de origen desconocido. I La presente invención también se relaciona con un método para el diagnóstico rjor imágenes que comprende el paso de introducir en un paciente una cantidad detectable de jun compuesto marcado con 18F de las fórmulas la o Ib, y realizar el diagnóstico por imágenes en dicho paciente. ¡ j En un cuarto aspecto de la invención, se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con las fórmulas la o Ib, preferiblemente compuestos j marcados con 18F de las fórmulas la o Ib, o compuestos de referencia con 19F convencionales jde las fórmulas la o Ib, o una sal aceptable para el uso farmacéutico de un ácido inorgánico u orgánico, un hidrato, un complejo, un éster, una amida, un solvato o una prodroga de éste. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende un vehículo, un diluyente, ¡un coadyuvante o un excipiente aceptable para el uso fisiológico. | ? En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden un compuesto de fórmula la o Ib que es un hidrato, un complejo, un éster, i una amida, un solvato o una prodroga aceptable para el uso farmacéutico. ! i Como se los usará más adelante en la descripción de la invención y las reivindicaciones, los términos "ácido inorgánico" y "ácido orgánico" hacen referencia a ácidos minerales, incluyendo, sin limitaciones, ácidos tales como ácido carbónico, nítrico, fosfórico, clorhídrico, perclórico o málico, fumárico, pirúvico, benzoico, antranílico, mesílico, fumárico, salicilico, fenilacético, mandélíco, embónico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, trifluormetansulfónico y sulfanílico, respectivamente. 0 En un quinto aspecto de la invención, se provee una composición radiofarmacéutica que ¡ comprende un compuesto marcado con 18F de las fórmulas la o Ib, o una sal aceptable para el uso i I ' 1 farmacéutico de un ácido inorgánico u orgánico, un hidrato, un complejo, un éster, una amida, ¡un solvato o una prodroga de éste.

Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende un vehículo, un diluyente, un 5 coadyuvante o un excipiente aceptable para el uso fisiológico.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención, preferiblemente Jos compuestos ; marcados con radiactividad de acuerdo con la fórmula la o Ib provistos en la invención, pueden í administrarse por vía intravenosa en cualquier vehículo aceptable para el uso farmacéutico, por ¡ ejemplo, un medio convencional, tal como un medio salino acuoso, o en un medio basado ;en 0 plasma sanguíneo, tal como una composición farmacéutica para inyección intravenosa. Este medio también puede contener materiales farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, sales aceptables para el uso farmacéutico para ajusfar la presión osmótica, amortiguadores, preservantes, y semejantes. Entre los medios preferidos se halla la solución salina normal y el plasma. 5 Los vehículos apropiados y aceptables para el uso farmacéutico son conocidos por ¡ aquellos entrenados en la técnica. Con relación a esto, puede tomarse como referencia ' Remington's Practice of Pharmacy, 13a edición, y J. of Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, N° 5, Sept-Oct., p. 238-31 1 , incluidos en la presente documentación a modo de referencia.

La concentración de los compuestos de las fórmulas la y Ib, preferiblemente de| compuesto marcado con ,8F de acuerdo con la presente invención, y el vehículo aceptable para el uso farmacéutico, por ejemplo, en un medio acuoso, varía con el campo particular de uso. Hay una cantidad suficiente presente en el vehículo aceptable para el uso farmacéutico cuando se logra una vísualízación satisfactoria del blanco del diagnóstico por imágenes (por ejemplo, un tumor). ¡ Los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular, los compuestos radiactivos marcados con 18F de acuerdo con la presente invención, es decir, los compuestos marcados con 18F de las fórmulas la o Ib, provistos por la invención, pueden administrarse por vía intravenosa en cualquier vehículo aceptable para el uso farmacéutico, por ejemplo, un medio convencional, tal como un medio salino acuoso, o en un medio basado en plasma sanguíneo, como una composición farmacéutica para inyección intravenosa. Este medio también puede contener materiales farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, sales aceptables para el uso farmacéutico para ajustar la presión osmótica, amortiguadores, preservantes, y semejantes. Entre los medios preferidos se halla la solución salina normal y el plasma. Los vehículos apropiados y aceptables para el uso farmacéutico son conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Con relación a esto, puede tomarse como referencia Remington's Practice of Pharmacy, 1 1a edición, y J. of Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, N° 5, Sept-Oct., p. 238-31 1.

De acuerdo con la invención, los compuestos radiomarcados que tienen la fórmula química ( general II, ya sea como una composición neutra o como una sal con un contraión aceptable para el uso farmacéutico, se administran en una sola dosis individual inyectable. De acuerdo con la invención, después de la radiomarca, puede utilizarse cualquiera de los vehículos comunes conocidos por aquellos entrenados en la técnica, tales como la solución salina estéril o el plasma, para preparar la solución inyectable para realizar el diagnóstico por imágenes en diversos órganos, tumores, y semejantes. En general, la dosis individual a administrar para un agente de diagnóstico tiene una radiactividad de entre aproximadamente 0, 1 mCi y aproximadamente 100 mCi, preferiblemente entre 1 mCi y 20 mCi. Para un agente radioterapéutico, la radiactividad de la dosis terapéutica individual es de entre aproximadamente 10 mCi y 700 mCi, preferiblemente entre 50 mCi y 400 mCi. La solución a inyectar como dosis individual comprende entre aproximadamente 0,01 mi y aproximadamente 30 mi. Para propósitos de diagnóstico, después de una administración intravenosa, el diagnóstico por imágenes en el órgano o la enfermedad ¡n vivo puede tener lugar |en un período de unos pocos minutos. Sin embargo, si se lo desea, el diagnóstico por imágenes tiene lugar en un período de horas, o aún más largo, una vez aplicada la inyección a los pacientes. En la mayoría de las instancias, se acumulará una cantidad suficiente de la dosis administrada en el área término "prodroga" hace referencia a cualquier compuesto unido de manera covalente que libera el fármaco progenitor activo de acuerdo con las fórmulas la o Ib, preferiblemente el compuesto marcado con F de las fórmulas la o Ib. I El término ' prodroga", tal como se lo usa en este texto, hace referencia a los derivados aceptables para el uso farmacológico, tales como los esteres, las amidas y los fosfatos, donde el producto de la biotransformacíón in vivo de dichos derivados es la droga activa definida en ios compuestos de fórmula (I). En la presente documentación se incorpora en general la referencia ¡de Goodman y Gilman (The Pharmaco logical Basis of Therapeutics, 8a edición, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15), donde se describen prodrogas. Las prodrogas de jun I compuesto de la presente invención se preparan modificando los grupos funcionales presentes jen el compuesto, de modo tal que las modificaciones sean separadas, ya sea por manipulación !de rutina o in vivo, para obtener el compuesto progenitor. Las prodrogas de los compuestos de; la ? presente invención incluyen aquellos compuestos donde, p.ej., un grupo hidroxilo, tal corno; el grupo hidroxilo en el átomo de carbono asimétrico, un grupo amino, está unido a cualquier grupo que, cuando se le administra la prodroga a un paciente, se separa para formar un. hidroxilo libré o un amino libre, respectivamente. j i Los ejemplos típicos de prodrogas se describen, por ejemplo, en WO 99/33795, WO i 99/33815, WO 99/33793 y WO 99/33792, todos incorporados en la presente documentación a modo de referencia.

Las prodrogas se caracterizan por una solubilidad en agua excelente y una mayor biodisponibilidad, y se metabolizan con facilidad para obtener los inhibidores activos in vivo.

En un sexto aspecto, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula la o Ib donde L es 19F, con la condición de que dicho compuesto contiene exactamente un átomo de 19F, el cual está unido a un átomo de carbono con una hibridización sp3.

El término "átomo de carbono con una hibridización sp3" hace referencia a un átomo de carbono que está unido, además del átomo de [F-19]-flúor mencionado con anterioridad, a otros tres átomos, a través de un solo enlace químico, de modo que este átomo de carbono tiene cuatro miembros de unión en total.

Los compuestos preferidos de las fórmulas la o Ib, donde L es 19F, incluyen los siguientes: (1 -fluorometil-2-fenil-etil)metil-prop-2-inil-amina (2-fluoro-1 -metil-2-fenil-etil)metil-prop-2-inil-amina (2-fluorometil-2-furan-2-il-etil)metil-prop-2-inil-amina (2-fluoro-indan-1 -il)metil-prop-2-inil-amina 5 (2-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)metil-prop-2-inil-amina (3-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)metil-prop-2-inil-amina 5 (2-fluoro-1 -metil-3-fenii-propil)metil:prop-2-inil-amina (1 -fluoro-2-fenil-etil)metil-prop-2-inil-amina (2-fluoro-etil)-(2-furan-2-il-1 -metil-etil)-prop-2-inil-amina 5 Fluorometil-(1 -metil-2-fenil-et¡l)-prop-2-in¡l-am¡na (2-fluoro-etil)-(1 -met¡l-2-fenil-etil)-prop-2-inil-am¡na (2-fluoro-et¡l)-prop-2-inil-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1 -naftalen-1 -¡l)-am¡na (2-fluoro-etil)-indan-1 -il-prop-2-inil-amina {2-[4-(2-fluoro-etoxi)-fen¡l]-1 -metil-etil}-met¡l-prop-2-in¡l-amina Si hay un centro quiral u otra forma de centro isomérico presente en un compuesto de acuerdo con la presente invención, todas las formas de este isómero, incluyendo los enantiómeros y los diastereoisómeros, han de estar incluidas en la presente documentación. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden usarse como una mezcla racémnica o una mezcla enriquecida en un enantiómero, o la mezcla racémica puede separarse usando técnicas bien conocidas, para usar un enanitiómero individual por separado. En los casos donde los compuestos tienen enlaces carbono-carbono dobles no saturados, tanto el isómero cis como el isómero trans están dentro del alcance de esta invención. En los casos donde los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tales como tautómeros de ceto-enol, cada forma tautomérica ha de quedar incluida en esta invención, ya sea que exista en equilibrio o predominantemente como una forma!.

A menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a los compuestos de una fórmula determinada de la presente invención per se, así como a cualquier composición farmacéutica de éstos de la presente invención, se incluyen todos los hidratos, los solvatos, los complejos y las prodrogas de los compuestos de la invención. Las prodrogas son compuestos unidos de manera covalente que liberan el fármaco progenitor activo de acuerdo con las fórmujas la o Ib.

El término "halo1' hace referencia a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I).

En un séptimo aspecto, la invención se relaciona con un método para obtener el 18 19 compuestos de fórmula la o Ib, donde L es F o F.

Sorprendentemente, se han identificado dos métodos para obtener estos compuestos.

En una primera realización, se hace reaccionar un compuesto precursor de acuerdo con la fórmula la o Ib, donde L es un grupo saliente como se definió con anterioridad, con un agente de F-fluoración.

Preferiblemente, dicho agente de F-fluoración es un compuesto que comprende aniones F, preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que comprende 4, 7, 13, 16, 21 , 24-hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano K F, es decir, la sal de éter corona Kryptofix KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF, y las sales de tetraalquilamonio de F, tales como el fluoruro de [18F]-tetrabutilamobnio, y donde F = 1BF o 19F.

Más específicamente, con relación a los compuestos marcados con 18F de las fórmulas la y Ib, la primera realización de un método de radiomarcado para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula la o Ib comprende el siguiente paso: ¡ radiomarcar con 8F un compuesto de fórmula la o Ib, que tiene un grupo saliente apropiado, con un agente de fluoración, para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula la o Ib, El término "radiomarcar" una molécula, como se lo usa en la presente documentación, usualmente hace referencia a la introducción de un átomo de F en la molécula.

El agente de fluoración es como se definió con anterioridad, donde F = 18F. ¡5 En una segunda realización, un método de síntesis de compuestos de Fórmula la y Ib, en donde L es 18F o 19F, comprende los pasos: - Fluorar con F un compuesto de fórmula V ,0 V fórmula V con un agente de la fluoración con F para dar un compuesto de fórmula IV, IV 5 fórmula IV sustituir dicho compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI VI fórmula VI en donde F es 18F o 19F, a es un entero de 0 a 4, preferentemente de entre 0 y 2, más preferentemente de 0 a 1 , B es un grupo saliente, preferentemente halo, en particular cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-n¡tro- fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-ísopropil- fenil)sulfon¡lox¡, (2,4,6-trimet¡l-fen¡l)sulfonilox¡, (4-ferfbutil-fenil)sulfonilox¡, y (4-metox¡- fen¡l)sulfon¡loxi, - W2 es W como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, y precedentemente, ¡ A2 se selecciona entre el grupo que comprende R12-0-arilo, R12-0-heteroarilo, arilo, ¦5 heteroarilo, tal como furanilo, (CVC^alquilo, (C2-C4)alquinilo, (C1-C )alcoxi, ((d-C alcoxiJarilo, : ((C1-C4)alquil)arilo, en donde R9 y R 10 se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende'íd-CsJalquilo y hidrógeno, ; en donde R1 1 se selecciona entre el grupo que comprende {C^-Ce) alquilo y R12, 0 en donde R12 es hidrógeno, [ en donde d es un entero de 0 a 4, preferentemente de 0-2, más preferentemente de 0-1 , y i ' . ! en donde dicho agente de la fluoración con F es como se define precedentemente, ¡ ! y en donde F = 18F o 19F, con la condición de que compuestos de fórmula VI contengan exactamente un R12. 5 Preferentemente, B se selecciona entre el grupo que comprende yodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, y nona-fluorobutilsulfoniloxi.

; Preferentemente, A2 se selecciona entre el grupo que comprende R1 -0-fenilo, fenilo, ' furanilo, (CrC4)alquilo, (C3-C4)alquinilo, (C C3) alcoxi y fenilo sustituido, más preferentemente a ¡ partir del grupo que comprende R12-0-fenilo, fenilo, furanilo, ((CrC3)alcoxi)fenilo, hidroxifenilo, 0 halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, trifluormetil-fenilo y ((C1-C4)alquil)fenilo, aun más preferentemente a partir del grupo, que comprende R12-0-fen¡lo, fenilo, furanilo, hidroxifenilo, fluoro- fenilo, metoxi-fenilo, y metil-fenilo.

