KR102124442B1 - 황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 생체내 염증, 저산소 손상조직 또는 암의 진단 또는 영상화용 조성물 - Google Patents

황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 생체내 염증, 저산소 손상조직 또는 암의 진단 또는 영상화용 조성물 Download PDF

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Abstract

황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 생체내 염증, 저산소 손상조직 또는 암의 진단 또는 영상화용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물(99mTc-알파-하이드록시산)은 in vitro 및 in vivo 수준에서 황화수소의 검출 및 농도 측정이 가능하므로, 황화 수소의 검출 및 농도 측정, 나아가, 생체 내 황화수소의 생물학적 역할을 밝혀내는데 유용하게 사용할 수 있으며, 특히, 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈 및 뇌혈관허혈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 저산소조직의 황화수소 검출, 영상화 및 농도측정에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 생체내 염증, 저산소 손상조직 또는 암의 진단 또는 영상화용 조성물{A composition for detecting hydrogen sulfide and composition for diagnosing or imaging imflammation, hypoxic-damaged tissue or cancer in vivo containing the same as an active ingredient}
황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 생체내 염증, 저산소 손상조직 또는 암의 진단 또는 영상화용 조성물에 관한 것이다.
황화수소 가스는 달걀과 같은 단백질이 썩으면서 발생하는데 악취로 유명하다. 주로, 자연계의 화산이나 유기물로 오염된 토양 또는 수자원 등에서 발생하고, 정상상태나 질병상태의 생명체에서 발생하기도 한다. 또한, 황화수소는 동물 체내에서 질병의 종류에 따라 질병상태를 개선하기도 하고 악화하기도 함이 밝혀졌다. 따라서, 자연계의 토양이나 공기 및 수자원의 오염 정도를 측정하거나 생명체내의 질병상태의 진단을 위하여 황화수소를 탐지 및 정량할 필요가 있다.
아울러, 황화수소는 인체 내의 여러 가지 염증 반응, 저산소증, 심혈관질환, 뇌졸중, 혈관신생, 혈관확장, 암, 다운증후군, 치매, 당뇨병, 헌팅턴 병 등 수많은 질병과 관련이 있는 것으로 보고되고 있어 이의 탐지는 각종 질병의 진단 및 예후 예측 등에 매우 중요하게 대두되고 있다.
이에따라, 어떤 샘플 속의 황화수소 농도를 측정하기 위하여 메틸렌블루법, 이온선택성 전극법, 모노브로모비만-HPLC법, 치오브로모비만-GC법, 전류탐지법 등 많은 방법들이 개발 보고 되었다(KR Olson, et al., Nitric Oxide (2014) 41;11-26). 그러나, 이러한 방법들은 단순히 주로 혈액 등의 샘플에 들어있는 황화수소의 농도를 측정하여 주기 때문에 보다 정확한 분포를 알기는 불가능하다.
형광법에 의하여 황화수소를 탐지하는 방법이 개발되어 황화수소 발생 부위를 영상으로 보여 주는 것이 가능하게 되었으나, 형광은 투과력이 약하여 사람이나 큰 동물의 체내에서 발생하는 황화수소를 탐지하거나 영상화하는데는 사용하지 못하고 생쥐나 제브라피시 같은 아주 작은 동물이나 미토콘드리아 같은 세포내기관에서의 발생을 탐지하여 영상화하는데만 사용이 가능한 문제가 있다(MD Hammers, et al., J Am Chem Soc (2015) 137:10216-10223; Y Chen, et al., Angew Chem Int Ed (2013) 52:1688-1691; K Sasakura, et al., J Am Chem Soc (2011) 133:18003-18005; AR Lippert, et al., J Am Chem Soc (2011) 133:10078-10080; N Kumar, et al., Coord Chem Rev (2013) 257:2335-2347).
화학저온발광법을 탐지하는 방법도 개발되었지만 이도 작은 동물에만 적용 가능한 문제가 있다(J Cao, et al., Chem Sci (2015) 6:1979-1985).
최근, 투과력이 강한 방사선을 방출하는 방사성동위원소를 이용한 황화수소 탐지 방법이 개발되었다. 이는 양전자를 방출하는 64Cu가 황화수소와 결합하여 불용성의 64CuS를 형성하여 황화수소 발생부위에 침착함으로써 이 부위의 방사능을 탐지하여 영상화를 하여 줄 수 있게 되는 것이다(S Sarkar, et al., Angew Chem Int Ed (2016) 55:9365-9370; 대한민국공개특허 제10-2017-0018121). 상기 방법은 양전자단층촬영법 (Positron Emission Tomography, PET)을 이용하여 높은 해상도로 인체의 깊숙한 부위에서 발생하는 황화수소 발생부위를 영상화해 줄 수 있으나 Cu-64는 고가의 사이클로트론을 이용하여 고가의 타겟 물질인 Ni-64를 양성자 조사하여 만들어야 하므로 가격이 매우 비싸고 사용에 제약이 많다.
본 발명의 일 목적은 황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 염증, 저산소 손상조직 또는 암의 진단 또는 영상화용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라,
알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출용 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
본 발명의 다른 측면에 따라,
하기 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 99mTc을 반응시키는 단계를 포함하는 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출용 조성물의 제조방법이 제공된다:
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다);
[화학식 2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
본 발명의 다른 측면에 따라,
알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 농도 측정용 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
본 발명의 다른 측면에 따라,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소가 발생된 질환의 영상화용 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R는 독립적으로 수소 또는 수산기이고,
m은 0 내지 20의 정수이다).
본 발명의 다른 측면에 따라,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소가 발생된 질환의 진단용 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R는 독립적으로 수소 또는 수산기이고,
m은 0 내지 20의 정수이다).
