CN104321083B - 用于成像和治疗的亚乙双半胱氨酸‑糖缀合物的有效合成 - Google Patents

用于成像和治疗的亚乙双半胱氨酸‑糖缀合物的有效合成 Download PDF

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Abstract

本发明公开亚乙双半胱氨酸‑糖缀合物的新型合成方法以及此类缀合物的治疗和诊断应用。还提出使用诸如噻唑烷羧酸的原料来合成高纯度的这些缀合物的方法。还公开了使用本文制备的这些缀合物对受试者的疾病进行成像、治疗和诊断的方法，诸如对受试者体内的肿瘤进行成像的方法和诊断心肌缺血的方法。

Description

用于成像和治疗的亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的有效合成
描述
本申请要求2012年3月26日提交的美国临时专利申请No.61/615,684的权益，其内容以引用的方式整体并入本文。
发明背景
1.发明领域
本发明主要涉及化学合成、成像、放射疗法、标记、化学疗法、药物疗法、心血管疾病治疗和癌症治疗的领域。更具体来说，本发明涉及用于分子成像和疗法的缀合物的新型合成方法。
2.相关领域描述
就用于金属标记的分子药剂的合成制备来说，当在水性(潮湿)条件下制备此类药剂时，有时可能存在药剂纯化的问题。例如可以使用尺寸排阻色谱法或用具有特定分子量截留的膜透析来实现在水性条件下的纯化；例如，透析通常在分离具有1000g/mol或更高分子量的种类时最有效。然而，此纯化方法常常不仅分离需要的药剂，而且还分离可通过膜的任何其它种类。向成像剂中引入杂质可导致将来应用成像剂存在问题，尤其涉及成像和/或治疗用途时。例如，如果认为掺入放射性核素的成像剂(“真”成像剂)是纯的，但实际上含有还掺入放射性核素的杂质，则可能由于存在杂质而使得对“真”成像剂的适当测量或检测含糊不清或致使其为错误的。
在有机溶剂中合成有机化合物的方法和保护基的使用通常对化合物的纯化提供优于水性纯化的改善。设置有保护基使得中间物的各个官能团在合成期间可受到保护，并且便于纯化这些中间物。使用有机溶剂的各种纯化方式允许分离和隔离杂质极少的目标化合物，诸如成像剂。另外，分子量在1000g/mol以下的种类常常可以使用有机化学纯化方法容易地纯化。鉴于有机合成和纯化提供超过水性纯化的益处，有机合成和纯化成像剂的方法将可能产生比通过水性纯化获得的那些药剂具有更高纯度的药剂。然而，增加和去除保护基可能致使额外的成本，而且降低最终产物的功效和纯度。
因此，需要使用合成技术来制备这些及其它药剂，从而可以更有效的方式来获得具有更高纯度的药剂。
发明内容
本发明各方面提供用于制备噻唑烷-糖缀合物和亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的新型方法。为了制备噻唑烷-糖缀合物，此方法可包括混合氨基糖与噻唑烷羧酸，由此产生噻唑烷-糖缀合物。为了制备亚乙双半胱氨酸-糖缀合物，此方法可另外包括用包含碱金属和电子源的还原剂还原噻唑烷-糖缀合物。
例如，氨基糖是氨基己糖或氨基戊糖。氨基己糖的非限制性实例包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖、艾杜糖、塔罗糖、阿卓糖、阿洛糖、古洛糖或果糖的氨基衍生物。氨基己糖的一个具体实例是葡萄糖胺。氨基戊糖的非限制性实例包括核糖、木糖、阿拉伯糖或来苏糖的氨基衍生物。氨基糖是在糖的2’、3’、4’或5’位置处具有氨基的糖。在一个具体方面，氨基糖具有位于糖环2’位置处的氨基。
混合方法可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、甲醇、乙醇、己烷、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物。在其它方面，混合方法可以在水性溶剂中进行。
氨基糖的一个、两个、三个、四个、五个或全部羟基例如可由乙酰基或苯甲酰基保护或不受保护。在一个具体实例中，氨基糖是由乙酰基保护的葡萄糖胺，诸如1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-氨基-α-D-吡喃葡萄糖盐酸盐。保护基通常用在有机合成和非水性合成中。
本发明的方法可另外包括至少一个纯化步骤。本发明的任何化合物都可以通过本领域技术人员已知的任何方法来纯化。本领域技术人员熟悉此类方法，而且在何时可采用这些方法。例如，在以得到一种特定化合物为目的的多步骤合成中，可以在每一个合成步骤之后、在每几个步骤之后、在合成期间的各个点和/或在合成的最后进行纯化步骤。在一些方法中，一个或多个纯化步骤包括选自硅胶柱色谱法、HPLC(高效液相色谱法)和LC(液相色谱法)的技术。在某些实施方案中，纯化方法特别排除尺寸排阻色谱法和/或透析。下文中更详细地描述了纯化方法。在一个具体方面，所述方法可包括在还原之前纯化噻唑烷-糖缀合物。
为了制备亚乙双半胱氨酸-糖缀合物，可用碱金属和电子源来还原噻唑烷-糖缀合物。碱金属可以是锂、钠或钾。电子源可以是液氨、甲胺、乙胺或乙二胺。在一个具体方面，还原可以是伯奇还原(Birch reduction)。
为了产生经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(EC)-糖缀合物，此方法还可包括使金属离子与亚乙双半胱氨酸-糖缀合物螯合。例如，金属离子选自由锝离子、亚锡离子、铜离子、铟离子、铊离子、镓离子、砷离子、铼离子、钬离子、钇离子、钐离子、硒离子、锶离子、钆离子、铋离子、铁离子、锰离子、镥离子、钴离子、铂离子、钙离子和铑离子组成的金属离子组。在一些方面，金属离子是放射性核素和本领域技术人员已知的任何放射性核素。放射性核素的非限制性实例包括99mTc、117mSn、177Lu、188Re、186Re、153Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu和62Cu。在其它方面，金属离子是非放射性金属，诸如187Re。
本发明的其它实施方案涉及在受试者体内对部位进行成像、诊断疾病或治疗疾病的方法，其包括。此方法可包括获得如本文所述制备的经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(EC)-糖缀合物和向受试者施用药学或诊断有效量的经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(EC)-糖缀合物，其中对所述部位进行成像，诊断疾病或治疗疾病。