Preferentemente, R9 y R10 se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en Más específicamente la segunda realización de un método de radiomarcado para obtener un compuesto marcado con 18F de fórmula la o Ib comprende los pasos de radiomarcar con 18F un compuesto de fórmula V con un agente de la fluoración . para dar un compuesto de fórmula IV, y sustituir un compuesto de fórmula IV con un compuesto de Fórmula VI. El compuesto marcado con 18F de Fórmula IV es IV o sales de un ácido inorgánico u orgánico aceptables para uso farmacéutico del mismo, hidratos, complejos, ésteres, amidas, solvatos o prodrogas del mismo, en donde B es un grupo saliente; el grupo saliente B es conocido o evidente para aquellos entrenados en el arte y se toma de entre pero no se limita a aquellos descritos o nombrados en Synthesis (1982), p. 85-125, tabla 2 (p. 86; (la última entrada de esta tabla 2 necesita ser corregida; "n-C4F9S(0)2-0- nonaflato" en lugar de de "n-C4H9S(0)2-0-nonaflato"), Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281 , tabla 5,8; o Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71 -83, esquema 1 , 2, 10 y 15; en una realización más preferida B se selecciona entre el grupo que comprende: a) yodo, b) bromo, c) cloro, d) mesiloxi, e) tosiloxi, f) trifluor'metilsulfoniloxi y g) nonafluorobutilsulfoniloxi; a es un entero de 0 a 4, preferentemente a es un entero de entre 0 y 2 y mas preferentemente a es un entero de entre 0 y 1 ; El compuesto de Fórmula V es o sales de un ácido inorgánico u orgánico aceptables para uso farmacéutico del mismo, hidratos, complejos, ésteres, amidas, solvatos o prodrogas del mismo, en donde B se define como precedentemente para compuestos de Fórmula IV, y a se define como precedentemente para compuestos de Fórmula IV, El agente de la fluoración se define como precedentemente.

El compuesto de Fórmula VI es VI o sales de un ácido inorgánico u orgánico aceptables para uso farmacéutico del mismo, hidratos, complejos, ésteres, amidas, solvatos o prodrogas del mismo, en donde A2 se selecciona entre el grupo que comprende a) R12-0-arilo y b) R12-0-heteroarilo; c) arilo, d) heteroarilo, e) (C1-C10)alquilo, 0 (C2-C4)alquinilo, g) (C C4)alcoxi, h) (C1-C4)alcox¡)arilo, ¡) ((C1-C4)alquil)arilo y j) ((CrC4)alcoxi)arilo; en una realización preferida A2 se selecciona entre el grupo que comprende a) · R12-0-fenilo, b) fenilo, c) furanilo, d) (d-C^alquilo, e) (C3-C )alquinilo, f) (Ci-C3)alcoxi y g) fenilo sustituido; en una realización más preferida A2 se selecciona entre el grupo que comprende a) R 2-0-fenilo, b) fenilo, c) furanilo, d) ((C,-C3)alcoxi)fenilo, e) hidroxi-fenilo f) halo-fenilo, g) metoxi-fenilo, h) dimetoxi-fenilo, i) trifluormetil-fenilo y j) ((CrC4)alquil)-fenilo; En una realización aun más preferida A2 se selecciona entre el grupo que comprende a) R 2-0-fenilo, b) fenilo, c) furanilo, d) hidroxil-fenilo, e) fluoro-fenilo, f) metoxi-fenilo y 9) metil-fenilo; W2 se selecciona entre el grupo que comprende a) -C(U3)(U4)-C=CH y b) ciclopropilo; en una realización preferida W2 es -CH2-C=CH; U3 y U4 se seleccionan en forma independiente y en forma individual entre el grupo que comprende a) hidrógeno y ¡ b) deuterio; en una realización preferida U3 y U4 son hidrógeno; R9 y R 0se seleccionan en forma independiente entre el grupo a) (C -C6)alquilo y b) hidrógeno; en una realización preferida R9 y R10se seleccionan en forma independiente entre el grupo a) (C1-C4)alquilo y b) hidrógeno; en una realización más preferida R9 y R10se seleccionan en forma independiente entre ' el grupo a) metilo y b) hidrógeno; ¡ R11 se selecciona entre el grupo que comprende a) (C C6)alquilo y : b) R12; en una realización preferida R11 se selecciona entre el grupo que comprende a) (CVC alquilo y b) R12; en una realización preferida R 1 se selecciona entre el grupo que comprende ' a) metilo y b) R 2; d es un entero entre 0-4, en una realización preferida m es un entero entre 0-2, en una ! realización más preferida m es un entero entre 0-1 ; ' ! R es hidrógeno; i j con la condición de que compuestos de Fórmula VI contengan exactamente un R12.

En una realización preferida, el agente de fluoración es un derivado de un isótopo 5 radiactivo de flúor.

I Más preferiblemente, el derivado de un isótopo radiactivo de flúor es un. derivado de 18F.

¡ Más preferiblemente, el derivado de 18F es 4,7, 13, 16,21 , 24-hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8, 8,8]- hexacosano K18F (sal de éter corona Kryptofix K18F), K18F, H18F, KH18F2, Cs18F, Na18F o una sal de i tetraalquilamonio de F (por ejemplo, [F-18] fluoruro de tetrabutilamonio). Más preferiblemente, el 0 agente de fluoración es K18F, H18F o KH,8F2, más preferiblemente K18F (anión fluoruro 18F).

, La reacción de radiofluoración puede efectuarse, por ejemplo, en un recipiente de reacción típico (por ejemplo, un recipiente Wheaton) conocido por aquellos entrenados en la técnica, o en un microrreactor. La reacción puede calentarse con métodos típicos, por ejemplo, con un baño de aceite, un bloque de calentamiento o un microondas. Las reacciones de radiofluoración se efectúan 5 en dimetilformamida, con carbonato de potasio como base y "kryptofix" como éter corona. Sin embargo, también pueden usarse otros solventes conocidos por aquellos entrenados en la técnica.

! Estas condiciones posibles incluyen, sin limitaciones, dimetilsulfóxido y acetonitrilo como solventes, j y tetraalquil amonio y tertraalquil fosfonio como bases. Puede haber agua y/o alcohol como co- solvente en esta reacción. Las reacciones de radiofluoración se llevan a cabo durante entre uno y 0 60 minutos. Los tiempos de reacción preferidos son de entre cinco y 50 minutos. Otros tiempos de i reacción preferidos incluyen entre 10 y 40 minutos. Estas y otras condiciones para esta radiofluoración son conocidas por aquellos entrenados en la técnica (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (editores), PET-Chemistry - The Driving Forcé in Molecular Imaging. Springer, Berlín, 5 Heidelberg, pp. 15-50). La radiofluoración puede efectuarse en una "celda caliente" y/o usando un módulo (revisión: Krasikowa, Synthesís Modules and Automation in F-18 labeling (2006), en Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET:Chemistry - The Driving Forcé in Molecular ¡ Imaging. Springer, Berlín, Heidelberg, pp. 289-316) que permite realizar una síntesis automatizada j i o semi-automatizada. , 1 Además, en la invención se provee una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención y un vehículo o un diluyente aceptable para el uso farmacéutico.

En una realización, dicho compuesto es un compuesto marcado con 18F. ! En otra realización, dicho compuesto es un compuesto marcado con 19F.

I En aún otra realización, dicho compuesto es un compuesto precursor.

En la invención también se provee un compuesto de acuerdo con la presente invención, preferiblemente un compuesto marcado con 18F o 9F de acuerdo con la presente invención, o una composición de acuerdo con la presente invención, para usar como agente farmacéutico, de. diagnóstico o para la formación de imágenes.

En la invención también se provee el uso de un compuesto de acuerdo con la presenté invención, preferiblemente un compuesto marcado con 18F o 19F de acuerdo con la presente invención, o una composición de acuerdo con la presente invención, para la fabricación de un medicamento p'ara el tratamiento y/o el diagnóstico y/o la formación de imágenes en enfermedades del sistema nervioso central (CNS).

En la invención también se provee un compuesto marcado con 18F de las fórmulas la o Ib, o una composición que contiene este compuesto, para usar como agente de diagnóstico o agente para la formación de imágenes, en particular, para enfermedades del sistema nervioso central.

En la invención también se provee un conjunto de elementos que comprende un recipiente sellado que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto a) que es un compuesto precursor de fórmula la o Ib, o b) un compuesto de fórmula V y un compuesto de fórmula VI, como se definió con anterioridad.

En la invención también se provee un método para detectar la presencia de monoamiha oxidasa en el cuerpo de un paciente, preferiblemente para el diagnóstico por imágenes de una enfermedad del sistema nervioso central en un paciente, que comprende introducir en el cuerpo de un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado con 18F de acuerdo con la presente invención, o una composición que comprende dicho I compuesto, y detectar dicho compuesto o dicha composición por tomografia por emisión de positrones (PET). 1 En la invención también se provee un método para el tratamiento de una enfermedad 'del : 5 sistema nervioso central que comprende el paso de introducir en un paciente una cantidad apropiada de un compuesto de acuerdo con la presente invención, preferiblemente un compuesto marcado con 18F o 19F de acuerdo con la presente invención. 1 1 Síntesis de los compuestos 1 ' Dependiendo de qué átomo de carbono de los compuestos de fórmula la está unido al 10 átomo de flúor (F-19 o F-18) o al grupo saliente (G o G ), son posibles distintas estrategias de 1 síntesis (numeradas a continuación como "1 )"-"4)": ! ' 1 ) Se une un átomo de flúor (F-19 o F-18) o un grupo saliente (G3) a través de un conector al ¡ átomo de nitrógeno central: Hay una serie de distintas 1 -(alquil)alquil aminas ?-sustituidas (A1 ) (véase el esquema 1 ) 1!5 apropiadas disponibles comerciaimente, Sirven como material de partida para la alquilación, por ejemplo, con bromuro de propargilo. Como alternativa, los 2-bromo-alcanos ?-sustituidos (Á2) pueden servir como electrófilos en una reacción química con propargil amina o ciclobutil amina.

I I Esquema 1 ¡ El compuesto A3 puede alquilarse con bromuro de [F-18]-co-fluoro-alquilo (A6), que se 0 genera a partir de el triflato correspondiente (A7), para obtener el compuesto A4. El compuesto A3 también puede alquilarse con un bloque de construcción ?-funcionalizado para obtener A5, de modo que el último grupo saliente (V) de A5 se convierta posteriormente en el átomo de flúor [F-18] del compuesto A4. i Un ejemplo concreto de este abordaje del esquema 1 se ilustra en el esquema 2: la sal de 5 amonio 6 (Sigma) se libera para obtener la amina libre correspondiente (7), CM una extracción acuosa básica. Después, el compuesto 7 se alquila con bromuro de [F-18]-2-fluoro-etilo (Bioorg. Med. Chem.; 13; 20; 2005; 5779-5786), usando una base (por ejemplo, hidruro de sodio), para obtener el compuesto 8.

Esquema 2 2) Se une un átomo de flúor (F-19 o F-18) o un grupo saliente (el sustituyente G1) en la posición a con el átomo de nitrógeno central: i Esquema 3 Los amino alcoholes (véase B1 , esquema 3), muchos ejemplos de los cuales se conocen en la literatura y se hallan disponibles comercialmente, pueden alquilarse, por ejemplo, con bromuro de propargilo, para obtener el compuesto B2. La introducción de un grupo saliente (se ilustra mesiloxilo, pero también hay otros grupos salientes posibles) puede efectuarse de acuerdo con métodos convencionales para obtener el compuesto B3. El grupo saliente del compuesto B3 se sustituye usando un agente de fluoración para obtener el compuesto B4.

En el esquema 4 se ilustra un ejemplo concreto de unas síntesis de acuerdo con el esquema 3.

Esquema 4 El compuesto 9 (véase J. Organomet. Chem.; 317; 1986; 93-104) se N-alquila con bromuro de propargilo. Esta reacción puede efectuarse en dimetilformamida y carbonato de potasio (por ejemplo, Org. Lett. ; 8; 14; 2006; 2945-2947) en dimetilformamida para obtener el alcohol 10. Sin embargo, también pueden usarse otras bases, incluyendo, sin limitaciones, carbonato de cesio o sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de tetra-alquil amonio, hidruro de sodio, y otros solventes, incluyendo, sin limitaciones, acetona, tetrahidrofuraho, eventualmente en combinación con agua. El alcohol resultante 10 se convierte posteriormente en el compuesto 11 mediante el uso, por ejemplo, de cloruro de mesilo, trietilamina y diclorometaho. Otros solventes y bases posibles incluyen, sin limitaciones, dicloroetano, éteres, acetato de etilo, diisopropil etil amina, DABCO, etcétera. Bajo determinadas circunstancias, el mesilato 11 sirve como un intermediario con el que puede formarse una aziridina "in-situ" correspondiente. Después, este derivado (no ilustrado) se abre con el cloro-anión-nucleófilo que está presente en la solución, lo que resulta en moléculas cloro-precursoras apropiadas (véase el esquema 1 1 , compuestos 42 y 43). Entonces, también pueden considerarse otros reactivos de mesilación, tales como el anhídrido ' de mesilo (véase, por ejemplo, con Tetrahedron; 63; 25; 2007; 5470-5476) para generar el j mesilato como derivado estable. Independientemente, los compuestos precursores de cloro 42 y 43 también son apropiados para generar moléculas marcadas con F-18 (véase el esquema 11 , compuestos 13 y 39). La reacción de radiofluoracion subsiguiente del compuesto 11 para obtener 5 el compuesto 13 se efectúa en dimetilformamida, con carbonato de potasio como base y "kryptofix" ¡ como éter corona. Sin embargo, también pueden usarse otros solventes bien conocidos por ; aquellos entrenados en la técnica. Estas condiciones posibles incluyen, sin limitaciones, ! dimetilsulfóxido y acetonitrilo como solventes, y tetraalquil amonio, carbonato de tertraalquil fosfonio o carbonato de cesio como bases. Puede haber agua y/o alcohol como co-solvente en 0 esta reacción. La reacción dé radiofluoracion se lleva a cabo a 105°C durante aproximadamente 10 ¡ minutos. El mesilato 11 también puede convertirse en el fluoruro no radiactivo 12. Los reactivos ! apropiados para esta reacción son el fluoruro de potasio y "kryptofix" en acetonitrilo. La mezcla ¡de reacción se calienta opcionalmente con microondas. Como alternativa, el compuesto 12 también puede obtenerse a partir del compuesto 10 por medio de un tratamiento con DAST en 5 diclorometano. Este procedimiento es conocido por aquellos entrenados en la técnica (por ejemplo, ' J. Med. Chem.; 49; 8; 2006; 2496-251 1 ). | 3) Se une un átomo de flúor (F-19 o F-18) o un grupo saliente (el sustituyente G2) en la posición /? al átomo de nitrógeno central: Este abordaje es similar al abordaje descripto en 2). Es posible comenzar con amino 0 alcoholes C1 , que son conocidos en la literatura o se hallan disponibles comercialmente.