본 발명의 다른 측면에 따라,
하기 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 보조제를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 제조용 킷트가 제공된다:
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R는 독립적으로 수소 또는 수산기이고,
m은 0 내지 20의 정수이다).
[화학식 2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
본 발명에 따른 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물(99mTc-알파-하이드록시산)은 in vitro 및 in vivo 수준에서 황화수소의 검출 및 농도 측정이 가능하므로, 황화 수소의 검출 및 농도 측정, 나아가, 생체 내 황화수소의 생물학적 역할을 밝혀내는데 유용하게 사용할 수 있으며, 특히, 황화수소가 발생된 조직, 특히, 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈 및 뇌혈관허혈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 저산소조직의 황화수소 검출, 영상화 및 농도측정에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 알파-하이드록시산의 화학식을 나타낸 것이다.
도 2는 D-글루콘산(D-Gluconate)을 알파-하이드록시산으로 사용하여 실시예 1의 방법대로 99mTc으로 표지한 99mTc-글루콘산(99mTc-Gluconate)을 ITLC-SG를 아세톤과 생리식염수로 전개하여 표지 효율을 측정한 것이다.
도 3은 D-글루코헵톤산(D-Glucoheptonate)을 알파-하이드록시산으로 사용하여 실시예 1의 방법대로 99mTc으로 표지한 99mTc-글루코헵톤산(99mTc-Glucoheptonate)을 ITLC-SG를 아세톤과 생리식염수로 전개하여 표지 효율을 측정한 것이다.
도 4는 D-글루카르산(D-Glucarate)을 알파-하이드록시산으로 사용하여 실시예 1의 방법대로 99mTc으로 표지한 99mTc-글루카르산(99mTc-Glucarate)을 ITLC-SG를 아세톤과 생리식염수로 전개하여 표지 효율을 측정한 것이다.
도 5는 구연산(Citrate)을 알파-하이드록시산으로 사용하여 실시예 1의 방법대로 99mTc으로 표지한 99mTc-구연산(99mTc-Citrate)을 ITLC-SG를 아세톤과 생리식염수로 전개하여 표지 효율을 측정한 것이다.
도 6은 L-타르타르산(L-Tartrate)을 알파-하이드록시산으로 사용하여 실시예 1의 방법대로 99mTc으로 표지한 99mTc-타르타르산(99mTc-Tartrate)을 ITLC-SG를 아세톤과 생리식염수로 전개하여 표지 효율을 측정한 것이다.
도 7은 D-글루쿠론산(D-Glucuronate)을 알파-하이드록시산으로 사용하여 실시예 1의 방법대로 99mTc으로 표지한 99mTc-글루쿠론산(99mTc-Glucuronate)을 ITLC-SG를 아세톤과 생리식염수로 전개하여 표지 효율을 측정한 것이다.
도 8은 실험예 2에서 수행한, 99mTc-알파-하이드록시산과 NaHS 및 각종 활성 황화물이 반응한 후 불용성 물질이 생기는 퍼센트를 표시한 그래프이다.
도 9는 실험예 3에서 수행한, 99mTc-알파-하이드록시산과 서로다른 농도의 NaHS를 반응시켜 생성된 불용성 물질의 양을 표시한 그래프이다.
도 10는 실험예 5에서 수행한, 마우스 발바닥에 카라지난을 투여하여 염증을 유발하고 다른 쪽 발에는 생리식염수를 투여한 다음 99mTc-글루콘산과 99mTc-글루코헵톤산을 투여하여 1시간 후에 SPECT/CT영상을 얻은 이미지이다.
도 11은 실험예 6에서 수행한, 랫트의 중뇌동맥을 2시간동안 폐쇄 후 재관류한 뒤 99mTc-글루콘산과 [18F]FDG를 동시에 투여하고 1 시간 후에 두뇌를 적출하여 자가방사촬영을 하고 TTC 염색을 한 이미지이다.
본 발명의 일 측면은,
알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출용 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
상기 알파-하이드록시산은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
또한, 상기 알파-하이드록시산은 D-글루콘산 (D-gluconic acid), D-글루코헵톤산 (D-glucoheptonic acid), 갈락톤산 (galactonic acid), D-글루카르산 (D-glucaric acid), 타타르산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 글라이콜산 (glycolic acid), D-유산 (D-lactic acid), L-유산 (L-lactic acid) 및 D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 황화수소 검출용 조성물은 황화수소와 반응하여 불용성 물질을 형성함으로써, 영상화가 가능하다. 이에, 황화수소 검출에 사용될 수 있다.
상기 황화수소 검출용 조성물은 동물개체로부터 분리된 조직 또는 세포내의 황화수소를 검출할수 있다.
상기 조직 또는 세포는 황화수소가 발생된 조직 또는 세포일 수 있고, 황화수소가 발생된 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈, 뇌혈관허혈 및 저산소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 조직 또는 세포일 수 있고, 류마치스성 관절염, 비류마치스성 염증성 관절염, 라임병과 관련된 관절염, 신우염, 신장염, 염증성 골관절염, 뇌수막염, 골수염, 염증성 장질환, 충수염, 췌장염, 패혈증, 세균 감염에 따른 염증 질환, 심근경색, 심장허혈, 협심증, 심근증, 심내막염, 동맥경화, 패혈증, 당뇨병, 뇌졸중, 간경변, 천식, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 다운증후군, 폐암, 유방암, 자궁암, 난소암, 간암, 뇌암, 전립선암, 갑상선암, 신경내분비종, 위암, 대장암, 췌장암, 방광암, 식도암 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환이 발생된 조직 또는 세포일 수 있다.
상기 황화수소 검출용 조성물은 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈, 뇌혈관허혈 및 저산소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 황화수소를 검출할 수 있다. 이때, 상기 질환은 황화수소가 발생된 질환 또는 저산소조직일 수 있다.
