CN112714650A - 用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物，以及包含该组合物作为有效成分的用于诊断或成像活体内炎症、有缺氧损伤的组织或癌症的组合物 - Google Patents

用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物，以及包含该组合物作为有效成分的用于诊断或成像活体内炎症、有缺氧损伤的组织或癌症的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物，以及包含该组合物作为有效成分的用于诊断或成像活体内炎症、有缺氧损伤的组织或癌症的组合物。本发明用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物包含具有99mTc标记α‑羟基酸的化学式1(99mTc‑α‑羟基酸)所示化合物，能促成在活体外和活体内水平的硫化氢的检测或浓度测量，因此可被有益地用于检测硫化氢和测量硫化氢浓度，进而可用于探索硫化氢在活体内的生物学作用，特别是用于检测、成像和定量测量疾病或缺氧组织中的硫化氢，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默症、心血管缺血和脑血管缺血组成的组。

Description

用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物，以及包含该组 合物作为有效成分的用于诊断或成像活体内炎症、有缺氧损 伤的组织或癌症的组合物
技术领域
本发明涉及用于检测硫化氢(hydrogen sulfide)或测量硫化氢浓度的组合物，以及包含该组合物作为有效成分的用于诊断或成像活体内炎症、有缺氧损伤的组织或癌症的组合物。
背景技术
硫化氢气体是由蛋等蛋白质的腐烂引起的，并以其臭味而闻名。这种气体主要产生于天然火山或被有机物污染的土壤或水资源中，并可产生于正常或患病状态的活生物体。另外，业已发现，依据动物体中的疾病类型的不同，硫化氢可改善或恶化疾病状况。因此，有必要对硫化氢进行检测和定量，以测量自然土壤、空气和水资源的污染程度，或诊断生物体中的疾病状态。
另外，据报道，硫化氢与多种疾病有关，诸如人体中的各种炎症反应、缺氧、心血管疾病、中风、血管生成、血管舒张、癌症、唐氏综合症、痴呆、糖尿病和亨廷顿舞蹈病。因此，它的检测对于各种疾病的诊断和预后预测非常重要。
因此，为测量样品中硫化氢浓度，许多方法已得以开发并报道，诸如亚甲基蓝法、离子选择性电极法、单溴代双满-HPLC法、硫代溴代双满-GC法和电流检测法(KR Olson等人,Nitric Oxide(2014)41；11-26)。但是，这些方法仅简单测量血液等样品中所含的硫化氢的浓度，因此不可能更准确知道其分布。
通过荧光检测硫化氢的方法已经被开发出，这使得在图像中显示硫化氢的生成部位成为可能。但是，荧光的渗透性较弱，因此不能用于检测或成像在人或大型动物中生成的硫化氢。其只能用于检测并成像在非常小的动物(例如小鼠和斑马鱼)或细胞内器官(例如线粒体)中的硫化氢生成(MD Hammers等人,J Am Chem Soc(2015)137：10216-10223；YChen等人,Angew Chem Int Ed(2013)52：1688-1691；K Sasakura等人,J Am Chem Soc(2011)133：18003-18005；AR Lippert等人,J Am Chem Soc(2011)133：10078-10080；NKumar等人,Coord Chem Rev(2013)257：2335-2347)。
基于低温化学发光法的检测方法也已被开发，但该方法存在仅对小型动物适用的问题(J Cao等人,Chem Sci(2015)6：1979-1985)。
近来，使用发射强穿透力的辐射的放射性同位素检测硫化氢的方法已被开发。该方法中，发射正电子的64Cu与硫化氢结合，形成不溶性64CuS，并沉积在硫化氢生成位点上，以检测并成像该位点的放射性(S Sarkar等人,Angew Chem Int Ed(2016)55：9365-9370；韩国专利公开No.10-2017-0018121)。上述方法可以使用PET(Positron EmissionTomography，正电子发射断层扫描)高分辨率成像发生在人体深部的硫化氢生成部位。但是，因为需要使用昂贵的回旋加速器，由Ni-64这一昂贵的靶材料的质子辐射而制得Cu-64，价格非常昂贵并且使用上有很多限制。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物。
本发明的另一个目的是提供用于诊断或成像炎症、有缺氧损伤的组织或癌症的组合物。
为了达到上述目的，在本发明的一方面，提供一种用于检测硫化氢的组合物，其包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
在本发明的另一方面，提供一种用于检测硫化氢的组合物的制备方法，其中，所述用于检测硫化氢的组合物包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物，该方法包含将99mTc与式2所示α-羟基酸或者其碱金属或碱土金属盐反应的步骤：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)；