¡ Adicionalmente, los grupos amino y alcohol pueden protegerse (no ilustrado en el esquema 5, pero i , presentado a modo de ejemplo en el esquema 6). ' C1 puede alquilarse, por ejemplo, con bromuro de propargilo, para obtener el compuesto C2. La introducción de un grupo saliente (se ilustra mesiloxilo, pero también hay otros grupos 5 salientes posibles) puede efectuarse de acuerdo con métodos convencionales para obtener, el ' compuesto C3. El grupo saliente del compuesto C3 se sustituye usando un agente de fluoración para obtener el compuesto C4.

Se ilustra un concreto de este abordaje (esquema 5) en el esquema 6. El amino alcohol '13 (Aldrich), que está protegido como un carbamato cíclico, se alquila con un halogenuro de propargilo, por ejemplo, bromuro de progargilo (Aldrich), de acuerdo con métodos que son conocidos por aquellos entrenados en la técnica (comp. J. Org. Chem., 71 ; 13; (2006); 5023-5026). Esta reacción puede efectuarse, por ejemplo, en DMF o THF, usando bases fuertes, tales como hidruro de sodio, para obtener oxazolidinona 14. El compuesto 14 puede reducirse con alanato de litio para obtener el alcohol 15 (de manera análoga a J. Carbo ydr. Chem.; 24; 2; (2005); 187-197). El alcohol 15 puede convertirse en el mesilato 16 de acuerdo con métodos convencionales, los cuales comprenden, por ejemplo, cloruro de mesilo en diclorometano y trietil amina como base. El triflato 16 sirve como precursor para la radiofluoración. Por ende, la conversión para obtener el compuesto 17 se efectúa usando fluoruro de potasio y "kryptofix" en acetonitrilo. El compuesto 18 sirve como compuesto de referencia convencional para la reacción de radiofluoración descripta. El mesilato 16 también puede convertirse en el fluoruro no radiactivo 16. Los reactivos apropiados ' I para esta reacción son el fluoruro de potasio y "kryptofix" en acetonitrilo. La mezcla de reacción opcionalmente se calienta con microondas. Como alternativa, el compuesto 16 también puede obtenerse a partir del compuesto 15 por medio de un tratamiento con DAST en diclorometano. Este procedimiento es conocido por aquellos entrenados en la técnica (por ejemplo, J. Med. Chem.; 49; 8; 2006; 2496-251 1 ).

Esquema 6 4) Se une un átomo de flúor (F-19 o F-18) o un grupo saliente (el sustituyente G4) en la posición <j al átomo de nitrógeno central: Los amino alcoholes (véase D1 , esquema 7, la funcionalidad de hidroxilo puede estar opcionalmente protegida; "separador" de acuerdo con el sustituyente A en la fórmula la), muchos ejemplos de los cuales se conocen en la literatura o se hallan disponibles comercialmente, puedén alquilarse, por ejemplo, con bromuro de propargilo para obtener el compuesto D2. La introducción de un grupo saliente (se ¡lustra mesiloxilo, pero también hay otros grupos salientes posibles) puede t efectuarse de acuerdo con métodos convencionales para obtener el compuesto D3. El grupo saliente del compuesto D3 se sustituye usando un agente de fluoración para obtener el compuesto D4.

Se ilustra un ejemplo concreto de este abordaje en el esquema 8: el metil éster d9 (Pharmazie (1997), 52, 12, 937) se reduce para obtener el alcohol correspondiente mediante el uso de hidruro de boro (por ejemplo, Tetrahedron; 63; 9; 2007; 2000-2008). Después se retira el grupo protector de amino disolviendo el intermediario en MeOH(aq) y un carbonato alcalino (de sodio o t potasio) (por ejemplo, J. Org. Chem., 53, (1988), 3108). El grupo amino del compuesto 20 se alquila con bromuro de propargilo en DMF y carbonato de potasio (por ejemplo, Org. Lett.; 8; 14; 2006; 2945-2947) para obtener el compuesto 21. El alcohol 21 se convierte en el mesilato correspondiente 22, que se somete a una fluoración para obtener 23 y 24 usando agentes de fluoración.

Se ilustra un ejemplo de la síntesis de los compuestos de fórmula Ib en el esquema 10: Esquema 9 El compuesto 25 (Chem. Europ. J.; 1 1 ; 19; 2005; 5777-5785) se alquila con hidruro de sodio como base en DMF, con el uso de bromuro de propargilo (véase, por ejemplo, con J. Org.

Chem.; 71 ; 13; (2006); 5023-5026). La amina protegida con boc 26 se desprotege con ácido i trifluoroacético u otros ácidos para obtener el compuesto 27. Esta amina secundaria (27) se alquila con bromuro de [F-18]-fluoro etilo (véase A6, esquema 1 ) para obtener el compuesto (32). El compuesto 27 también puede alquilarse con bromuro de 2-(2-tetrahidropiraniloxi)-etilo (Aldrich) y carbonato de potasio en DMF. El grupo protector (THP) se elimina usando un ácido (por ejemplo, tosilo ácido en diclorometano), y luego el alcohol (29) se convierte en el mesilato 30 usando cloruro de mesilo y trietilamina en diclorometano. El compuesto 30 se convierte en el compuesto 31 o el compuesto 32 con reactivos de fluoración con F-19 y F-18. Opcionalmente, el compuesto 29 puede convertirse en el compuesto 31 usando DAST en diclorometano.

En el esquema 10 se ilustra otro ejemplo para la síntesis de los compuestos de fórmula ¡Ib: el compuesto 32 (J. Am. Chem. Sqc ; EN; 129; 3; 2007; 562-568) se alquila con bromuro jde propargilo e hidruro de sodio en DMF (véase, por ejemplo, con J. Org. Chem. ; 71 ; 13; (2006); 5023-5026). Los grupos Tees y TBDMS se eliminan usando un par de Zn-Cu (J. Am. Chem. Sóc ; 129; 3; 2007; 562-568) y cloruro de hidrógeno. La amina secundaria 34 se alquila con ioduro jde í metilo en acetonitrilo y carbonato de sodio para obtener el compuesto 35. El alcohol 35 ; se convierte en el triflato correspondiente 36 usando cloruro de trifluorometilsulforrilo y trietil amina como base. El triflato 36 se convierte en el derivado de [F-18]-fluoro 37 usando agentes ^de fluoración [F-18] típicos. El alcohol 35 también puede convertirse en el fluoruro 38 usando fluoruro de nonafluorobutilsulfonilo en DBU (Tetrahedron Letters, Vol. 36, N° 15, pp. 261 1 -2614, 1995). j ; El objeto de la presente invención fue hallar un compuesto marcado con F-18 mejorado, en comparación con el estado de la técnica actual, que pudiera usarse para detectar astrocitos reactivos por medio del diagnóstico por imágenes PET dirigido a la monoamina oxidasa B. Como lo ? demuestran los datos de la presente invención, el [ Fjcompuesto 13 mencionado con anterioridad 5 sorprendentemente presentó una estabilidad metabólica mejorada en comparación con el [, 1C]deprenil (compuesto 3) y el compuesto 5 ([18F]FHMP; Nuclear Medicine Biology, Vol. 26, pp. ' 1 1 1.-1 16, (1999). ¦ Se investigó la unión del [18F]compuesto 13 en secciones de cerebro humano de pacientes j con la enfermedad de Alzheimer y controles normales, usando un protocolo convencional. 0 Brevemente, el tejido se cortó con un grosor de 18 µ?? en un crióstato (Leica, Alemania), se ¡ descongeló y se montó en portaobjetos de vidrio, y se mantuvo a -20°C por al menos 48 horas ' antes de usarlo. Después, los portaobjetos se retiraron y se llevaron a temperatura ambiente. Las secciones se lavaron en amortiguador HEPES 25 mM por 5 minutos, se incubaron con 10 Bq/µ? de ' [1 sF]compuesto 13 en HEPES 25 mM/0, 1 % de BSA por 60 minutos a temperatura ambiente en una 1:5 recámara humidificada, y se lavaron nuevamente 5 veces, cada una durante 2 minutos, en HEPES , 25 mM/0, 1 % de BSA. Las secciones se sumergieron dos veces en agua destilada helada, se | secaron a temperatura ambiente y se expusieron a placas Phosphorlmanger (FUJI BAS 5000) durante la noche. Para detectar la especificidad de las señales, se usó un exceso ( 10 µ?) de I deprenil, pargilina (ambos para MAO B) y clorgilina (para MAO A), respectivamente. Después de la 0 exposición, las secciones se colorearon por medios inmunohistoquímicos usando un protocolo convencional, con un anticuerpo anti-GFAP, para detectar los astrocitos reactivos. Las placas ! amiloides ß se detectaron con BAY 949172 (Rowe CC et al. Lancet Neutol 2008; 7: 129-135), usando el protocolo de unión descripto con anterioridad. La especificidad del [18F]compuesto 13 por : MAO B se ilustra en las Figuras 1 y 2. En las Figuras 3 y 4 se demuestra la. relación entre las 5 señales radiactivas y la patología subyacente, es decir, las placas amiloides ß (figura 3) y los astrocitos reactivos (figura 4), respectivamente.

Se investigó la biodistribución del [ 8F]compuesto 13 en ratones NMRI con un peso de 25- 31 , 5 g en cinco puntos de tiempo. En cada punto de tiempo se usaron 3 ratones. Cada ratón fue inyectado con 0, 178 MBq de [18F]compuesto 13. Después de los puntos de tiempo respectivos, los | ratones se sacrificaron, se extrajeron los órganos y se realizó la medición en un contador gamma. : Los resultados se corrigieran en función del decaimiento. El compuesto presentó una captación de radiactividad inicial elevada en el cerebro (7,5 ± 0,04% ID/g 2 minutos p.i.) y una eliminación de ! 5 radiactividad inicial elevada del cerebro (2,10 ± 0,33% ID/g 30 minutos p.i.), con una disminución hasta 1 ,34 ± 0,26% ID/g después de 4 horas, como se ilustra en la figura 5. i El [18F]compuesto 13 fue evaluado en macacos. Se inyectaron 155 MBq de [ 1C]deprenil y I · 1 178 MBq de [18F]compuesto 13, respectivamente, en el mismo mono. Se representaron curvas de ¡ actividad en función del tiempo calculando los valores de captación de referencia (SUV) del 0 [ 8F]compuesto 13 en comparación con el [11C]compuesto. Se monitorearon los perfiles de radiactividad en plasma con el correr del tiempo. Como puede observarse a partir de la ' , comparación de las curvas para el compuesto progenitor en las figuras 8 y 9, la radiactividad en plasma para el [18F]compuesto 13 fue aproximadamente el doble de la observada para el [1 1C]deprenil en los puntos de tiempo correspondientes a 30 y 45 minutos. Además, se 5 monitorearon los metabolitos en plasma con el correr del tiempo (figuras 8 y 9) para ambos ligandos. Como puede observarse a partir de la comparación de la figura 8 con la figura 9, el j ¦ [18F]compuesto 13 es más estable que el [11C]deprenil. La generación del metabolito b se estabilizó en aproximadamente 10% para el [ 8F]compuesto 13 en comparación con aproximadamente 25% j para el [1 1C]deprenil. Por ejemplo, en el punto de tiempo correspondiente a los 30 minutos,: el 0 metabolito b tuvo un valor de solamente un tercio del observado para el [11C]deprenilo. Es obvio ¡ que el compuesto 13 también es más apropiado para el diagnóstico por imágenes in vivo que el compuesto 5, del que se ha informado que se degrada rápidamente para obtener un metabolito : polar marcado con 18F.

I La captación y el enriquecimiento en regiones específicas, p.ej.,el cuerpo estriado, fue 5 aproximadamente 10% mayor para el [18F]compuesto 13 que el [11C]deprenil (figura 10). i Con otros experimentos de bloqueo en monos se demostró que la coloración el cerebro de mono es específica.

¡ A continuación se detallan moléculas precursoras preferidas de fórmula la: metansulfonato de (2S)-2-[met¡l(prop-2-¡n-1 -¡l)amino]-3-fen¡lpropilo 4-metilbencensulfonato de (2S)-2-[metil(prop-2-¡n-1-il)am¡no]-3-fenilpropilo N-[(2S)-1 -cloro-3-fenilpropan-2-il]-N-met¡lprop-2-in-1 -amina metansulfonato de (2S)-3-(furan-2-il) 2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propilo 4-metilbencensulfonato de (2S)-3-(furan-2-il)-2-[metil(prop-2-in-1 -il)amino]propilo N-[(2S)-1 -cloro-3-(furan-2-il)-propan-2-¡l]-N-metilprop-2-in-1 -amina Las moléculas precursoras preferidas que no están abarcadas por la fórmula Ib siguientes: 2,2-dióxido de (3aS,8aR)-3-(prop-2-in-1 -il)-3,3a,8,8a-tetrahidroindenol[1 ,2d][1 ,2,3]oxat¡ol y 2,2-dióxido de (3aS,8aS)-3-(prop-2-in-1 -il)-3,3a,8,8a-tetrahidroindenol[1 ,2d][1 ,2,3]oxatiol A continuación se detallan ejemplos preferidos de compuestos marcados con fórmulas la o Ib: N-[(2S)-1 -(18F)fluoro-3-fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina N-[(2S)-1 -( F)fluoro-3-(furan-2-il)propan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina (1 S,2R)2-(l )fluoro-N-(prop-2-in-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina (1 S,2S)2-(18F)fluoro-N-(prop-2-in-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina El compuesto 10 también puede convertirse en la mezcla de los fluoruros 12 y 41 , mientras que el compuesto 41 es un producto de reacción modificado (esquema 1 1 ), Los fluoruros 12 y j 41 pueden separarse en una columna (véase la TLC en la figura 15). Bajo determinadas circunstancias, la conversión del alcohol 10 con cloruro de mesilo resulta en la mezcla de los cloruros 42 y 43, que constituyen un par de compuestos precursores que se someten a una radiofluoración para obtener los compuestos marcados con F-18 13 y 39. Los productos marcados con F-18 13 y 39 pueden separarse en una columna de HPLC (véase la figura 1 1 y la figura y pueden investigarse por separado.

Esquema 11 El alcohol 10 también puede convertirse en el tosilato 44 usando anhídrido de tosilo. Este derivado también es un precursor apropiado para la radiomarca, y permite obtener el compuesto 13.