将要成像的部位可以是肿瘤。此方法可另外定义为治疗癌症受试者的方法。在具体方面，癌症是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、头颈癌、骨癌、食道癌、膀胱癌、子宫癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、淋巴瘤或白血病。
在其它方面，此方法可另外定义为对受试者体内的部位进行成像的方法，其包括检测来自位于此部位的经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(EC)-糖缀合物的信号。可以使用选自PET、PET/CT、CT、SPECT、SPECT/CT、MRI、PET/MRI、SPECT/MRI、光学成像和超声波的技术来检测信号。
将要成像的部位可以是肿瘤心脏。此方法可另外定义为对心血管疾病受试者进行成像、诊断或治疗的方法。心血管疾病可以是心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌病、心脏瓣膜病、心律不齐、先天性心脏病、心绞痛、非心脏性循环充血、收缩性心力衰竭、收缩功能正常的心力衰竭或右侧心力衰竭。
在另一个实施方案中，提供包含根据实施方案的亚乙双半胱氨酸-糖缀合物和新霉素的缀合物组合物或试剂盒。在一些方面，组合物包含约0.1mg至约1.0mg新霉素/1mg亚乙双半胱氨酸-糖缀合物(例如，约0.2至0.8、0.3至0.7、0.4至0.6或约0.5mg/1mg亚乙双半胱氨酸-糖缀合物)。又在其它方面，组合物可另外包含抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或盐。例如，组合物可另外包含抗坏血酸、半胱氨酸和/或氯化亚锡。在一些特定方面，组合物包含(a)约0.5至2.0mg抗坏血酸/1mg亚乙双半胱氨酸-糖缀合物；(b)约0.1至1.0mg半胱氨酸/1mg亚乙双半胱氨酸-糖缀合物；和/或(c)约0.05至0.5mg氯化亚锡/1mg亚乙双半胱氨酸-糖缀合物。在一些方面，组合物是水溶液或已冷冻和/或冻干的溶液。
在一个相关的实施方案中，提供一种制备缀合物组合物的方法，其包括(a)将亚乙双半胱氨酸-糖缀合物和新霉素溶解在水溶液中(例如，氯化亚锡溶液)；和(b)将溶液冻干或冷冻来提供亚乙双半胱氨酸-糖缀合物组合物。同样，提供一种制备亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的金属螯合物的方法，其包括将包含亚乙双半胱氨酸-糖缀合物和新霉素的溶液与金属离子(例如，放射性金属离子)在适当条件下混合以形成螯合物。
又在另一个实施方案中，提供一种在受试者体内对部位进行成像、诊断疾病或治疗疾病的方法，其包括结合新霉素向受试者施用经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(EC)-糖缀合物。例如，此方法可包括(a)获得包含经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(EC)-糖缀合物和新霉素的组合物；和(b)向受试者施用药学或诊断有效量的组合物，其中对所述部位进行成像、诊断疾病或治疗疾病。
又在另一个实施方案中，提供包含经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸-糖缀合物和新霉素的组合物(例如，约0.1mg至约1.0mg新霉素/1mg亚乙双半胱氨酸-糖缀合物)。例如，在一些方面，组合物用于在受试者体内对部位进行成像、诊断疾病或治疗疾病。
关于本文描述的任何其它方法或组合物可采用本发明的方法和/或组合物的上下文中论述的实施方案。因此，关于一种方法或组合物的实施方案也可以适用于本发明的其它方法和组合物。
如本文所用，描述“一个/一种(a或an)”可意指一个/一种或多个/多种。如本文权利要求书中所用，在结合词汇“包含/包括”使用时，词汇“一个/一种(a或an)”可意指一个/一种或多于一个/一种。
除非明确指明术语“或”只指的是替代物或替代物相互排除，否则在权利要求书中使用术语“或”是用来意指“和/或”，尽管本公开支持只指替代物和“和/或”的定义。如本文所用，“另一个/种”可意指至少第二个/种或更多个/种。
在整个本申请中，术语“约”用来表示一个值包括装置的误差固有变差、用来确定此值的方法或在研究受试者之间存在的变化。
本发明的其它目标、特征和优势将通过以下详细描述而变得显而易见。然而，应了解，详细描述和具体实施例尽管指明了本发明的优选实施方案，但仅以说明的方式给出，因为本领域技术人员由此详细描述将显而易见在本发明的精神和范围内的各种变化和修改。
附图说明
以下各附图成本说明书的一部分并被包括在内以进一步说明本发明的某些方面。可通过参考一个或多个所述附图结合本文呈现的具体实施方案的详细描述，更好地理解本发明。
图1.ECG的有效合成。
图2.使用盐水作为洗脱剂对68Ga-ECG的TLC分析。68Ga-ECG的纯度的放射性TLC分析>96％。
图3.68/69Ga-ECG和ECG的HPLC分析(流动相：水/乙腈，9:1V/V，流速：0.5ml/min，柱：C18-extend(Agilent)，UV ABS 210nm)。68Ga-ECG的纯度的HPLC分析>96％。
图4.99mTc-ECG的ITLC(上图a，在盐水中)和HPLC(下图b，NaI检测器)分析(流动相：水/乙腈，9:1V/V，流速：0.5ml/min，柱：C18-extend(Agilent)，UV ABS：210nm)。99mTc-ECG的纯度的放射性TLC和HPLC分析>96％。
图5.对患有间皮瘤的大鼠的18F-FDG和68Ga-ECG PET成像(大鼠400μCi/大鼠，静脉注射(iv)，45分钟时获取)。使用以相应时间间隔对肿瘤和肌肉进行的计算机概括目标区域(ROI)(计数/像素)来产生动态图。动态图是从0至45分钟。
图6.患有间皮瘤的大鼠在45分钟时处理前后的68Ga-ECG PET影像(400μCi/大鼠，静脉注射，下肢)。顶部：肿瘤尺寸为1.5cm时的基线，底部：用紫杉醇进行处理(20mg/kg，静脉注射，在第7天单次给药)。T：肿瘤。
图7.在患有间皮瘤的大鼠中99mTc-EC(左侧)和99mTc-ECG(300μCi/大鼠，静脉注射，获取500,000个计数)(中间和右侧)的平面闪烁扫描术。数值是在1小时(上图框)和2小时(下图框)时的肿瘤与肌肉的计数密度比。T：肿瘤。
图8.G-Ac-T的1H NMR
图9.T-G-(Ac)4的13C NMR