본 발명의 황화수소 검출용 조성물은 활성 황화물 중에서도 NaHS(황화수소)만을 선택적으로 검출하는 바, 황화수소의 검출에 유용하게 사용될 수 있다(실험예 2).
본 발명의 다른 측면은,
하기 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 99mTc을 반응시키는 단계를 포함하는 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출용 조성물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다);
[화학식 2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
상기 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산은 D-글루콘산 (D-gluconic acid), D-글루코헵톤산 (D-glucoheptonic acid), 갈락톤산 (galactonic acid), D-글루카르산 (D-glucaric acid), 타타르산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 글라이콜산 (glycolic acid), D-유산 (D-lactic acid), L-유산 (L-lactic acid) 및 D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 알칼리 금속은 리튬(Li), 나트륨(Na), 칼륨(K), 루비듐(Rb) 및 세슘(Cs)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
알칼리 토금속은 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 스트론튬(Sr) 및 바륨(Ba)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 제조방법은, 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산에 테크네튬 착체를 합성하여, 99mTc이 표시된 알파-하이드록시산, 즉, 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 것이다.
본 발명의 제조방법에서, 99mTc은 제너레이터에서 산출한 것을 사용하였는데 제너레이터에서 바로 나온 99mTc은 산화수가 +7인 매우 안정한 형태인 과테크네튬산으로 존재하여 표지가 되지 않는다. 따라서 이를 환원시켜 산화수를 감소시켜야 한다. 이때, 사용가능한 환원제는 통상적으로 사용하는 환원제라면 한정되지 않고 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 SnCl2를 사용하였으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 알파-하이드록시산을 99mTc으로 쉽고 편리하게 표지하기 위하여 상기 알파-하이드록시산과 기타 첨가제로서, 안정제, 부형제 또는 완충제를 더 사용할 수 있다. 상기 기타 첨가제는 SnCl2, 아스코르빈산, 겐티신산, 염화칼슘, 염화나트륨, 인산나트륨, 만니톨, 포도당, 락토즈, 아스코르빈산 나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은, 거의 100%의 표지효율로 알파-하이드록시산을 99mTc로 표지시킬 수 있다(실험예 1).
본 발명의 다른 측면은,
알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 농도 측정용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
상기 알파-하이드록시산은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
또한, 상기 알파-하이드록시산은 D-글루콘산 (D-gluconic acid), D-글루코헵톤산 (D-glucoheptonic acid), 갈락톤산 (galactonic acid), D-글루카르산 (D-glucaric acid), 타타르산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 글라이콜산 (glycolic acid), D-유산 (D-lactic acid), L-유산 (L-lactic acid) 및 D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 황화수소 농도 측정용 조성물은 황화수소와 반응하여 불용성 물질을 형성함으로써, 농도 측정이 가능하다.
상기 황화수소 농도 측정용 조성물은 동물개체로부터 분리된 조직 또는 세포내의 황화수소의 농도를 측정할 수 있다.
상기 조직 또는 세포는 황화수소가 발생된 조직 또는 세포일 수 있고, 황화수소가 발생된 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈, 뇌혈관허혈 및 저산소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 조직 또는 세포일 수 있고, 류마치스성 관절염, 비류마치스성 염증성 관절염, 라임병과 관련된 관절염, 신우염, 신장염, 염증성 골관절염, 뇌수막염, 골수염, 염증성 장질환, 충수염, 췌장염, 패혈증, 세균 감염에 따른 염증 질환, 심근경색, 심장허혈, 협심증, 심근증, 심내막염, 동맥경화, 패혈증, 당뇨병, 뇌졸중, 간경변, 천식, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 다운증후군, 폐암, 유방암, 자궁암, 난소암, 간암, 뇌암, 전립선암, 갑상선암, 신경내분비종, 위암, 대장암, 췌장암, 방광암, 식도암 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환이 발생된 조직 또는 세포일 수 있다.
상기 황화수소 농도 측정용 조성물은 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈, 뇌혈관허혈 및 저산소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 황화수소를 검출할 수 있다. 이때, 상기 질환은 황화수소가 발생된 질환 또는 저산소조직일 수 있다.
본 발명에 따른 황화수소 농도 측정용 조성물은 황화수소 농도에 따라 불용성물질의 생성정도가 변화되는 바, 황화수소의 농도 측정에 유용하게 사용될 수 있다(실험예 3).
본 발명의 다른 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소가 발생된 질환의 영상화용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R는 독립적으로 수소 또는 수산기이고,
m은 0 내지 20의 정수이다).
상기 알파-하이드록시산은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
또한, 상기 알파-하이드록시산은 D-글루콘산 (D-gluconic acid), D-글루코헵톤산 (D-glucoheptonic acid), 갈락톤산 (galactonic acid), D-글루카르산 (D-glucaric acid), 타타르산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 글라이콜산 (glycolic acid), D-유산 (D-lactic acid), L-유산 (L-lactic acid) 및 D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 황화수소가 발생된 질환의 영상화용 조성물은 황화수소와 반응하여 불용성 물질을 형성함으로써, 영상화가 가능하다.
상기 질환은 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈 및 뇌혈관허혈 및 저산소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한, 상기 질환은 류마치스성 관절염, 비류마치스성 염증성 관절염, 라임병과 관련된 관절염, 신우염, 신장염, 염증성 골관절염, 뇌수막염, 골수염, 염증성 장질환, 충수염, 췌장염, 패혈증, 세균 감염에 따른 염증 질환, 심근경색, 심장허혈, 협심증, 심근증, 심내막염, 동맥경화, 패혈증, 당뇨병, 뇌졸중, 간경변, 천식, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 다운증후군, 폐암, 유방암, 자궁암, 난소암, 간암, 뇌암, 전립선암, 갑상선암, 신경내분비종, 위암, 대장암, 췌장암, 방광암, 식도암 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 영상화용 조성물은 조직 내 황화수소가 발생된 염증 조직을 영상화 할 수 있고, 처리한 영상화용 조성물의 섭취 증가 여부를 통하여 농도 증가를 알 수 있으므로, 영상화 뿐만 아니라 농도 증가 여부를 확인할 수 있을 뿐만 아니라, 형광 분석을 통하여 농도를 정량화 하여 수치적으로 나타낼 수 있는 바, 염증 조직 내 황화수소의 농도 측정에도 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다(실험예 4 및 5).