El derivado 15 puede convertirse usando DAST para obtener el compuesto 18 (véase el esquema 12). La conversión del compuesto 15 para obtener el cloruro 45 se realiza usando cloruro de mesilo. El cloruro 45 es un precursor apropiado para la radiomarca, y permite obtener el compuesto 46 (véase la figura 14). i El diastereoisómero del compuesto 18 es el compuesto 47, que se sintetiza a partir de I (1 R,2R)pseudoehedrina 48 en dos pasos, a través del alcohol 49 (véase el esquema 13). La conversión del alcohol 49, que se sintetiza a partir de (1 R,2R)pseudoehedrina, por medio de una .i alquilación con bromuro de propargilo, para obtener el fluoruro 47, se realiza con el uso de DAST. El compuesto 49 también puede convertirse en la - molécula precursora 50 usando cloruro ele mesilo. ! Esquema 13 El compuesto 8 es el producto de la radiofluoración del cloruro 52. Este cloruro precursor se obtiene a partir del alcohol 51 mediante el uso de cloruro de mesilo. El compuesto de referencia frío (53) del fluoruro marcado con F-18 8 también se ilustra en el esquema 14, y puede sintetizarse a partir del alcohol 51 usando DAST.

El amino alcohol 54 (disponible comercialmente) se convierte en el sulfamidato 55 mediante el uso de S02CI2 (véase Tetrahedron Assymetry (1990), 1 , 12, 877-880). La reacción de Mitsonobu con el uso de prop-2-in-1-ol, trifenilfosfina y (E)-diacen-1 ,2-dicarboxilato de d¡propan-2-il resulta en el compuesto precursor 56, que luego puede convertirse por' medio de una [18F]fluoración con iodhidrato de tetrabutilamonio, seguida por la desprotección de la unidad de sulfato (véase el análogo con F-19 57), para obtener el compuesto 58. Es posible emplear un abordaje similar para obtener el derivado de F-19 correspondiente 59 (véase Posakony et al. Synthesis (2002), 6, 766-770).

Además, la invención se relaciona con 1. Un compuesto de fórmula la fórmula la o fórmula Ib fórmula Ib en donde W se selecciona entre el grupo que comprende -C(U1)(U2)-C=CH y ciclopropilo, U1 y U2 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno y deuterio; A se selecciona entre el grupo que comprende arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como furanilo, (C C^alquilo, G4-(C2-C4)alquinilo, G4-(C,-C4)alcoxi, (G4-(C1-C4)alquil)arilo, (C'-fC C^alcoxiJanlo, (G4-(C1-C4)alquil)arilo, y (G^í-VC^alcox arilo, en donde preferentemente dicho heteroarilo es furanilo, ! G1, G2, G3 y G4 en la fórmula la y fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y, en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, (C1-C4)alquilo, 1 preferentemente metilo, L, y -(Ci-C6)alquil-L, > 5 con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la se seleccionan entre L y -(C C6)alquil-L, y ' con la condición de que exactamente uno de G3 y G4 en la fórmula Ib se seleccionan entre -(d-CsJalquil-L, 10' L es un grupo saliente, o L es F, preferentemente 18F o 19F, en donde, preferentemente! si ¡ L es 19F, dicho compuesto contiene exactamente un átomo de 19F unido a un átomo de carbono hibridizado con sp3, 1 en donde n es un entero de 0 a 6, preferentemente 1 -3, más preferentemente 1 -2, ! y en donde m es un entero de 0 a 4, preferentemente entre 0 y 2, más preferentemente 0- 15 1 , ; y en donde e y f son enteros de 0 a 1 , con la condición de que al menos uno de e y f es 1 , incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, ! y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable para uso farmacéutico del mismo. 20 2. El compuesto de acuerdo con el punto 1 , en donde W es -CH2-C=CH. i , ¦ 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 -2, en donde A se i selecciona entre el grupo que comprende fenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, en particular furan-2-ilo, furan-3-ilo, (C,-C4)alquilo, G4-(C3-C4), alquinilo, G4-(C1-C3)alcoxi, (G -(C C3)alquil)fenilo, (G4-(C1-C3)alcoxi)fenilo. 25 4. El compuesto de acuerdo con el punto 3, en donde A se selecciona entre el grupo ! que comprende fenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, (G4-(Ci- C3)alquil)fenilo, (G -(C1-C3)alcoxi)fenilo, hidroxi-fenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-feniio, i trifluormetil-fenilo, y ((C1-C4)alquil)-fenilo. ' 5. El compuesto de acuerdo con el punto 4, en donde A se selecciona entre el grupo que comprende fenilo sustituido o no sustituido, (G4-(Ci-C3)alcoxi)fenilo, idroxil-fenilo, fluoroferíilo, metoxifenilo, y metilfenilo. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos precedentes, en donde G1 , 1 5 G2, G3 y G4 en la fórmula la, y G3 y G4 en la fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en : forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, (C1-C4)alquilo, i preferentemente metilo, L, y -(Ci-C4)alquil-L, t ! con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la y exactamente uno ¡de ; G3-G4 en la fórmula Ib se seleccionan entre L y -(C -C4)alquil-L. 10 7. El compuesto de acuerdo con el punto 6, en donde G1, G2, G3 y G4 en la fórmula la, y G3 y G4 en la fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, metilo, L, y -(Ci-C2)alquil-L, con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la y exactamente uno de G3-G4 en la fórmula Ib se seleccionan entre L y -(G1-C2)alquil-L. f5 8. El compuesto de acuerdo con el punto 7, en donde G1, G2, G3 y G4 en la fórmula la, ' y G3 y G4 en la fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada ' oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, metilo, L, y -metil-L, 1 ! con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la y exactamente uno de G3-G4 en la fórmula Ib se seleccionan entre L y -metil-L. 2|0 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos precedentes, en donde L es ! un grupo saliente seleccionado entre el grupo que comprende halo, en particular cloro, bromo, | yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetiisulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, i (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil- ', fenlj)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-íertbutil-fenil)sulfoniloxi, y (4-metoxi-25 fenll)sulfoniloxi. 10. El compuesto de acuerdo con el punto 9, en donde L se selecciona entre el grupo que comprende cloro, bromo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetiisulfoniloxi, (4-bromo- ¡ ¡ i i ! fenil)sulfon¡lox¡, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfon¡lox¡, y (2,4,6-tri-¡soprop¡l-fen¡l)sulfon¡lox¡. 1 1 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos precedentes el cual es éster 2-(met¡l-prop-2-inil-amino)-3-fen¡l-propíl¡co de ácido metansulfónico éster 2-(metil-prop-2-inil-am¡no)-1-fenil-propílico de ácido metansulfónico éster 3-furan-2-il-2 -(met¡l-prop-2-inil-am¡no)-propíl¡co de ácido metansulfónico o éster 1-(metil-prop -2-in¡l-amino)-indan-2-ílico de ácido metansulfónico éster 1-(metil-prop -2-¡n¡l-am¡no)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-íl¡co de ácido metansulfónico o éster 1-bencil-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propílico de ácido metansulfónico éster 1-(metil-prop -2-inil-amino)-2-fenil-etíl¡co de ácido metansulfónico o éster 2-[(2-furan-2-il-1 -metil-etil)-prop-2-inil-amino]-etílico de ácido metansulfónico o éster 2-[(1-metil-2 -fen¡l-etil)-prop-2-¡nil-am¡no]-etílico de ácido metansulfónico éster 2-[prop-2-inil-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amino]-etilico de ácido metansulfónico o éster 2-(indan-1-il-prop-2-inil-amino)-etílico de ácido metansulfónico o éster 2-{4-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-fenoxi}-etílico de ácido metansulfónico o metansulfonato de (2S)-2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]-3-fenilpropilo o 4-metilbencensulfonato de (2S)-2-[metil(prop-2-¡n-1-¡l)am¡no]-3-fenilpropilo o N-[(2S)-1-cloro-3-fen¡lpropan-2-il]-N-metilprop-2-¡n-1 -amina metansulfonato de (2S)-3-(furan-2-il)-2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propilo o 4-metilbencensulfonato (2S)-3-(furan-2-il)-2-[metil(prop-2-in-1 -il)amino]propilo N-[(2S)-1 -cloro- 3-(furan-2-il)propan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 -10, donde L no es F, en particular, no es 8F o 19F. 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 -1 1 , donde L es 18F, o donde el grupo mesiloxilo, el grupo cloro y el grupo tosiloxilo indicados en cualquiera de los compuestos del punto 11 han sido reemplazados por 18F. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 -1 1 , donde L es 19F-, o donde el grupo mesiloxilo, el grupo cloro y el grupo tosiloxilo indicados en cualquiera de los compuestos del punto 1 1 han sido reemplazados por 19F. 15. Un método para la síntesis de un compuesto como se define en el punto 13 d el punto 14, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con el punto 9 ó 12 con un agente de F-fluoración, donde F = 18F o 19F. 16. El método de acuerdo con el punto 15, donde dicho agente de F-fluoración es 'un compuesto que comprende aniones F, preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que i comprende 4, 7, 13, 16, 21 , 24-hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosana K F, es decir, la sal de éter corona Kryptofix KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF, y las sales de tetraalquilamonio de F, tales como el fluoruro de [18F]tetrabutilamonio, y donde F = 18F o 19F. 17. Un método de síntesis de un compuesto como se define en el punto 13 o el punto 14, que comprende los pasos: | - fluorar con F un compuesto de fórmula V V fórmula V agente de la fluoración con F para dar un compuesto de fórmula IV, i IV fórmula IV sustituir dicho compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI VI fórmula VI en donde F es 18F o 19F, a es un entero de 0 a 4, preferentemente de entre 0 y 2, más preferentemente entre 0 y 1 , B es un grupo saliente, preferentemente halo, en particular cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfon¡loxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isoprop¡l-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-feríbutil-fenil)sulfoniloxi, y (4-metoxi-fenil)sulfon¡loxi, y en donde W2 es W como se define en cualquiera de los puntos 1 -2, en donde A2 se selecciona entre el grupo que comprende R12-0-arilo, R12-0-heteroari|o, arilo, heteroarilo, tal como furanilo, (C,-C10)alquilo, (C2-C4)alquinilo, (Ci-C4)alcoxi, ((C,-C4)alcoxi)ahlo, ((C -C4)alquil)arilo, - en donde R9 y R10 se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende (C C6)alquilo y hidrógeno, en donde R 1 se selecciona entre el grupo que comprende (Ci-C6) alquilo y R12, en donde R12 es hidrógeno, en donde d es un entero de 0 a 4, preferentemente entre 0-2, más preferentemente entre 0-1 , y en donde dicho agente de la fluoración con F es como se define en el punto 16, y en donde F = 18F o 19F, con la condición de que los compuestos de fórmula VI contengan exactamente un R12. 18. El método de acuerdo con el punto 17, en donde B se selecciona entre el grupo que comprende yodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, y . nona-fluorobutilsulfoniloxi. 19. El método de acuerdo con cualquiera de los puntos 17-18, en donde A2 se ' i selecciona entre el grupo que comprende R12-0-fenilo, fenilo, furanilo, (C,-C4)alquilo, (C3-C )al-quinilo, (CrC3) alcoxi y fenilo sustituido, más preferentemente a partir del grupo que comprende R •-O-fenilo, fenilo, furanilo, ((CrC^alcox fenilo, hidroxifenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, trifluormetil-fenilo y ((C C4)alquil)fenilo, aun más preferentemente a partir del grupo que comprende R1 -0-fenilo, fenilo, furanilo, hidroxifenilo, fluoro-fenilo, metoxi-fenilo, y metil-fenilo. ¡ 20. El método de acuerdo con cualquiera de los puntos 17-19, en donde R9 y R10 se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende (C,-C4)alquilo y hidrógeno, preferentemente a partir del grupo que comprende metilo y hidrógeno. 21. El método de acuerdo con cualquiera de los puntos 17-20, en donde R11 se selecciona entre el grupo que comprende (C1-C4)alquilo y R12, preferentemente a partir del grupo que comprende metilo y R12. 22. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 -14 y un vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico. 23. La composición de acuerdo con el punto 22, en donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con el punto 13. 24. La composición de acuerdo con el punto 22, en donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con el punto 14. 25. La composición de acuerdo con el punto 22, en donde- dicho compuesto es ¡un compuesto de acuerdo con el punto 12. 26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 -14, preferiblemente un compuesto de acuerdo con el punto 13 ó 14, o una composición de acuerdo con .cualquiera dejos puntos 22, 23, 24 ó 25, para usar como fármacos, agentes de diagnóstico o agentes para la formación de imágenes. 27. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 -14, preferiblemente un compuesto de acuerdo con el punto 13 ó 14, o una composición de acuerdo con cualquiera de los puntos 22, 23, 24 ó 25, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o el diagnóstico y/o la formación de imágenes de enfermedades del sistema nervioso central (CNS). 28. Un compuesto de acuerdo con el punto 13 o una composición de acuerdo con el punto 23, para usar como agentes de diagnóstico o agentes para la formación de imágenes, en particular, para enfermedades del sistema nervioso central. 29. Un conjunto de elementos que comprende un recipiente sellado que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de acuerdo con a) el punto 12 o b) las fórmulas V y VI, como se define en cualquiera de los puntos 17-21. ; 30. Un método para detectar la presencia de monoamina oxidasa en el cuerpo de un paciente, preferiblemente para el diagnóstico por imágenes de una enfermedad del sistema nervioso central en un paciente, que comprende: introducir en el cuerpo de un paciente una cantidad detectable de un compuesto de acuerdo con el punto 13 o una composición de acuerdo con el punto 23, y detectar dicho compuesto o dicha composición por tomografia por emisión de positrones (PET). 31. Un método para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central que comprende el paso de introducir en un paciente una cantidad apropiada de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 -14, preferiblemente un compuesto de acuerdo con el punto 13 ó 14. : Parte Experimental: Procedimientos generales: A: Fluoración con fluoruro de [F-19] no radiactivo A una solución de 0,25 mmol de material de partida en 0,5 mi acetonitrilo se agrega 16 mg (0,27 mmol) de fluoruro de potasio y 104mg (1 , 1 eq.) de kryptofix. La mezcla de reacción se calienta por microondas (130° C, 15 min) y se enfría a temperatura ambiente nuevamente. La mezcla de reacción se diluye con 10 mi de éter dietílico y 10 mi de agua. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 10 mi de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de magnesio. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilorhexano.

B: Fluoración con fluoruro de [F-18] radiactivo A un vial de Wheaton (5ml) cargado con 2,5 mg de Kryptofix (2,2,2Kryptand) en 0,75 mi de acetonitrilo y 0,5 mg de carbonato de potasio se agrega el agua con flúor (0,5 - 2,5 GBq, 200-300µ?). El solvente se elimina calentando a 120°C durante 10 mins bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega MeCN anhidro (1 mi) y se evapora como precedentemente. Este paso se repite nuevamente. Se agrega una solución de material de partida (2 mg) en 0,70 mi de MeCN anhidro. Después de calentar a 1 10°C durante 30 min. La mezcla de reacción cruda se analiza usando HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm x 4,6 mm; gradiente de solventes: comienzo 5%acetonitrilo -95%aceton¡trilo en agua en 7 min., flujo: 2ml/min. El producto radiomarcado con F-18 deseado se confirma mediante coinyección con el estándar de flúor F-19 no radiactivo correspondiente en la HPLC analítica El producto crudo (50-400 MBq) se purifica mediante columna de HPLC preparativa: El producto deseado se obtiene (15-200 MBq) según se reconfirma mediante coinyección con el estándar de flúor F-19 no radiactivo en la HPLC analítica.