图10.T-G-(Ac)4的MS
图11.EC-G的1H NMR
图12.EC-G的13C NMR
图13.EC-G的质谱
图14.EC-G的HPLC
图15.99mTcEC-G(ITLC，使用盐水作为洗脱剂)
图16.使用盐水作为流动相的99mTc-EC-G的瞬时薄层色谱分析。纸：Waterman 1号；货号：3030614。左图框是使用本文公开的试剂盒制备的产品；右图框是标准99mTc-EC-G。
图17.使用水/MeCN(9:1)作为洗脱剂以0.50mL/min的流速对使用本文公开的试剂盒制备的99mTc-EC-G进行的HPLC分析。柱：Extend C18；SN：USFK004129，Agilent)。
图18.使用水/MeCN(9:1)作为洗脱剂以0.50mL/min的流速对标准99mTc-EC-G进行的HPLC分析。柱：Extend C18；SN：USFK004129，Agilent)。
图19.用试剂盒制造的和标准的99mTc-EC-G在13762大鼠乳腺肿瘤细胞中的吸收。左列是试剂盒产品，且右列是标准产品。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及制备噻唑烷-糖缀合物作为前体来制备亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的新型合成方法。本发明还提供亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的合成方法。在一些方面，这些合成方法与美国专利公布No.20100055035(以引用方式并入本文中)中所述的其它方法相比可避免向亚乙双半胱氨酸(EC)添加的需要保护基并增加方法的效率和最终产品的纯度。
在某些方面，本发明方法的至少一部分在有机溶剂中进行。用于本发明方法的溶剂选择将为本领域的普通技术人员所知。溶剂选择例如可取决于哪一(几)种将促进所有试剂溶解，或例如取决于哪一(几)种将最有利于所需的反应(尤其如果已知反应机制)。溶剂例如可包括极性溶剂和/或非极性溶剂。溶剂可以是极性非质子溶剂，诸如二甲亚砜。溶剂选择包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、甲醇、乙醇、己烷、二氯甲烷、四氢呋喃，和/或乙腈。在一些实施方案中，溶剂包括乙醇、二甲基甲酰胺和/或二噁烷。对于任何具体的反应或纯化程序，都可以选择一种以上的溶剂。也可以将水混合到任何溶剂选择中；此例如可用来增强一种或多种反应物的溶解度。还提供了基于湿(水性)化学的方法。
如本文所述，本发明的一些方面涉及使用保护基以在与噻唑烷或其衍生物的反应中保护氨基糖。然而，如在美国专利公布No.20100055035中，本发明各方面可避免向亚乙双半胱氨酸(EC)添加保护基的需要。
当化学反应选择性地在多官能团化合物中的一个反应部位进行时，其它反应部位必须暂时阻断。如本文所用的“保护基”或“受保护亲核基”定义为用于此暂时阻断目的的基团。在合成本发明的大分子期间，必须在合成的各个阶段使用保护基(或保护剂)来保护各个官能团。本领域技术人员熟知多种方法可用于完成此步骤。对于保护剂而言，它们的反应性、设置和使用例如参见以引用的方式全部并入本文中的Greene和Wuts(1999)。保护基的作用在于在后续反应期间保护一个或多个官能团(例如，-NH2、-SH、-COOH)，后续反应将因为游离(换句话说，不受保护的)官能团将反应并以与后续反应所需要的游离不一致的方式被官能化，或游离官能团将干扰反应而不能良好进行。相同的保护基可用来保护一个或多个相同或不同的官能团。不同的保护基也可以用来在多个步骤中保护本发明的大分子中的相同类型的官能团。
在具体方面，可保护作为原料的氨基糖的羟基。羟基(或醇)保护基为本领域技术人员所熟知。例如，参见Greene和Wuts(1999)，第2章。所述保护基可以通过本领域技术人员熟知的保护剂来设置。这些基团的去除也是本领域技术人员熟知的。
合适的羟基保护基可选自酯类或醚类。酯类(诸如乙酸酯、苯甲酰基、叔丁基羰基和三氟乙酰基)可通过酸性或碱性条件去除。醚类(诸如甲氧基、乙氧基和三苄基甲基)可通过较强的酸性或碱性条件去除。优选的保护基是乙酸酯。
本发明涵盖混合氨基糖与噻唑烷羧酸的方法。混合条件可包括适合在氨基糖与噻唑烷羧酸之间形成肽键的任何条件，诸如一种或多种偶联剂或催化剂。如本文所用的偶联剂是用于促进氨基和羧基偶联形成肽键的试剂。此类试剂为本领域的普通技术人员所熟知，而且可用在本发明方法的某些实施方案中。偶联剂的实例包括但不限于磺基-N-羟基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)、二甲氨基吡啶(DMAP)、二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)和二环己基碳二亚胺(DCC)。其它碳二亚胺也设想作为偶联剂。偶联剂例如在Bodansky,1993和Grant,1992中论述。所述偶联剂可单独使用或彼此组合或与其它药剂组合使用以促进缀合。缀合产物然后例如可通过硅胶柱色谱法或HPLC来纯化。
在本发明的一些方面，不需要独立的去保护反应。还原反应可去除保护基，同时将噻唑烷-糖缀合物转化为亚乙双半胱氨酸-糖缀合物。所述还原反应包括使用包含碱金属和电子源(例如路易斯碱(Lewis base))的还原剂。碱金属可以是锂、钠或钾。电子源可以是诸如液氨、甲胺、乙胺或乙二胺的路易斯碱。在一个具体方面，还原可以是伯奇还原。例如，用于伯奇还原的还原剂包含锂或钠金属和液氨。在替代的实施方案中，还原剂包含锂金属、钠金属、钾金属或钙金属以及甲胺或乙胺。伯奇还原反应混合物可包括溶剂混合物。此溶剂混合物可包含异丙醇(IPA)、叔丁醇、四氢呋喃(THF)、氨或其组合。视所用试剂而定，伯奇还原可以在约-80℃至约55℃的温度下进行。当使用液氨作为试剂时，还原可以在约-80℃至约-35℃下进行。当使用甲胺或乙胺作为试剂时，还原可以在约-10℃至约10℃的温度下进行。使伯奇还原反应混合物在上述温度下维持约10分钟至约4小时。