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
在本发明的另一方面，提供一种用于测量硫化氢浓度的组合物，其包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
在本发明的另一方面，提供一种用于成像生成硫化氢的疾病的组合物，其包含式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数)。
在本发明的另一方面，提供一种用于诊断生成硫化氢的疾病的组合物，其包含式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数)。
在本发明的另一方面，提供一种用于制备式1所示化合物的试剂盒，其包含式2所示α-羟基酸或者其碱金属或碱土金属盐以及辅助剂：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数)。
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
有益效果
本发明用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物包含具有99mTc标记羟基酸的式1(99mTc-α-羟基酸)所示化合物，能促成在活体外和活体内水平的硫化氢的检测或浓度测量，因此可被有益地用于检测硫化氢和测量硫化氢浓度，进而可用于探索硫化氢在活体内的生物学作用，特别是用于检测、成像和定量测量疾病或缺氧组织中的硫化氢，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默症、心血管缺血和脑血管缺血组成的组。
附图说明
图1为α-羟基酸化学式的示意图。
图2为通过使用丙酮和生理盐水经ITLC-SG展开99mTc-葡糖酸盐(gluconate)来测量标记效率的结果示意组图，其中99mTc-葡糖酸盐是使用D-葡糖酸盐作为α-羟基酸、根据实施例1方法标记99mTc的。
图3为通过使用丙酮和生理盐水经ITLC-SG展开99mTc-葡庚糖酸盐(glucoheptonate)来测量标记效率的结果示意组图，其中99mTc-葡庚糖酸盐是使用D-葡庚糖酸盐作为α-羟基酸、根据实施例1方法标记99mTc的。
图4为通过使用丙酮和生理盐水经ITLC-SG展开99mTc-葡糖二酸盐(glucarate)来测量标记效率的结果示意组图，其中99mTc-葡糖二酸盐是使用D-葡糖二酸盐作为α-羟基酸、根据实施例1方法标记99mTc的。
图5为通过使用丙酮和生理盐水经ITLC-SG展开99mTc-柠檬酸盐(citrate)来测量标记效率的结果示意组图，其中99mTc-柠檬酸盐是使用柠檬酸盐作为α-羟基酸、根据实施例1方法标记99mTc的。
图6为通过使用丙酮和生理盐水经ITLC-SG展开99mTc-酒石酸盐(tartrate)来测量标记效率的结果示意组图，其中99mTc-酒石酸盐是使用L-酒石酸盐作为α-羟基酸、根据实施例1方法标记99mTc的。
图7为通过使用丙酮和生理盐水经ITLC-SG展开99mTc-葡糖醛酸盐(glucuronate)来测量标记效率的结果示意组图，其中99mTc-葡糖醛酸盐是使用D-葡糖醛酸盐作为α-羟基酸、根据实施例1方法标记99mTc的。
图8为实验例2中99mTc-α-羟基酸与NaHS和各种活性硫化物反应后生成的不溶性物质的百分比的示意图。
图9为实验例3中99mTc-α-羟基酸与不同浓度的NaHS反应生成的不溶性物质的量的示意图。
图10为一组SPECT/CT图像，该图像是在实验例5中，向小鼠的足底施用角叉菜胶以诱导炎症并向另一足施用生理盐水，然后施用99mTc-葡糖酸盐和99mTc-葡庚糖酸盐，给药1小时后获得的。
图11为一组大鼠脑图像，大鼠脑是在实验例6中，使大鼠大脑中动脉闭塞2小时，再灌注，同时施用99m Tc-葡糖酸盐和[18F]FDG后，将大鼠脑提取、放射自显影和TTC染色1小时获得的。
具体实施方式
在本发明的一方面，提供一种用于检测硫化氢的组合物，其包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
所述α-羟基酸可以是下式2所示化合物。
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
此外，所述α-羟基酸可选自由D-葡糖酸、D-葡庚糖酸、半乳糖酸、D-葡糖二酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、D-乳酸、L-乳酸和D-葡糖醛酸组成的组。
所述用于检测硫化氢的组合物能够通过与硫化氢反应形成不溶性物质，从而实现成像。因此，其可被用于检测硫化氢。
所述用于检测硫化氢的组合物可以检测从动物受试者分离的组织或细胞中的硫化氢。