C: Fluoración con fluoruro [F-18] Una solución de fluoruro [18F] en agua enriquecida con [180] se hizo pasar a través de un cartucho liviano Sep-Pak QMA (preacondicionado con K2C03 [0,5 M, 10 mL], 18 ?O H20, 15 mL) para aislar el fluoruro [18F] el cual luego se eluyó a partir del cartucho con una solución de K2C03 (7 pmol), Kryptofix 2,2,2 (130 pmol) en agua (18 ?O, 43 pL) y acetonitrilo (2 mL). El solvente se evaporó a 160° C bajo un flujo continuo de nitrógeno y se dejó un residuo amarillo de [18F]F" /K2C03/K2.2.2- El residuo luego se enfrió a 25°C y se agregó el precursor (~ 0,01 mmol, ~2mg) en DMSO (600 µ?_). El recipiente de la reacción cerrado se calentó a 120°C durante 20 min y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción generalmente se diluyó con agua a un volumen total de 5mL antes de la purificación HPLC. , Por ejemplo, también se purificaron los compuestos marcados con F-18 13, 39, 8 y 40 5 mediante HPLC de fase inversa en una columna µ-Bondapak C-18 (300 X 7,8 mm, 10 µ??; instrumentos Waters) y se usó MeCN-H3P04 (0,01 M) (15:85 v/v) como el solvente de elución a una velocidad de flujo de 4 mL / min (comparar Fig 1 1 , 12, 13 y 14). El eluato se monitoreó mediante un detector de absorbancia UV (? = 214 nm) en serie con un detector de radioactividad tubular GM. La fracción de los compuestos deseados se recogió y se evaporó a sequedad. El 0 residuo se disolvió en solución salina de fosfato disódico estéril amortiguada con búfer de fosfato (PBS; pH = 7,4; 0 mL) y se filtró a través de un filtro estéril (0,22 µ??; Millipore, Bedford, MA), para dar una solución estéril y pirogénica de radioligando [18F]. La pureza radioquímica de cada 1 radioligando se analizó mediante HPLC de fase inversa en una columna µ-Bondapak C-18 (300 X 3,9 mm, 10 µ??; instrumentos Waters) y se usó MeCN- H3P04 (0,01 M) ( 15:85 v/v) como el solvente 1 5 de elución a una velocidad de flujo de 2 mL / min. El eluato se monitoreó mediante un detector de i 1 absorbancia UV (? = 214 nm) en serie con un detector de radioactividad (ß-flow; Beckman, : Fullerton, CA). La pureza radioquímica fue de >99% para los tres compuestos. Como alternativa la i fracción de HPLC recogida se diluyó con 40ml de agüa y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak ! Plus C 18 (Waters), que se lavó con 5ml de agua y se eluyó con 1 ml de etanol para dar el producto ¿0 en una pureza radioquímica de >99% también. i , La estabilidad y el rendimiento radioquímico se analizó con HPLC y TLC sobre gel de sílice. La placa TLC se escaneó con un AR-2000 Imaging Scanner y se analizó con software Winscan 2,2. El rendimiento de incorporación de la reacción de fluoración varió entre 40% y 70%.

: La pureza radioquímica fue superior a 99% para los tres radioligandos. Se determinó que lós' 25 radioligandos eran estables en la solución de amortiguador PBS para la duración de lós experimentos. La pureza radioquímica fue >99% a 3h después de la formulación con PBS lo cual se determinó mediante H PLC y TLC. Como alternativa, también se separó compuesto 13 y 39 mediante una columna de HPLC preparativa y el método (comp. Fig. 1 1 ): ACE 5-C18-H L 250mmx10mm, Advanced Cromatography Technologies; Cat.No.: ACE 321 -2510; ¡socrática, 35% ; acetonitrilo en 0, 1 % de ácido trifluorpacético, flujo: 4 ml/min; tR=17,5min. La fracción de HPLC i ! recogida se diluyó con 40ml de agua y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak Plus C18 (Waters), : que se lavó con 5ml de agua y se eluyó con 1 ml de etanol para dar compuesto 13 en una pureza í 5 radioquímica de >99%. El producto deseado 13 se caracterizó mediante coinyección con el estándar de flúor F-19 no radiactivo 12 en la HPLC analítica.

| O: Alquilación de NH-carbamato con grupo prostético marcado con [F-18] A una suspensión de 1 ml de tetrahidrofurano seco (THF) y 7,7 mmol de hidruro de sodio -i que se había lavado con hexano - se agregó 7 mmol de material de partida en 1 mi THF por goteo. 10 La mezcla de reacción se agitó por 20 min. El bromuro de [F-18]-fluoro-alquilo preparado (100-500 \ GBq; conocido a partir de la literatura) en tetrahidrofurano se volcó en la suspensión. La reacción ! se calienta a 50°C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. ' La mezcla de reacción cruda se analiza usando HPLC analítica. El producto radiomarcado con F-18 i I deseado se confirma mediante coinyección con el estándar de flúor F-19 no radioactivo en la HPLC 15 analítica.

E: Fluoración con fluoruro [F-18] usando hidróxido de tetrabutilamonio y ! · ! subsiguiente desprotección comparar también: J. Med. Chem. 2007, 50, 1028-1040.

; Se transfirió fluoruro [18F] a un Vacutainer que se había tratado previamente con hidróxido '20 de tetrabutilamonio (2 microlitro). El [ 80]H20 se eliminó mediante destilación azeotrópica con i ; acetonitrilo (3_veces 0,75 mL), N2, y calor (comparar Nucí. Med. Biol. 2003, 30, 397-404). Se i ' agregó el precursor (3,0 micro mol) al recipiente y se disolvió en DMSO (400 microlitro). La mezcla resultante se calentó por irradiación de microondas (3 veces por 20 seg). La mezcla cruda se hizo ; pasar por una columna de sílice de pipeta (50 mg) con CH3CN (3 mL), y los orgánicos volátiles 25 luego se eliminaron usando presión, reducida. El vial que contenía una mezcla cruda de producto ! [,8F] se disolvió en CH3CN (500 micro L) y se trató con ácido sulfúrico 4N (0,5 mi). La mezcla resultante se calentó por irradiación de microondas (3 veces por 20 seg). El producto deseado se ¡ separó mediante una columna de HPLC preparativa y el método: ACE 5-C18-HL 250mmx10mm, Advanced Cromatography Technologies; Cat. No.: ACE 321-2510; ¡socrática, 35% acetonitrilo en ácido trifluoroacético al 0, 1 %, flujo: 4 ml/min). La fracción de HPLC recogida se diluyó con 40ml de agua y se inmovilizó en un cartucho Sep-Pak Plus C18 (Waters), que se lavó con 5ml de agua y se ! eluyó con 1 ml de etanol para dar el compuesto 13 en una pureza radioquímica de >99%. El ; 5 producto deseado 13 se caracterizó mediante coinyección con el estándar de flúor F-19 i no ! radiactivo 12 en la HPLC analítica.

' F: Alquilación de NH-carbamato ' A una suspensión agitada de 20ml de DMF seco y 1 1 mmol de hidruro de sodio - que se , había lavado con hexano - se agregó 10 mmol de material de partida en 5 mi de DMF por goteo a 10 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 20 min. Se agregó 15 mmol de agente de la alquilación diluido en 5 mi de tetrahidrofurano por goteo a la suspensión agitada. La mezcla de reacción se agitó por 16-10 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla bien agitada de hielo-agua y éter dietílico. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo tres veces con 30 mi de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó con sulfato de 15 magnesio. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.

G: Alquilación de NH-amina con grupo prostético marcado con [F-18J 1 A una solución de 2 mg de amina secundaria (material de partida) y 3 mg carbonato de ; potasio en 0,7 mi de dimetilformamida se agregó agente de alquilación . con [F-18]fluoro 20 (aproximadamente 200-1000 MBq) en dimetilformamida preparado a partir del protocolo de la • literatura. La mezcla de reacción se calienta a 110°C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El producto radiomarcado con F-18 deseado se confirma mediante i coinyección con el estándar de flúor F-19 no radioactivo en la HPLC analítica. El producto crudo (aproximadamente 50-400 MBq) se purifica mediante columna de HPLC preparativa. Se obtiene el 25 producto deseado (aproximadamente 15-200 MBq) según se reconfirma mediante coinyección con el estándar de flúor F-19 no radiactivo en la HPLC analítica.

H: Alquilación de NH-amina (amina secundaria) o fenoles A una solución agitada de 2 mmol de material de partida y 0,415 g (3 mmol) de carbonato ! de potasio en 6 mi de dimetilformamida se agregó 2,5. mmol de agenté de la alquilación. La mezcla de reacción se calentó por microondas a 1 10°C durante 15 min. El solvente de la mezcla de reacción se evapora. Se agregó agua (8 mi) y éter dietílico o mezcla de diclorometano/isopropanol (1 : 10 - 8 mi). La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 30 mi éter ! 5 dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (dos veces aproximadamente 5ml), 1 salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de acetato de etilo-hexano.

I: Conversión de alcohol en el O- sulfonato correspondiente (versión 1 ) ! A una solución de 0,5 mmol de. material de partida y 0, 103 g (0,8 mmol) de 10 diisopropiletilamina en 1 ,5 mi de diclorometano se agregó (0,6 mmol) cloruro de mesilo o anhidruro í de mesilo en 0, 1 mi de diclorometano por goteo a -10°C. La mezcla de reacción agitada se calentó a lo largo de un período de 4,5 h a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La fase • orgánica se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó por cromatografía en 15 columna de sílice (gradiente de acetato de etilo-hexano).

; K: Conversión de alcohol en el O- sulfonato correspondiente (versión 2) ; A una solución de 3 mmol material de partida en 5 mi de diclorometano y 5 mi de piridina se agregó (3,3 mmol) de cloruro de arilsulfonilo en 3ml de diclorometano por goteo a -10°C. La ; ? mezcla de reacción agitada se calentó a lo largo de un periodo de 4,5 h a temperatura ambiente y i 20 se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con ácido sulfúrico 0,5N (tres veces), solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con ! sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo-hexano). ; : Desprotección de grupo protector lábil a ácido (Versión 1 ) 25 Una solución de 5 mmol de material de partida en una mezcla de ácido trifluoroacético húmedo-diclorometano (1 : 1 ) se agitó durante 4-7 horas. La mezcla de reacción se evapora. El I residuo se disolvió en diclorometano y la solución se evapora nuevamente. El último paso se repitió tres veces. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna (gradiente de diclorometano I - pentano, fase amino).

' N: Desprotección de grupo protector lábil a ácido (Versión 2) ; (De acuerdo con J. Am. Chem. Soc, 6644, 92, (1970)) A una solución agitada de 0,5 mmol material de partida en 1 ml de etanol se agregó 1 ml de 5 cloruro de hidrógeno acuoso 3N a 0°C. La solución se agitó por 16h a temperatura ambiente.' La i reacción se trató con NaOH acuoso (4N) hasta pH = 9,5. Se evaporó etanol. Se agregó agua (10ml) y diclorometano-isopropanol (10 mi; 10: 1 ). La fase orgánica se separa. La fase acuosa se I 1 extrae tres veces con 10 mi diclorometano-isopropanol (10: 1 ). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evapora y el residuo se '10 purifica mediante cromatografía de columna con gradiente de éter-pentano o mediante métodos de ¡ HPLC preparativa.

P: Reducción de ácidos a alcoholes mediante anhidruro mezclado : De acuerdo con Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 15, p. 4544, compuesto ¡ 94. 15 Una solución agitada de 1 1 mmol ácido carboxílico (material de partida) y trietilamina (1 ,9 mL,. 14 mmol) en THF (300 mL) se agregó cloroformato de etilo (13 mL, 14 mmol) a -5 °C. La ! mezcla se agitó durante 20 min, y luego se agregó borohidruro de sodio (1 ,72 g, 44 mmol) y metanol (32 mL) de manera consecutiva. La mezcla se agitó durante 30 min a -5°C, y luego se agregó NH4CI saturado para detener la reacción. La mezcla se extrajo con Et20 (aproximadamente 20 . 50 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se ' concentró. La cromatografía flash (hexano/AcOEt 1/1 ) del residuo dio el producto deseado.

Q: Reducción de oxazolidinonas a N-metilamino- alcoholes A una solución agitada de 5 mmol de material de partida (oxazolidinona) en 10 mi de THF I se agregaron 10 mmol de hidruro de litio y aluminio a 0°C. La suspensión de la reacción se agitó 25 durante 4h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bien agitada se trató por goteo con l 10ml de una solución 1 m de NaOH(ac). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se filtró. i El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en sílice (gradientes de acetato de i etilo / hexano). · S: Reducción de ésteres a alcoholes I ¦ A una solución de 15 mmol (555 mg) NaBH4 en 15ml de agua/THF (1 :1 ) se agregó 10 ' mmol de éster (material de partida), se disolvió en 20 mi de THF, por goteo. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada de agua helada y éter , 5 dietilico (200 mi, 1 : 1 ). La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 10 mi - de éter dietilico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secó con sulfato de ^ magnesio. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna con i ; 1 gradiente de acetato de etilo-hexano.

T: Conversión de alcohol al triflato correspondiente 10 De acuerdo con Chem. Eur. J. (2007), 13, 1 15 - 134: Se agregó de manera sucesiva piridina (0,25 mi, 3, 13 mmol) y Tf20 (0,32 mi, 1 ,88 mmol) a una solución de material de partida (1 ,34 mmol) en CH2CI2 (50 mL) a -20 °C y la mezcla resultante i ¦ se agitó durante 1 h a esa temperatura. La solución color rosado pálido se transfirió a un embudo ¡ de separación que contenía KHS04 acuoso (30 mL, 10%) y hielo. La capa acuosa se extrajo con 15 GH2CI2, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y el solvente se evaporó 1 ¦ cuidadosamente manteniendo la temperatura a 0°C. El producto deseado se filtró a través de una cama de sílice usando una mezcla de solventes de acetato de etilo hexano.