또한, 본 발명에 따른 영상화용 조성물을 사용하여 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류에서 황화수소의 농도가 높아지는 것으로부터, 재관류 조직에서 황화수소가 발생하는 것을 알 수 있고, 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류 조직의 황화수소 검출, 농도측정 및 영상화가 가능한 것을 알 수 있다(실험예 6).
본 발명의 다른 측면은,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소가 발생된 질환의 진단용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R는 독립적으로 수소 또는 수산기이고,
m은 0 내지 20의 정수이다).
상기 알파-하이드록시산은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
또한, 상기 알파-하이드록시산은 D-글루콘산 (D-gluconic acid), D-글루코헵톤산 (D-glucoheptonic acid), 갈락톤산 (galactonic acid), D-글루카르산 (D-glucaric acid), 타타르산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 글라이콜산 (glycolic acid), D-유산 (D-lactic acid), L-유산 (L-lactic acid) 및 D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 황화수소가 발생된 질환의 진단용 조성물은 황화수소와 반응하여 불용성 물질을 형성함으로써, 황화수소가 발생된 질환의 진단이 가능하다.
상기 질환은 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈 및 뇌혈관허혈 및 저산소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한, 상기 질환은 류마치스성 관절염, 비류마치스성 염증성 관절염, 라임병과 관련된 관절염, 신우염, 신장염, 염증성 골관절염, 뇌수막염, 골수염, 염증성 장질환, 충수염, 췌장염, 패혈증, 세균 감염에 따른 염증 질환, 심근경색, 심장허혈, 협심증, 심근증, 심내막염, 동맥경화, 패혈증, 당뇨병, 뇌졸중, 간경변, 천식, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 다운증후군, 폐암, 유방암, 자궁암, 난소암, 간암, 뇌암, 전립선암, 갑상선암, 신경내분비종, 위암, 대장암, 췌장암, 방광암, 식도암 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 진단용 조성물은 조직 내 황화수소가 발생된 염증 조직을 영상화 할 수 있고, 처리한 영상화용 조성물의 섭취 증가 여부를 통하여 농도 증가를 알 수 있으므로, 영상화 뿐만 아니라 농도 증가 여부를 확인할 수 있을 뿐만 아니라, 형광 분석을 통하여 농도를 정량화 하여 수치적으로 나타낼 수 있는 바, 염증 질환의 진단 뿐만 아니라, 진행 정도를 평가하는데도 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다(실험예 5).
또한, 본 발명에 따른 영상화용 조성물을 사용하여 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류에서 황화수소의 농도가 높아지는 것으로부터, 재관류 조직에서 황화수소가 발생하는 것을 알 수 있고, 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류 조직의 진단이 가능한 것을 알 수 있다(실험예 6).
본 발명의 다른 측면은,
하기 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 보조제를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물 제조용 킷트를 제공한다:
[화학식 1]
O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
(상기 화학식 1에서,
R는 독립적으로 수소 또는 수산기이고,
m은 0 내지 20의 정수이다).
[화학식 2]
HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
(상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
m은 0 내지 20의 정수이다).
상기 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산은 D-글루콘산 (D-gluconic acid), D-글루코헵톤산 (D-glucoheptonic acid), 갈락톤산 (galactonic acid), D-글루카르산 (D-glucaric acid), 타타르산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 글라이콜산 (glycolic acid), D-유산 (D-lactic acid), L-유산 (L-lactic acid) 및 D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 보조제는 SnCl2, 아스코르빈산, 겐티신산, 염화칼슘, 염화나트륨, 인산나트륨, 만니톨, 포도당, 락토즈 및 아스코르빈산 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 알칼리 금속은 리튬(Li), 나트륨(Na), 칼륨(K), 루비듐(Rb) 및 세슘(Cs)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
알칼리 토금속은 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 스트론튬(Sr) 및 바륨(Ba)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 킷트는 알파-하이드록시산을 99mTc으로 쉽고 편리하게 표지하기 위하여 보조제를 포함하여, 상기 보조제는 안정제, 부형제 또는 완충제이고, 구체적으로, 상기 기타 첨가제는 SnCl2, 아스코르빈산, 겐티신산, 염화칼슘, 염화나트륨, 인산나트륨, 만니톨, 포도당, 락토즈, 아스코르빈산 나트륨 등을 사용할 수 있다.
상기 킷트는, 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산 또는 그의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 보조제로써 염화주석과 같은 환원제를 포함하여 냉동건조한 것일 수 있다. 이때, 표지 효율을 적정화하기 위하여 킷트 내부의 pH를 3 내지 10, 구체적으로 4 내지 7로 조정하여 킷트를 제조할 수 있다.
상기 킷트에 99mTc을 첨가하여 실온에서 100°C 사이의 온도에서 1시간 이내로 알파-하이드록시산에 99mTc을 표지하여 사용할 수 있게 한다.
상기 킷트는 산화방지제 및 부형제를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 산화방지제로는 방사성 동위원소로 표지된 알파-하이드록시산이 산화 또는 방사선 분해에 의하여 변질되는 것을 방지하는 것으로, 비타민 C 또는 겐티식산 등을 사용할 수 있다. 상기 산화방지제 및 부형제는 상기 킷트의 단위투여량당 약 0 내지 500 ㎎ 포함될 수 있다.
