CN112638527A - 具有第一和第二粘合剂层的中介层 - Google Patents

具有第一和第二粘合剂层的中介层 Download PDF

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Abstract

用于流动池的中介层包含具有第一表面和与第一表面相对的第二表面的基层。基层包含黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。第一粘合剂层设置在基层的第一表面上。第一粘合剂层包含甲基丙烯酸粘合剂。第二粘合剂层设置在基层的第二表面上。第二粘合剂层包含甲基丙烯酸粘合剂。多个微流体通道延伸通过基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层中的每个。

Description

具有第一和第二粘合剂层的中介层
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年7月3日提交的美国临时申请第62/693,762号的权益以及于2018年7月23日提交的荷兰专利申请第NL 2021377号的优先权，上述申请的全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
生物或化学研究中的各种方案涉及在局部支持表面或预定的反应室内进行大量受控反应。然后可以观察或检测所需的反应，随后的分析可以帮助鉴定或揭示反应中涉及的化学物质的性质。例如，在一些多重测定中，具有可识别标记(例如，荧光标记)的未知分析物可以在受控条件下与数千种已知探针接触。每个已知的探针可以沉积到微板的相应孔中。观察孔内已知探针与未知分析物之间发生的任何化学反应，可能有助于鉴定或揭示分析物的性质。此类方案的其他示例包括DNA测序过程，例如合成测序或循环阵列测序。在循环阵列测序中，通过酶促操作的迭代循环对密集的DNA特征阵列(例如，模板核酸)进行测序。在每个循环之后，可以捕获图像并随后与其他图像一起进行分析以确定DNA特征的序列。
微流体技术的进步使得能够开发能使用纳升或者甚至更小体积的样品进行快速基因测序或化学分析的流动池。此类微流体装置可以理想地耐受多个高低压循环、与腐蚀性化学药品的接触、温度和湿度的变化，并且提供高信噪比(SNR)。
发明内容
本公开中提供的一些实施方式大体上涉及微流体装置。微流体装置的一个示例是流动池。本文所述的一些实施方式大体上涉及包含中介层的微流体装置，具体地，涉及包含由黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和双侧丙烯酸粘合剂形成并且具有限定为由其中通过的微流体通道的中介层的流动池。该中介层可配置为具有低自发荧光、高剥离和剪切强度，并且能耐受腐蚀性化学品、压力和温度周期。
在第一组实施方式中，中介层包含具有第一表面和与第一表面相对的第二表面的基层。基层包含黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。第一粘合剂层设置在基层的第一表面。第一粘合剂层包含丙烯酸粘合剂。第二粘合剂层设置在基层的第二表面上。第二粘合剂层包含丙烯酸粘合剂。多个微流体通道延伸通过基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层中的每一层。
在中介层的一些实施方式中，基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层的总厚度在约50至约200微米范围内。
在中介层的一些实施方式中，基层具有约30至约100微米范围内的厚度，并且第一粘合剂层和第二粘合剂层中的每一层具有约10至约50微米范围内的厚度。
在中介层的一些实施方式中，相对于532nm荧光标准，第一和第二粘合剂层中的每一层响应于532nm激发波长的自发荧光小于约0.25a.u.。
在中介层的一些实施方式中，相对于635nm荧光标准，第一和第二粘合剂层中的每一层响应于635nm激发波长的自发荧光小于约0.15a.u.。
在中介层的一些实施方式中，基层包含至少约50％黑色PET。在一些实施方式中，基层基本由黑色PET组成。
在中介层的一些实施方式中，第一和第二粘合剂层中的每一层由至少约10％丙烯酸粘合剂制成。
在中介层的一些实施方式中，第一和第二粘合剂层中的每一层基本由丙烯酸粘合剂组成。
在一些实施方式中，流动池包含第一基板、第二基板和上述中介层中的任一种。
在流动池的一些实施方式中，第一和第二基板中的每个包含玻璃，使得第一和第二粘合剂层中的每个与第一和第二基板的相应表面之间的结合适合于耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm的180度剥离力。
在流动池的一些实施方式中，第一和第二基板中的每个包含树脂层，该树脂层小于1微米厚，并且包括结合到相应的第一和第二粘合剂层的表面，使得每个树脂层与相应的第一和第二粘合剂层之间的结合适合于耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm的剥离力。
在流动池的一些实施方式中，多个孔被压印在第一基板或第二基板中的至少一个的树脂层中。生物探针设置在每个孔中，并且中介层的微流体通道配置为将流体递送到多个孔中。
在另一组实施方式中，中介层包含具有第一表面和与第一表面相对的第二表面的基层。第一粘合剂层设置在基层的第一表面上。第一释放衬垫设置在第一粘合剂层上。第二粘合剂层设置在基层的第二表面上。第二释放衬垫设置在第二粘合剂层上。多个微流体通道延伸通过基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层中的每个和第二释放衬垫，但不通过第一释放衬垫。
在中介层的一些实施方式中，第一释放衬垫具有约50至约300微米范围内的厚度，并且第二释放衬垫具有约25至约50微米范围内的厚度。
在中介层的一些实施方式中，基层包含黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；和第一和第二粘合剂层中的每个包含丙烯酸粘合剂。
在中介层的一些实施方式中，第一释放衬垫是至少基本光学不透明的和第二释放衬垫是至少基本光学透明的。
上面和本文所述的中介层和流动池可以任何组合实施以实现在本公开后文中描述的益处。
在仍然另一组实施方式中，一种微流体通道的构图方法包括形成包含具有第一表面和与第一表面相对的第二表面的基层的中介层。基层包含黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。第一粘合剂层设置在基层的第一表面上，第一粘合剂层包含丙烯酸粘合剂，第二粘合剂层设置在基层的第二表面上，第二粘合剂层包含丙烯酸粘合剂。微流体通道被形成为至少通过基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层。
在方法的一些实施方式中，形成微流体通道涉及使用CO2激光。
在一些实施方式中，中介层还包含设置在第一粘合剂层上的第一释放衬垫和设置在第二粘合剂层上的第二释放衬垫。在一些实施方式中，在形成微流体通道的步骤中，使用CO2激光将微流体通道进一步形成为通过第二释放衬垫，但不形成为通过第一释放衬垫。
在方法的一些实施方式中，CO2激光具有约5,000nm至约15,000nm范围内的波长和约50至约150μm范围内的光束尺寸。
上面和本文中所述的方法可以任何组合实施以实现在本公开下文中中描述的益处。
上文所述所有实施方式，包括中介层、流动池和方法，可以任何构造结合以实现本公开后文中描述的益处。此外，前面的实施方式以及将在后文中更详细讨论的其他实施方式(如果这些概念不互相矛盾的话)将被视为本文所公开的主题的一部分并且可以任何构造结合。
虽然本说明书包含多个特定实施方式细节，但是这些不应解释为对任何发明或可能要求保护的范围的限制，而应解释为对特定发明的特定实施方式的特定特征的描述。本说明书中在单独实施方式的上下文中描述的某些特征也可在单个实施方式中组合实施。反之，在单个实施方式的上下文中描述的各种特征也可以在多个实施方式中单独实施或以任何合适的子组合实施。此外，尽管这些特征在上文中可能被描述为在某些组合中起作用，甚至最初是这样要求保护的，然而在某些情况下，可以从该组合中去除所要求保护的组合的一个或多个特征，并且所要求保护的组合可以针对子组合或子组合的变体。
