CN112641805A - 熊胆粉在制备治疗上呼吸道感染药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了熊胆粉在制备治疗上呼吸道感染药物中的应用。该药物的有效成分为熊胆粉，且熊胆粉包括天然熊胆粉和/或体外培育熊胆粉。此外，本发明还提供了熊胆粉在制备用于上呼吸道感染患者退热药物中的应用；该药物的有效成分为熊胆粉。本发明验证了熊胆粉对内毒素致热家兔具有明显降温的作用，且证明了体外培育熊胆粉和熊胆粉均具有退热作用。基于体外培育熊胆粉原料广、制备简单等优点，为上呼吸道感染的治疗药物的制备提供了新的策略。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及熊胆粉在制备治疗上呼吸道感染药物中的应用。
背景技术
熊胆是我国一种重要的传统中药材，由熊科动物黑熊或棕熊干燥胆囊胆汁得到，具有清热、平肝、明目的功效，其主要成分是牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)。熊胆内服主治小儿热盛惊风、癫痫、抽搐、黄疸等，外用可治疗痈肿、痔疮、目赤云翳等。申请号为CN02132983.4的现有专利公开了熊胆粉滴眼液及其制备方法，该滴眼液以精制熊胆粉单味中药，辅以磷酸盐缓冲剂等制成，用于清热、平肝、明目、肝火上炎，热伤目络证候的急性细菌性结膜炎和流行性病毒性角结膜炎。除了药用，申请号为CN97108427.0的现有专利公开了添加熊胆粉的化妆品及其制备过程，在已制备得的常规化妆品基料中加入占化妆品总重量0.001～0.1％的熊胆粉；该化妆品使人体的皮肤和头发建立起循环自营养的生物反馈调节机制，从而达到润肤、祛斑、美容和护发等多种皮肤保养和维护效应，一反现有化妆品外源性异化物质填充作用对人体皮肤造成的隐伤后果。由此可知，熊胆在应用上的广泛，也推动了目前对于熊胆的制备、提取等方面的研究。
呼吸道感染是由多种微生物包括细菌、病毒、支原体、真菌、寄生虫等引起的感染性疾病，分为上呼吸道感染和下呼吸道感染，绝大部分是由病毒引起，临床表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状。目前对呼吸道感染的患者一般使用抗病毒药物进行治疗，这些药物虽然可减轻疾病的严重程度并提高生存机会，但费用过高并且由于长期使用导致了有些病毒产生耐药性。鉴于熊胆粉的功能，本发明拟研究熊胆粉治疗上呼吸道感染(达到退热作用)并为治疗上呼吸道感染的药物制备提供新的策略。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了熊胆粉在制备治疗上呼吸道感染药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了熊胆粉在制备治疗上呼吸道感染药物中的应用；该药物的有效成分为熊胆粉。
进一步地，上述熊胆粉包括天然熊胆粉和/或体外培育熊胆粉。
进一步地，上述体外培育熊胆粉通过如下方法制备的：
a)将禽畜胆粉用pH＝7～9的缓冲液溶解后，在11000g条件下离心10min，多次过滤，得到滤渣和滤液，将所述滤渣冷冻干燥保存；
b)将所述滤液加入装有7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶和辅酶I或辅酶II的反应器中进行反应；所述7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶在反应器中以固定化的方式存在；
c)将反应完毕后的反应液冷冻干燥48h后与所述滤渣混合，即得该外培育熊胆粉。
进一步地，上述禽畜胆粉是鸡胆粉、鸭胆粉、鹅胆粉、牛胆粉、兔胆粉、狗胆粉、羊胆粉中的一种或多种混合物，其主要成分和质量百分比如下：总胆酸40～65％，氨基酸4～9％，微量元素0.5～1％，其中，总胆酸中含有TCDCA(牛磺鹅去氧胆酸)，TCDCA占禽畜胆粉的质量百分比为40～50％。
进一步地，上述体外培育熊胆粉含有牛磺熊胆去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸。