如上文提到的，本领域普通技术人员将熟悉纯化本发明化合物的方法。如本文所用，“纯化”指的是相对于物料在纯化前的纯度而言任何可测量的纯度增加。本发明的每种化合物一般都可能纯化，包括纯化中间物以及纯化最终产物。下文解释的通用方法中并非总是包括纯化步骤，但本领域的普通技术人员将了解化合物一般可以在任何步骤进行纯化。纯化方法的实例包括凝胶过滤、尺寸排阻色谱法(也称作凝胶过滤色谱法、凝胶渗透色谱法或分子排阻)、透析、蒸馏、再结晶、升华、衍生、电泳、硅胶柱色谱法和高效液相色谱法(HPLC)(包括正相HPLC和逆相HPLC)。在某些实施方案中，特别排除尺寸排阻色谱法和/或透析作为本发明化合物的纯化形式。例如，通过硅胶柱色谱法或HPLC纯化化合物提供产生极高纯度的目标化合物的益处，通常高于通过其它方法纯化化合物时。也可以测定本发明化合物的放射化学纯度。测定放射化学纯度的方法在本领域中熟知，且包括色谱方法以及放射性检测方法(例如，放射自显影术分析)。下文提供通过有机和湿式方法制备并通过不同方法纯化的化合物的纯度比较实例。
测定化合物纯度的方法为本领域技术人员所熟知，且在非限制性实例中包括放射自显影术、质谱法、熔点测定、紫外分析、量热分析、(HPLC)、薄层色谱法和核磁共振(NMR)分析(包括但不限于1H和13C NMR)。在一些实施方案中，可使用量热方法来滴定中间物或最终产物的纯度。在一个实施方案中，通过将未知化合物与具有已知纯度的化合物相比较来测定未知化合物的纯度：此比较可以是比率的形式，其测量值描述了未知物的纯度。在各种仪器(例如，分光光度计、HPLC、NMR)上可用的软件以及本领域技术人员已知的其它方式可辅助本领域技术人员进行这些测定。
本发明还涵盖一种或多种金属离子与亚乙双半胱氨酸-糖缀合物螯合(也称为配位)来产生经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(EC)-糖缀合物。此类螯合步骤可以在有机溶剂中进行。在其它实施方案中，螯合在水性介质中进行。在某些实施方案中，螯合剂EC和糖可能各自都有助于金属离子的螯合。在优选的实施方案中，金属离子只与螯合剂EC螯合。螯合的金属离子例如可以通过离子键、共价键或配位共价键(也称为配价键)来键合。此类配位方法为本领域技术人员所熟知。在一个实施方案中，可以通过将金属离子混合到含有亚乙双半胱氨酸-糖缀合物的溶液中来进行配位。在另一个实施方案中，可以通过将金属离子混合到含有EC-糖缀合物的溶液中来进行配位。
在一些非限制性实例中，金属离子可以是锝、铟、铼、镓、铜、钬、铂、钆、镥、钇、钴、钙、砷或其任何同位素。本文所述的任何金属离子都可以与本发明的化合物螯合。
本发明的某些方面涉及其中治疗部分与本发明的螯合剂缀合物(诸如亚乙双半胱氨酸-糖缀合物)缀合的组合物。在某些实施方案中，本发明的组合物可用于双重成像和疗法中。在某些具体实施方案中，治疗部分是作为已知或疑似对治疗或预防受试者的过度增殖疾病有益的药剂的部分。受试者可以是动物，诸如哺乳动物。在某些具体实施方案中，受试者是人类。
在本发明的其它实施方案中，治疗部分是治疗性金属离子(例如，Re-188、Re-187、Re-186、Ho-166、Y-90、Sr-89和Sm-153)，且金属螯合的亚乙双半胱氨酸-糖缀合物是可用于治疗或预防过度增殖疾病的治疗剂(而非成像剂)的药剂。
过度增殖疾病在本文中定义为与异常细胞生长或异常细胞更新相关的任何疾病。例如，过度增殖疾病可以是癌症。如本文所用的术语“癌症”被定义为细胞在组织中的不受控和渐进式生长。技术人员了解存在其它同义术语，诸如赘生物或恶性肿瘤或肿瘤。预期任何类型的癌症由本发明的方法来治疗。例如，癌症可以是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、头颈癌、骨癌、食道癌、膀胱癌、子宫癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、淋巴瘤或白血病。在本发明的其它实施方案中，癌症是转移癌。
在本发明的某些实施方案中，本发明的组合物适于双重化学疗法和放射疗法(放射化学疗法)。例如，如本文列举的螯合剂EC-糖缀合物可与作为治疗性金属离子的金属离子以及治疗性部分(诸如抗癌部分)螯合。作为另一个实例，治疗性金属离子可与EC-糖缀合物中的EC和糖部分螯合。
例如，金属离子可以是β-发射体。如本文所定义，β发射体是发射任何范围的β能量的任何药剂。β发射体的实例包括Re-188、Re-187、Re-186、Ho-166、Y-90和Sn-153。本领域的普通技术人员将熟悉用于治疗过度增殖疾病(诸如癌症)的这些药剂。
本领域普通技术人员将熟悉可用于施用本发明化合物的化学治疗方案和放射疗法方案的设计。如下文列举，这些药剂可以与针对治疗过度增殖疾病(诸如癌症)的其它治疗方式组合使用。此外，本领域的普通技术人员将熟悉选择适当的剂量施用给受试者。方案可涉及单次剂量或多次剂量。将使用本领域的普通技术人员熟悉的方案来监控患者的毒性和对治疗的响应。
本发明的药物组合物包含治疗或诊断有效量的本发明的组合物。短语“药学或药理学上可接受”或“治疗有效”或“诊断有效”指的是在视情况施用给动物(诸如例如人类)时不产生不利、过敏或其它不当反应的分子实体和组合物。如以引用的方式并入本文的Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990所示范，本领域技术人员鉴于本公开将了解治疗有效或诊断有效的组合物的制备。另外，对于动物(例如人类)施用而言，将了解制剂将满足如FDA生物制品标准办公室(FDA Office ofBiological Standards)所要求的无菌性、产热原性、通用安全性和纯度标准。
如本领域的普通技术人员已知，如本文所用，“包含治疗有效量的组合物”或“包含诊断有效量的组合物”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、诸如此类物料及其组合。除非任何常规的载体与活性成分不相容，否则涵盖它在本发明组合物中的用途。
视以固体、液体或气雾剂形式施用以及对于诸如注射的施用途径而言是否需要无菌而定，本发明的组合物可包含不同类型的载体。如本领域的普通技术人员已知，本发明的组合物可以通过以下方式：静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、病变内、颅内、关节内、前列腺内、胸腔内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、外用、肿瘤内、肌肉内、腹膜内、皮下、结膜下、小囊内、粘膜、心包内、脐内(intraumbilically)、眼内、口服、外用(topically)、局部(locally)、注射、输注、连续输注、直接局部灌注浸浴靶细胞，经由导管、经由灌洗在脂质组合物(例如脂质体)中来施用或通过其它方法或以上的任意组合来施用。
向患者施用的本发明的组合物的实际需要量可以由患者的身体和生理学因素来决定，诸如体重、疾患的严重性、待成像的组织、接受治疗的疾病类型、先前或同时进行的成像或治疗性干预、自发病和施用途径。负责施用的执业医生在任何情况下都将决定组合物中的活性成分浓度和对于个别受试者的适当剂量。