所述组织或细胞可以是其中已生成硫化氢的组织或细胞，或者其中已生成硫化氢的疾病的组织或细胞，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默痴呆、心血管缺血、脑血管缺血和缺氧组成的组。此外，所述组织或细胞可以是选自由类风湿性关节炎、非风湿性炎性关节炎、莱姆病相关的关节炎、肾盂肾炎、肾炎、炎性骨关节炎、脑膜炎、骨髓炎、炎性肠病、阑尾炎、胰腺炎、败血症、细菌感染引起的炎性疾病、心肌梗塞、心脏缺血、绞痛、心绞痛、心肌病、心内膜炎、动脉硬化、败血症、糖尿病、中风、肝硬化、哮喘、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、唐氏综合症、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、胃癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌和头/颈癌组成的组的疾病的组织或细胞。
所述用于检测硫化氢的组合物可以检测疾病中的硫化氢，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿兹海默氏痴呆症、心血管缺血、脑血管缺血和缺氧组成的组。此时，所述疾病可以是生成硫化氢的疾病或缺氧组织。
由于本发明用于检测硫化氢的组合物选择性地仅检测活性硫化物中的NaHS(硫化氢)，其可以有效地用于硫化氢检测(实验例2)。
在本发明的另一方面，本发明提供一种用于检测硫化氢的组合物的制备方法，其中所述用于检测硫化氢的组合物包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物，该方法包含将99mTc与式2所示α-羟基酸或者其碱金属或碱土金属盐反应的步骤：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)；
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
所述式2所示α-羟基酸选自由D-葡糖酸、D-葡庚糖酸、半乳糖酸、D-葡糖二酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、D-乳酸、L-乳酸和D-葡糖醛酸组成的组。
所述碱金属可以选自由锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)组成的组。
所述碱土金属可以选自由镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)和钡(Ba)组成的组。
具体地，以上所述的制备方法是通过在式2所示α-羟基酸上合成锝复合物(technetium complex)来获得99mTc标记α-羟基酸即式1所示化合物的方法。
在本发明的制造方法中，使用由发生器产生的99mTc，但是从发生器即刻释出的99mTc是以+7价氧化数的过锝酸(pertechnetic acid)这一非常稳定的形式存在的，因此不能被用于标记。因此，必须通过还原它以减少氧化数。此时，可以使用还原剂，而没有限制，只要是常用的还原剂即可。在本发明的一个实施方案中，SnCl2被用作还原剂，但不限于此。
为了简单方便地用99mTc标记α-羟基酸，可进一步使用稳定剂、赋形剂或缓冲剂，作为其他添加剂。SnCl2、抗坏血酸、龙胆酸、氯化钙、氯化钠、磷酸钠、甘露醇、葡萄糖、乳糖、抗坏血酸钠等可用作所述其他添加剂。
根据本发明的制备方法可用于以99mTc标记α-羟基酸，且标记效率接近100％(实验例1)。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于测量硫化氢浓度的组合物，该组合物包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物。
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
所述α-羟基酸可以是下式2所示化合物。
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
此外，式2所示α-羟基酸可选自由D-葡糖酸、D-葡庚糖酸、半乳糖酸、D-葡糖二酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、D-乳酸、L-乳酸和D-葡糖醛酸组成的组。
所述用于测量硫化氢浓度的组合物与硫化氢反应形成不溶性物质，因此硫化氢浓度可得以测量。
所述用于检测硫化氢浓度的组合物可以测量从动物受试者分离的组织或细胞中的硫化氢的浓度。
所述组织或细胞可以是其中已生成硫化氢的组织或细胞，或者其中已生成硫化氢的疾病的组织或细胞，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默痴呆、心血管缺血、脑血管缺血和缺氧组成的组。此外，所述组织或细胞可以是选自由类风湿性关节炎、非风湿性炎性关节炎、莱姆病相关的关节炎、肾盂肾炎、肾炎、炎性骨关节炎、脑膜炎、骨髓炎、炎性肠病、阑尾炎、胰腺炎、败血症、细菌感染引起的炎性疾病、心肌梗塞、心脏缺血、绞痛、心绞痛、心肌病、心内膜炎、动脉硬化、败血症、糖尿病、中风、肝硬化、哮喘、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、唐氏综合症、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、胃癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌和头/颈癌组成的组的疾病的组织或细胞。