U: Reducción de mesilato a alcano i Similar a Org. Lett; 2004; 6(24) pp 4439 - 4442: 20 A una solución de material de partida (0,5 mmol) en éter anhidro (20 mL) se agregó hidruro de litio y aluminio (65 mg) a 0 °C, se agitó por 24 h a la misma temperatura. Después de la adición de 0,263 mi de solución 2M de NaOH a -10°C la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a ! temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se usó sin purificación adicional. 25 V: Fluoración de alcohol secundario (DBU/NfF): De acuerdo con Tetrahedron Letters, Vol. 36, Ño. 15, pp. 261 1 -2614, 1995: A una solución fría de alcohol secundario (2,5 mmol) y DBU (1 , 12 mL, 7,5 mmol) en tolueno (20 mmol), C4F9S02F (nona-fluoro-butil-sulfonil-fluoruro) (1 , 13 g, 3,75 mmol) se agregó con agitación a 0°C. Después de 1 h a 0°C, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gradiente de hexano/acetato de etilo en una columna de sílice.

Para los siguientes ejemplos, los espectros RMN se grabaron con instrumentos RMN. de 400 MHz, 600 MHz (1 H), 100 MHz y 151 MHz (13C). Los espectros ? RMN se referenciaron internamente sobre CDCI3 (d1 ? 7,26) y los espectros 13C RMN se referenciaron internamente sobre CDCI3 (d130 77,20). El análisis de cromatografía líquida (LC) se llevó a cabo con una bomba de gradiente Merck-Hitachi y un detector de UV de longitud de onda variable Merck-Hitachi, L-4000. Se usó una columna µ-Bondapak C-18 (300 X 7,8 mm, 10 pm; instrumentos Waters) con una velocidad de flujo de 2 ml/min. El LC-MS se llevó a cabo usando un Waters Quattra-Tof Premier Micromass acoplado con un instrumento Waters Acquty UPLC. El modo de ionización usado fue ionización positiva por electrospray(ESI+). El TLC analítico se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice de 0,25 mm.

Todos los solventes y químicos se obtuvieron a partir de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional.

Ejemplo 1 a) Síntesis de éster tert-butílico de ácido ((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etil)-metil-carbám¡co (1 a) Se redujo ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-3-fenil-propiónico (Fluka) de acuerdo con el método general P para obtener compuesto 1 a en 80% de rendimiento (8,8 mmol, 2,34 g).

MS-ESI: 266 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: < Calculado: C 67,90% H 8,74% N 5,28% ' Determinado: C 67,87% H 8,72% N 5,27% b) Síntesis de (S)-2-Metilamino-3-fenil-propan-1 -ol (1 b) El Compuesto 1a se desprotegió de acuerdo con el procedimiento general M para obtener compuesto 1 b en 77% de rendimiento (630mg, 3,8 mmol).

MS-ESI: 166 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: ¡ Calculado: C 72,69% H 9, 15% N 8,48% Determinado: C 72,66% H 9, 13% N 8,47% c) Síntesis de (S)-2-(Metil-prop-2-¡nil-amíno)-3-fenil-propan-1 -ol (1c) El Compuesto 1c se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general H a partir 'del material de partida 1 b usando 2,5 mmol de bromuro de propargilo (298 mg). El compuesto deseado i se obtiene en 60% de rendimiento (243 mg, 1 ,2 mmol). ¦ MS-ESI: 204 (IVf +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 76,81 % H 8,43% N 6,89% Determinado: C 76,77% H 8,42% N 6,88% d) Síntesis de éster (S)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propílico de ácido metansulfónico (1d) Compuesto 1d se sintetizó mediante el procedimiento general I a partir del material de partida 1 c en 91 % de rendimiento (126 mg, 0,45 mmol). ¡ MS-ESI: 282 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: . Calculado: . C 59,76% H 6,81 % N .4,98% Determinado: C 59,78% H 6,82% N 4,99% e) Síntesis de ((S)-1-Fluorometil-2-fenil-et¡l)-metil-prop-2-inil-am¡na (1 e) El Compuesto 1e se sintetizó mediante el procedimiento general A a partir del material de partida 1 d en 48% de rendimiento (24 mg, 0,12 mmol). 1 MS-ESI: 206 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 76,07% H 7,86% N 6,82% Determinado: C 76,04% H 7,85% N 6,83% f) Síntesis de ((S)-[18F]1 -Fluorometil-2-fenil-etil)-met¡l-prop-2-inil-amina (1e) é ¡ El Compuesto 1f se preparó a partir de compuesto 1e mediante el procedimiento general B El producto deseado 1e se obtiene con 254 MBq comenzando a partir de 1 , 12 GBq F-18 fluoruro (coregido por decaimiento). : g) Síntesis de (2S)-2-(metilam¡no)-3-fenilpropan-1 -ol (1 b) i A una solución de N-metil-L-fenilalanina (Sígma, 10g, 55,8 mmol) en THF seco (600mL) se ! agregó 3, 18 g (83,7 mmol) de hidruro de litio y aluminio a -5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se enfrió a -5 °C. Se agregó más 2, 12 g (55,8 mmol) alanato de litio. La mezcla ! . i 5 de reacción se reflujo durante la noche y se enfrió luego a -5°C. A esta mezcla se agregó 21 ,5 mi ¡ de solución de NaOH (2N) por goteo y se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min., La mezcla se filtró y la torta de filtrado se lavó con éter dietílico (50 mL). El filtrado se secó sobre ! MgSO„ y el solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto I b como un sólido amarillo claro. 10 MS-ESI: 204 (M+ +1 , 100).

| Análisis elemental: Calculado: C 72,69% H 9, 15% N 8,48% I Determinado: C 72,65 % H 9, 13% N 8,45% h) Síntesis de una mezcla de N-[(2S)-1 -cloro-3-fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1-amina 15 (1 h) y N-(2-cloro-3-fenilpropil)-N-metilprop-2-in-1-amina (1 i) A una solución agitada de 1c (100 mg, 0,49mmol) y trietilo amina (1 ,0 mmol), en THF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se agregó cloruro de mesilo (0,60 mmol) por goteo a -7 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min. Se agregó solución saturada de Na2C03 (1 mL) y se agitó por 30 min más. La capa 20 orgánica se particionó entre CH2CI2 (15 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó y se lavó | con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo claro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter 3: 1 ) y ise analizó mediante N R, HPLC y LC-MS. El producto final se obtuvo como una mezcla de 1 h y 1 ¡. 25 1 h: H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2,21 (t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 2,73 (d, J=6,97 Hz, 2 H) 2,95 (dd, 14,31 , 8,07 Hz, 1 H) 3,23 (dd, J=14,31 , 4,77 Hz, 1 H) 3,43 (cid, I J=10,45, 2,38 Hz, 2 H) 4, 10 - 4, 18 (m, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 5 H) ! 13C RMN (151 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 34,77 (1 C) 38,29 (1 C) 43,58 (1 C) 44,24 : (s, 1 C) 64,28 (1 C) 73,37 (1 C) 79,24 (1 C) 126,38 (1 C) 128,54 (1 C) 129,24 (1 C) 138,86 (1 C) 1 i: ? RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2,21 (t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 2,73 (d, ' 5 J=6,97 Hz, 2 H) 2,95 (dd, J=14,31 , 8,07 Hz, 1 H) 3,23 (dd, J=14,31 , 4,77 Hz, 1 H) 3,43 (dd, ' J=10,45, 2,38 Hz, 2 H) 4, 10 - 4, 18 (m, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 5 H) ! , C RMN (151 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 42,08 (1 C) 42,33 (1 C) 45,94 (1 C) 60,43 (1 ' C) 61 ,52 (1 C) 7.3,49 (1 C) 77,98 (1 C) 126,76 (1 C) 128,33 (1 .C) 129,50 (1 C) 138,94 (1 C) i) Síntesis de N-[(2S)-1 -fluoro-3-fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina (1 e) y N-(2- 10 fluoro-3-fenilpropil)-N-metilprop-2-in-1 -amina (1 k) i A la solución agitada de 1 c (300 mg, 1 ,48 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó DAST ' (2,0 mmol) por goteo a -5 °C y la mezcla de reacción se agitó durante otros 20 min a la misma 1 temperatura. Se agregó carbonato de sodio saturado (4,0 mL) para detener el DAST no tratado. La ¡ capa orgánica se particionó entre CH2CI2 (25 mi) y agua (15 mi). La fase orgánica se separó y se 15 lavó con salmuera (10 mi) y se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión ' reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo claro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter 3: 1 ) para obtener 1e y 1 k como productos aislados (comparar TLC: Fig 15). ! 1 e: 20 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2,27 (t, 1 H) 2,52 (s, 3 H) 2,74 (dd, J=13,39, 10,09 Hz, 1 H) 2,97 - 3,03 (m, 1 H) 3,03 - 3,14 (m, 1 H) 3,53 (t, J=2,75 Hz, 2 H) 4,38 (ddd, J=47,32, ¡ 10,09, 4,95 Hz, 1 H) 4,51 (ddd, J=48, 05, 10,27, 2,57 Hz, 1 H). ! 13C RMN (151 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 32,91 (d, J=6, 13 Hz, 1 C) 38,20 (d, J=1 ,67 ' Hz, 1 C) 43,94 (d, J=2,23 Hz, 1 C) 63,83 (d, J=17,54 Hz, 1 C) 72,83 (1 C) 80, 15 (s, 1 C) 82,27 (d, 25 J=172, 08 Hz, 1 C) 126,31 (1 C) 128,51 (1 C) 129,24 (i C) 139,01 ( 1 C). 1 k: ! 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2,21 (t, J=2,38 Hz, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 2,59 - : 2,72 (m, 2 H) 2,90 - 3,01 (m, 2 H) 3,41 (dd, J=4,95, 2,38 Hz, 2 H) 4,75 - 4,89 (m, 1 H) 7,20-7,32 (m, i 5H). 13C RMN (151 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 39,66 (d, J=21 ,44 Hz, 1 C) 42,40 (d, J=1 ,39 Hz, 1 C) 46,30 (d, J=1 ,67 Hz, 1 C) 58,53 (d, J=20,88 Hz, 1 C) 73,37 (s, 1 C) 78,22 (s, 1 C) 92,84( (d, J=173, 19 Hz, 1 C) 126,63 (1 C) 128,45 (1 C) 129,37 (1 C) 136,85 (d, J=4,46 Hz, 1 C). j) Síntesis de N-[(2S)-1 -(18F)fluoro-3-fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina (1f) y N-[2-(18F)fluoro-3-fenilpropil]-N-metilprop-2-in-1 -amina (1 m).

Los productos crudos 1f y 1 m se obtuvieron de acuerdo con el procedimiento general C. Los productos 1f y 1 m se separaron de acuerdo con el procedimiento general C y se investigaron de manera separada después de la separación HPLC (comparar los cromatogramas HPLC Fig' 1 1 y Fig12).

Ejemplo 2 .a) Síntesis de (4R,5S)-4-Metil-5-fenil-3-prop-2-inil-oxazolidin-2-ona (2a) El Compuesto 2a se sintetizó a partir de (4R,5S)-(+)-4-Metil-5-fenil-2-oxazolidinona (Aldrich) de acuerdo con el procedimiento general F usando 15 mmol (1 ,79 g) de bromuro de propargilo (Aldrich). El Compuesto 2a se obtiene en 76% de rendimiento (7,6 mmol, 1 ,61 g).

MS-ESI: 216 (M+ +1 , 100). j Análisis elemental: Calculado: . C 72,54% H 6,09% N 6,51 % , ! Determinado: C 72,52% H 6, 11 % N 6,52% b) Síntesis de (1 S,2R)-2-(Metil-prop-2-inil-amino)-1 -fenil-propan-1-ol (2b) ! El Compuesto 2b se sintetizó mediante el procedimiento general Q a partir del material de partida 2a en 89% de rendimiento (0,91 g, 4,5 mmol). ' MS-ESI: 204 (Iv +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 76,81 % H 8,43% N 6,89% Determinado: C 76,82% H 8,41 % N 6,88% c) Síntesis de éster (1 S,2R)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-1 -fenil-propílico de acido , metansulfónico (2c) El Compuesto 2c se sintetizó mediante el procedimiento general T a partir del material de partida 2b en 78% de rendimiento (352 mg, 1 ,05 mmol).

MS-ESI: 336 (M+ +1 , 100). ¡ Análisis elemental: Calculado: C 50, 14% H 4,81 % N 4, 18% Determinado: C 50, 17% H 4,82% N 4,16% ¡ i d) Síntesis de ((1 R,2R)-[18F]-2-Fluoro-1 -metil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-amina (2d) El Compuesto 2d se preparó a partir de compuesto 2c mediante el procedimiento general B. El producto deseado 2d se obtiene con 198 Bq comenzando a partir de 1 ,09 GBg fluoruro F-18 (corregido por decaimiento). ' e) Síntesis de ((1 R,2R)-2-Fluoro-1 -metil-2-fenil-etil)-metil-prop-2-inil-amina (2e) El Compuesto 2e se sintetizó medíante el procedimiento general V a partir del material de partida 2b con 58% de rendimiento (297mg, 1 ,45 mmol).

MS-ESI: 206 (M+ +1 , 100). ¡ Análisis elemental: Calculado: C 76,07% H 7,86% N 6,82% Determinado: C 76,04% H 7,84% N 6,83% ; f) Síntesis de N-[(1 R,2R)-1 -cloro-1 -fenilpropan-2-il]-N-metílprop-2-in-1-amina (2f) A una solución agitada de 2b (120 mg, 0,54 mmol) y tríetilamína (1 ,0 mmol), en THF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se agregó cloruro de mesilo (0,60 mmol) por goteo a -7 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 mín. Se agregó solución saturada de Na2C03 (1 mL) y se agitó por 30 min más. La capa orgánica se particíonó entre CH2CI2 (15 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo claro. ¡ El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éte 3: 1 ) .

MS-ESI: 221 (M+ 35CI +1 ,82).

Análisis elemental: Calculado: C 70,42% H 7,27% Cl 15,99% N 6,32% Determinado: C 70, 38 % H 7,25% Cl 15, 97% N 6, 30% g) Síntesis de N-[( 1 S,2R)-1 -(18F)fluoro-1 -fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina (2g) El producto deseado (2g) se obtuvo a partir de 2f de acuerdo con el procedimiento general Ejemplo 3 ; a) Síntesis de 4-Furan-2-ílmetil-3-prop-2-inil-oxazol¡din-2-ona (3a) . ' I El Compuesto 3a se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general F en üna escala de 4 mmol a partir del material de partida 4-furan-2-¡lmetil-oxazolidin-2-ona (J. Am. Chem. Soc ; 125; 10 42; 2003; 12694 - 12695). El compuesto deseado 3a se obtiene'en 60% de rendimiento (2,4 mmol) ' usando 6 mmol bromuro de propargilo como el agente de la alquilación.

