CN112649542A - 一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种分析时间短、灵敏度高、重现性好的法维拉韦中二环己胺的气相检测方法。本发明采用质量百分比浓度单位为g/g的30％氢氧化钠溶液，并加热放置，可排除基质对检测物二环己胺的干扰，线性良好，定量准确；加入30％氢氧化钠溶液可以消除酚羟基对检测物的反应吸附作用，通过样品加碱处理放置后进样，结果准确，重现性好。

Description

一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法
技术领域
本发明涉及化学分析及检测领域，具体涉及法维拉韦中二环己胺含量的气相色谱检测方法。
背景技术
法维拉韦(favipiravir，T-705)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是新型RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药，对A型流感(包括禽流感和甲型H1N1流感感染)病毒有较好的治疗作用，其结构式如下
Figure BDA0002897191180000011
法维拉韦的合成路线中所用的二环己胺属于易燃、高毒的物质，生产过程中对这些有毒物质进行准确、迅速的定量检测时十分重要的，以便在产品中有效地去除，控制产品质量。法匹拉韦中二环己胺含量的常规气相色谱检测方法，经过有机溶剂溶解后进样，存在二环己胺回收率低等问题。
发明内容
为了克服常规气相色谱检测方法中二环己胺回收率低的问题，本发明提供了一种分析时间短、灵敏度高、重现性好的法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法。
一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其通过以下方案实现，所述气相色谱检测中的检测样品加入氢氧化钠溶液进行预处理，所述氢氧化钠溶液为质量百分比浓度单位为g/g的30％氢氧化钠水溶液，所述预处理为80℃加热1h。
进一步地，所述法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法中，所述检测样品中的二环己胺在检测样品中的浓度4ppm～30ppm。
进一步地，一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，包括以下步骤：
1)标准样品的制备：取二环己胺，加稀释剂N,N二甲基乙酰胺进行溶解，配置成线性浓度范围的线性二环己胺对照溶液；分别取线性二环己胺对照溶液于进样瓶中，并分别加入质量百分比浓度单位为g/g的30％氢氧化钠溶液混匀，密封振摇；
2)检测样品的制备：称取法维拉韦样品，加入稀释剂N,N二甲基乙酰胺溶解，再加入30％氢氧化钠溶液混匀，密封振摇；80℃加热1h，取出冷却到室温，离心取上清液，移取上清液于进样瓶中；待进样检测；
3)气相色谱检测：将上述标准样品及检测样品进行气相色谱检测，以线性对照溶液浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制线性方程标准曲线；按外标法计算法维拉韦品中二环己胺含量。
进一步地，所述二环己胺的检测限浓度为0.096μg/ml。
进一步地，所述步骤(1)中线性二环己胺对照溶液的浓度范围为：0.32μg/ml～3.20μg/ml；所述步骤(1)中线性二环己胺对照溶液与30％氢氧化钠的体积比为20:3。
进一步地，所述步骤(2)中法维拉韦样品与N,N二甲基乙酰胺的重量体积比为80:1，单位mg/ml；所述N,N二甲基乙酰胺与30％氢氧化钠的体积比为20:3。
进一步地，所述步骤(3)中的气相色谱检测的色谱柱为：Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，载气为氮气。
进一步地，所述步骤(3)中的气相色谱检测的条件为：流速3.5～4.5ml/min，初始柱温35℃～45℃，分流比0.8:1～1.2:1；程序升温：40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持5min；20℃/min升温至220℃，保持10min。
作为进一步优选，所述步骤(3)中的气相色谱条件为：流速为4.0ml/min，初始柱温为40℃，分流比为1:1。
法维拉韦样品中二环己胺气相色谱检测的难点在于：二环己胺对照溶液浓度低，检测相应信号弱；法维拉韦样品溶液中样品中的基质会影响二环己胺的挥发分析。本发明采用质量百分比浓度单位为g/g的30％氢氧化钠溶液预处理，可排除基质对检测物二环己胺的干扰，线性良好，定量准确；同时法维拉韦结构中有酚羟基，对检测物二环己胺有反应吸附作用，会造成检测结果不准确；加入30％氢氧化钠溶液可以消除酚羟基对检测物的反应吸附作用，通过样品加碱处理放置后进样，结果准确，重现性好。
附图说明
图1是本发明标准曲线的制备例中的线性方程标准曲线图。
图2是本发明对比例中二环己胺对照溶液、空白溶液、样品溶液和样品加标溶液的叠加图谱。
图3是本发明实施例1中二环己胺对照溶液、空白溶液、样品溶液和样品加标溶液的叠加图谱。
具体实施方式
本发明中用到的气相色谱检测仪器为：Agilent 7890气相色谱仪。
采用的气相色谱柱及色谱条件为：Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，载气为氮气；色谱条件为载气流速：4.0ml/min，分流比：1:1，进样量：3.0μl，进样口温度：250℃。
检测器温度：300℃/氢火焰离子化检测器(FID)。
柱温：40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持5min；20℃/min升温至220℃，保持10min。
用到的标准品为：二环己胺，国药集团化学试剂有限公司AR试剂。
稀释剂：N,N二甲基乙酰胺，TEDIA化学试剂。