在某些实施方案中，药物组合物例如可包含至少约0.1％的螯合剂-金属离子螯合物。在其它实施方案中，活性化合物可占约2％至约75％之间的重量单位，或例如约25％至约60％之间及其间可推导的任何范围。在其它非限制性实例中，剂量也可以包括约0.1mg/kg/体重至约1000mg/kg/体重或此范围内的任何量，或每次施用为大于1000mg/kg/体重的任何量。
在任何情形下，组合物可包含各种抗氧化剂来延迟一种或多种组分的氧化。另外，可以通过防腐剂来防止微生物的作用，所述防腐剂诸如各种抗细菌剂和抗真菌剂，包括但不限于对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合。
本发明的组合物可配制成游离碱、中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与衍生自无机碱或有机碱的游离羧基形成的盐，所述无机碱诸如例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁；所述有机碱诸如异丙胺、三甲胺、组氨酸或普鲁卡因。
在组合物是液体形式的实施方案中，载体可以是溶剂或分散介质，其包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、脂质(例如，甘油三酯、植物油、脂质体)及其组合。例如可以通过使用涂层(诸如卵磷脂)；通过分散在诸如例如液体多元醇或脂质的载体中维持所需的粒度；通过使用表面活性剂(诸如例如羟丙基纤维素)；或此类方法的组合来维持适当的流动性。在许多情形下，优选的将是包括等渗剂，诸如例如糖、氯化钠或其组合。
可以使用诸如过滤灭菌的技术来制备无菌可注射溶液。一般通过将各种灭菌活性成分掺入含有碱性分散介质和/或其它成分的无菌媒介物中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液、悬浮液或乳液的无菌粉末的情形下，优选的制备方法是从其预先经过无菌过滤的液体介质产生活性成分+任何其它目标成分的粉末的真空干燥或冷冻干燥技术。如果必要，液体介质应该适当缓冲，且液体稀释剂首先赋予等渗性，然后与足够的盐水或葡萄糖一起注射。还涵盖了制备高度浓缩的组合物以用于直接注射，其中设想使用DMSO(二甲亚砜)作为溶剂来产生极快渗透，向小面积传递高浓度的活性剂。
组合物在制造和储存条件下必须稳定，并进行防腐以防微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。应了解，内毒素污染应该最低程度地保持在安全水平，例如小于0.5ng/mg蛋白质。
在具体实施方案中，可以通过在组合物中使用延迟吸收的药剂(诸如例如单硬脂酸铝、明胶或其组合)来延长可注射组合物的吸收。
本发明的组合物可用在本领域的普通技术人员已知的多种用于成像的核医学技术中。例如，涵盖伽玛照相机成像作为一种可用于测量来自与EC-糖缀合物螯合的金属离子的信号的成像方法。本领域的普通技术人员将熟悉应用伽玛照相机成像的技术(例如参见Kundra等人，2002，以引用方式特别并入本文中)。
放射性核素成像模式(正电子发射断层摄影术(PET)；单光子发射计算机断层摄影术(SPECT))是绘制放射性核素标记的放射性示踪剂的位置和浓度的诊断性断面成像技术。尽管CT和MRI提供关于肿瘤位置和范围的重要解剖学信息，但这些成像模式无法充分地区分来自水肿、放射性坏死、分级或神经胶质增生的侵袭性病变。PET和SPECT可以用于通过测量代谢活性来定位和表征肿瘤。
PET和SPECT提供关于细胞水平信息的信息，诸如细胞活力。在PET中，患者摄取或被注射发射正电子的轻度放射性物质，所述物质可以在物质通过身体时进行监控。例如在一种常见应用中，给予患者带有正电子发射体的葡萄糖，并在它们执行不同任务时对它们的大脑进行监控。由于大脑在工作时使用葡萄糖，因此PET影像显示脑部活性高的地方。
与PET紧密相关的是单光子发射计算机断层摄影术或SPECT。两者之间的主要区别在于SPECT不使用发射正电子的物质，而使用发射低能光子的放射性示踪剂。SPECT对于诊断冠状动脉疾病是有价值的，并且在美国每年已进行大致250万次SPECT心脏研究。
用于成像的PET放射性药物通常由诸如11C、13N、15O、18F、82Rb、62Cu和68Ga的正电子发射体来标记。SPECT放射性药物通常由诸如99mTc、201Tl和67Ga的正电子发射体来标记。关于脑部成像，根据血脑屏障渗透性(BBB)、脑灌注与代谢受体结合和抗原抗体结合(Saha等人，1994)对PET和SPECT放射性药物进行分类。血脑屏障SPECT药剂(诸如99mTcO4-DTPA、201Tl和[67Ga]柠檬酸盐)被正常的脑细胞排斥，但由于BBB改变而进入肿瘤细胞。SPECT灌注剂(诸如[123I]IMP、[99mTc]HMPAO、[99mTc]ECD)是亲脂性药剂，且因此扩散到正常大脑中。重要的受体结合SPECT放射性药物包括[123I]QNE、[123I]IBZM和[123I]碘西尼。这些示踪剂结合特异性的受体，而且对于评估受体相关疾病具有重要作用。
涵盖了计算机断层摄影术(CT)作为本发明范畴中的一种成像模式。通过从不同角度采用一系列X射线，有时超过一千种，然后用计算机将它们进行合并，CT可能构建身体任何部分的三维影像。进行计算机编程来从任何角度并以任何深度来展示二维切片。
在CT中，当初始CT扫描不能诊断时，静脉内注射不透射线的造影剂可有助于识别和描绘软组织肿块。类似地，造影剂有助于评定软组织或骨骼病变的血管形成。例如，使用造影剂可以有助于描绘肿瘤与邻近血管结构的关系。
例如，CT造影剂包括含碘化造影剂。这些药剂的实例包括碘酞酸盐、碘海醇、泛影酸盐、碘帕醇、乙碘油和碘番酸盐。也已经报道钆药剂可用作CT造影剂(例如，参见Henson等人，2004)。例如，已将钆喷酸盐药剂用作CT造影剂(在Strunk和Schild,2004中讨论)。
磁共振成像(MRI)是一种比CT更新的成像模式，它使用高强度的磁铁和射频信号来产生影像。生物组织中最丰富的分子种类是水。水质子核的量子机械“自旋”最终在成像实验中产生信号。在MRI中，将待成像的样品放置在强静磁场(1至12特斯拉(Tesla))中，并用射频(RF)放射脉冲激发自旋以在样品中产生净磁场。各种磁场梯度和其它RF脉冲然后作用于自旋来将空间信息编码至记录的信号中。通过收集和分析这些信号，可能计算出如同CT影像一样通常在二维切片中显示的三维影像。