进一步地，基于体外培育熊胆粉的总质量计，上述牛磺熊胆去氧胆酸的含量为20-35％，上述牛磺鹅去氧胆酸的含量为20-30％。
进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体。
第二方面，本发明提供了熊胆粉在制备用于上呼吸道感染患者退热药物中的应用；该药物的有效成分为熊胆粉。
进一步地，上述熊胆粉包括天然熊胆粉和/或体外培育熊胆粉。
第三方面，本发明提供了一种治疗上呼吸道感染的药物，该药物的主要活性成分为熊胆粉。
第四方面，本发明提供了一种用于上呼吸道感染患者退热的药物，该药物的主要活性成分为熊胆粉。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明验证了熊胆粉对内毒素致热家兔具有明显降温的作用，且证明了体外培育熊胆粉和熊胆粉均具有退热作用。基于体外培育熊胆粉原料广，制备简单，为上呼吸道感染的治疗药物的制备提供了新的策略。
具体实施方式
本发明提供了熊胆粉在制备治疗上呼吸道感染药物中的应用，该药物的有效成分为熊胆粉。
在本发明一优选的实施方式中，上述熊胆粉包括天然熊胆粉和/或体外培育熊胆粉。
在本发明一优选的实施方式中，上述体外培育熊胆粉通过如下方法制备的：
a)将禽畜胆粉用pH＝7～9的缓冲液溶解后，在11000g条件下离心10min，多次过滤，得到滤渣和滤液，将所述滤渣冷冻干燥保存；
b)将所述滤液加入装有7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶和辅酶I或辅酶II的反应器中进行反应；所述7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶在反应器中以固定化的方式存在；
c)将反应完毕后的反应液冷冻干燥48h后与所述滤渣混合，即得该外培育熊胆粉。
在本发明一优选的实施方式中，上述禽畜胆粉是鸡胆粉、鸭胆粉、鹅胆粉、牛胆粉、兔胆粉、狗胆粉、羊胆粉中的一种或多种混合物，其主要成分和质量百分比如下：总胆酸40～65％，氨基酸4～9％，微量元素0.5～1％，其中，总胆酸中含有TCDCA(牛磺鹅去氧胆酸)，TCDCA占禽畜胆粉的质量百分比为40～50％。
在本发明一优选的实施方式中，上述体外培育熊胆粉是经双酶联合转化鸡胆粉得到的熊胆粉替代品，具体的制备方法如下：
第一步，制备鸡胆粉：鸡胆从屠宰场购买得到，首先确定鸡胆的数量和重量；用质量分数为75％的酒精对鸡胆局部进行消毒，然后分别剖取胆汁；将取出的胆汁冷冻干燥48h，得到鸡胆粉，放置干燥器中保存备用；
第二步，鸡胆粉的处理：使用pH＝7.0～9.0的缓冲液溶解鸡胆粉，配制1L溶液，超声充分溶解得鸡胆粉溶液，将鸡胆粉溶液在11000g条件下离心10min后，多次过滤，上清液(滤液)作为禽畜胆粉处理液在4℃条件下保存，备用；滤渣冷冻干燥，保存备用；
其中，缓冲液为磷酸盐缓冲液(PBS)、Tris-HCl缓冲液(三羟甲基氨基甲烷)或甘氨酸-氢氧化钠缓冲液(Gly-NaOH)中的一种；
第三步，固定化酶的制备：在质量分数为1％的壳聚糖(水溶性)溶液中加入适量醋酸，磁力搅拌30min制得壳聚糖醋酸溶液，将上述溶液用高压注射泵注入到100mL质量分数为3％的三聚磷酸钠溶液中固化1～2h，得到粒度均匀、形状规则的白色的壳聚糖球，然后过滤，用去离子水洗涤多次。将制备好的壳聚糖球放入盛有质量分数为0.125％戊二醛水溶液的烧杯中，并置于37℃，170g下的摇床中，活化2～4h，即得活化壳聚糖微球；
称取10g上述活化好的壳聚糖微球，装入小型层析柱，加入适量的7α-羟基类固醇脱氢酶和7β-羟基类固醇脱氢酶，采用垂直混合方式结合4～6h，固定完毕，放出酶液，并用PBS缓冲液冲洗固定后的酶柱3～5次，7α-羟基类固醇脱氢酶和7β-羟基类固醇脱氢酶的固定率大于90％；