附图说明
从以下描述和所附权利要求并结合附图，本公开的前述和其他特征将变得更加完全明显。应理解，这些附图仅描绘了根据本公开的若干实施方式，因此，不应认为这些附图限制了其范围，本公开将通过使用附图以额外的具体性和细节来描述。
图1是说明根据一个实施方式的示例性流动池的示意图。
图2是根据一个实施方式的用于流动池中的示例性中介层的示意图。
图3是根据另一个实施方式的示例性流动池的示意图。
图4A是根据一个实施方式的包含多个流动池的示例性晶片装置的顶部透视图；图4B是沿图4A中所示A-A线截取的图4A的晶片装置的侧视剖面图。
图5是根据一个实施方式的形成用于流动池的中介层的示例性方法的流程图。
图6A是示例性的结合和构图的流动池的截面的示意图，图6B是用于测试各种基层和粘合剂的性能的示例性的结合和未构图的流动池的截面的示意图。
图7是各种粘合剂和流动池材料的红色通道中的荧光强度的条形图。
图8是图7的各种粘合剂和流动池材料的绿色通道中的荧光强度的条形图。
图9A和9B分别示出了示例性搭接剪切测试和示例性剥离测试装置的示意图，用于测定布置在玻璃基层上的各种粘合剂的搭接剪切强度和剥离强度。
图10是丙烯酸粘合剂和Scotch(思高)胶带的示例性的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
图11是丙烯酸粘合剂和黑色Kapton的示例性的气相色谱(GC)谱图。
图12是从丙烯酸粘合剂释放的释出气体化合物的示例性质谱(MS)谱图和该释出气体化合物的可能的化学结构。
在以下详细描述中全文将参考附图。在附图中，除非上下文另有规定，相似的附图标记通常标识相似的组件。详细描述中所述的说明性实施方式、附图和权利要求书并非意图是限制性的。可利用其他实施方式并作出其他修改而不背离这里呈现的主题的精神或范围。容易理解的是，如本文中大体描述和在附图中示出的本公开的各方面可以多种不同构造来排列、替代、自合和涉及，所有这些构造都明确地构想成本公开的一部分。
具体实施方式
本文中提供了微流体装置的示例。本文所述实施方式大体上涉及包括中介层的微流体替代，具体地，涉及包括由黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和双侧丙烯酸粘合剂形成并且具有限定为从其中通过的微流体通道的中介层的流动池。中介层配置为具有相对低的荧光、相对高的剥离强度和相对高的剪切强度，并且能够耐受腐蚀性化学品、压力和温度循环。
微流体技术的进展使得能够开发能使用纳升或甚至更小体积的样品进行快速基因测序或化学分析的流动池。此类微流体装置可以理想地耐受多个高低压循环、与腐蚀性化学药品的接触、温度和湿度的变化，并且提供高信噪比(SNR)。例如，流动池可包含通过粘合剂结合在一起的各层。理想的是将各层构造为使得它们可被构建和结合在一起以便以高通量构建过程来形成流动池。此外，各层应能够耐受温度和压力循环、腐蚀性化学品，并且对噪音影响不大。
本文所述的包含具有双侧粘合剂并限定了由其中通过的微流体通道的中介层的流动池的实施方式提供了以下益处，其包括，例如：(1)允许晶片规模的多个流动池的装置，因此能够进行高通量构建；(2)提供低自发荧光，能在高pH下持续通过300或更多个热循环的高拼接剪切强度、剥离强度和耐腐蚀性，同时提供具有高SNR的测试数据；(3)通过使用具有限定在其中的微流体通道的平中介层，能够构建平的光学可访问的微流体装；(4)允许通过双侧粘性中介层结合两个涂有树脂的基板；和(5)能够结合包括一个或多个不透明的表面的微流体装置。
图1是根据一个实施方式的流动池[100]的示意图。流动池[100]可用于任何合适的生物、生化或化学分析应用。例如，流动池[100]可包括基因测序(例如，DNA或RNA)或表观遗传微阵列，或可配置用于高通量药物筛选、DNA或蛋白质指纹图谱、蛋白组学分析、化学检测、任何其他合适应用或其组合。
流动池[100]包括第一基板[110]、第二基板[120]和设置在第一基板[110]和第二基板[120]之间的中介层[130]。第一和第二基板[110]和[120]可包含任何合适的材料，例如，二氧化硅、玻璃、水晶、Pyrex、石英玻璃、塑料(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚偏二氟乙烯(PVDF)等)、聚合物、
Figure BDA0002857116280000061
Kapton(即，聚酰亚胺)、纸基材料(例如，纤维素、卡纸板等)、陶瓷(例如，碳化硅、氧化铝、氮化铝等)、互补金属氧化物半导体(CMOS)材料(例如，硅、镓等)，或任何其他合适材料。在一些实施方式中，第一和/或第二基板[110]和[120]可以是光学透明的。在其他实施方式中，第一和/或第二基板[110]和[120]可以是光学不透明的。尽管未示出，第一和/或和第二基板[110]和[120]可限定用于将流体泵入限定在中介层[130]中的微流体通道[138]和/或从限定在中介层[130]中的微流体通道[138]中泵出的流体入口或出口。如本文所述，术语“微流体通道”暗示流体通道的至少一个尺寸(例如，长度、宽度、高度、半径或横截面)小于1,000微米。
在各个实施方式中，多个生物探针可设置在定位于邻近中介层[130]的第一基板[110]的表面[111]和/或第二基板[120]的表面[121]上。生物探针可以任何合适的阵列布置在表面[111]和/或[121]上，并且可包括例如DNA探针、RNA探针、抗体、抗原、酶或细胞。在一些实施方式中，化学或生化分析物可设置在表面[111]和/或[121]上。生物探针可分别共价结合到或固定在第一和第二基板[110]和[120]的表面[111]和/或[121]上的凝胶(例如，水凝胶)中。生物探针可用荧光分子(例如，绿色荧光蛋白(GFP)、伊红黄(Eosin Yellow)、鲁米诺、荧光素、荧光红色和橙色标签、若丹明衍生物、金属配合物或任何其他荧光分子)标记或与荧光标记的目标生物制剂结合，使得可使用光学荧光来检测(例如，测定是否存在)或感知(例如，检测量)，例如，用于DNA测序的生物制剂。
中介层[130]包括具有面向第一基板[110]的第一表面[133]和与第一表面[133]相对并面向第二基板[120]的第二表面[135]的基层[132]。基层[132]包含黑色PET。在一些实施方式中，基层[132]可包含至少约50％的黑色PET，或至少约80％的黑色PET，其余为透明PET或任何其他塑料或聚合物。在其他实施方式中，基层[132]可基本由黑色PET组成。在仍然其他实施方式中，基层[132]可由黑色PET组成。黑色PET可具有低自发荧光以减少噪声以及提供高对比度，从而允许以高SNR对流动池进行荧光成像。
第一粘合剂层[134]设置在基层[132]的第一表面[133]上。第一粘合剂层[134]包含丙烯酸粘合剂(例如，甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯粘合剂)。此外，第二粘合剂层[136]设置在基层[132]的第二表面[135]上。第二粘合剂层[136]也包含丙烯酸粘合剂(例如，甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯粘合剂)。例如，第一粘合剂层[134]和第二粘合剂层[136]中的每个可包含至少约10％的丙烯酸粘合剂，或至少约50％的丙烯酸粘合剂，或至少约80％的丙烯酸粘合剂。在一些实施方式中，第一和第二粘合剂层[134]和[136]可基本由丙烯酸粘合剂组成。在一些实施方式中，第一和第二粘合剂层[134]和[136]可由丙烯酸粘合剂组成。在特定实施方式中，丙烯酸粘合剂可包括商品名MA-61ATM的粘合剂可从ADHESIVE
Figure BDA0002857116280000071
获得。第一和第二粘合剂层[134]和[136]中所含的丙烯酸粘合剂可以是压敏的以允许通过施加合适压力将中介层[130]的基层[132]结合到基板[110]和[120]上。在其他实施方式中，第一和第二粘合剂层[134]和[136]可配制为经由热、紫外(UV)光或任何其他活化刺激来活化。在其他的实施方式中，第一粘合剂层[134]和/或第二粘合剂层[136]可包括丁基橡胶。