상기 킷트는 멸균 용기 내에서 불활성 가스 환경하에서 동결되거나 동결 건조된 것일 수 있다. 상기 킷트는 병원에서 사용하기 위한 주사제를 제조하기 위해 완충액 멸균 바이알, 식염수, 주사기, 필터, 칼럼 및 기타 보조 장치를 더 포함할 수 있으며 이러한 변형은 본 기술 분야의 통상적인 지식을 가진 사람에게 널리 공지되어 있다.
상기 킷트는 실온~100°C 사이의 온도에서 1시간 이내에 99mTc을 표지하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물(99mTc-알파-하이드록시산)은 in vitro 및 in vivo 수준에서 황화수소의 검출 및 농도 측정이 가능하므로, 황화 수소의 검출 및 농도 측정, 나아가, 생체 내 황화수소의 생물학적 역할을 밝혀내는데 유용하게 사용할 수 있으며, 특히, 황화수소가 발생된 조직, 특히, 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈 및 뇌혈관허혈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환 또는 저산소조직의 영상화, 조직내 황화수소 검출 및 농도측정에 유용하게 사용될 수 있다.
아울러, 99mTc는 다른 방사성 동위원소보다 공급이 용이하고 가격적인 면에서 경쟁력이 있는 바, 경제적인 효과도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 99m Tc이 표지된 알파- 하이드록시산( 99m Tc-알파-하이드록시산)의 제조
알파-하이드록시산으로 D-글루콘산, D-글루코헵톤산, D-글루카르산, 구연산, L-타르타르산, D-글루쿠론산을 선택하여 하기와 같은 방법으로 각 알파-하이드록시산에 99mTc을 표지하였다. 표지에 사용한 증류수는 모두 질소가스로 1 시간씩 불어 준 다음 사용하였다. 각각의 0.3 M 알파-하이드록시산 100 μL에 아스코르빈산나트륨 (25 mg/mL)을 10 μL 넣고 SnCl2·2H2O (2.5 mg/mL in 0.05 M HCl)을 50 μL 넣은 다음 잘 섞어 주었다. 여기에 제너레이터에서 얻은 99mTc (3 mCi) 140 μL를 넣어서 실온에서 20분 두거나, 또는, 100°C에서 10 분간 가열하여 표지하였다.
< 실험예 1> 표지 효율 측정
상기 실시예 1에서 제조한 99mTc이 표지된 알파-하이드록시산(99mTc-알파-하이드록시산)의 표지 효율을 측정하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 각 99mTc-알파-하이드록시산의 표지 효율 측정 결과를 도 2-7에 나타내었다.
구체적으로, 표지 효율의 시험은 ITLC (Instant Thin Layer Chromatography)를 사용하였다. 길이 10 cm, 폭 1 cm인 ITLC 판에 아래에서부터 1 cm 위치에 샘플을 1~5 μL 찍은 다음 아세톤 또는 생리식염수가 들어 있는 전개조에 넣고 전개하였다. 전개가 끝난 다음 Radio-TLC 스캐너를 방사능을 스캔하였다. 이 때 아세톤으로 전개한 것은 표지되지 않은 99mTc만 용매를 따라 올라가고, 표지된 99mTc과 콜로이드가 생성된 99mTc은 원점에 남아 있었다. 생리식염수로 전개한 것은 콜로이드로 된 99mTc은 원점에 남아 있고 표지되지 않은 99mTc과 표지된 99mTc은 용매를 따라 올라갔다.
도 2-7에 나타난 바와 같이,
모든 알파-하이드록시산에 대하여 거의 100%의 표지효율을 나타내는 것을 알 수 있다.
< 실험예 2> 99m Tc -알파- 하이드록시산과 NaHS 및 각종 활성 황화물 반응 평가
본 발명에 따른 99mTc-알파-하이드록시산의 NaHS(황화수소)를 포함하는 각종 활성 황화물과의 반응성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 도 8 및 표 1에 나타내었다.
구체적으로, 상기 실시예 1에서 제조된 99mTc-알파-하이드록시산을 생리식염수로 5배씩 희석한 다음 100 μL씩을 취하고 여기에 0.2 M 인산나트륨 완충액 (pH 7.4)과 이에 녹인 0.4 mM NaHS, 4 mM 글루타치온, 0.4 mM 시스테인, 0.4 mM 아황산나트륨, 0.4 mM 황산나트륨, 0.4 mM 치오황산나트륨, 0.4 mM NONOate(NO 발생 시약)를 각각 100 μL씩 넣고 37°C에서 15 분간 반응한 다음 ITLC를 생리식염수로 전개하여 원점에 남는 방사능의 백분율을 구하였다. 이렇게 생리식염수로 전개했을 때 원점에 남아 있는 방사능은 불용성 물질로 된 것으로서 그 부위에 침착하게 된다.
하기 표 1은 99mTc-표지된 알파-하이드록시산과 활성 황화물이 반응 후 생성된 불용성물질의 백분율을 나타낸 것이다.