其中，7α-羟基类固醇脱氢酶(7α-HSDH)和7β-羟基类固醇脱氢酶(7β-HSDH)来自于微生物，如撒丁岛梭菌(Clostridium sardiniense，DSM599/ATCC27555)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis ATCC25825)或产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciensATCC25986)；
第四步，生物催化转化：在上述固定化酶柱中加入制备好的禽畜胆粉处理液作为反应底物溶液，加入辅酶I或辅酶II，使辅酶I(或辅酶II):TCDCA＝1:2～1:4(摩尔比)，在20～30℃下，反应2～6h；
第五步，反应液的处理：将第四步反应完毕后的反应液冷冻干燥48h，得固体反应产物，最后将在第二步得到的滤渣与上述固体反应产物混合均匀，即得体外培育熊胆粉。
在本发明一优选的实施方式中，上述体外培育熊胆粉含有牛磺熊胆去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸；更优选地，基于体外培育熊胆粉的总质量计，上述牛磺熊胆去氧胆酸的含量为20-35％，上述牛磺鹅去氧胆酸的含量为20-30％。
在本发明一优选的实施方式中，上述药物还包括药学上可接受的载体。所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。优选地，载体包括粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、湿润剂中的一种或几种。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
实施例1
本实施例验证熊胆粉对内毒素致热家兔的退热功能，具体的实验设计和结果如下：
1.受试物剂量和组别设计
选用检疫合格的新西兰兔，于试验前2天测基础肛温，连续测两次，选择两次肛温相差不超过0.3℃的动物。取体温合格的新西兰兔72只，按体重、性别随机分为9组，分别为空白对照组、模型组、体外培育熊胆(经双酶联合转化鸡胆粉得到的熊胆粉，含有牛磺熊胆去氧胆酸29.4％和牛磺鹅去氧胆酸25.4％)低、中、高剂量组，熊胆粉低、中、高剂量组，阳性对照药吲哚美辛组，每组8只动物，雌雄各半，详见下表1。
表1新西兰兔组别、剂量设计一览表
注：①各组均以10mL/kg给药。②空白对照组、模型组给予溶媒0.5％CMC-Na溶液。
2.受试物和对照品的给药途径、给药频率、给药期限
各组新西兰兔均灌胃给药，给药1次。
3.受试物、对照品的配制
熊胆粉的配制：选择量程至少为0.001g的电子天平，称取一定量的熊胆粉，加入适量0.5％CMC-Na溶液，充分搅拌溶解后配制成低、中、高剂量浓度分别为0.00235g/mL、0.0047g/mL、0.0096g/mL的药液。
体外培育熊胆粉的配制：选择量程至少为0.001g的电子天平，称取一定量的体外培育熊胆粉，加入适量0.5％CMC-Na溶液，充分搅拌溶解后配制成低、中、高剂量浓度分别为0.0024g/mL、0.0048g/mL、0.0096g/mL的药液。
阳性对照药吲哚美辛的配制：取一定量的吲哚美辛片，加入适量0.5％CMC-Na溶液，充分搅拌溶解后配制成0.000175g/mL的药液。
当天配制，当天使用。配制完成后，封闭容器开口，详细填写配制标签。
4.试验方法
(1)实验用无热原0.9％氯化钠溶液将内毒素配成2μg/mL悬液，按0.3mL/kg经兔耳缘静脉注射内毒素，空白对照组注射等体积0.9％氯化钠溶液。注射内毒素后，立即灌胃给予相应药物，测量动物体温于造模后1～6h的变化情况。
(2)所有数据均输入SPSS 22.0进行统计分析，动物体温以平均值±标准差形式表示，各实验组进行组间比较之前先进行单因素方差分析，若p<0.05则采用Dunnett's t检验进行分析，若p>0.05则采用LSD法进行分析。当Dunnett's t检验或LSD法p<0.05时认为具有统计学差异。具体的结果如下表2所示。
表2体外培育熊胆粉和熊胆粉对模型动物体温的影响(n＝8，
)