在一些实施方式中，相对于532nm荧光标准，第一和第二粘合剂层[134]和[136]中的每个响应于532nm激发波长(例如，红色激发激光)的自发荧光可小于约0.25自定义单位(a.u.)。此外，相对于635nm荧光标准，第一和第二粘合剂层[134]和[136]中的每个响应于635nm激发波长(例如，绿色激发激光)的自发荧光可小于约0.15a.u.。因此，第一和第二粘合剂层[134]和[136]还具有低自发荧光，使得黑色PET基层[132]与包含丙烯酸粘合剂的第一和第二粘合剂层[134]和[136]组合对生物探针相互作用位置处声称的荧光信号的影响可忽略不计，并由此提供高SNR。
多个微流体通道[138]延伸通过第一粘合剂层[134]、基层[132]和第二粘合剂层[136]中的每一层。微流体通道[138]可使用任何合适的方法形成，例如，激光切割(例如，使用UV纳秒脉冲激光、UV皮秒脉冲激光、UV飞秒脉冲激光、CO2激光或任何其他合适的激光)、冲压、模切、水射流切割、物理或化学蚀刻或任何其他合适方法。
在一些实施方式中，可使用不会显著提高第一和第二粘合剂层[134]和[136]以及基层[132]的自发荧光同时提供合适的表面光洁度的方法来限定微流体通道[138]。例如，UV纳秒、飞秒或皮秒脉冲激光能提供快速切割、光滑边角，从而提供理想的优越表面光洁度，但也可能会改变丙烯酸粘合剂层[134]和[136]和/或黑色PET基层[132]的表面化学，这可能在这些层中导致自发荧光。
相反，CO2激光可提供表面光洁度，尽管在一些情况中可能认为其劣于UV激光但仍在保持在设计参数内，然而其不会改变粘合剂层[134]和[136]和/或基层[132]的表面化学，因此在这些层中不会有显著的自发荧光增加。在特定实施方式中，具有约5,000nm至约15,000nm(例如，约5,000、约6,000、约7,000、约8,000、约9,000、约10,000、约11,000、约12,000、约13,000、约14,000或约15,000nm，包含其间的所有范围和值)范围内的波长和约50μm至约150μm(例如，约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140或约150μm，包含其间的所有范围和值)范围内的光束大小的CO2激光可用于限定通过第一粘合剂层[134]、基层[132]和第二粘合剂层[136]的微流体通道[138]。
如图1所示，第一粘合剂层[134]将基层[132]的第一表面[133]结合至第一基板[110]的表面[111]。此外，第二粘合剂层[136]将基层[132]的第二表面[135]结合至第二基板[120]的表面[121]。在各个实施方式中，第一基板[110]和第二基板[120]可包含玻璃。第一和第二粘合剂层[134]和[136]中的每一层与第一基板[110]和第二基板[120]的相应表面[111]和[121]之间的结合可适合于耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm的180°剥离力。在各个实施方式中，结合能耐受微流体通道[138]中的最高约15psi(约103,500帕斯卡)的压力。
例如，粘合剂层[134]和[136]的剪切强度和剥离强度可以取决于其化学配方及其相对于基层[132]的厚度。第一粘合剂层[134]和第二粘合剂层[136]中所含的丙烯酸粘合剂分别提供了对基层[132]的第一表面[133]和第二表面[135]和第一基板[110]和第二基板[120]的表面[111]和[121]的强结合。此外，为获得基板[110]和[120]与基层[132]之间的强结合，粘合剂层[134]和[136]相对于基层[132]的厚度可选择为将施加在基板[110]和[120]的大部分剥离和/或剪切应力转移到基层[132]。
如果粘合剂层[134]和[136]太薄，它们可能无法提供足够的剥离和剪切压力以耐受流动池[100]可能因加压流体流动通过微流体通道[138]而经历的多个压力循环。另一方面，太厚的粘合剂层[134]和[136]可能会在粘合剂层[134]和[136]中导致空隙和气泡形成，这会削弱其结合强度。此外，大部分应力和剪切应力可能会作用于粘合剂层[134]和[136]，并且不会被转移到和基层[132]。这可能会因粘合剂层[134]和/或[136]破裂而导致流动池故障。
在各种设置中，基层[132]可具有约25至约100微米范围内的厚度，并且第一粘合剂层[134]和第二粘合剂层[136]中的每个可具有约5至约50微米(例如，约5、约10、约20、约30、约40或约50微米，包含其间的所有范围和值)范围内的厚度。这样的设置可以提供足够的剥离和剪切强度，例如，足以耐受多个压力周期(例如，100个压力周期、200个压力周期、300个压力周期或者甚至更多)的耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm的剥离力的能力。在特定设置中，基层[132]、第一粘合剂层[134]和第二粘合剂层[136]的总厚度可以在约50至约200微米(例如，约50、约100、约150或约200微米，包含其间的所有范围和值)范围内。
在各个实施方式中，粘合促进剂也可被包含在第一和第二粘合剂层[134]和[136]中和/或可被涂布在基板[110]和[120]的表面[111]和[121]，例如，以促进粘合剂层[134]和[136]与相应的表面[111]和[121]之间的粘合。合适粘合促进剂可包括，例如，硅烷、钛酸盐/酯、异氰酸盐/酯、任何其他合适粘合促进剂或其组合。
第一和第二粘合剂层[134]和[136]可被配制为耐受多个压力周期并具有低自发荧光，如本文先前所述。在操作中，流动池也可暴露于热循环(例如，约-80℃至约100℃)、高pH(例如，最高约11的pH)、真空和腐蚀性试剂(例如，甲酰胺、缓冲剂和盐)。在各个实施方式中，第一和第二粘合剂层[134]和[136]可配制为耐受约-80至约100℃的热循环，甚至在真空下也耐受空隙形成，并且在暴露于最高约11的pH或如甲酰胺之类的腐蚀性试剂时也耐受腐蚀。
图2是根据一个实施方式的中介层[230]的示意图。中介层[230]可用于本文所述的流动池[100]或任何其他流动池。中介层[230]包括基层[132]、第一粘合剂层[134]和第二粘合剂层[136]，针对流动池[100]中所含的中介层[130]对其进行详细描述。第一粘合剂层[134]设置在基层[132]的第一表面[133]上，第二粘合剂层[136]设置在与第一表面[133]相对的基层[132]的第二表面[135]上。基层[132]可包括黑色PET，第一和第二粘合剂层[134]和[136]中的每个可包括丙烯酸粘合剂，如本文先前所述的。此外，基层[132]可具有约30至约100微米(约30、约50、约70、约90或约100微米，包含其间的所有范围和值)范围内的厚度B，第一和第二粘合剂层[134]和[136]中的每个可具有约5至约50微米(例如，约5、约10、约20、约30、约40或约50微米，包含其间的所有范围和值)范围内的厚度A。
第一释放衬垫[237]可设置在第一粘合剂层[134]上。此外，第二释放衬垫[239]可设置在第二粘合剂层上[136]。第一释放衬垫[237]和第二释放衬垫[239]可分别用作用于第一和第二释放衬垫[237]和[239]的保护层，并且可被配置为选择性地剥离或以其他方式移除以暴露例如分别用于将基层[132]结合到第一和第二基板[110]和[120]上的第一和第二粘合剂层[134]和[136]。
第一和第二释放衬垫[237]和[239]可由以下形成：纸(例如，超级压光牛皮(SCK)纸、带聚乙烯醇涂层的SCK纸、涂有粘土的牛皮纸、机器修整的牛皮纸、机器封釉纸、涂有聚烯烃的牛皮纸等)、塑料(例如，双轴定向PET膜、双轴定向聚丙烯膜、聚烯烃、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯塑料树脂等)、织物(例如，聚酯)、尼龙、特氟龙或任何其他合适材料。在一些实施方式中，释放衬垫[237]和[239]可由低表面能材料(例如，本文所述的任何材料)形成以促进释放衬垫[237]和[239]从其各自的粘合剂层[134]和[136]上剥离。在其他实施方式中，可至少在设置在各自的粘合剂层[134]和[136]上的释放衬垫[237]和[239]的表面上涂布低表面能材料(例如，硅酮、蜡、聚烯烃等)以促进释放衬垫[237]和[239]从其上剥离。