所述用于检测硫化氢浓度的组合物可以检测疾病中的硫化氢，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿兹海默氏痴呆、心血管缺血、脑血管缺血和缺氧组成的组。此时，所述疾病可以是生成硫化氢的疾病或缺氧组织。
由于不溶性物质的形成程度随硫化氢浓度而变化(实验例3)，因此所述用于测量硫化氢浓度的组合物可以有效地用于测量硫化氢的浓度。
在本发明的另一方面，提供了一种用于成像生成硫化氢的疾病的组合物，其包含式1所示化合物。
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数)。
所述α-羟基酸可以是下式2所示化合物。
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
此外，所述α-羟基酸选自由D-葡糖酸、D-葡庚糖酸、半乳糖酸、D-葡糖二酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、D-乳酸、L-乳酸和D-葡糖醛酸组成的组。
所述用于成像生成硫化氢的疾病的组合物与硫化氢反应形成不溶性物质，因此可使硫化氢成像。
所述疾病可以选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默痴呆、心血管缺血、脑血管缺血和缺氧组成的组。
此外，所述疾病可以选自由类风湿性关节炎、非风湿性炎性关节炎、莱姆病相关的关节炎、肾盂肾炎、肾炎、炎性骨关节炎、脑膜炎、骨髓炎、炎性肠病、阑尾炎、胰腺炎、败血症、细菌感染引起的炎性疾病、心肌梗塞、心脏缺血、绞痛、心绞痛、心肌病、心内膜炎、动脉硬化、败血症、糖尿病、中风、肝硬化、哮喘、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、唐氏综合症、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、胃癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌和头/颈癌组成的组。
本发明用于成像生成硫化氢的疾病的组合物可以使生成硫化氢的发炎组织成像，而且浓度的增加可通过用于成像的治疗组合物的摄入量是否增加而获知，由此，不仅成像而且浓度的增加可得以确认。此外，因为硫化氢的浓度可以通过荧光分析来定量和数字化表达，所以其可被有效地用于测量发炎组织中的硫化氢的浓度(实验例4和5)。
此外，使用本发明用于成像的组合物，大脑中动脉闭塞后再灌注中硫化氢浓度增加，由此确认了再灌注组织中生成了硫化氢。还确认，大脑中动脉闭塞后再灌注组织中的硫化氢的检测、浓度测量和成像是可能的(实验例6)。
在本发明的另一方面，提供一种用于诊断生成硫化氢的疾病的组合物，其包含式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数)。
所述α-羟基酸可以是下式2所示化合物。
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
此外，所述α-羟基酸可选自由D-葡糖酸、D-葡庚糖酸、半乳糖酸、D-葡糖二酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、D-乳酸、L-乳酸和D-葡糖醛酸组成的组。
所述用于诊断生成硫化氢的疾病的组合物与硫化氢反应形成不溶性物质，由此，对生成硫化氢的疾病的诊断是可能的。
所述疾病可以选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默痴呆、心血管缺血、脑血管缺血和缺氧组成的组。
此外，所述疾病可选自由类风湿性关节炎、非风湿性炎性关节炎、莱姆病相关的关节炎、肾盂肾炎、肾炎、炎性骨关节炎、脑膜炎、骨髓炎、炎性肠病、阑尾炎、胰腺炎、败血症、细菌感染引起的炎性疾病、心肌梗塞、心脏缺血、绞痛、心绞痛、心肌病、心内膜炎、动脉硬化、败血症、糖尿病、中风、肝硬化、哮喘、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、唐氏综合症、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、胃癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌和头/颈癌组成的组。
本发明用于诊断生成硫化氢的疾病的组合物可以使生成硫化氢的发炎组织成像，而浓度的增加可通过用于成像的治疗组合物的摄入量是否增加而获知，由此，不仅成像而且浓度的增加可得以确认。此外，因为硫化氢的浓度可以通过荧光分析来定量和数字化表达，所以其不仅可被有效地用于诊断炎性疾病，还可被有效地用于评估预后(实验例5)。
此外，使用本发明用于成像的组合物，大脑中动脉闭塞后再灌注中硫化氢浓度增加，由此确认了再灌注组织中生成了硫化氢。还确认，大脑中动脉闭塞后再灌注组织可被诊断(实验例6)。