MS-ESI: 205 (M+ + 1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 64, 38% H 5,40% N 6,83% Determinado: C 64,41 % H 5,41 % N 6,82% b) Síntesis de 3-Furan-2-il-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propan-1 -ol (3b) El Compuesto 3b se sintetizó mediante el procedimiento general Q (mitad de escala) a partir del material de partida 3a en 70% de rendimiento (338 mg, 1 ,75 mmol). 1 MS-ESI: 194 (M+ + 1 , 100). 20 Análisis elemental: i : Calculado: C 68,37% H 7,82% N 7,25% ': Determinado: C 68, 37% H 7,81 % N 7,26% c) éster 3-furan-2-il-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propilico de ácido metansulfónico (3c) El Compuesto 3c se sintetizó mediante el procedimiento general I a partir del material de 1 25 partida 3b en 88% de rendimiento (120 mg, 0,44 mmol).

: MS-ESI: 272 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 53, 12% H 6,32% N 5, 16% Determinado: C 53, 15% H 6,34% N 5,18% d) Síntesis de 1 -Fluorometil-2-furan-2-il-etil)-metil-prop-2-inil-amina (3d) El Compuesto 3d se sintetizó mediante el procedimiento general A a partir del material de partida 3c en 61 % de rendimiento (29,9 mg, 0,153 mmol).

MS-ESI: 196 (M+ +1 , 100). 1 i Análisis elemental: Calculado: C 67,67% H 7,23% N 7, 17% Determinado: C 67,67% H 7,23% N 7,18% e) Síntesis de (1 -Fluorometil-2-furan-2-il-etil)-metil-prop-2-inil-amina (3e) El Compuesto 3e se sintetizó mediante el procedimiento general A a partir del material de partida 3c con Fluoruro F-18 0,96 GBq. Se obtiene el compuesto deseado (124 Bq).

Ejemplo 4 ; a) Síntesis de (S)-4-Bencil-3-prop-2-inil-oxazolidin-2-ona (4a) El Compuesto 4a se sintetizó mediante el procedimiento general F a partir del material de partida (S)-4-Bencil-oxazolidin-2-ona (Aldrich) en 72% de rendimiento (1 ,58g, 7,2 mmol).

MS-ESI: 216 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 72,54% H 6,09% N 6,51 % Determinado: C 72,51 % H 6,08% N 6,53% b) (S)-2-(Metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propan-1-ol (4b) El Compuesto 4b se sintetizó mediante el procedimiento general Q a partir de 4a en 68% de rendimiento (690 mg, 3,4 mmol).

MS-ESI: 204 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 76,81 % H 8,43% N 6,89% Determinado: C 76,78% H 8,41 % N 6,90% \ ¡ c) éster (S)-2-(metil-prop-2-inil-amino)-3-fenil-propíl¡co de ácido 4-bromo-bencensulfónico El Compuesto 4c se sintetizó mediante el procedimiento general K a partir de 4b cloruro de p-bromo-bencensulfonilo en 47% de rendimiento (1 ,58g, ,41 mmol).

MS-ESI: 424 (M+Br'iso,ope 80 +1 , 76).

Análisis elemental: C 54,03% H 4,77% N 3,32% Determinado: C 54,03% H 4,77% N 3,32% Ejemplo 5 , a) Síntesis de (S)-4-[4-(2-Metoximetoxi-etoxi)-bencil]-oxazolidin-2-ona (5a) El Compuesto 5a se sintetizó mediante el procedimiento general H a partir de (S)-(-)-4Í-(4-hidroxibencil)-2-oxazolidinona (Tetrahedron; EN; 57; 39; 2001 ; 8313 - 8322) y 2-bromo-etil-metoxi-metil-éter (Aldrich) a una escala 10 veces mayor en 77% de rendimiento (15,4 mmol, 4,33 g).

MS-ESI: 282 ( + +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 59,78% H 6,81 % N 4,98% Determinado: C 59,81 % H 6,83% N 4,97% b) Síntesis de (S)-4-[4-(2-Metoximetoxi-etoxi)-bencil]-3-prop-2-ínil-oxazolidin-2-ona (5b) ' El Compuesto 5b se sintetizó mediante el procedimiento general F a partir de compuesto 5a en 65% de rendimiento (6,5 mmol, 2,07 g). . ' MS-ESI: 320 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 63,94% H 6,63% N 4,39% ; ' ! Determinado: C 63,92% H 6,64% N 4,40% c) Síntesis de (S)-3-[4-(2-Metoximetoxi-etoxi)-fenil]-2-(metil-prop-2-inil-amino)-propan-1 -ol (5c) , El Compuesto 5c se sintetizó mediante el procedimiento general Q a partir de compuesto 5b en 74% de rendimiento (3,7 mmol, 1 ,14 g).

MS-ESI: 308 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 66,43% H 8,20% N 4,56% Determinado: C 66,46% H 8,21 % N 4,55% d) Síntesis de {(R)-2-[4-(2-Metox¡metoxi-etoxi)-fenil]-1 -metil-etil}-metil-prop-2-^inil-amina (5d) El Compuesto 5d se sintetizó mediante el procedimiento secuencial general I (a una escala 5 veces mayor) y U a partir de compuesto 5c en 81 % de rendimiento al cabo de dos pasos (2,02 mmol, 589 mg). ' MS-ESI: 292 (IVf +1 , 100). i Análisis elemental: Calculado: C 70,07% H 8,65% N 4,81 % Determinado: C 70, 1 1% H 8,63% N 4,82% e) Síntesis de 2-{4-[(R)-2-(Metil-prop-2-inil-amino)-propil]-fenoxi}-etanol (5e) El Compuesto 5e se sintetizó mediante el procedimiento secuencial general N (a una escala 4 veces mayor) a partir de compuesto 5d en 88% de rendimiento (1 ,76 mmol, 436 mg) MS-ESI: 248 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 72,84% H 8,56% N '5,66% Determinado: C 72,81% H 8,55% N 5,67% f) éster 2-{4-[(R)-2-(metil-prop-2-iníl-amino)-propil]-fenoxi}-etilico de ácido metánsulfónico (5f) El Compuesto 5f se sintetizó mediante el procedimiento secuencial general I a partir de compuesto 5e en 93% de rendimiento (0,47 mmol, 153 mg).

• MS-ESI: 326 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 59,05% H 7, 12% N 4,30% Determinado: C 59,07% H 7, 1 % N 4,30% g) Síntesis de {(R)-2-[4-(2-Fluoro-etoxi)-fenil]-1 -metil-etil}-metil-prop-2-inil-amiria (5g) El Compuesto 5g se sintetizó mediante el procedimiento general A a partir de compuesto 5f en 61 % de rendimiento (0, 153 mmol, 38 mg). t MS-ESI: 250 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 72,26% H 8,09% N 5,62% ; Determinado: C 72,22% H 8,07% N 5,60% h) Síntesis de [F-18]{(R)-2-[4-(2-Fluoro-etoxi)-fenil]-1 -metil-etil}-metil-prop-2-iiiil-amina (5h) Compuesto 5h se sintetizó mediante el procedimiento general B a partir de' compuesto 5f (se aisló 210 MBq a partir de 1 ,41 GBq).

Ejemplo 6 a) Síntesis de ((R)-1-metil-2-fenil-etil)-prop-2-iníl-amina (6a) Se disolvió 840mg (4 mmol) de clorhidrato de ((R)-1 -metil-2-fenil-etíl)-prop-2-¡nil-amonio (Sigma) en 10 mi de diclorometano y carbonato de sodio acuoso 1 M. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae tres veces con 10 mi diclorometano. Las fases orgánicas combinadas, se lavan con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El producto crudo 6a se usó sin purificación adicional. b) (2-Fluoro-etil)-((R)-1 -metil-2-fenil-et¡l)-prop-2-inil-amina (6b) El Compuesto 6b se sintetizó mediante el procedimiento general H a partir de compuesto 6a en 60% de rendimiento (1 ,2 mmol, 262 mg).

MS-ESI: 220 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 76,68% H 8,27% N 6,39% Determinado: . C 76,66% H 8,26% N 6,38% c) [F-18] (2-Fluoro-etil)-((R)-1 -metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-amina (6c) El Compuesto 6c se sintetizó mediante el procedimiento general G a partir de;compuesto 6a y bromuro de [F-18]-2-fluoro-etilo (Bioorg. Med. Chem.; 13; 20; 2005; 5779 - 5786). El producto deseado 6c se obtiene con 178 MBq comenzando a partir de 1 ,98 GBq Fluoruro F-18 (corregido i por decaimiento). d) Síntesis de 2-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il](prop-2-in-1 -il)amino}etanol (6d) - Una mezcla de desmetildeprenilo (Sigma, 150 mg, 0,72 mmol) y NaOH (60 mg, 1 ,5 mmol), en MeCN (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se agregó 1 - bromo etanol (1 ,0 mmol) y la mezcla de reacción se reflujó durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre CH2CI2 (20 mi) y agua ( 10 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado ( 10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un líquido amarillo claro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter 8:2).

I I MS-ESI: 218 (M+ + 1 , 100). i ! Análisis elemental: Calculado: C 77, 38% H 8,81 % N 6,45% O 7,36% Determinado: C 77, 35% H 8,79 % N 6,43 % O 7,35 % e) Síntesis de N-(2-cloroetil)-N-[(2R)-1 -fenilpropan-2-il]propr2-in-1-amina (6e) Una mezcla de 2 (150 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (1 ,5 mmol), en THF' (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se agregó cloruro de mesilo (1 ,4 mmol) por goteo a -7 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min. Se agregó solución saturada de Na2C03 (2 mL) y se agitó por 30 min más. La capa orgánica^e particionó entre CH2CI2 (20 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 i saturado (10 mi) y salmuera ( 10 mi) y se secó sobre MgSO, y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo claro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter 3: 1 ). ; MS-ESI: 235 (M+ Cl35, 100). , Análisis elemental: Calculado: C 71 ,33% H 7,70% N 5,94% Determinado: C 71 , 30% H 7,68 % N 5,92% f) Síntesis de N-(2-fluoroetil)-N-[(2R)-1 -fenilpropan-2-il]prop-2-in-1 -amina (6b) , i A una solución de cloruro de N-[(2R)-1 -fenilpropan-2-il]prop-2-in-1 -aminio (Sjgma 100 mg, 0,578 mmol) en DMF seco (2 mL) se agregó hidruro de sodio (48,0 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual se agregó 1 -bromo-2-fluoro etano (0,85 mg, 0,603 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con agua (10 mi.) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 15 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado (15 mi) y salmuera (15 mi) y se secó sobre MgS0 y se filtró. ;EI solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo claro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter 80:20) y se analizó mediante NMR, HPLC y LC- S. ; MS-ESI: 220 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 76,68% H 8,27% N 6,39% Determinado: C 76,65% H 8,25% N 6,36% g) Síntesis de N-[2-(18F)fluoroetil]-N-[(2R)-1 -fenilpropan-2-il]prop-2-in-1 -amina (6c) El producto deseado 6c se obtuvo a partir de 6e de acuerdo con el procedimiento general C.

Ejemplo 7 a) Síntesis de (1 R,2R)-2-[metil(prop-2-in-1-il)am¡no]-1-fenilpropan-1-ol (7a) Una mezcla de (1 R,2R)pseudoehedrina 150 mg, 0,72 mmol) y NaOH (60 mg, 1 ,5 mmbl), en MeCN (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada se agregó bromuro de propargilo (1 ,0 mmol) y la mezcla de reacción se reflujo durante la noche ' La mezcla'de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida; El residuo se particionó entre CH2CI2 (20 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi). La capa orgánica sé secó sobre MgS04 y se filtró.; El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un liquido amarillo claro. El producto crudo 7a se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter 8:2).

MS-ESI: 204 (M+ +1 , 100). , Análisis elemental: Calculado: C 76,81 % H 8,43% N 6,89% Determinado: C 76,78 % H 8,42 % N 6,88% b) Síntesis de N-[(1 S,2R)-1 -fluoro-1 -fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina (7b) A la solución agitada de 7a (150 mg, 0,74 mmol) en diclorometano (3 mL) se agregó DAST (1 ,0 mmol) por goteo a -5 °C y la mezcla de reacción se agitó durante otros 20 min a la misma temperatura. Se agregó carbonato de sodio saturado (2,0 mL) para detener el DAST no tratado. La capa orgánica se particionó entre CH2CI2 (15 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mi) y se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo claro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter 4: 1 ) MS-ESI: 206 (M+ +1 , 100).

Análisis elemental: Calculado: C 76,07% H 7,86% N 6,82% Determinado: C 76,02% H 7,85% N 6,81 % c) Síntesis de N-[(1 S,2R)-1 -cloro-1 -fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina (7c) I A una solución agitada de 7a (120 mg, 0,54 mmol) en THF (2 mi) se agregó trietilanñina (1 ,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla agitada cloruro de mesilo (0,60 mmol) se agregó por goteo a -7 °C y la mezcla de reacción se agitó' a temperatura ambiente durante otros 30 min. Se agregó solución saturada de Na2C03 (1 mL) y se agitó por 30 min más. La capa orgánica se particionó entre CH2CI2 (15 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite amarillo claro. El producto crudo 7c se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter 3: 1 ) . ¡ MS-ESI: 221 (M+ 35CI +1 ,70).

Análisis elemental: j Calculado: C 70,42% H 7,27% Cl 15,99% N 6,32% Determinado: C 70,39% ? 7,25 % Cl 15,97% N 6,30% Ejemplo 8 a) Síntesis de 2,2-dióxido de (3aS,8aR)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[1 ,2-d][1 ,2,3]oxatiazol ; i (8a) A una solución agitada de 5g (33 mmol) de (1 S,2R)-1 -amino-2,3-dihidró-1 H-inden-2-ol disponible en el comercio en 200 mi de diclorometano y 9,3 mi (67 mmol) de trietilamina se agregó 3,25 mi (40 mmol) de cloruro de sulfonilo (SO-2CI2) en 80 mi de diclorometano a -65°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3h y se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a ésta temperatura por 18 horas. El precipitado se filtró y el filtrado se lavó tres veces con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se diluyó en un poco de diclorometano y se recristalizó en hexano. El producto se purificó por cromatografía de columna (acetato de etilo hexano 0: 100 -> 100:0) para obtener 2,2g del producto deseado 8a.