99mTc-
글루콘산		 99mTc-
글루코헵톤산		 99mTc-
글루카르산		 99mTc-
구연산
NaHS 87.8 ± 4.3 68.8 ± 5.7 37.0 ± 4.7 8.3 ± 1.0
글루타치온 12.0 ± 2.4 12.1 ± 4.5 13.4 ± 2.7 7.5 ± 1.7
시스테인 5.1 ± 0.6 9.5 ± 0.8 6.4 ± 1.7 2.1 ± 0.2
아황산나트륨 6.4 ± 0.7 10.7 ± 1.7 5.5 ± 0.8 7.8 ± 0.7
황산나트륨 7.9 ± 1.5 10.0 ± 1.3 4.6 ± 0.5 8.0 ± 0.5
치오황산나트륨 6.5 ± 1.0 8.9 ± 0.5 5.6 ± 0.3 5.5 ± 0.1
NO 6.1 ± 1.0 6.6 ± 0.9 4.7 ± 0.7 5.6 ± 0.4
완충액 8.7 ± 1.8 10.4 ± 2.4 4.6 ± 0.5 4.0 ± 0.1
상기 표 1엔 나타난 바와 같이,
99mTc가 표지된 글루콘산, 글루코헵톤산, 글루카르산이 NaHS와 가장 많이 반응하는 것을 알 수 있다. 구체적으로, 99mTc-글루콘산이 87.8 ± 4.3%로 불용성 물질이 가장 많이 생성되었고, 99mTc-글루코헵톤산이 68.8 ± 5.7%, 99mTc-글루카르산이 37.0 ± 4.7%로 생성되었다. 반면, 99mTc-구연산은 8.3 ± 1.0%로 생성이 낮았으나, 다른 활성 황화물과 비교해서는 황화수소와 가장 반응성이 우수한 것을 알 수 있다. 실시예 1에서 제조한 다른 99mTc-표지 알파-하이드록시산인 타르타르산, 클루쿠론산은 구연산과 유사한결과를 나타내었다.
표 1의 결과를 그래프로 정리한 것이 도 8이다.
도 8에 나타난 바와 같이,
99mTc가 표지된 글루콘산, 글루코헵톤산, 글루카르산은 NaHS에 의해서만 불용성 물질이 37.0~87.8%로 많이 생기고 다른 물질에 의해서는 생기지 않는 바, 황화수소가 아닌 활성기와는 반응이 매우 낮음을 알 수가 있다. 한편, 99mTc-구연산은 NaHS에 의해서도 불용성 물질이 많이 생기지 않았다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 99mTc가 표지된 알파-하이드록시산은 NaHS가 아닌 다른 활성화물질 즉 글루타치온, 시스테인, 아황산나트륨, 황산나트륨, 치오황산나트륨, NO, 인산완충액 등과는 모두 불용성 물질의 생성이 15% 미만으로 낮아서 99mTc-표지 알파-하이드록시산의 영상에 나타나지 않을 것임을 알 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 9mTc가 표지된 알파-하이드록시산은 활성 황화물 중에서도 NaHS(황화수소)만을 선택적으로 검출하는 바, 황화수소의 검출에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 3> NaHS의 농도에 따른 99m Tc -알파- 하이드록시산의 반응정도 평가
본 발명에 따른 99mTc-알파-하이드록시산의 NaHS(황화수소)의 농도에 따른 반응정도를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
구체적으로, 상기 실시예 1에서 제조된 99mTc-알파-하이드록시산을 생리식염수로 5배씩 희석한 다음 100 μL씩을 취하고 여기에 0.2 M 인산나트륨 완충액 (pH 7.4)에 0 ~ 0.4 mM 농도로 NaHS를 녹여 100 μL씩을 가하고 37°C에서 15분간 반응하여 불용성 물질 생성 백분율을 ITLC에 생리식염수로 전개하여 측정하였다.
도 9에 나타난 바와 같이,
99mTc-글루콘산이 황화수소와 반응하여 가장 많은 불용성 물질을 생성하였으며, 0.1 mM이하의 농도에서는 농도가 증가함에 따라, 불용성 물질의 생성이 증가되는 것이 확인된다. 다만, 0.1 mM 이상의 농도에서는 평형에 도달하는 것을 알 수 있다.
99mTc-글루코헵톤산은 황화수소의 농도가 증가함에 점차적으로 불용성물질의 생성이 증가되는 것이 확인된다.
99mTc-글루카르산은 황화수소의 농도가 증가함에 점차적으로 불용성물질의 생성이 증가되는 것이 확인된다.
반면, 99mTc-구연산은 불용성 물질의 생성이 거의 이루어지지 않음을 알 수 있다.
상기 결과로부터, 본 발명의 99mTc-알파-하이드록시산은 황화수소 농도에 따라 불용성물질의 생성정도가 변화되는 바, 황화수소의 농도 측정에 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 황화수소 발생 염증 조직의 영상화 관찰
카라지난을 투여하여 유도한 염증 조직에는 황화수소가 발생한다는 보고가 있다(Li L, Bhatia M, Zhu YZ, et al. FASEB J. (2005) 19:1196-1198.; Bhatia M, Sidhapuriwala J, Moochhala SM, et al. Br J Pharmacol. (2005) 145:141-144.). 이에, 본 발명에 따른 99mTc-알파-하이드록시산을 투여하였을 때, 황화수소가 발생된 염증 조직의 영상화가 가능한지를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험예 5-1. 염증 조직의 영상화
생리식염수에 녹인 1% 카라지난 용액 30 μL를 마우스 오른쪽 뒷발바닥에 주사하고 생리식염수 30 μL를 마우스 왼쪽 뒷발바닥에 주사하였다. 4 시간 후에 상기 실시예 1에서 표지한 99mTc-글루콘산과 99mTc-글루코헵톤산 300 μCi 씩을 꼬리정맥으로 주사하였다. 1 시간 후에 뒷발이 들어가게 SPECT-CT 촬영을 하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이,
두 가지 영상 모두 염증이 유도된 발에 방사성동위원소 섭취가 높은 결과를 볼 수 있었다. 즉, 99mTc-글루콘산과 99mTc-글루코헵톤산 모두 카라지난을 투여한 염증 부위의 방사능이 생리식염수를 투여한 부위보다 명백히 높음을 볼 수 있어서 황화수소 발생 염증 부위의 영상이 가능함을 증명하였다.