在本发明的另一方面，提供一种用于制备式1所示化合物的试剂盒，其包含式2所示α-羟基酸或者其碱金属或碱土金属盐以及辅助剂：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数。
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或-OH；和
m是0～20的整数)。
式2所示α-羟基酸选自由D-葡糖酸、D-葡庚糖酸、半乳糖酸、D-葡糖二酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、D-乳酸、L-乳酸和D-葡糖醛酸组成的组。
所述辅助剂可以为由SnCl2、抗坏血酸、龙胆酸、氯化钙、氯化钠、磷酸钠、甘露醇、葡萄糖、乳糖和抗坏血酸钠组成的组中选择的至少一种。
碱金属可以选自由锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)组成的组。
碱土金属可以选自由镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)和钡(Ba)组成的组。
为简单方便地用99mTc标记α-羟基酸，所述试剂盒可包括辅助剂。所述辅助剂可以是稳定剂、赋形剂或缓冲剂；并且，特别地，可使用SnCl2、抗坏血酸、龙胆酸、氯化钙、氯化钠、磷酸钠、甘露醇、葡萄糖、乳糖、抗坏血酸钠等，作为其它添加剂。
特别地，所述试剂盒可以为冻干试剂盒，其包含式2所示α-羟基酸或者其碱金属或碱土金属盐以及还原剂诸如氯化锡作为辅助剂。此时，为了优化标记效率，可以通过将试剂盒内的pH值调整为3～10，更优选地为4～7来制备试剂盒。
99mTc被添加到试剂盒中，以便其可用于在室温～100℃下，1小时之内，将α-羟基酸以99mTc标记。
所述试剂盒可进一步地包含抗氧化剂和赋形剂。此时，所述抗氧化剂用于防止被放射性同位素标记的α-羟基酸由于氧化或辐射分解而劣化(deterioration)。维生素C或龙胆酸可用作抗氧化剂。每单位剂量试剂盒可含约0至500mg的抗氧化剂和赋形剂。
所述试剂盒可以在惰性气体环境下在无菌容器中冷冻或冻干。所述试剂盒可进一步包括缓冲无菌小瓶(buffer sterilization vials)、盐水、注射器、过滤器、塔器和其他辅助设备，以制备用于医院的注射剂。这样的调整是本领域普通技术人员众所周知的。
所述试剂盒可用于在室温～100℃的温度下1小时内标记99mTc。
本发明用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物包含具有99mTc标记羟基酸的式1(99mTc-α-羟基酸)所示化合物，能促成在活体外和活体内水平的硫化氢的检测和浓度测量，因此可被有益地用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度，进而可用于探索硫化氢在活体内的生物学作用，特别是用于检测、成像和定量测量疾病或缺氧组织中的硫化氢，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默症、心血管缺血和脑血管缺血组成的组。
此外，99mTc比其他放射性同位素更容易获得，且在价格方面具有竞争力，因此具有经济效益。
以下，将通过实施例和实验例详细描述本发明。
然而，以下实施例和实验例仅是对本发明的示例说明，本发明的内容不限于以下实施例和实验例。
实施例1：99mTc标记α-羟基酸(99mTc-α-羟基酸)的制备
α-羟基酸选用D-葡糖酸盐(D-gluconate)、D-葡庚糖酸盐(D-glucoheptonate)、D-葡糖二酸盐(D-glucarate)、柠檬酸盐(citrate)、L-酒石酸盐(L-tartrate)和D-葡糖醛酸盐(D-glucuronate)，每一种α-羟基酸都通过下述方法以99mTc标记。所有用于标记的蒸馏水鼓入氮气1小时后使用。10μL抗坏血酸钠(25mg/mL)被加入100μL各α-羟基酸(0.3M)中，向其中再加入50μL SnCl2·2H2O(其在0.05M HCl溶液中的浓度为2.5mg/mL)，混合均匀。向其中加入140μL由发生器获得的99mTc(3mCi)，室温下放置20分钟，或者在100℃加热10分钟，以进行标记。
实验例1：标记效率的测量
为了测量实施例1中制备得到的99mTc标记的α-羟基酸(99mTc-α-羟基酸)的标记效率，进行以下实验。每一种99mTc-α-羟基酸的标记效率的测量结果在图2至图7中示出。
具体地，标记效率以ITLC(即时薄层色谱法)测量。在长10cm宽1cm的ITLC板上，距底部1cm位置处负载1-5μL样品，然后将该ITLC板放入装有丙酮或生理盐水的展开罐中，展开。展开完成后，使用Radio-TLC扫描仪扫描放射性。此时，当使用丙酮展开时，仅未被标记的99mTc随溶剂上升，被标记的99mTc和胶态99mTc保留在原点。当使用生理盐水展开时，胶态99mTc保留在原点，未被标记的99mTc和被标记的99mTc随溶剂上升。
如图2至图7所示，所有α-羟基酸的标记效率均接近100％。
实验例2：99mTc-α-羟基酸与NaHS以及各种活性硫化物反应的评价
为评估本发明的99mTc-α-羟基酸与包括NaHS(硫化氢)在内的各种活性硫化物的反应性，进行以下实验，结果如图8和表1所示。