30％氢氧化钠溶液的配制：称取30g氢氧化钠，加70g水溶解混匀。
二环己胺回收率测定：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解，加入质量百分比浓度单位为g/g的30％氢氧化钠溶液150μl混匀，密封振摇1min后，在80℃烘箱中放置1h；取出放置室温后，移取液体于直接进样瓶；离心10min，离心转数为1000r/min，取上清液进样。
标准曲线的制备例：
色谱条件：Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，流速为4.0ml/min，分流比为1:1；程序升温40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持5min；20℃/min升温至220℃，保持10min；
稀释剂为N,N二甲基乙酰胺；
线性二环己胺溶液配制：取二环己胺16mg，精密称定置100ml容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀；精密移入2.0ml于100ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，混匀；再精密移取2.0ml、5.0ml、8.0ml、10.0ml、15.0ml，分别置于4个20ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，混匀；得到0.32、0.80、1.28、1.60、2.40、3.20μg/ml线性溶液；精密移取各线性溶液1.0ml于进样瓶中，再加入30％氢氧化钠溶液150μl混匀，以线性溶液浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制线性方程标准曲线。
定量限溶液：精密移取0.32μg/ml线性溶液1.0ml于进样瓶中，再加入30％氢氧化钠溶液150μl混匀。
检测限溶液：精密移取0.32μg/ml线性溶液3.0ml于10ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，混匀；再取1.0ml于进样瓶中，再加入30％氢氧化钠溶液150μl混匀。
结果：线性方程为y＝21.5418x–0.7581，相关系数为0.9990，具体见表1及附图1。
表1二环己胺标准曲线
浓度(μg/ml) 峰面积
0.32 7.04866
0.80 15.78306
1.28 25.82713
1.60 34.19762
2.40 51.12500
3.20 68.27133
定量限溶液中二环己胺的信噪比S/N为20.1、17.9、18.8、17.8、18.1、19.3。
检测限溶液中二环己胺的信噪比S/N为5.9、3.8。
回收实施例
色谱条件：Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，流速为4.0ml/min，分流比为1:1；程序升温40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持5min；20℃/min升温至220℃，保持10min；
二环己胺样品回收实验：称取法维拉韦样品80mg，分别加入1.0ml二环己胺含量为0.32μg/ml、1.60μg/ml、2.40μg/ml的二环己胺溶液(N,N二甲基乙酰胺作为稀释剂溶解)；再加入30％氢氧化钠溶液150μl混匀，密封振摇；在80℃加热放置1h，取出放置室温后，移取液体于进样瓶中；离心取上清液进样；每个浓度配制3份，实验设计及结果见表2。
表2二环己胺回收率
Figure BDA0002897191180000041
Figure BDA0002897191180000051
回收率数据分析表明：加入样品中二环己胺浓度0.32μg/ml(相当于样品溶液浓度的4ppm)，回收率平均在82.63％；加入样品中二环己胺浓度1.60μg/ml(相当于样品溶液浓度的20ppm),回收率平均在91.66％；加入样品中二环己胺浓度2.40μg/ml(相当于样品溶液浓度的30ppm)，回收率平均在82.37％。其中，1ppm相当于1μg/g，指每g法维拉韦中含1μg的二环己胺。
对比例：
色谱条件：Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，流速为4.0ml/min，分流比为1:1；程序升温40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持12min；稀释剂：N,N二甲基乙酰胺；
二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺对照溶液；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg加入1.0ml稀释剂N,N二甲基乙酰胺溶解混匀；
二环己胺样品回收实验：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml 1.60μg/ml二环己胺对照溶液溶解混匀；
结果：二环己胺回收率只有50％；说明法维拉韦使用稀释剂溶液后进样，样品基质对二环己胺回收率有影响；二环己胺限度低，样品基质干扰大，见附图2。
实施例1
色谱条件：Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，流速为4.0ml/min，分流比为1:1；程序升温40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持12min；稀释剂：N,N二甲基乙酰胺；
二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液，取1.0ml于进样瓶中，再加入30％氢氧化钠溶液100μl混匀；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg加入1.0ml稀释剂N,N二甲基乙酰胺溶解，再加入30％氢氧化钠溶液100μl混匀，摇晃后即有大量固体析出，离心后取上层清液进样；