실험예 5-2. 염증 부위의 황화수소 농도 평가
상기 염증 부위의 황화수소 농도가 정상 부위의 황화수도 농도보다 높아진 것을 확인하기 위하여 문헌에 나온 방법을 사용하여 다음과 같이 측정하였다(AD Ang, A Konigstorfer, GI Giles, M Bhatia. Adv Biol Chem, 2012, 2:360-365). 4시간 후에 마우스를 탄산가스로 안락사시킨 다음 발목을 잘라 무게를 측정하였다. 얼음으로 차게 한 50 mM 탄산나트륨 완충액 (pH 9) 500 μL를 가하고 약하게 30초 중간 강도로 1분 30초 강하게 30초 균질화하였다. 1200 x g에서 5분간 원심분리하고 상층액을 취하여 1% 초산아연 350 μL 와 1.5 M 수산화나트륨 50 μL의 혼합용액 400 μL를 첨가하여 잘 섞어 주었다. 1200 x g에서 5분간 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 침전 펠렛에 질소를 포화시킨 증류수 1 mL를 넣어서 1분간 볼텍스로 섞어준 다음 1200 x g에서 5분간 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 펠렛에 1 g/L의 아스코르브산을 포함한 25 mM 수산화나트륨 용액 160 μL를 넣어서 잘 섞어주었다. 7.2 M 염산에 녹인 47.5 mM DMPD 20 μL와 1.2 M 염산에 녹인 80 mM FeCl3 20 μL를 가하고 10초 동한 볼텍스하였다. 실온에서 15분간 반응시킨 다음 665 nm에서 흡광도를 측정하였다. 같은 방법으로 측정한 표준시료로 표준정량곡선을 그린 다음 정량하였다.
정량화 결과, 생리식염수를 투여한 발의 황화수소 농도는 19.8 ± 4.4 μM (n = 3)인데 비하여 카라지난을 투여한 발의 황화수소 농도는 43.7 ± 3.5 μM (n = 3)로 2배이상 증가함을 확인하여 99mTc-글루콘산과 99mTc-글루코헵톤산의 섭취 증가가 황화수소 농도의 증가와 상관관계가 있음을 확인하였다.
상기 실험예 5의 결과로부터, 본 발명에 따른 99mTc-알파-하이드록시산은 조직 내 황화수소가 발생된 염증 조직을 영상화 할 수 있고, 처리한 99mTc-알파-하이드록시산의 섭취 증가 여부를 통하여 농도 증가를 알 수 있으므로, 영상화 뿐만 아니라 농도 증가 여부를 확인할 수 있을 뿐만 아니라, 형광 분석을 통하여 농도를 정량화 하여 수치적으로 나타낼 수 있는 바, 염증 조직 내 황화수소의 농도 측정에도 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 6> 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류 흰쥐 두뇌의 영상화 관찰
흰쥐의 두뇌의 혈류를 중단시켰다가 재관류 후 12 시간째에 황화수소의 두뇌 농도가 높아진다는 보고가 있다(Ren C, Du A, Li D, et al. Brain Res. (2010) 1345:197-205.). 이에, 본 발명에 따른 99mTc-알파-하이드록시산을 투여하였을 때, 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류 흰쥐 두뇌에서 황화수소의 농도 측정 및 영상화가 가능한지를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
구체적으로, Koizumi 등의 방법을 따라 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류 모델을 만들었다(Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, et al. Jpn J Stroke (1986) 8:1-8.) 흰쥐에 케타민 (80 mg/kg)을 근육주사하여 마취를 시키고 목의 피부를 절개하여 경동맥, 내경동맥과 외경동맥을 차례로 박리한 다음 외경동맥에 27 게이지의 바늘로 구멍을 뚫고 실리콘을 입힌 나일론 4.0 실을 약 17 mm 삽입하여 중뇌동맥을 폐쇄시킨 다음 2 시간 후에 다시 나일론 실을 빼내 혈류를 재개시켰다. 이렇게 처리한 쥐들을 피부를 봉합하고 12시간동안 회복시킨 다음 실시예 1에서 제조한 99mTc-글루콘산 1 mCi와 [18F]FDG 1 mCi를 혼합하여 꼬리정맥으로 투여하였다. 1 시간 후에 흰쥐를 에테르로 마취시키고 두개골을 절개하여 두뇌를 적출한 다음 1 mm 두께로 관상단면 절편을 만들고 냉동시킨 다음 BAS2500 용 영상판 (Fuji Film Co.)에 20 분간 -20°C 냉동기 안에서 노출시켰다. 20 시간 방치하여 18F의 방사능을 감쇄시키고 다시 24시간 동안 냉동기 안에서 영상판에 노출시켰다. 노출이 끝난 조직은 1% 2,3,5-tetrazolium chloride (TTC) 용액에서 염색하였다. 도 11에서 TTC 염색은 살아 있는 두뇌 조직을 나타내고, [18F]FDG는 포도당 대사의 정도, 99mTc-글루콘산은 황화수소 발생 부위를 나타낸다.
도 11에 나타난 바와 같이,
TTC 염색은 살아 있는 조직이 빨갛게 염색된 것을 보여 준다. [18F]FDG 영상은 포도당 대사를 보여 주는데 TTC 염색의 빨간 부위과 거의 겹치는 것을 볼 수 있다. 99mTc-글루콘산 영상은 완전히 죽은 두뇌 조직과 정상 두뇌 조직보다는 그 경계 부위에 섭취가 되는 걸로 봐서 재관류 후 손상된 부위에 섭취가 되었고 또 그 부위가 황화수소의 발생이 높은 것으로 추정할 수 있다.
상기 결과로부터,
중뇌동맥 폐쇄 후 재관류에서 황화수소의 농도가 높아지는 것으로부터, 재관류 조직에서 황화수소가 발생하는 것을 알 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 99mTc-알파-하이드록시산을 사용하여 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류 조직의 황화수소 검출, 농도측정 및 영상화가 가능한 것을 알 수 있다.