具体而言，将实施例1中制备的99mTc-α-羟基酸用生理盐水稀释5倍，每一稀释液取100μL，向其中各加入分别含有0.4μM NaHS、4mM谷胱甘肽、0.4mM半胱氨酸、0.4mM亚硫酸钠、0.4mM硫酸钠、0.4mM硫代硫酸钠和0.4mM NONOate(NO生成剂)的0.2M磷酸钠缓冲液(pH7.4)，继续在37℃下反应15分钟。随后，用生理盐水做ITLC展开，以确定在原点处所保留的放射性的百分比。当以生理盐水展开后，保留在原点的放射性是由不溶性物质构成的，并被沉积在该部位。
下表1显示，99mTc标记的α-羟基酸与活性硫化物反应后所产生的不溶性物质的百分比。
表1
Figure BDA0002971698000000111
如表1所示，99mTc标记的葡糖酸盐、葡庚糖酸盐和葡糖二酸盐与NaHS反应最多。具体地，99mTc-葡糖酸盐反应生成87.8±4.3％的不溶性物质(产率最高)，99mTc-葡庚糖酸盐反应生成68.8±5.7％的不溶性物质，99mTc-葡糖二酸盐反应生成37.0±4.7％的不溶性物质。另一方面，99mTc-柠檬酸盐生成8.3±1.0％的不溶性物质，产率相对较低，但是与其他活性硫化物相比，它与硫化氢的反应性最佳。实施例1中制备的其他99mTc标记的α-羟基酸盐、99mTc-酒石酸盐和99mTc-葡糖醛酸盐显示出与99mTc-柠檬酸盐相似的反应结果。
表1结果概括为图表，示于图8。
如图8所示，99mTc标记的葡糖酸盐、葡庚糖酸盐和葡糖二酸盐仅与NaHS反应，生成37.0～87.8％的不溶性物质，但不与其他活性硫化物反应，这说明与除硫化氢以外的活性硫化物的反应非常低。另外，99mTc-柠檬酸即使与NaHS反应也不生成大量的不溶性物质。
本发明99mTc-标记α-羟基酸与除NaHS以外的活性物诸如谷胱甘肽、半胱氨酸、亚硫酸钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、NO和磷酸盐缓冲液反应生成的不溶性物质低于15％。因为所述不溶性物质的产量低，所以所述99mTc标记α-羟基酸不出现在图中。
也就是说，已确认，本发明的99mTc-标记α-羟基酸能够选择性地仅检测活性硫化物中的NaHS(硫化氢)，因此可有效地用于硫化氢的检测。
实验例3：根据NaHS的浓度评估99mTc-α-羟基酸的反应程度
为根据NaHS(硫化氢)的浓度评估本发明99mTc-α-羟基酸的反应程度，进行以下实验，结果如图9所示。
具体而言，将实施例1中制备的99mTc-α-羟基酸用生理盐水稀释5倍，每一稀释液取100μL，向其中添加含0～0.4mM NaHS的0.2M的磷酸钠缓冲液(pH 7.4)，接着在37℃下反应15分钟。随后，以生理盐水进行ITLC展开，以确定不溶性物质的百分比。
如图9所示，99mTc-葡糖酸盐与硫化氢反应生成最不溶的物质；已确认，在浓度低于0.1mM时，不溶性物质的生成随着浓度的增加而增加。但是，在浓度高于0.1mM时达到平衡。
已确认，99mTc-葡庚糖酸盐使得不溶性物质的产量随着硫化氢浓度的增加而逐渐增加。
还已确认，99mTc-葡糖二酸盐使得不溶性物质的产量随着硫化氢浓度的增加而逐渐增加。
另一方面，已确认，99mTc柠檬酸几乎不生成不溶性物质。
由以上结果可知，已确认，本发明99mTc-α-羟基酸生成的不溶性物质根据硫化氢的浓度而变化，因此可被有效地用于测定硫化氢的浓度。
实验例4：生成硫化氢的发炎组织的成像观察
据报道，通过施用角叉菜胶诱导的发炎组织中生成了硫化氢(Li L,Bhatia M,ZhuYZ等人，FASEB J.(2005)19：1196-1198；Bhatia M,Sidhapuriwala J,Moochhala SM等人，Br J Pharmacol.(2005)145：141-144)。因此，进行以下实验以确认，施用本发明99mTc-α-羟基酸时，是否可能对其中生成硫化氢的发炎组织进行成像。
＜4-1>发炎组织成像
将30μL含1％角叉菜胶的生理盐水注射到小鼠的右后爪中，30μL生理盐水注射到小鼠的左后爪中。4小时后，将300μCi实施例1中标记的99mTc-葡糖酸盐或99mTc-葡庚糖酸盐注射到小鼠的尾静脉中。一小时后，对后爪进行SPECT-CT，结果显示在图10中。
如图10所示，两张图片都显示了被诱发了炎症的爪部的高放射性同位素摄入结果。
换句话说，99mTc-葡糖酸盐和99mTc-葡庚糖酸盐都显示，经角叉菜胶给药的发炎区域的放射性明显高于生理盐水给药区域的放射性。因此，证实了生成硫化氢的发炎区域的成像是可能的。
＜4-2>发炎区域硫化氢浓度的评估
为确认发炎区域的硫化氢浓度高于正常区域的硫化氢浓度，使用下述文献方法对此进行测量(AD Ang,A Konigstorfer,GI Giles,M Bhatia.Adv Biol Chem,2012,2：360-365)。4小时后，将小鼠用二氧化碳气体安乐死，然后切脚踝并称重。向其中加入500μL用冰冷却的50mM碳酸钠缓冲液(pH 9)，轻强度匀浆30秒，中等强度匀浆1分钟30秒，高强度匀浆30秒。以1200x g离心5分钟，取上清液，然后向其中加入400μL由350μL 1％乙酸锌和50μL1.5M氢氧化钠组成的混合溶液，然后充分混合。以1200x g离心5分钟，然后除去上清液。析出的沉淀中加入1mL氮气饱和的蒸馏水，通过涡旋式搅拌混合1分钟。以1200x g离心5分钟，并且去除上清液。沉淀中加入160μL含1g/L抗坏血酸的25mM氢氧化钠溶液，充分混合。向其中加入20μL溶解在7.2M盐酸中的47.5mM的DMPD和20μL溶解在1.2M盐酸中的80mM的FeCl3，涡旋式搅拌10秒。在室温下反应15分钟后，在665nm处测量吸光度。以相同方式测量的标准样品，绘制标准定量曲线，然后进行定量。