多个微流体通道[238]延伸通过基层[132]、第一粘合剂层[134]、第二粘合剂层[136]和第二释放衬垫[239]中的每个，但不通过第一释放衬垫[237]。例如，第二释放衬垫[239]可以是中介层[230]的上部释放衬垫，限定微流体通道[238]通过第二释放衬垫[239]但不在第一释放衬垫[237]中可表示中介层[230]对用户的方向，从而在流动池(例如，流动池[100])的构建过程中有利于用户。此外，可修改流动池(例如，流动池[100])的构建方法以使得第二释放衬垫[239]最初从第二粘合剂层[136]上剥离以结合到基板(例如，第二基板[220])上。随后，可移除第一释放衬垫[237]并将第一粘合剂层[134]结合到另一基板(例如，基板[110])上。
第一和第二释放衬垫[237]和[239]可具有相同或不同的厚度。在一些实施方式中，第一释放衬垫[237]可显著厚于第二释放衬垫[239](例如，比其厚约2X、约4X、约6X、约8X或约10X(含))，例如，以便为中介层[230]提供结构刚性，并且可用作操作层以促进用户对中介层[230]的操作。在特定实施方式中，第一释放衬垫[237]可具有约50至约300微米(例如，约50、约100、约150、约200、约250或约300微米，包含其间的所有范围和值)范围内的第一厚度L1，第二释放衬垫[239]可具有约25至约50微米(例如，约25、约30、约35、约40、约45或约50微米，包含其间的所有范围和值)范围内的第二厚度L2。
第一和第二释放衬垫[237]和[239]可以是光学不透明的、透明的或半透明的，并且可具有任何合适的颜色。在一些实施方式中，第一释放衬垫[237]可以是至少基本光学不透明的(包括完全不透明的)，第二释放衬垫[239]可以是至少基本光学透明的(包括完全透明的)。如本文先前所述的，可首先将第二释放衬垫[239]从第二粘合剂层[136]上移除以结合到相应的基板(例如，第二基板[120])。为第二释放衬垫[239]提供光学透明度可允许容易识别第二释放衬垫[239]与不透明的第一释放衬垫[237]。此外，基本光学不透明的第二释放衬垫[239]可提供合适的对比度以促进基板(例如，第二基板[120])与中介层[230]中限定的微流体通道[238]的光学校准。此外，具有比第一释放衬垫[237]薄的第二释放衬垫[239]可允许相对于第一释放衬垫[237]而优先剥离第二释放衬垫[239]，从而防止第一释放衬垫[237]的意外剥离，同时将第二释放衬垫[239]从第二粘合剂层[136]上剥离。
在一些实施方式中，流动池的一个或多个基板可包含限定于其上的多个孔，每个孔均具有布置于其中的生物探针(例如，相同生物探针或不同生物探针的阵列)。在一些实施方式中，多个孔可被蚀刻在一个或多个基板中。例如，基板(例如，基板[110]或[120])可包含玻璃，并且使用湿法蚀刻(例如，缓冲氢氟酸蚀刻法)或干法蚀刻(例如，使用反应离子蚀刻法(RIP)或深RIP)在基板中蚀刻孔阵列。
在其他实施方式中，多个孔可被形成在树脂层中，该树脂设置在基板表面上。例如，图3是根据一个实施方式的流动池[300]的示意图。如本文中先前详细描述地，流动池[300]包括中介层[130]，该中介层[130]包括基层[132]、第一粘合剂层[134]和第二粘合剂层[136]并具有限定为由其中通过的多个微流体通道[138]。
流动池[300]还包括第一基板[310]和第二基板[320]以及布置于二者之间的中介层[132]。第一和第二基板[310]和[320]可由任何合适的材料形成，例如，二氧化硅、玻璃、水晶、Pyrex、塑料(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)等)、聚合物、
Figure BDA0002857116280000121
Kapton或任何其他合适材料。在一些实施方式中，第一和/或第二基板[310]和[320]可以是透明的。在其他实施方式中，第一和/或第二基板[310]和[320]可以是不透明的。如图3中所示，第二基板[320](例如，上部基板)限定了用于连通到微流体通道[138]的流体入口[323]和用于使流体从微流体通道[138]排出的流体出口[325]。尽管显示为包括单个流体入口[323]和单个流体出口[325]，在各个实施方式中，可在第二基板[320]中限定多个流体入口和/或流体出口。此外，还可在第一基板[310](例如，下部基板)中限定流体入口和/或出口。在特定实施方式中，第一基板[310]可显著厚于第二基板[320]。例如，第一基板[310]可具有约350至约500微米(例如，约350、约400、约450或约500微米，包含其间的所有范围和值)范围内的厚度，第二基板[320]可具有约50至约200微米(例如，约50、约100、约150或约200微米，包含其间的所有范围和值)范围内的厚度。
第一基板[310]包括布置在其面对中介层[130]的表面[311]上的第一树脂层[312]。此外，第二树脂层[322]设置在第二基板[320]面对中介层[130]的表面[321]上。第一和第二树脂层[312]和[322]可包括，例如，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯、甘油1,3-二甘油酸酯二丙烯酸酯(GDD)、Ingacure 907、若丹明6G四氟硼酸盐、UV固化树脂(例如，酚醛环氧树脂、PAK-01等)、任何其他合适树脂或其组合。在特定实施方式中，树脂层[312]和[322]可包括纳米压印技术(NIL)树脂(例如，PMMA)。
在各个实施方式中，树脂层[312]和[322]可小于约1微米厚，并且结合到相应的第一和第二粘合剂层[134]和[136]。第一和第二粘合剂层[134]和[136]配制为使得每个树脂层[312]和[322]与相应的第一和第二粘合剂层[134]和[136]之间的结合适合于耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm的剥离力。因此，粘合剂层[134]和[136]与各自的基板[310]或[320]或布置于其上的相应树脂层[312]和[322]直接形成足够强的结合。
通过NIL在第一树脂层[312]中形成多个孔[314]。还可通过NIL在第二树脂层[322]中形成多个孔[324]。在其他实施方式中，可在第一树脂层[312]、第二树脂层[322]或二者中形成多个孔[314]。多个孔可具有约50微米或更小的直径或横截面。生物探针(未示出)可设置在多个孔[314]和[324]中的每个中。生物探针可包括，例如，DNA探针、RNA探针、抗体、抗原、酶或细胞。在一些实施方式中，化学或生化分析物可以是额外地或者可替代地布置在多个孔[314]和[324]中。
在一些实施方式中，第一和/或第二树脂层[312]和[322]可包括第一区域和第二区域。第一区域可包括具有第一组多个官能团的第一聚合物层，该第一组多个官能团提供用于功能化的分子(例如，生物探针，如寡核苷酸)的共价结合的反应位点。第一和/或第二树脂层[312]和[322]还可具有包括第一聚合物层和第二聚合物层的第二区域，第二聚合物层位于第一聚合物层的顶上、邻接或附近。第二聚合物层可完全覆盖下面的第一聚合物层，并且可任选地提供第二组多个官能团。还应意识到，在一些实施方式中，第二聚合物层可仅覆盖第一聚合物层的一部分。在一些实施方式中，第二聚合物层覆盖第一聚合物层的大部分，其中所述的大部分包括大于约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％的第一聚合物层覆盖率，或通过前述任何两个值所限定的范围。在一些实施方式中，第一和第二聚合物层不含硅或氧化硅。
在一些实施方式中，第一区域是经构图的。在一些实施方式中，第一区域可包括微米尺度或纳米尺度的图案。在一些这样的实施方式中，微米尺度或纳米尺度构图了第一和/或第二树脂层[312]和[322]的通道、沟槽、柱、孔或其组合。例如，图案可包括形成阵列的多个孔或其他特征。高密度阵列的特点在于具有相隔小于约15μm的特征。中密度阵列具有相隔约15至约30μm的特征，而低密度阵列具有相隔大于约30μm的位点。本文中可用的阵列可具有，例如，相隔小于约100μm、约50μm、约10μm、约5μm、约1μm或约0.5μm的特征，或者在前述任何两个数值所限定的范围内。