MR成像中所用的造影剂与在其它成像技术中所用的造影剂不同。它们的目的在于帮助区分具有相同信号特征的组织组分并缩短弛豫时间(这将在T1加权自旋回波MR影像上产生更强的信号并在T2加权影像上产生较低强度的信号)。MRI造影剂的实例包括钆螯合物、锰螯合物、铬螯合物和铁粒子。
CT和MRI二者都提供了有助于区分组织边界和血管结构的解剖学信息。与CT相比，MRI的不足之处包括较低的患者耐受性、在起搏器和某些其它植入的金属装置中的禁忌以及与多种原因(最重要的是运动)相关的假象(Alberico等人，2004)。另一方面，CT快速、耐受良好且容易得到，但比MRI具有较低的对比分辨率而且需要碘化造影剂和电离放射(Alberico等人，2004)。CT和MRI二者的不足之处在于任一种成像模式都不提供细胞水平的功能信息。例如，任一种模式都不提供有关细胞活力的信息。
光学成像是另一种成像模式，已经在特殊的医学领域获得广泛接受。实例包括细胞组分的光学标记和血管造影术，诸如荧光素血管造影术和吲哚菁绿血管造影术。光学成像剂的实例包括例如荧光素、荧光素衍生物、吲哚菁绿、俄勒冈绿(Oregon green)、俄勒冈绿衍生物的衍生物、罗丹明绿、罗丹明绿的衍生物、曙红、赤藓红、德克萨斯红(Texas red)、德克萨斯红的衍生物、孔雀石绿、纳米金磺基琥珀酰亚胺酯、级联蓝、香豆素衍生物、萘、吡啶基噁唑衍生物、级联黄染料或达泊索染料(dapoxyl dye)。
另一种获得广泛接受的生物医学成像模式是超声波。超声波成像已经用于非侵袭性地提供机体软组织结构和血流信息的实时断面甚至三维影像。高频声波和计算机可以产生血管、组织和器官的影像。
对血流超声波成像可受到多种因素的限制，诸如血管的大小和深度。相对近期的发展，超声造影剂包括全氟物和全氟物类似物，它们被设计成通过帮助增强灰阶影像和多普勒信号(Doppler signal)来克服这些限制。
本发明的某些实施方案涉及使用包括测量来自成像部分-螯合剂-金属离子复合物的第一信号和第二信号的两种成像模式对受试者体内的部位进行成像的方法。第一信号来自金属离子且第二信号来自成像部分。如上所述，本领域的普通技术人员已知的任何成像模式都可以用在本发明的成像方法的这些实施方案中。
成像模式可以在施用包含诊断有效量的本发明组分的组合物期间或此后的任何时间进行。例如，可以在施用本发明的双成像组合物期间或在此后的任何时间进行成像研究。在一些实施方案中，在施用双成像剂的同时，或在施用双成像剂后约1秒、1小时、1天或任意长的时间，或在任何所述时间之间的任意时间开始进行第一成像模式。
可以与第一成像模式同时或在第一成像模式后的任意时间进行第二成像模式。例如，可以在第一成像模式完成后约1秒、约1小时、约1天或任意长的时间，或在任何所述时间之间的任意时间进行第二成像模式。在本发明的某些实施方案中，同时进行第一和第二成像模式以便它们在施用药剂后同时开始。本领域的普通技术人员将熟悉本发明所涵盖的各种成像模式的实施。
在本发明的双成像方法的一些实施方案中，使用相同的成像装置来进行第一成像模式和第二成像模式。在其它实施方案中，使用不同的成像装置来进行第二成像模式。本领域的普通技术人员将熟悉可用于进行第一成像模式和第二成像模式的成像装置，且技术人员将熟悉使用这些装置来产生影像。关于诊断和治疗方法的更多详情可见于US 2008/0107198(以引用的方式并入本文中)。
将包括以下实施例来说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应了解，下文实施例中公开的技术代表发明人发现的良好在本发明实践中良好作用的技术，且因此可以被认为是构成用于其实践的优选方式。然而，本领域技术人员根据本公开应了解在公开的具体实施方案中可进行多种改变且在不偏离本发明的精神和范围下仍获得相同或类似的结果。
实施例
实施例1-合成N,N-亚乙双半胱氨酸-葡萄糖胺(EC-G)。参见图1。
通用
所有化学品和溶剂都从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)获得。在德州大学安德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center，UTMDACC；Houston,TX)的核心设备上，在Bruker 300MHz光谱仪上进行核磁共振(NMR)，并在Waters Q-TOF Ultima质谱仪(Milford,MA)上进行质谱。化学位移以δ(ppm)报道，且J值以赫兹(Hertz)报道。FDG由UTMDACC的核医学科获得。
合成ECG
步骤1.合成T-G-(Ac)4
向噻唑烷-4-羧酸(T)(2.6g，0.02mol)在DMF(20ml)和5.0ml三甲胺中的溶液中添加1-羟基苯并三唑水合物2.7g(0.02mol)。30分钟后，向混合物中添加1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-氨基--D-吡喃葡萄糖盐酸盐(G-(Ac)4)(7.7g，0.02mol)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC；4.2g，0.02mol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP；1.2g，0.01mol)并在室温下搅拌过夜。将溶液在高真空下蒸发至干燥。向残留物中添加二氯甲烷(CH2Cl2)(50ml)并放置在4℃下过夜，然后过滤。通过用CH2Cl2/MeOH(95/5，V/V)洗脱的硅胶纯化产物来产生白色产物T-G-(Ac)44.08g(44.2％)。使用NMR和质谱分析法来证实T-G-(Ac)4的结构。
步骤2.还原反应
向T-G-(Ac)4(4.08g，8.8mmol)在液氨(170g)的溶液中逐块添加钠。溶液的颜色缓慢变成深蓝色。30分钟后，添加小量氯化铵。通过减压除去液氨。用甲醇(100ml)研磨残留的固体。然后将固体过滤并用另外的甲醇(50ml)洗涤以产生粗产物4.16g。为了获得分析纯的ECG，将粗产物(0.1g)溶解在1.0ml的HCl(0.1N)中并通过用水洗脱的Sephadex柱纯化。合并含水级分并冻干来产生EC-G 0.029g(46.7％)。使用NMR、质谱分析法和HPLC来证实ECG的结构。
结果