作为定量的结果，以生理盐水处理的爪中的硫化氢浓度为19.8±4.4μM(n＝3)，而以角叉菜胶处理的爪中的硫化氢浓度为43.7±3.5μM(n＝3)，达到2倍以上。因此，可确认，99mTc-葡糖酸盐和99mTc-葡庚糖酸盐的摄入量增加与硫化氢浓度的增加相关。
本发明99mTc-α-羟基酸能够成像生成硫化氢的发炎组织，且可由被给药99mTc-α羟基酸的摄入量是否增加来知道硫化氢浓度是否增加，因此不仅成像，而且浓度的增加可得以确认。此外，因为硫化氢的浓度可通过荧光分析来定量和数字化表达，所以其可有效地用于测量发炎组织中的硫化氢浓度。
实验例5：大脑中动脉闭塞后再灌注的小鼠脑的成像观察
据报道，小鼠脑的血流被阻断并再灌注12小时后，脑中的硫化氢浓度升高(Ren C,Du A,Li D等人，Brain Res.(2010)1345：197-205)。因此，为确认当施用本发明99m Tc-α-羟基酸时，大脑中动脉闭塞后再灌注小鼠脑中硫化氢的浓度是否可以测量和成像，进行以下实验。结果显示在图11中。
具体而言，按照Koizumi等人的方法(Koizumi J,Yoshida Y,Nakazawa T等人，JpnJ Stroke(1986)8：1-8)，建立大脑中动脉闭塞后再灌注模型。小鼠被肌肉注射氯胺酮(ketamine)(80mg/kg)麻醉，切开颈部皮肤，依次分离颈动脉、颈内动脉和颈外动脉，然后用27号针头在颈外动脉上钻一个孔，将涂覆有硅胶的4.0尼龙线插入该孔约17mm以闭塞大脑中动脉，2小时后移除尼龙线恢复血流。小鼠的皮肤予以缝合和恢复12小时，然后将实施例1中制备的1mCi的99mTc-葡糖酸盐和1mCi的[18F]FDG混合并施用于小鼠尾静脉。1小时后，用乙醚麻醉小鼠，解剖头骨以提取脑，将提取的脑制成1毫米厚的冠状切片，冷冻，并在-20℃的冷冻库中暴露于BAS2500成像板(富士胶片公司)20分钟。切片放置20小时以减弱18F的放射性，并在冷冻库中暴露于显像板24小时。暴露的组织用1％2,3,5-氯化四氮唑(TTC)溶液染色。图11中，TTC染色表示活的脑组织，[18F]FDG表示葡萄糖代谢的程度，99mTc-葡糖酸盐表示硫化氢的生成部位。
如图11所示，活的组织被TTC染成红色。[18F]FDG图像显示葡萄糖代谢，可以看到其几乎与TTC染色的红色区域重叠。99mTc-葡糖酸盐在再灌注后的损伤区域被摄入，因为其是在边界区域而不是在完全死亡的脑组织和正常的脑组织区域被摄入，可以推断该区域的硫化氢生成量较高。
从以上结果，可确认，再灌注组织中生成硫化氢，因为大脑中动脉闭塞后再灌注组织中硫化氢的浓度增加。
此外，还能确认，使用本发明99m Tc-α-羟基酸进行大脑中动脉闭塞后再灌注组织的硫化氢的检测、浓度测定以及成像是可能的。
实验例6：99mTc在施用了99mTc-α-羟基酸的组织中富集的确认
为确认将本发明的99mTc-α-羟基酸施用于含有硫化氢的组织时99mTc是否富集，进行以下实验。
具体而言，将NaHS以1.7mg/mL的浓度溶于基底胶(matrigel)中，取50μL，皮下注射至BALB/c小鼠的背部，并将1mCi的99mTc-葡糖酸盐注射至尾静脉。一个小时后，回收基底胶，称重，并测量其放射性。使用该结果，计算出每单位组织重量注射量的摄入量(％ID/g)。
本发明所述用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物，其包含具有99mTc标记的α-羟基酸的式1(99mTc-α-羟基酸)所示化合物，能在各种活性硫化物中选择性地仅检测硫化氢，且不溶性物质的生成程度会随着硫化氢浓度的变化而变化。
使用本发明的组合物，硫化氢的浓度可得以测量，生成硫化氢的炎症组织的成像以及生成的硫化氢的浓度的增加可得以确认，且通过荧光分析可以定量和数字化表达硫化氢的浓度。此外，使用本发明组合物，大脑中动脉闭塞后再灌注组织的硫化氢检测、浓度测量和成像被确认是可能的。
因此，本发明用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物，其包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物(99mTc-α-羟基酸)，能促成在活体外和活体内水平的硫化氢的检测和浓度测量，因此可被有益地用于检测硫化氢和测量硫化氢浓度，进而可用于探索硫化氢在活体内的生物学作用，特别是用于检测、成像和定量测量疾病或缺氧组织中的硫化氢，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默症、心血管缺血和脑血管缺血组成的组。
此外，99mTc比其他放射性同位素更容易获得，且在价格方面具有竞争力，因此具有经济效益。
实用性