在特定实施方式中，第一和/或第二树脂层[312]和[322]中所限定的特征可各自具有大于约100nm2、约250nm2、约500nm2、约1μm2、约2.5μm2、约5μm2、约10μm2、约100μm2或约500μm2的面积，或者在前述任何两个数值限定的范围。可替代地或另外地，特征可各自具有小于约1mm2、约500μm2、约100μm2、约25μm2、约10μm2、约5μm2、约1μm2、约500nm2或约100nm2的面积，或者在前述任何两个数值限定的范围内。
如图3中所示，第一和/或第二树脂层[312]和[322]包括多个孔[314]和[324]，但是还可包括其他特征或图案，所述其他特征或图案包括至少约10、约100、约1x 103、约1x104、约1x 105、约1x 106、约1x 107、约1x 108、约1x 109或更多个特征的特征，或者在前述任何两个数值限定的范围内。可替代地或另外地，第一和/或第二树脂层[312]和[322]可包括至多约1x 109、约1x 108、约1x 107、约1x 106、约1x 105、约1x 104、约1x 103、约100、约10或更少个特征，或者在前述任何两个数值限定的范围内。在一些实施方式中，第一和/或第二树脂层[312]和[322]中限定的图案的平均间距可为，例如，至少约10nm、约0.1μm、约0.5μm、约1μm、约5μm、约10μm、约100μm或更多，或者在前述任何两个数值限定的范围内。可替代地或另外地，平均间距可为，例如，至多约100μm、约10μm、约5μm、约1μm、约0.5μm、约0.1μm或更少，或者在前述任何两个数值限定的范围内。
在一些实施方式中，第一区域是亲水性的。在一些其他实施方式中，第一区域是疏水性的。进而第二区域可为亲水性的或疏水性的。在特定情况中，第一和第二区域在疏水性和亲水性方面具有相反的特性。在一些实施方式中，第一聚合物层的第一组多个官能团选自C8-14环烯烃、8-14元杂环烯烃、C8-14环炔烃、8-14元杂环炔烃、炔基、乙烯基、卤代、叠氮基、氨基、酰胺基、环氧基、缩水甘油基、羧基、腙基、肼基、羟基、四唑基、四嗪基、氧化腈、氮烯、硝酮或硫醇或者其任选取代的变体和组合。在一些这样的实施方式中，第一组多个官能团选自卤代、叠氮基、炔基、羧基、环氧基、缩水甘油基、降冰片烯或氨基或者其任选取代的变体及组合。
在一些实施方式中，第一和/或第二树脂层[312]和[322]可包括包含倍半硅氧烷笼(也称为“POSS”)的光固化聚合物组合物。POSS的示例可为以下文献中所描述者：Kehagias et al.，Microelectronic Engineering 86(2009)，pp.776-778，该文献通过引用以其整体并入本文。在一些情况中，可使用硅烷以促进基板[310]和[320]与其相应的树脂层[312]和[322]之间的结合。最终聚合物中的单体比(p：q：n：m)可取决于初始聚合物配方混合物中单体的化学计量。硅烷分子包含环氧基单元，其可共价地加入到接触基板[310]或[320]的第一和下层聚合物层中。第一和/或第二树脂层[312]和[322]所含的第二和上层聚合物层可被沉积在半固化的第一聚合物层上，其可在不使用硅烷的情况下提供足够的粘合。第一聚合物层将会自然地将聚合反应扩散到第二聚合物层的单体单元中，从而将它们共价地连接在一起。
孔[314]和[324]壁中的亚烷基溴基团可用作进一步空间选择性功能化的定位点。例如，亚烷基溴基团可与叠氮化钠反应以产生用叠氮化物涂布的孔[314]和[324]表面。该叠氮化物表面随后可直接用于例如使用铜催化的点击化学来捕获炔烃封端的寡聚物，或者使用应变促进的无催化剂点击化学来捕获双环[6.1.0]壬-4-炔(BCN)封端的寡聚物。可替代地，可用降冰片烯官能化的胺或类似的环应变烯烃或炔烃(如二苯并环辛炔(DIBCO)官能化的胺)代替叠氮化钠以便为聚合物提供应力的环部分，其随后可与四嗪官能化的寡聚物一起经历无催化剂的环应变促进的点击化学以将引物接枝到表面。
向第二光固化聚合物组合物加入缩水甘油醇可得到具有多个羟基基团的聚合物表面。在其他实施方式中，可使用亚烷基溴基团来产生主要的溴化物官能化表面，其随后可与5-降冰片烯-2-甲胺反应产生由降冰片烯涂布的孔表面。随后可将包含叠氮化物的聚合物(例如，聚(N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺-共-丙烯酰胺)(PAZAM))选择性地与定位于孔[314]和[324]中的这种降冰片烯表面偶联，并进一步用炔烃封端的寡聚物接枝。还可通过无催化剂应变促进环加成反应来使用环应变的炔烃(如BCN或DIBCO)封端的寡聚物代替炔烃封端的寡聚物。使用覆盖基板间隙区域的惰性的第二聚合物层，将PAZAM偶联和接枝局限在孔[314]和[324]中。可替代地，可通过与降冰片烯部分反应而将四嗪封端的寡聚物直接接枝到聚合物上，从而消除PAZAM偶联步骤。
在一些实施方式中，包含在第一和/或第二树脂层[312]和[322]中的第一光固化聚合物可包括添加剂。可用于第一和/或第二树脂层[312]和[322]所含的光固化聚合物组合物中的添加剂的各种非限制性示例包括环氧溴丙烷、缩水甘油醇、缩水甘油基炔丙基醚、甲基-5-降冰片烯-2,3-二酐、3-叠氮基-1-丙醇、N-(2-环氧乙烷基甲基)氨基甲酸叔丁酯、丙酸、ll-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷-1-胺、顺-环氧基琥珀酸、5-降冰片烯-2-甲胺、4-(2-环氧乙烷基甲基)吗啉、缩水甘油基三甲基氯化铵、磷霉素钠、聚缩水甘油基甲基丙烯酸酯、聚(丙二醇)二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚、聚[二甲基硅氧烷-共-(2-(3,4-环氧基环己基)乙基)甲基硅氧烷]、聚[(丙基甲基丙烯酰基-七一定机异丁基-PSS)-共-甲基丙烯酸羟乙酯]、聚[(丙基甲基丙烯酰基-七异丁基-PSS)-共-(甲基丙烯酸叔丁酯)]、[(5-双环[2.2.l]庚-2-烯基)乙基]三甲氧基硅烷、反式-环己二醇异丁基POSS、氨基丙基异丁基POSS、八-四甲基铵POSS、聚乙二醇POSS、八-二甲基硅烷POSS、八-铵POSS、八-马来酰胺酸POSS、三降冰片烯基异丁基POSS、气相二氧化硅、表面活性剂或其组合和衍生物。
参考图3的中介层[130]，中介层[130]的微流体通道[138]配置为将流体递送到多个孔[314]和[324]中。例如，中介层[130]可结合到基板[310]和[320]上，使得微流体通道[138]与相应的孔[314]和[324]对齐。在一些实施方式中，可将微流体通道[138]的结构设为将流体(例如，血液、血浆、植物提取物、细胞溶解物、唾液、尿液等、反应性化学品、缓冲液、溶剂、荧光标记物或任何其他溶液顺序地或平行地递送到多个孔[314]和[324]中的每个中。
本文所述的流动池可特别适合批量构建。例如，图4A是包括多个流动池[400]的晶片装置[40]的顶部透视图。图4B示出了沿图4A中的A-A线截取的晶片[40]的侧视截面图。晶片装置[40]包括第一基板晶片[41]、第二基板晶片[42]和插入到第一和第二基板晶片[41]、[42]之间的中介层晶片[43]。如图4B中所述，晶片装置[40]包括多个流动池[400]。中介层晶片[43]包括基层[432](例如，基层[132])、将基层[432]结合到第一基板晶片[41]的表面上的第一粘合剂层[434](例如，第一粘合剂层[134])以及将基层[432]结合到第二基板晶片[42]的表面上的第二粘合剂层[436](例如，第二粘合剂层[136])。
多个微流体通道[438]通过基层[432]以及第一和第二粘合剂层[434]和[436]来限定。可在第一基板晶片[41]和第二基板晶片[42]中的每个上限定多个孔[414]和[424](例如，在基板晶片[41]和[42]中蚀刻，或在布置在基板晶片[41]和[42]的面对中介层晶片[43]的表面上的树脂层中限定)。生物探针可设置在多个孔[414]和[424]中的每个中。多个孔[414]和[424]与中介层晶片[43]的相应微流体通道[438]流体偶联。随后可切割晶片装置[40]以将多个流动池[400]与晶片装置[40]分离。在各个实施方式中，晶片装置[40]可提供大于约90％的流动池产率。