合成方案在图1中示出。通过两个步骤的反应来合成ECG。在第一步骤中，使噻唑烷-4-羧酸(T)与1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-氨基--D-吡喃葡萄糖盐酸盐(G-(Ac)4)在1-羟基苯并三唑水合物、DCC和DMAP的存在下反应。纯化后，产物T-G-(Ac)4的产率是44.2％。1H NMR(D2O,δ):1.97-2.14(m,12H),3.88(t,1H),3.93(s,2H,),4.05-4.10(m,6H)4.22-4.30(m,2H,),5.09(t,1H),5.34(t,1H),5.80(d,1H),6.93(d,1H,)。13C NMR(D2O,δ):171.19,171.00,170.65,169.35,166.35,141.76,92.05,82.45,72.79,72.02,68.02,61.73,60.39,53.21,42.32,20.84,20.68,20.58,20.55。FAB MS m/z:462.5。
在第二步骤中，用液氨中的钠还原T-G-(Ac)4(伯奇还原)。用Sephadex柱纯化粗产物以产生ECG(46.7％)。HPLC表明纯度超过82％。1H NMR(D2O,δ):3.15-3.20(m,4H),3.78-4.05(m,6H),4.08-4.15(m,8H),4.2-4.3(d,2H),4.68-4.73(d,2H),5.19-5.21(d,2H)。13CNMR(D2O,δ):174.81,174.56,94.95,90.87,90.84,75.96,73.91,73.85,71.59,70.71,70.66,70.10,69.88,60.72,60.62,56.72,54.11,23.33,22.23,21.96。FAB MS m/z:591。
实施例2-合成冷Ga-ECG
向ECG(60mg，0.1mmol)在0.5ml水中的溶液中添加在0.2ml水中的69GaCl3(20mg，0.11mmol)。用0.1N NaOH(50μl)将pH值调节到4至5。将溶液在60℃下加热30分钟。通过用水洗脱的Sephadex柱纯化产物来产生Ga-ECG。冻干后，获得呈白色固体状的Ga-ECG(52mg，78.1％)。使用NMR、质谱分析法和HPLC来证实69Ga-ECG的结构。
冷69Ga-ECG的NMR是1H NMR(D2O,δ):2.94-3.38(m,8H),3.43-3.65(m,4H),3.50-3.80(m,10H),3.92-4.02(t,2H),4.23-4.34(d,2H),5.15-5.34(d,2H),13C NMR(D2O,δ):175.51,175.16,95.55,90.85,90.67,75.76,74.90,73.55,71.59,70.71,70.66,70.10,69.88,60.72,60.62,56.72,54.11,23.53,22.83,22.16。68Ga-ECG和99mTc-ECG的纯度的放射性TLC和HPLC分析>96％(图2-4)。使用冷69Ga-ECG的HPLC来证实68Ga-ECG的结构(图3)。
实施例3-放射性合成68Ga-ECG和99mTc-ECG
68GaCl3由用0.1N HCl洗脱的68Ge/68Ga产生器(Eckert Ziegler,Valencia,CA)获得。向ECG(1.2mg)在0.1ml水中的溶液中添加68GaCl3(120μl，300μCi)，并用NaHCO3(40μl，0.1N)将pH值调节到4-5。将溶液在60℃下加热15分钟。高锝酸钠(Na99mTcO4)通过Covidien(Houston，TX)的99Mo/99mTc产生器获得。通过向ECG(5mg)和氯化亚锡(SnCl2，100μg)的冻干残留物中添加99mTc-高锝酸盐(40至50mCi)来实现99mTc-ECG的放射性合成。在pH6.5下进行ECG与99mTc的络合。通过用盐水洗脱的TLC(Waterman 1号，Aldrich-Sigma,St.Louis,MO)测定放射化学纯度。在用乙腈/水(1:9，V/V)洗脱的C-18逆相柱(C18-extend,Agilent,SantaClara,CA)上以0.5ml/min的流速进行装配有NaI检测器和UV检测器(210nm)的高效液相色谱法(HPLC)。使用冷69Ga-ECG的HPLC来证实68Ga-ECG的结构。
实施例4-放射性示踪剂在患有间皮瘤的大鼠体内的生物分布
将雌性Fischer 344大鼠(150±25g)(Harlan Sprague-Dawley,Indianapolis,IN)(n＝3只大鼠/时间点)用来自IL-45细胞系的恶性胸膜间皮瘤细胞接种。将肿瘤细胞(106个细胞/大鼠)注射(肌肉内注射)到后肢中。在接种后14至17天，当肿瘤直径约1cm时进行研究。在组织分布研究中，对每只动物注射(静脉内注射，10μCi/大鼠，10μg/大鼠)99mTc-ECG、68Ga-ECG和18F-FDG。在0.5至4小时时处死大鼠。将选定的组织切除，称重并使用γ射线计数器(Packard Instruments,Downers Grove,IL)对放射活性进行计数。计算示踪剂在每种样品中的生物分布，以每克组织湿重的注射剂量的百分比(％ID/g)表示。
68Ga-ECG、99mTc-ECG和18F-FDG的肿瘤和组织吸收(％ID/g)在表1-3中示出。99m Tc-ECG的最高肿瘤吸收是在注射后30分钟时的0.47，且在注射后240分钟时下降至0.08。肿瘤吸收(％ID/g)、肿瘤/肺、肿瘤/血液和肿瘤/肌肉计数密度比对于99m Tc-ECG(30-240分钟)来说分别为0.47±0.06至0.08±0.01、0.71±0.07至0.85±0.04、0.47±0.03至0.51±0.01和3.49±0.24至5.06±0.25；对于68Ga-ECG(15-60分钟)来说是0.70±0.06至0.92±0.08、0.64±0.05至1.15±0.08、0.42±0.03至0.67±0.07和3.84±0.52至7.00±1.42；对于FDG(30-180分钟)来说是1.86±0.22至1.38±0.35、3.18±0.44至2.92±0.34、4.19±0.44至19.41±2.05和5.75±2.55至3.33±0.65。对于68Ga-ECG和99mTc-ECG组观察到较高的肾脏吸收，推测可能是因为EC和EC-缀合物可与肾脏中的肾小管相互作用(Yang等人，2003)。
实施例5-闪烁成像研究