二环己胺样品回收实验：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；再加入30％氢氧化钠溶液100μl混匀，摇晃后即有大量固体析出，离心后取上层清液进样。
结果：二环己胺回收率为89％；表明样品溶液加入碱液处理，二环己胺回收率明显提高，见附图3。
实施例2：对比加碱液的体积、放置时间、放置温度参数比较
色谱条件Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，流速为4.0ml/min，分流比为1:1；程序升温40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持12min；稀释剂：N,N二甲基乙酰胺；
第一组：二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液；取1.0ml该溶液加入60mg固体NaOH，密封振摇；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml N,N二甲基乙酰胺溶解；加入60mg固体NaOH，密封振摇；
二环己胺样品回收率溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；加入称取60mg固体NaOH，密封振摇。
第二组：二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液；取1.0ml该溶液加入100μL30％NaOH溶液，密封振摇；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml N,N二甲基乙酰胺溶解；加入100μL30％NaOH溶液，密封振摇，离心取上清液进样；
二环己胺样品回收率溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；加100μL 30％NaOH溶液，密封振摇，离心取上清液进样。
第三组：二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液；取1.0ml该溶液加入200μL30％NaOH溶液，密封振摇；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml N,N二甲基乙酰胺溶解；加入200μL30％NaOH溶液，密封振摇，离心取上清液进样；
二环己胺样品回收率溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；加200μL 30％NaOH溶液，密封振摇，离心取上清液进样。
第四组：二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液；取1.0ml该溶液加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml N,N二甲基乙酰胺溶解；加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇，不离心常温放置过夜；
二环己胺样品回收率溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；加150μL 30％NaOH溶液，密封振摇，不离心常温放置过夜。
第五组：二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液；取1.0ml该溶液加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml N,N二甲基乙酰胺溶解；加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇，于80℃中加热1h，离心取上清液进样；
二环己胺样品回收率溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；加150μL 30％NaOH溶液，密封振摇，于80℃中加热1h，离心取上清液进样。
第六组：二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液；取1.0ml该溶液加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml N,N二甲基乙酰胺溶解；加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇，于80℃中加热过夜，离心取上清液进样；
二环己胺样品回收率溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；加150μL 30％NaOH溶液，密封振摇，于80℃中加热过夜，离心取上清液进样。
第七组：二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液；取1.0ml该溶液加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml N,N二甲基乙酰胺溶解；加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇，于60℃中加热1h，离心取上清液进样；
二环己胺样品回收率溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；加150μL 30％NaOH溶液，密封振摇，于60℃中加热1h，离心取上清液进样。
第八组：二环己胺对照溶液：配制1.6μg/ml二环己胺溶液；取1.0ml该溶液加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇；