本发明用于检测硫化氢或测量硫化氢浓度的组合物，其包含具有99mTc标记羟基酸的式1所示化合物(99mTc-α-羟基酸)，能促成在活体外和活体内水平的硫化氢的检测和浓度测量，因此可被有益地用于检测硫化氢和测量硫化氢浓度，进而可用于探索硫化氢在活体内的生物学作用，特别是用于检测、成像和定量测量疾病或缺氧组织中的硫化氢，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默症、心血管缺血和脑血管缺血组成的组。

Claims (15)

1.一种用于检测硫化氢的组合物，其包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或羟基；和
m是0～20的整数)。
2.根据权利要求1所述的用于检测硫化氢的组合物，其中，所述α-羟基酸为下式2所示化合物：
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或羟基；和
m是0～20的整数)。
3.根据权利要求1所述的用于检测硫化氢的组合物，其中，所述α-羟基酸选自由D-葡糖酸、D-葡庚糖酸、半乳糖酸、D-葡糖二酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸、D-乳酸、L-乳酸和D-葡糖醛酸组成的组。
4.根据权利要求1所述的用于检测硫化氢的组合物，其中，所述组合物与硫化氢反应形成不溶性物质，从而实现成像。
5.根据权利要求1所述的用于检测硫化氢的组合物，其中，所述组合物检测从动物受试者分离的组织或细胞中的硫化氢。
6.根据权利要求1所述的用于检测硫化氢的组合物，其中，所述组合物检测疾病中的硫化氢，所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默痴呆、心血管缺血、脑血管缺血和缺氧组成的组。
7.一种用于检测硫化氢的组合物的制备方法，其中，所述用于检测硫化氢的组合物包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物，所述方法包括将99mTc与式2所示α-羟基酸或者其碱金属或碱土金属盐反应的步骤：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或羟基；和
m是0～20的整数)；
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或羟基；和
m是0～20的整数)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，可进一步使用一种或更多种辅助剂，所述辅助剂选自由还原剂、稳定剂、赋形剂和缓冲剂组成的组。
9.一种用于测量硫化氢浓度的组合物，其包含具有99mTc标记α-羟基酸的式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R1和R2独立地为氢或羟基；和
m是0～20的整数)。
10.一种用于成像生成硫化氢的疾病的组合物，其包含式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数)。
11.根据权利要求10所述的用于成像的组合物，其中所述疾病选自由血管生成、炎症、癌症、阿尔茨海默痴呆、心血管缺血、脑血管缺血和缺氧组成的组。
12.根据权利要求10所述的用于成像的组合物，其中所述疾病选自由类风湿性关节炎、非风湿性炎性关节炎、莱姆病相关的关节炎、肾盂肾炎、肾炎、炎性骨关节炎、脑膜炎、骨髓炎、炎性肠病、阑尾炎、胰腺炎、败血症、细菌感染引起的炎性疾病、心肌梗塞、心脏缺血、绞痛、心绞痛、心肌病、心内膜炎、动脉硬化、败血症、糖尿病、中风、肝硬化、哮喘、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、唐氏综合症、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肝癌、脑癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、胃癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌和头/颈癌组成的组。
13.一种用于诊断生成硫化氢的疾病的组合物，其包含式1所示化合物：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数)。
14.一种用于制备式1所示化合物的试剂盒，其包含式2所示α-羟基酸或者其碱金属或碱土金属盐以及辅助剂：
[式1]
O＝99mTc(O＝CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(式1中，
R独立地为氢或羟基，和
m是0～20的整数)；
[式2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(式2中，
R1和R2独立地为氢或羟基；和
m是0～20的整数)。
15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述辅助剂为由SnCl2、抗坏血酸、龙胆酸、氯化钙、氯化钠、磷酸钠、甘露醇、葡萄糖、乳糖和抗坏血酸钠组成的组中选择的至少一种。
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