图5是根据一个实施方式的用于在流动池(例如，流动池[100]、[300]、[400])的中介层(例如，中介层[130]、[230])中构建微流体通道的方法[500]的流程图。方法[500]包括在[502]形成中介层。中介层(例如，中介层[130]、[230])包含具有第一表面和与第一表面相对的第二表面的基层(例如，基层[132])。基层包括黑色PET(例如，至少约50％的黑色PET，基本由黑色PET组成，或由黑色PET组成)。第一粘合剂层(例如，第一粘合剂层[134])设置在基层的第一表面，第二粘合剂层(例如，第二粘合剂层[136])设置在基层的第二表面上。第一和第二粘合剂层包含丙烯酸粘合剂(例如，至少约10％的丙烯酸粘合剂，至少约50％的丙烯酸粘合剂，基本由丙烯酸粘合剂组成，或由丙烯酸粘合剂组成)。在一些实施方式中，粘合剂可包含丁基橡胶。基层可具有约30至约100微米的厚度，第一和第二粘合剂层中的每个可具有约10至约50微米的厚度，使得中介层(例如，中介层[130])可具有约50至约200微米范围内的厚度。
第一释放衬垫(例如，第一释放衬垫[237])可设置在第一粘合剂层上，第二释放衬垫(例如，第二释放衬垫[239])可设置在第二粘合剂层上。第一和第二释放衬垫可由以下形成：纸(例如，超级压光牛皮(SCK)纸、带聚乙烯醇涂层的SCK纸、涂有粘土的牛皮纸、机器修整的牛皮纸、机器封釉纸、涂有聚烯烃的牛皮纸等)、塑料(例如，双轴定向PET膜、双轴定向聚丙烯膜、聚烯烃、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯塑料树脂等)、织物(例如，聚酯)、尼龙、特氟龙或任何其他合适材料。在一些实施方式中，释放衬垫可由低表面能材料(例如，本文中所述的任何材料)形成以促进释放衬垫从其相应的粘合剂层上剥离。在其他实施方式中，可至少在设置在相应的粘合剂层[134]和[136]上的释放衬垫的表面上涂布低表面能材料(例如，硅酮、蜡、聚烯烃等)以促进释放衬垫从其各自的粘合剂层上剥离。第一释放衬垫可具有约50至约300微米(例如，约50、约100、约150、约200、约250或约300微米(含))范围内的厚度，在一些实施方式中，其可为基本光学不透明的。此外，第二释放衬垫可具有约25至约50微米(例如，约25、约30、约35、约40、约45或约50微米(含))范围内的厚度，并且可为基本透明的。
在[504]，微流体通道被形成为至少通过基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层。在一些实施方式中，在形成微流体通道的步骤中，使用CO2激光形成微流体通道。在一些实施方式中，使用CO2激光将微流体通道进一步形成为通过第二释放衬垫，但不形成为通过第一释放衬垫(尽管在其他实施方式中，微流体通道可部分延伸到第一释放衬垫内)。CO2激光可具有约5,000nm至约15,000nm范围内的波长和约50至约150μm范围内的光束大小。例如，CO2激光可具有如下范围内的波长：约3,000至约6,000nm、约4,000至约10,000nm、约5,000至约12,000nm、约6,000至约14,000nm、约8,000至约16,000nm或约10,000至约18,000nm。在特定实施方式中，CO2激光可具有如下波长：约5,000、约6,000、约7,000、约8,000、约9,000、约10,000、约11,000、约12,000、约13,000、约14,000或约15,000nm，包含其间的所有范围和值。在一些实施方式中，CO2激光可具有如下的光束大小约40至约60μm、约60至约80μm、约80至约100μm、约100至约120μm、约120至约140μm或约140至约160μm(含)。在特定实施方式中，其可具有如下的光束大小约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140或约150μm，包含其间的所有范围和值。
如本文先前所述的，各种激光可用于在中介层中形成微流体通道。重要参数包括限定总构建时间的切割速度、取决于激光光束大小和波长的边缘光滑度以及取决于激光类型的中介层中所含各层由激光引起的化学变化。UV脉冲激光可提供更小的光束大小，从而提供更光滑的边缘。然而，UV激光可能会导致粘合剂层、基层或第二释放衬垫的碎屑的边缘化学发生变化，这可能会导致自发荧光。自发荧光可能会在包含本文所述的中介层的流动池的荧光成像过程中对荧光背景信号产生显著影响，从而显著降低SNR。相反，CO2激光可提供合适的边缘光滑度，同时为化学惰性的，因此不会导致粘合剂层、基层或第二释放衬垫产生的任何碎屑的任何化学变化。因此，使用CO2激光在中介层中形成微流体通道不会显著影响自发荧光并且得到较高SNR。
非限制性实验实施例
本部分描述了各种实验，这些实验证实了丙烯酸粘合剂的低自发荧光和优越的粘合性。本文所述的实验实施例仅为说明，并且不应截石位以任何方式限制公开内容。
材料性质：研究了结合流动池和以低成本产生高质量测序数据的各种材料的性质。以下性质特别重要：1)无或低自发荧光：基因测序是基于附接到核苷酸上的荧光标签进行的，来自这些标签的信号比正常信号弱。理想的是没有从结合材料的边缘发射或散射的光以改善具有荧光团的DNA簇的信噪比；(2)结合强度：流动池通常暴露于高压(例如，13psi或者甚至更高)。包括剥离和剪切应力的高结合强度对于流动池结合来说是理想的；(3)结合质量：没有空隙和泄露的高结合质量对于高质量的流动池结合来说是理想的；(4)应力后结合强度：基因测序涉及多种缓冲液(高pH溶液、高盐和升高的温度)，并且还可能包含有机溶剂。在这样的应力下保持将流动池基板(例如，上部和下部基板)保持在一起对于成功的测序运行来说是理想的；(5)化学稳定性：理想的是粘合剂层和基层是化学稳定的，并且不向溶液中释放任何化学品(例如，释出气体)，因为基因测序中所用到的酶和高纯度核苷酸对于缓冲液中的任何杂质都非常敏感。
流动池构造：在图6A和6B中所示的两种不同的流动池构造中应用压力敏感型粘合剂(PSA)。图6A是经结合和构图的流动池的截面示意图，即，如下的流动池：该流动池具有在NIL树脂中构图的孔，该NIL树脂布置在玻璃基板的表面上，该玻璃基板具有结合在其间的中介层；图6B是经结合的未构图的流动池的截面示意图，该流动池具有直接结合到玻璃基板上的中介层(即，在基板上没有树脂)。图6A展示了具有100微米厚粘合剂带的构图的流动池的构造，该粘合剂带由约25微米厚的压力敏感型粘合剂(PSAs)在约50微米厚的黑色PET基层上形成。构图表面包含对于一些PSAs显示低结合强度的低表面能材料。
材料筛选方法：对于所有材料筛选方法由48种不同的筛选实验。为以高通量筛选粘合剂和载体材料，将筛选方法分为如表I中总结的5个不同优先级。许多粘合剂在第1级后就失败了。早期失败能够在数周内筛选大量材料(>20种)。
表I：材料筛选方法。
Figure BDA0002857116280000191
Figure BDA0002857116280000201
Figure BDA0002857116280000211
Figure BDA0002857116280000221
自发荧光性质：通过共焦荧光扫描仪(Typhoon)以绿色(532nm)和红色(635nm)激光作为激发光源测量自发荧光性质。570nm带通过滤器用于绿色激光，665长滤通器用于红色激光。激发和发射装置与示例性基因测序实验中所用的相似。图7是各种粘合剂和流动池材料的红色通道的荧光强度的条形图。图8是图7的各种粘合剂和流动池材料的绿色通道的荧光强度的条形图7。表II总结了每种材料的自发荧光。
表II：自发荧光测量总结
Figure BDA0002857116280000222
Figure BDA0002857116280000231
胶带样品1-4和7-8是包含热固性环氧树脂的粘合剂，胶带样品-5粘合剂包含丁基橡胶粘合剂，胶带样品-6包括丙烯酸/硅酮基膜。如从图7、8和表II观察到的，采用黑色Kapton(聚酰亚胺)和玻璃作为负对照。为符合该实验中的低荧光要求，任何合格材料的发光应低于黑色Kapton。仅有少量粘合剂或载体通过该筛选方法，包括甲基丙烯酸粘合剂、PET-1、PET-2、PET-3、胶带样品7和胶带样品8。大部分载体材料如Kapton 1、PEEK和Kapton2因高荧光背景失败。相对于532nm荧光标准，丙烯酸粘合剂的响应于532nm激发波长的自发荧光小于约0.25a.u.(图7)，相对于635nm荧光标准，其响应于635nm激发波长的自发荧光小于约0.15a.u.(图8)，这足够低以至可用于流动池中。