MS-ESI: 212 (M++1 ) Análisis elemental: Calculado: C 51 , 17% H 4,29% N 6,63% Determinado: C 57,20 % H 4,30 % N 6,61 % b) Síntesis de 2,2-dióxido de (3áS,8a )-3-(prop-2-in-1-il)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[1 ,2-d][1 ,2,3]oxatiazol (8b) A una solución agitada de 2,2g (10,4 mmol) 8a en 120 mi dimetilformamida se agregó 1 ,35 mi (22,8 mmol) de prop-2-in-1 -ol y 6g (22,8 mmol) de trifenilfosfina y 4,42 mi (22,8 ¡mmol) de (E)-diazen-1 ,2-dicarboxilato de dipropan-2-ilo. La mezcla de reacción se agitó durante 2h y se concentró. El residuo se purificó por dos cromatografías de columna consecutivas (acetato de etilo hexano1 :20 ->2: 1 ) para obtener 970 mg (37%) del producto deseado 8b.

MS-ESI: 250 (M++1 ) Análisis elemental: Calculado: C 57,82% H 4,45% N 5,62% ' Determinado: C 57,85% H 4,46% N 5,61 % I c) Síntesis de ácido [(1 S,2S)-2-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]prop-2-in-1-ilsulfámico (8c) A una solución agitada de 100 mg (0,4 mmol) de 8b en 2 mi de THF seco se agregó 139 mg (0,44 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción se agitó durante 90 min y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. El producto deseado 8c se obtuvo en 10% de rendimiento con cantidades minoritarias de TBAF.

I d) Síntesis de (1 S,2S)-2-fluoro-N-(prop-2-in-1 -il)-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 -amin!a (8d) A una solución agitada de 100 mg (0,4 mmol) 8b en 2 mi de THF seco se agregó 139 !mg í ¡ (0,44 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 90 min y i ; ? se concentró. Se agregó 2 mi de ácido sulfúrico 3N y la solución se calentój en hornOj de microondas por 10 min. La solución luego se vertió sobre 20 mi de solución de hidrpxido de sodio 0,35 N helado y bien agitado. La fase acuosa se extrajo con mezcla de diclorometano-alcohol i isopropílico (10: 1 ) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo j se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto 8d como un lote de 14mg i e) Síntesis de (1 S,2S)-2-(18F)fluoro-N-(prop-2-ín-1 -íl)-2,3-d¡h¡dro-1 H-inden-1 -amina (8e) ! i í El producto deseado 8e se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general E ' ^ Las características de la presente invención descriptas en la memoria descriptiva, las reivindicaciones y/o los dibujos adjuntos pueden constituir un material para poner ¡en práctica la invención de diversas maneras, tanto por separado como en cualquier combinación pasible. i

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que responde a la fórmula la fórmula la o fórmula Ib fórmula Ib en donde W se selecciona entre el grupo que comprende -C(U1)(U2)-C=CH y ciclopropilo, U y U2 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno y deuterio; A se selecciona entre el grupo que comprende arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, tal como furanilo, (CrC10)alquilo, G4-(C2-C4)alquinilo, G (C1-C4)alcoxi, (G4-(C1-C4)alquil)arilo, (G4-(C,-C4)alcox¡)ar¡lo, (G -(C1-C4)alquil)arilo, y (G4-(C C4)alcox¡)arilo, en donde preferentemente dicho heteroarilo es furanilo, G1, G2, G3 y G4 en la fórmula la y fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, (C,-C4)alquilo, preferentemente metilo, L, y -(C,-C6)alquil-L, con la condición de que exactamente uno de G'-G4 en la fórmula la se selecciona entre L y -(C C6)alquil-L, y con la condición de que exactamente uno de G3 y G4 en la fórmula Ib se selecciona entre L y -(Ci-C6)alquil-L, ¡ i L es un grupo saliente, o L es F, preferentemente 18F o 19F, en donde, preferentemente, si L es 19F, dicho compuesto contiene exactamente un átomo de 19F unido a un átomo de carbono hibridizado con sp3, en donde n es un entero de 0 a 6, preferentemente 1 -3, más preferentemente 1 -2, y en donde m es un entero de 0 a 4, preferentemente entre 0 y 2, más preferentemente 0- 1 , y en donde e y f son enteros de 0 a 1 , con la condición de que al menos uno de e y f es 1 , incluyendo todas las formas isoméricas de dicho compuesto, incluyendo pero sin limitarse a enantiómeros y diastereoisómeros así como también mezclas racémicas, y cualquier sal, éster, amida, complejo o prodroga aceptable para uso farmacéutico del mismo. ; 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde W es -CH2-C=CH. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde A se selecciona entre el grupo que comprende fenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, en particular furan-2-ilo, furan-3-ilo, (C C )alquilo, G -(C3-C4), alquinilo, G4-((-VC3)alcpxi, (G^Cr alquil enilo, (G4-(C C3)alcoxi)fenilo. ' 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde A se selecciona entre el grupo que comprende fenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, (G4-(Ci-C3)alquil)fenilo, (G4-(C1-C3)alcoxi)fenilo, hidroxi-fenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, trifluormetil-fenilo, y ((C1-C4)alquil)-fenilo. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde A se selecciona entre el grupo que comprende fenilo sustituido o no sustituido, (G -(C -C3)alcoxi)fenilo, hidroxil-fenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, y metilfenilo. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde G1 , G2, G3 y G4 en la fórmula la, y G3 y G4 en la fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, (C1-C4)alquilo, preferentemente metilo, L, y -(C -C4)alquil-L, i con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la y exactamente uno de G3-G4 ' en la fórmula Ib se seleccionan entre L y -(C C4)alquil-L. ' 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde G1, G2, G3 y G4 en la fórmula la, y G3 y G4 en la fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en forma individual, ! i 5 en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, metilo, L, y— (C -C2)alquil-L, ¡ I con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la y exactamente uno de G3-G4 i en la fórmula Ib se seleccionan entre L y -(C,-C2)alqu¡l-L. 1 1 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, donde G1, G2, G3 y G4 en la fórmula la, y G y G en la fórmula Ib se seleccionan en forma independiente y en forma individual, 10 en cada oportunidad, entre el grupo que comprende hidrógeno, metilo, L, y -metil-L, l con la condición de que exactamente uno de G1-G4 en la fórmula la y exactamente; uno de G3-G4 i en la fórmula Ib se seleccionan entre L y -metil-L. I 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde L es un grupo saliente seleccionado entre el grupo que comprende halo, en particular cloro, 15 bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo- fenil)sulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6- tri-isoprop¡l-fen¡l)sulfonilox¡, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfonilox¡, (4-íerfbutil-fenil)sulfoniloxi,, y (4-metoxi- ! fen¡l)sulfoniloxi. ! 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde L se selecciona entre el 20 grupo que comprende cloro, bromo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, (4-bromo- feniljsulfoniloxi, (4-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, y (2,4,6-trl-isopropil- fenil)sulfoniloxi. I 1 1. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, precedentes, i que es 1 i éster 2-(met¡l-prop-2-in¡l-am¡no)-3-fen¡l-propílico de ácido metansulfónico o éster 2-(metil-prop-2-inil-am¡no)-1 -fenil-propílico de ácido metansulfónico o éster 3-furan-2-il-2 -(metil-prop-2-inil-amino)-propílico de ácido metansulfónico o éster 1-(metíl-prop -2-inil-amino)-indan-2-íl¡co de ácido metansulfónico o éster 1-(metil-prop -2-inil-amino)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ílico de ácido metansulfónico éster 1-bencil-2-(metil-prop-2-¡n¡l-am¡no)-prop¡l¡co de ácido metansulfónico o éster 1-(metil-prop -2-inil-amino)-2-fenil-etílico de ácido metansulfónico éster 2-[(2-furan-2-il-1-metil-etil)-prop-2-inil-amino]-etílico de ácido metansulfónicp o éster 2-[(1-metil-2 -fenil-etil)-prop-2-inil-amino]-etílico de ácido metansulfónico éster 2-[prop-2-in¡l-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-¡l)-amino]-etílico de ácido metansulfónico éster 2-(indan-1-il-prop-2-inil-amino)-etílico de ácido metansulfónico o éster 2-{4-[2-(metil-prop-2-inil-amino)-propil]-fenoxi}-etíüco de ácido metansulfónico metansulfonato de (2S)-2-[metil(prop-2-in-1-il)amino]-3-fenilpropilo 4-metilbencensulfonato de (2S)-2-[metil(prop-2-¡n-1-il)am¡no]-3-fenilpropilo o N-[(2S)-1 -cloro-3-fenilpropan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina metansulfonato de (2S)-3-(furan-2-il)-2-[metil(prop-2-in-1 -il)amino]propilo 4-metilbencensulfonato (2S)-3-(furan-2-il)-2-[metil(prop-2-in-1 -il)amino]propilo N-[(2S)-1-cloro-3-(furan-2-il)propan-2-il]-N-metilprop-2-in-1 -amina ' 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, donde L no es F, en particular, no es 18F o 19F. 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , donde L i es 18F, o donde el grupo mesiloxilo, el grupo cloro y el grupo tosiloxilo indicados en cualquiera de los compuestos de la reivindicación 1 1 han sido reemplazados por 18F. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , donde L es F, o donde el grupo mesiloxilo, el grupo cloro y el grupo tosiloxilo indicados en cualquiera de los compuestos de la reivindicación 1 1 han sido reemplazados por 19F. 15. Un método para la síntesis de un compuesto como se define en la reivindicación 13 o la reivindicación 14, que comprende hacer reaccionar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 ó 12 con un agente de F-fluoración, donde F = 18F o 19F. 1 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, donde dicho agente de F-fluoración es un compuesto que comprende aniones F, preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que comprende 4, 7, 13, 16, 21 , 24-hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosana K F, es decir, la sal de éter corona ryptofix KF, KF, HF, KH F2, CsF, NaF, y las sales de tetraalquilamonio de F, tales como el fluoruro de [18F]tetrabutilamonio, y donde F = 18F o 19F 17. Un método de síntesis de un compuesto como se define en la reivindicación 13 o la reivindicación 14, que comprende los pasos: - fluorar con F un compuesto de fórmula V V fórmula V agente de la fluoración con F para dar un compuesto de fórmula IV, IV fórmula IV sustituir dicho compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI ' VI fórmula VI en donde F es 18F o 19F, a es un entero de 0 a 4, preferentemente de entre 0 y 2, más preferentemente de 0 a 1 , B es un grupo saliente, preferentemente halo, en particular cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, nona-fluorobutilsulfoniloxi, (4-bromo-fenil)sulfoniloxi, (4-nitro- i fenil)sulfoniloxi, (2-nitro-fenil)sulfoniloxi, (4-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-fenil)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-fenil)sulfoniloxi, (4-ferfbutil-fenil)sulfon¡lox¡, y (4-metoxi-fenil)sulfonilox¡, y en donde W2 es W como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en donde A2 se selecciona entre el grupo que comprende R12-0-arilo, R12-0-heteroarilo, arilo, heteroarilo, tal como furanilo, (Ci-C10)alquilo, (C2-C )alquin¡lo¡ ((VC alcoxi, (((V C4)alcoxi)arilo, ((C C4)alquil)arilo, en donde R9 y R10 se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el grupo que comprende (CVC^alquilo y hidrógeno, en donde R11 se selecciona entre el grupo que comprende (CVCe) alquilo y R12, en donde R12 es hidrógeno, en donde d es un entero de 0 a 4, preferentemente de 0-2, más preferentemente de 0-1 , y en donde dicho agente de la fluoración con F es como se define en la reivindicación 16, . y en donde F = 18F o 19F, con la condición de que compuestos de fórmula VI contengan exactamente un R12. 18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, donde B se selecciona entre el i grupo que comprende yodo, bromo, cloro, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, y noha-fluorobutilsulfoniloxi. 19. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-18, donde A2 se selecciona entre el grupo que comprende R12-0-fenilo, fenilo, furanilo, (CrC4)alquilo, (C3-C4)alquinilo, ((I C3) alcoxi y fenilo sustituido, más preferentemente a partir del grupo que comprende R12-0-fenilo, fenilo, furanilo, ((Ci^íalco ijfenilo, hidroxifenilo, halo-fenilo, metoxi-fenilo, dimetoxi-fenilo, trifluormetil-fenilo y ((C C4)alquil)fenilo, aun más preferentemente a partir del grupo que comprende R,2-0-fenilo, fenilo, furanilo, hidroxifenilo, fluoro-fenilo, metoxi-fenilo, y metil- 1 fenilo. 20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde R9 y R10 se seleccionan en forma independiente y en forma individual, en cada oportunidad, entre el ! grupo que comprende (CVC alquilo y hidrógeno, preferentemente a partir del grupo que ' 5 comprende metilo y hidrógeno. ! 21. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-^20, donde R1 1 1 se selecciona entre el grupo que comprende (d-C^alquilo y R12, preferentemente a partir del grupo que comprende metilo y R12. 22. Una composición, que comprende un compuesto de acuerdo corí cualquiera de ¡10 las reivindicaciones 1 -14 y un vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico. ''¦ 23. La composición de acuerdo con la reivindicación 22, donde dichoicompuestó es ' un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13. I 24. La composición de acuerdo con la reivindicación 22, donde dicho compuesto es i un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14. 15 25. , La composición de acuerdo con la reivindicación 22, donde dicho compuesto: es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12. ¡ i 26. Un compuesto de acuerdo con. cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, preferiblemente un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, o una composición de ! acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23, 24 ó 25, que son para usar como fármacos, 20 agentes de diagnóstico o agentes para la formación de imágenes. 27. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, : preferiblemente un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22, 23, 24 ó 25, que es para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o el diagnóstico y/o la formación de imágenés de enfermedades 25 del sistema nervioso central (CNS). 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o una composición de i acuerdo con la reivindicación 23, que son para usar como agentes de diagnóstico o agentes para la ¡ formación de imágenes, en particular, para enfermedades del sistema nervioso central. , I i 29. Un conjunto de elementos que comprende un recipiente sellado que contiene i una cantidad predeterminada de un compuesto de acuerdo con 1 · a) la reivindicación 12 o b) las fórmulas V y VI, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17-21. 5 30. Un método para detectar la presencia de monoamina oxidasa en el cuerpo de ¡ un paciente, preferiblemente para el diagnóstico por imágenes de una enfermedad del sistema : nervioso central en un paciente, que comprende ¦ - introducir en el cuerpo de un paciente una cantidad detectable de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o una composición de acuerdo con la reivindicación 23, y 10 - detectar dicho compuesto o dicha composición por tomografia por emisión de positrones , (PET). | 31. Un método para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central que comprende el paso de introducir en un paciente una cantidad apropiada de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, preferiblemente un compuesto de acuerdo 15 con la reivindicación 13 ó 14. I