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml N,N二甲基乙酰胺溶解；加入150μL30％NaOH溶液，密封振摇，于100℃中加热30min，离心取上清液进样；
二环己胺样品回收率溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml二环己胺对照溶液溶解；加150μL质量百分比浓度g/g的30％NaOH溶液，密封振摇，于100℃中加热30min，离心取上清液进样。
上述结果见表3：
表3
Figure BDA0002897191180000081
Figure BDA0002897191180000091
结论：通过八组对比实验分析，样品溶液加入碱液体积、放置时间和放置温度优化参数为：30％氢氧化钠溶液150μl混匀，密封振摇后，在80℃烘箱中放置1h；取出放置室温后，移取液体于直接进样瓶；离心进样，可消除样品基质对二环己胺的干扰分析，该方法，回收率良好。
实施例3
色谱条件：Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，流速为4.0ml/min，分流比为1:1；程序升温40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持5min；20℃/min升温至220℃，保持10min；
稀释剂：N,N二甲基乙酰胺；
30％氢氧化钠溶液：称取30g氢氧化钠，加70g水溶解混匀。
空白溶液：移取1.0ml稀释剂于直接进样瓶中，加入30％氢氧化钠溶液150μl混匀。
二环己胺对照溶液：取二环己胺16mg精密称定，置100ml容量瓶中用稀释剂溶解并稀释至刻度，混匀；精密移取1.0ml于100ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，混匀；取1.0ml于直接进样瓶，再加入30％氢氧化钠溶液150μl混匀，直接进样。
样品溶液：称取法维拉韦样品80mg，加入1.0ml稀释剂溶解，再加入30％氢氧化钠溶液150μl混匀，密封振摇，80℃加热1h；取出冷却至室温，离心取上清液，移取上清液于进样瓶中直接进样；平行配制2份。系统平衡后，进样空白溶液；连续进样二环己胺对照溶液6针，再进样样品溶液各1针；
由对照溶液和样品溶液色谱图中二环己胺峰面积，按外标法计算法维拉韦样品中二环己胺含量。
结果：法维拉韦样品中二环己胺未检出(＜4ppm)。

Claims (9)

1.一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测中的检测样品加入氢氧化钠溶液进行预处理，所述氢氧化钠溶液为质量百分比浓度单位为g/g的30％氢氧化钠水溶液，所述预处理为80℃加热1h。
2.根据权利要求1所述的一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于，所述检测样品中的二环己胺在检测样品中的浓度4ppm～30ppm。
3.根据权利要求1中所述的一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测方法包括以下步骤：
1)标准样品的制备：取二环己胺，加稀释剂N,N二甲基乙酰胺进行溶解，配置成线性浓度范围的线性二环己胺对照溶液；分别取线性二环己胺对照溶液于进样瓶中，并分别加入质量百分比浓度单位为g/g的30％氢氧化钠溶液混匀，密封振摇；
2)检测样品的制备：称取法维拉韦样品，加入稀释剂N,N二甲基乙酰胺溶解，再加入30％氢氧化钠溶液混匀，密封振摇；80℃加热1h，取出冷却到室温，离心取上清液，移取上清液于进样瓶中；待进样检测；
3)气相色谱检测：将上述标准样品及检测样品进行气相色谱检测，以线性对照溶液浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制线性方程标准曲线；按外标法计算法维拉韦品中二环己胺含量。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于所述二环己胺的检测限浓度为：0.096μg/ml。
5.根据权利要求3所述的一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于，所述步骤(1)中线性二环己胺对照溶液浓度范围为：0.32μg/ml～3.20μg/ml；所述步骤(1)中线性二环己胺对照溶液与30％氢氧化钠的体积比为20:3。
6.根据权利要求3所述的一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于，所述步骤(2)中法维拉韦样品与N,N二甲基乙酰胺的重量体积比为80:1，单位mg/ml；所述N,N二甲基乙酰胺与30％氢氧化钠的体积比为20:3。
7.根据权利要求3所述的一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于，所述步骤(3)中的气相色谱检测的色谱柱为：Agilent HP-5气相色谱柱，固定相为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷，规格：30m×0.53mm×5.00μm，载气为氮气。
8.根据权利要求3所述的一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于，所述步骤(3)中的气相色谱检测的条件为：流速3.5～4.5ml/min，初始柱温35℃～45℃，分流比0.8:1～1.2:1；程序升温：40℃保持3min，10℃/min升温至200℃，保持5min；20℃/min升温至220℃，保持10min。
9.根据权利要求8所述的一种法维拉韦中二环己胺的气相色谱检测方法，其特征在于，所述步骤(3)中的气相色谱检测的条件为：流速为4.0ml/min，初始柱温为40℃，分流比为1:1。
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