带有或没有应力的粘合：对于流动池结合，应评价结合质量，尤其是粘合强度。使用搭接剪切应力和180度剥离实验来量化粘合强度。图9A和9B示出了用于测试各种粘合剂的搭接剪切和剥离应力的搭接剪切和剥离测试装置。如图9A和9B所示，以三明治结构组装粘合剂叠层。下表面为类似于流动池表面的玻璃或NIL表面。在粘结剂顶上是厚Kapton膜，其在剪切或剥离测试中将来自仪器的力传递给粘合剂。表III总结了剪切和剥离测试的结果。
表III：剪切和剥离测试结果
Figure BDA0002857116280000241
在表III中示出了粘合剂测试的初始粘合。除PET-1、PET-2和PET-3(它们未通过剥离测试，并且在结合后还具有空隙)之外，大部分粘合剂在玻璃表面上符合最低要求(即，显示>50N/cm2的剪切应力和>1N/cm的剥离力)。胶带样品1粘合剂在NIL表面上具有相对弱的剥离强度，未通过测试。还将粘合剂于约60℃在高盐和高pH缓冲液(1M NaCl，pH 10.6的碳酸盐缓冲液，以及0.05％的吐温20)中暴露3天作为应力测试。胶带样品5和胶带样品1损失了多于约50％的搭接剪切应力和剥离强度。在自发荧光和结合强度筛选之后，丙烯酸粘合剂是显示所有理想特性的领先产品。ND-C是次佳材料，相对于丙烯酸粘合剂，其显示红色荧光通道中的背景高了约30％。
甲酰胺、高温和低温应力：为进一步评价粘合剂在流动池结合用途中的性能，对丙烯酸、胶带样品5和胶带样品1粘合剂进行了进一步的实验。这些包括在甲酰胺中在约60℃浸泡约24小时，在约-20℃和约4℃冷藏约24小时，和在约60℃真空烘烤约24小时。所有结果总结在表IV中。
表IV：甲酰胺、高温和低温应力测试的总结。
Figure BDA0002857116280000251
两种粘合剂均通过大部分测试。然而，胶带样品5粘合剂显示在真空烘烤之后出现了多处空隙并损失了多于40％的剪切应力，不符合最低要求。丙烯酸粘合剂在甲酰胺应力之后也损失了显著部分的剥离强度，但仍符合最低要求。
溶剂释出气体和溢出：在基因测序中使用的许多试剂对于缓冲液或溶液中的杂质非常敏感，这可能会影响测序基质。为识别从粘合剂中释放的任何可能的有害材料，使用热重分析(TGA)、傅里叶变换红外(FTIR)和气相色谱-质谱(GC-MS)来表征粘合剂的基本化学结构和粘合剂的释出气体。根据TGA测量，干丙烯酸、ND-C和胶带样品5粘合剂显示了极少的失重(0.5％)。胶带样品1显示了多于1％的失重，这可表示测序运行中释放有害材料的较高风险。
还在甲酰胺和缓冲剂应力之后表征了粘合剂失重。丙烯酸粘合剂显示了约1.29％的失重，该粘合剂更易受甲酰胺影响，这与先前在甲酰胺内的应力测试相符。胶带样品5显示了更多的缓冲剂应力后失重(约2.6％)，这也解释了缓冲剂应力后的较差的搭接剪切应力。通过FTIR将丙烯酸粘合剂和ND-C的基础聚合物分类为丙烯酸。丙烯酸聚合物的生物相容性是众所周知的，这减少了在测序运行过程中释放有害材料的可能性。图10是丙烯酸粘合剂和思高(Scotch)胶带的FTIR谱图。表V总结了TGA和FTIR测量的结果。
表V：TGA和FTIR测量的总结。
Figure BDA0002857116280000261
为进一步研究丙烯酸粘合剂的释出气体，通过CG-MS分析丙烯酸粘合剂和黑色Kapton。两个样品均在约60℃孵育1小时，通过冷阱收集这些材料的释出气体并通过GC-MS分析。如图11所示，没有可检测到的来自黑色Kapton的释出气体，在60℃烘烤1小时后检测到约137ng/mg的来自丙烯酸粘合剂的总挥发物。释出气体化合物的量非常有限，仅为丙烯酸粘合剂总重的约0.014％。所有释出气体化合物均通过GC-MS分析，所有都彼此非常相似并且来源于丙烯酸粘合剂，包括丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯单体和脂肪族侧链等。图12显示了这些释出气体化合物的典型MS谱图，插图示出了释出气体化合物的可能的化学结构。由于丙烯酸和甲基丙烯酸粘合剂通常被认为是生物相容的，因此预期少量丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯释出气体不会对基因测序试剂有任何负面影响。
本公开包含以下实施方式：
1.一种中介层，包括：基层，其具有第一表面和与第一表面相对的第二表面；第一粘合剂层，其设置在基层的第一表面；第二粘合剂层，其设置在基层的第二表面上；以及多个微流体通道，其延伸通过基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层中的每个。
2.如条款1所述的中介层，其中：基层包含黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；第一粘合剂层包含丙烯酸粘合剂；第二粘合剂层包含丙烯酸粘合剂。
3.如条款2所述的中介层，其中基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层的总厚度在约1至约200微米范围内。
4.如条款2或3所述的中介层，其中基层具有约10至约100微米范围内的厚度，第一粘合剂层和第二粘合剂层中的每个具有约5至约50微米范围内的厚度。
5.如条款1-4中任一项所述的中介层，其中相对于532nm荧光标准，第一和第二粘合剂层中的每个响应于532nm激发波长的自发荧光小于约0.25a.u.。
6.如前述条款中任一项所述的中介层，其中相对于635nm荧光标准，第一和第二粘合剂层中的每个响应于635nm激发波长的自发荧光小于约0.15a.u.。
7.如条款2-6中任一项所述的中介层，其中基层包含至少约50％的黑色PET。
8.如条款7所述的中介层，其中基层基本由黑色PET组成。
9.如条款2-8中任一项所述的中介层，其中第一和第二粘合剂层中的每个包含至少约5％的丙烯酸粘合剂。
10.如条款9所述的中介层，其中第一和第二粘合剂层中的每个基本由丙烯酸粘合剂组成。
11.如前述条款中任一项所述的中介层，还包含：第一释放衬垫，其设置在第一粘合剂层上；第二释放衬垫，其设置在第二粘合剂层上；其中多个微流体通道延伸通过基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层中的每个和第二释放衬垫，但不通过第一释放衬垫。
12.如条款11所述的中介层，其中：第一释放衬垫具有约50至约300微米范围内的厚度；第二释放衬垫具有约25至约50微米范围内的厚度。
13.如条款11或12所述的中介层，其中：基层包含黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；第一和第二粘合剂层中的每个包含丙烯酸粘合剂。
14.如条款11-13中任一项所述的中介层，其中第一释放衬垫是至少基本不透明的，第二释放衬垫是至少基本透明的。
15.一种流动池，包括：第一基板；第二基板；以及布置在第一基板和第二基板之间的如条款2-10中任一项所述的中介层，其中第一粘合剂层将基层的第一表面结合到第一基板的表面上，第二粘合剂层将基层的第二表面结合到第二基板的表面上。
16.如条款15所述的流动池，其中第一和第二基板中的每个包含玻璃，其中第一和第二粘合剂层中的每个与第一和第二基板的相应表面之间的结合适合于耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm的剥离力。
17.如条款15所述的流动池，其中第一和第二基板中的每个包含树脂层，该树脂层小于约1微米厚，并且包含结合到相应的第一和第二粘合剂层的表面，其中每个树脂层与相应的第一和第二粘合剂层之间的结合适合于耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm的剥离力。
18.如条款17所述的流动池，其中：多个孔被压印在第一基板或第二基板中至少一个的树脂层中，生物探针设置在每个孔中，中介层的微流体通道配置为将流体递送到多个孔。