使用患有来自IL-45细胞系的恶性胸膜间皮瘤(在后肢处)的雌性Fischer 344大鼠(150±25g)进行成像研究。在接种后14至17天，当肿瘤直径约1cm时进行研究。从嵌入台架坐标系的的PET/CT数据采集的微PET(Inveon)或从装配有低能平行孔准直仪的M-γ照相机(Siemens Medical Systems,Inc.,Hoffman Estates,IL)获得闪烁影像。对每只动物施用99mTc-ECG(300μCi/大鼠，静脉注射)、68Ga-ECG和18F-FDG(400μCi/大鼠，静脉注射)，并在0.5至4小时时获得影像。为了证实68Ga-ECG可用于影像引导疗法，用紫杉醇(20mg/kg，静脉注射，单次注射)处理肿瘤体积为1.5cm的相同患有间皮瘤的大鼠(n＝3)。在处理之前和在紫杉醇处理后第7天，用68Ga-ECG对患有肿瘤的大鼠成像。使用计算机描绘的目标区域(ROI)(计数/像素)来测定99mTc-ECG的肿瘤-背景的计数密度比。使用在相应时间间隔下肿瘤和肌肉的计算机描绘所关注区域(ROI)(计数/像素)来产生68Ga-ECG和18F-FDG的动态图。动态图是从0至45分钟。选择紫杉醇是因为它在细胞系研究中通过对葡萄糖转运体(Glut-1)的抑制而产生抗增殖作用(Rastogi等人，2007)。还报道了间皮瘤对动物模型中的紫杉醇治疗有反应(Schulz等人，2011)。
施用了68Ga-ECG、99mTc-ECG和18F-FDG的大鼠的闪烁影像显示在0.5-4小时时肿瘤清晰可见(图5-7)。68Ga-ECG和18F-FDG的肿瘤吸收动态图显示了类似的转运形式(图5)。68Ga-ECG能监控紫杉醇在相同的患有间皮瘤的大鼠体内的治疗反应(图6)。随机选择接受了99mTc-ECG的两只大鼠(中间和右侧)来与在同一成像板下接受了99mTc-EC的大鼠(左侧)进行比较。在1和2小时时，99mTc-ECG组中的肿瘤比99mTc-EC(对照)组显示高得多的吸收(图7)。
总而言之，高产率地实现了ECG的有效合成。制备高放射化学纯度的68Ga-ECG和99mTc-ECG。生物分布和平面成像研究表明了使用68Ga-ECG和99mTc-ECG使间皮瘤成像的药物动力学分布和可行性。68Ga-ECG和99mTc-ECG示出在测试的模型中，在间皮瘤中的吸收增加，表明它们用于评定肿瘤体积是可行的。68Ga-ECG和99mTc-ECG可用于筛选、诊断、分段和评定治疗针对所有癌症类型的功效。
实施例6-制造EC-G试剂盒
通过将1.0mg EC-G溶解在0.1mL水中来制造单一试剂盒EC-G。向其中添加在0.1mL水中的1mg L-抗坏血酸、在0.1mL中的0.5mg新霉素、0.5mg L-半胱氨酸和0.1mL的1mg/mL的氯化亚锡溶液。将产物冻干用于单一的冷却试剂盒。通过使用盐水作为流动相的瞬时薄层色谱法来分析使用试剂盒制得的99mTc-EC-G。结果表明试剂盒产物以及标准99mTc-EC-G产物的滞留相同(图16)。还通过使用水/MeCN(9:1)作为洗脱剂的HPLC以0.50mL/min的流速来分析试剂盒产物和标准产物(图17和18)。由在13762大鼠乳腺肿瘤细胞中的吸收来分析试剂盒产物和标准产物的吸收。发现试剂盒产物比标准产物具有高出5倍的更好吸收(图19)。
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Claims (18)

1.一种制备噻唑烷-糖缀合物的方法，其包括
(A)将氨基糖与不受保护的噻唑烷羧酸混合，由此产生所述噻唑烷-糖缀合物，所述氨基糖选自氨基己糖或氨基戊糖；和
(B)用包含碱金属和电子源的还原剂来还原所述噻唑烷-糖缀合物，由此提供亚乙双半胱氨酸-糖缀合物，所述碱金属选自锂、钠、钾或钙金属，其中所述电子源是路易斯碱。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述氨基己糖是葡萄糖、半乳糖、甘露糖、艾杜糖、塔罗糖、阿卓糖、阿洛糖、古洛糖或果糖的氨基衍生物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述氨基己糖是葡萄糖胺。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述氨基戊糖是核糖、木糖、阿拉伯糖或来苏糖的氨基衍生物。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖是在所述糖的2’位置处具有氨基的糖。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述氨基糖的羟基受保护。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述氨基糖是1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-氨基-α-D-吡喃葡萄糖盐酸盐。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述混合是在有机溶剂中进行。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、甲醇、乙醇、己烷、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或其混合物。
10.如权利要求1所述的方法，其还包括在所述还原之前纯化所述噻唑烷-糖缀合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述噻唑烷-糖缀合物是通过硅胶柱色谱法、HPLC或其组合来纯化。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述碱金属是锂、钠或钾。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述电子源是液氨、甲胺、乙胺、乙二胺或其组合。
14.如权利要求1所述的方法，其还包括使金属离子与所述亚乙双半胱氨酸-糖缀合物螯合来产生经金属离子标记的亚乙双半胱氨酸(EC)-糖缀合物，所述金属离子选自由锝离子、镓离子、铼离子和铑离子组成的组。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述金属离子是放射性核素。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述放射性核素选自99mTc、188Re、186Re、67Ga和68Ga。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述金属离子是非放射性金属。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述非放射性金属是187Re。
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