< 실험예 6> 99m Tc -알파- 하이드록시산의 조직 내 99m Tc 축적 확인
본 발명에 따른 99mTc-알파-하이드록시산을 황화수소가 포함된 조직에 투여하였을 때, 99mTc이 축적되는지를 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 메트리젤에 1.7 mg/mL로 NaHS를 녹여 50 μL씩 BALB/c 마우스의 등에 피하주사하고, 99mTc-글루콘산 1 mCi를 꼬리정맥으로 주사하였다. 한 시간 후에 메트리젤을 회수하여 무게를 재고 방사능을` 측정하였다. 그 결과를 이용하여 조직 무게당 주사한 양에 대하여 섭취된 량 (% ID/g)을 구하였다.
따라서, 본 발명에 따른 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물(99mTc-알파-하이드록시산)은 활성 황화물 중에서도, 황화수소만을 선택적으로 검출할 수 있고, 황화수소 농도에 따라 불용성물질의 생성정도가 변화되는 바, 황화수소의 농도 측정에 사용될 수 있고, 조직 내 황화수소가 발생된 염증 조직의 영상화 및 생성된 황화수소의 농도 증가를 확인할 수 있고, 형광 분석을 통하여 농도를 정량화 하여 수치적으로 나타낼 수 있고, 중뇌동맥 폐쇄 후 재관류 조직의 황화수소 검출, 농도측정 및 영상화가 가능한 것을 알 수 있다.
이에, 본 발명에 따른 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출 또는 농도 측정용 조성물(99mTc-알파-하이드록시산)은 in vitro 및 in vivo 수준에서 황화수소의 검출 및 농도 측정이 가능하므로, 황화 수소의 검출 및 농도 측정, 나아가, 생체 내 황화수소의 생물학적 역할을 밝혀내는데 유용하게 사용할 수 있으며, 특히, 황화수소가 발생된 조직, 특히, 염증 조직, 저산소조직, 암 조직의 영상화, 조직내 황화수소 검출 및 농도측정에 유용하게 사용될 수 있다.
아울러, 99mTc는 다른 방사성 동위원소보다 공급이 용이하고 가격적인 면에서 경쟁력이 있는 바, 경제적인 효과도 있다.

Claims (15)

  1. 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출용 조성물:
    [화학식 1]
    O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
    m은 0 내지 20의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알파-하이드록시산은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 황화수소 검출용 조성물:
    [화학식 2]
    HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
    (상기 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
    m은 0 내지 20의 정수이다).
  3. 제1항에 있어서,
    상기 알파-하이드록시산은 D-글루콘산 (D-gluconic acid), D-글루코헵톤산 (D-glucoheptonic acid), 갈락톤산 (galactonic acid), D-글루카르산 (D-glucaric acid), 타타르산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 글라이콜산 (glycolic acid), D-유산 (D-lactic acid), L-유산 (L-lactic acid) 및 D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 황화수소 검출용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 황화수소 검출용 조성물은 황화수소와 반응하여 불용성 물질을 형성함으로써, 영상화가 가능한 것을 특징으로 하는 황화수소 검출용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 황화수소 검출용 조성물은 동물개체로부터 분리된 조직 또는 세포내의 황화수소를 검출할 수 있는 것을 특징으로 하는 황화수소 검출용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 황화수소 검출용 조성물은 혈관신생, 염증, 암, 알츠하이머성 치매, 심혈관허혈, 뇌혈관허혈 및 저산소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 황화수소를 검출할 수 있는 것을 특징으로 하는 황화수소 검출용 조성물.
  7. 하기 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 99mTc을 반응시키는 단계를 포함하는 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 검출용 조성물의 제조방법:
    [화학식 1]
    O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
    m은 0 내지 20의 정수이다);
    [화학식 2]
    HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
    (상기 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
    m은 0 내지 20의 정수이다).
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제조방법은 환원제, 안정제, 부형제 및 완충제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조제를 더 사용할 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 알파-하이드록시산에 99mTc가 표지된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 황화수소 농도 측정용 조성물:
    [화학식 1]
    O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
    m은 0 내지 20의 정수이다).
  10. 제6항에 있어서,
    상기 질환은 류마치스성 관절염, 비류마치스성 염증성 관절염, 라임병과 관련된 관절염, 신우염, 신장염, 염증성 골관절염, 뇌수막염, 골수염, 염증성 장질환, 충수염, 췌장염, 패혈증, 세균 감염에 따른 염증 질환, 심근경색, 심장허혈, 협심증, 심근증, 심내막염, 동맥경화, 패혈증, 당뇨병, 뇌졸중, 간경변, 천식, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 다운증후군, 폐암, 유방암, 자궁암, 난소암, 간암, 뇌암, 전립선암, 갑상선암, 신경내분비종, 위암, 대장암, 췌장암, 방광암, 식도암 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 황화수소 검출용 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 하기 화학식 2로 표시되는 알파-하이드록시산 또는 이의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 황화수소 검출용 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 제조용 킷트:
    [화학식 1]
    O=99mTc(O=CO--CHO--(CHR1)m-CH2R2)2
    (상기 화학식 1에서,
    R는 독립적으로 수소 또는 수산기이고,
    m은 0 내지 20의 정수이다).
    [화학식 2]
    HOOC-CHOH-(CHR1)m-CH2R2
    (상기 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및
    m은 0 내지 20의 정수이다).
  15. 제14항에 있어서,
    상기 보조제는 SnCl2, 아스코르빈산, 겐티신산, 염화칼슘, 염화나트륨, 인산나트륨, 만니톨, 포도당, 락토즈 및 아스코르빈산 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 킷트.
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