19.一种微流体通道的构图方法，包括：形成中介层，该中介层包括：基层，其具有第一表面和与第一表面相对的第二表面，该基层包括黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；第一粘合剂层，其设置在基层的第一表面上，第一粘合剂层包含丙烯酸粘合剂；第二粘合剂层，其设置在基层的第二表面上，第二粘合剂层包含丙烯酸粘合剂；以及形成微流体通道，该微流体通道至少通过基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层。
20.如条款19所述的方法，其中形成微流体通道涉及使用CO2激光。
21.如条款20所述的方法，其中：中介层还包括：第一释放衬垫，其设置在第一粘合剂层上；和第二释放衬垫，其设置在第二粘合剂层上；并且在形成微流体通道的步骤中，使用CO2激光将微流体通道进一步形成为通过第二释放衬垫，但不形成为通过第一释放衬垫。
22.如条款21所述的方法，其中CO2激光具有约5,000nm至约15,000nm范围内的波长和约50至约150μm范围内的光束大小。
应当理解，前述概念和下面更详细讨论的附加概念的所有组合(假设这样的概念不相互矛盾)被认为是本文公开的发明主题的一部分。特别地，出现在本公开的结尾处的要求保护的主题的所有组合被认为是本文公开的发明主题的一部分。
除非上下文另外明确指出，如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。因此，例如，术语“构件”旨在表示单个构件或构件的组合，“材料”旨在表示一种或多种材料或其组合。
如本文所用的，术语“约”和“大约”通常是指所述值的±10％。例如，约0.5将包括0.45和0.55，约10将包括9至11，约1000将包括900至1100。
如本文所用的，术语“基本”和类似术语旨在具有广泛含义，以与本公开的主题所属领域的普通技术人员的普通和公认用法一致。审阅本公开的本领域技术人员应当理解，这些术语旨在允许描述和要求保护的某些特征，而不将这些特征的范围限于所提供的精确布置和/或数值范围。因此，这些术语应被解释为指示所描述和要求保护的主题的非实质性或无关紧要的修改或变更被认为是在所附权利要求书中所述的本发明的范围内。
应该注意的是，本文中用来描述各种实施方式的术语“示例性”旨在指示这种实施方式是可能的实施方式的可能的示例、表示和/或说明(并且该术语的意图并不在于意味着这样的实现必然是非凡或最高级的示例)。
如本文所用的，术语“偶联”等是指两个构件彼此直接或间接地联接。这种连接可以是固定的(例如，永久的)或可移动的(例如，可移除或可释放的)。可以通过两个构件或者两个构件以及任何另外的中间构件彼此一体地形成为单个整体，或者通过两个构件或两个构件以及任何另外的中间构件彼此附接而实现这种连接。
重要的是要注意，各种示例性实施方式的构造和布置仅是说明性的。尽管在本公开中仅详细描述了一些实施方式，但是审阅本公开的本领域技术人员将容易理解，许多修改是可能的(例如，各种元件的大小、尺寸、结构、形状和比例的变化，参数的数值，安装排列，材料的使用，颜色，取向等)，而不会实质背离本文所述主题的新颖教导和优点。在不背离本发明的范围的情况下，还可在各种示例性实施方式的设计、操作条件和排列中进行其他替换、修改、改变和省略。

Claims (22)

1.中介层，包括：
基层，其具有第一表面和与所述第一表面相对的第二表面，所述基层包括黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；
设置在所述基层的所述第一表面上的第一粘合剂层，所述第一粘合剂层包含丙烯酸粘合剂；
设置在所述基层的所述第二表面上的第二粘合剂层，所述第二粘合剂层包含丙烯酸粘合剂；和
多个微流体通道，其延伸通过所述基层、所述第一粘合剂层和所述第二粘合剂层中的每一个。
2.权利要求1所述的中介层，其中所述基层、第一粘合剂层和第二粘合剂层的总厚度在约1至约200微米范围内。
3.权利要求1或2所述的中介层，其中所述基层具有约10至约100微米范围内的厚度，并且所述第一粘合剂层和第二粘合剂层中的每一个具有约5至约50微米范围内的厚度。
4.权利要求1-3中任一项所述的中介层，其中相对于532nm荧光标准，所述第一和第二粘合剂层中的每一个响应于532nm激发波长的自发荧光小于约0.25a.u.。
5.前述权利要求中任一项所述的中介层，其中相对于635nm荧光标准，所述第一和第二粘合剂层中的每一个响应于635nm激发波长的自发荧光小于约0.15a.u.。
6.前述权利要求中任一项所述的中介层，其中所述基层包含至少约50％的黑色PET。
7.前述权利要求中任一项所述的中介层，其中所述基层基本由黑色PET组成。
8.前述权利要求中任一项所述的中介层，其中所述第一和第二粘合剂层中的每一个包含至少约5％的丙烯酸粘合剂。
9.前述权利要求中任一项所述的中介层，其中所述第一和第二粘合剂层中的每一个基本由丙烯酸粘合剂组成。
10.前述权利要求中任一项所述的中介层，还包括：
设置在所述第一粘合剂层上的第一释放衬垫，和
设置在所述第二粘合剂层上的第二释放衬垫。
11.流动池，包括：
第一基板；
第二基板；和
根据前述权利要求中任一项所述的中介层，或者根据权利要求15-18中任一项所述的中介层，所述中介层设置在所述第一基板和所述第二基板之间，
其中所述第一粘合剂层将所述基层的所述第一表面结合到所述第一基板的表面，并且所述第二粘合剂层将所述基层的所述第二表面结合到所述第二基板的表面。
12.权利要求11所述的流动池，其中所述第一和第二基板中的每一个包含玻璃，且其中所述第一和第二粘合剂层中的每一个与所述第一和第二基板的相应表面之间的结合适合于耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm的剥离力。
13.权利要求11或12所述的流动池，其中所述第一和第二基板中的每一个包含厚度小于约1微米的树脂层，并且包括结合到相应的第一和第二粘合剂层的表面，且其中每个树脂层与相应的第一和第二粘合剂层之间结合适合于耐受大于约50N/cm2的剪切应力和大于约1N/cm。
14.权利要求11-13中任一项所述的流动池，其中：
在所述第一基板或第二基板中至少一个的树脂层中压印多个孔，
在每个孔内布置生物探针，和
所述中介层的微流体通道被配置为将流体递送到所述多个孔中。
15.中介层，包括：
基层，其具有第一表面和与第一表面相对的第二表面；
设置在所述基层的所述第一表面的第一粘合剂层；
设置在所述第一粘合剂层上的第一释放衬垫；
设置在所述基层的所述第二表面上的第二粘合剂层；
设置在所述第二粘合剂层上的第二释放衬垫；和
多个微流体通道，其延伸通过所述基层、所述第一粘合剂层和所述第二粘合剂层和所述第二释放衬垫中的每一层，但不通过所述第一释放衬垫。
16.权利要求15所述的中介层，其中：
所述第一释放衬垫具有约50至约300微米范围内的厚度；和
所述第二释放衬垫具有约25至约50微米范围内的厚度。
17.权利要求15或16所述的中介层，其中：
所述基层包含黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)；和
所述第一和第二粘合剂层中的每一个包含丙烯酸粘合剂。
18.权利要求15-17中任一项所述的中介层，其中所述第一释放衬垫至少基本上在光学上不透明，并且所述第二释放衬垫至少基本为光学透明的。
19.一种方法，包括：
形成中介层，所述中介层包括：
具有第一表面和与所述第一表面相对的第二表面的基层，所述基层包括黑色聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，
设置在所述基层的所述第一表面上的第一粘合剂层，所述第一粘合剂层包含丙烯酸粘合剂，
设置在所述基层的所述第二表面上的第二粘合剂层，所述第二粘合剂层包含丙烯酸粘合剂；和
形成至少通过所述基层、所述第一粘合剂层和所述第二粘合剂层的微流体通道。
20.权利要求19所述的方法，其中所述形成微流体通道涉及使用CO2激光。
21.权利要求20所述的方法，其中：
所述中介层还包括：
设置在所述第一粘合剂层上的第一释放衬垫，和
设置在所述第二粘合剂层上的第二释放衬垫；和
在形成所述微流体通道的步骤中，使用所述CO2激光将所述微流体通道进一步形成为通过所述第二释放衬垫，但不形成为通过所述第一释放衬垫。
22.权利要求19或20所述的方法，其中所述CO2激光具有约5,000nm至约15,000nm范围内的波长和约50至约150μm范围内的光束尺寸。
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