注：#表示与空白对照组相比，p<0.05；*表示与模型组相比，p<0.05；与熊胆粉对应剂量组相比，NS表示P＞0.05。(1)3h模型组、体外培育熊胆粉低、中、高剂量组单因素方差分析结果显示p<0.05；Dunnett's t检验显示，与模型组比较，体外培育熊胆粉中剂量组p<0.05。Student’s t检验显示，与模型组比较，体外培育熊胆粉中剂量组p<0.05。(2)4h模型组、体外培育熊胆粉低、中、高剂量组单因素方差分析结果显示p<0.05；Dunnett's t检验显示，与模型组比较，体外培育熊胆粉低、中剂量组p<0.05。Student’s t检验显示，与模型组比较，体外培育熊胆粉低、中剂量组p<0.05。(3)5h模型组、体外培育熊胆粉低、中、高剂量组单因素方差分析结果显示p<0.05；Dunnett's t检验显示，与模型组比较，体外培育熊胆粉中剂量组p<0.05。Student’s t检验显示，与模型组比较，体外培育熊胆粉中剂量组p<0.05。(4)4h模型组、熊胆粉低、中、高剂量组单因素方差分析结果显示p>0.05；LSD法结果显示，与模型组比较，熊胆粉中剂量组p<0.05。Student’s t检验显示，与模型组比较，熊胆粉低剂量组p<0.05。(5)5h模型组、熊胆粉低、中、高剂量组单因素方差分析结果显示p<0.05；Dunnett's t检验显示，与模型组比较，熊胆粉中剂量组p<0.05。Student’s t检验显示，与模型组比较，熊胆粉中剂量组p<0.05。
由上表2可知，体外培育熊胆粉和熊胆粉均具有清热作用，两者在等剂量下作用无明显差异，均可用于制备治疗上呼吸道感染的药物。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.熊胆粉在制备治疗上呼吸道感染药物中的应用，其特征在于，所述药物的有效成分为熊胆粉。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述熊胆粉包括天然熊胆粉和/或体外培育熊胆粉。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述体外培育熊胆粉通过如下方法制备的：
a)将禽畜胆粉用pH＝7～9的缓冲液溶解后，在11000g条件下离心10min，多次过滤，得到滤渣和滤液，将所述滤渣冷冻干燥保存；
b)将所述滤液加入装有7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶和辅酶I或辅酶II的反应器中进行反应；所述7α-羟基类固醇脱氢酶、7β-羟基类固醇脱氢酶在反应器中以固定化的方式存在；
c)将反应完毕后的反应液冷冻干燥48h后与所述滤渣混合，即得该外培育熊胆粉。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述禽畜胆粉是鸡胆粉、鸭胆粉、鹅胆粉、牛胆粉、兔胆粉、狗胆粉、羊胆粉中的一种或多种混合物，其主要成分和质量百分比如下：总胆酸40～65％，氨基酸4～9％，微量元素0.5～1％，其中，总胆酸中含有TCDCA，TCDCA占禽畜胆粉的质量百分比为40～50％。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述体外培育熊胆粉含有牛磺熊胆去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，基于所述体外培育熊胆粉的总质量计，所述牛磺熊胆去氧胆酸的含量为20-35％，所述牛磺鹅去氧胆酸的含量为20-30％。
7.熊胆粉在制备用于上呼吸道感染患者退热药物中的应用，其特征在于，所述药物的有效成分为熊胆粉。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述熊胆粉包括天然熊胆粉和/或体外培育熊胆粉。
9.一种治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述药物的主要活性成分为熊胆粉。
10.一种用于上呼吸道感染患者退热的药物，其特征在于，所述药物的主要活性成分为熊胆粉。
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