ES2878525T3 - Dispositivos fluídicos multicapa y procedimientos para su fabricación - Google Patents

Dispositivos fluídicos multicapa y procedimientos para su fabricación Download PDF

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Jeffrey Fisher
John Moon
Bala Venkatesan
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Illumina Inc
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Abstract

Un procedimiento para fabricar un dispositivo multicapa, que comprende (a) proporcionar un soporte sólido inorgánico (1) y un soporte sólido orgánico (3), en el que el soporte sólido inorgánico (1) comprende una estructura rígida; (b) proporcionar un material absorbente de radiación (7), en el que el material absorbente de radiación no es un metal; (c) poner en contacto el soporte sólido inorgánico (1), el soporte sólido orgánico (3) y el material absorbente de radiación (7) en una configuración en la que el material absorbente de radiación (7) está presente en una interfaz entre el soporte sólido inorgánico (1) y el soporte sólido orgánico (3); y (d) aplicar compresión en la interfaz e irradiar el material absorbente de radiación (7) con la radiación para formar una capa de unión entre el soporte sólido inorgánico (1) y el soporte sólido orgánico (3). donde el dispositivo multicapa comprende un dispositivo fluídico que tiene un canal (5) formado por la unión del soporte sólido inorgánico (1) al soporte sólido orgánico (3) y caracterizado porque el soporte sólido orgánico (3) tiene una estructura rígida y la irradiación ablanda el soporte inorgánico (1) o el soporte sólido orgánico (3) para crear contacto en la interfaz

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivos fluídicos multicapa y procedimientos para su fabricación
Antecedentes
Esta descripción se refiere generalmente a dispositivos fluídicos usados para química analítica y sintética, y más específicamente a celdas de flujo usadas para secuenciación y otros análisis de matrices de ácidos nucleicos. Los dispositivos fluidos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2006/046164.
Las matrices biológicas se han convertido en una herramienta clave para el análisis genómico en entornos de investigación y están preparadas para convertirse en herramientas importantes en entornos clínicos para el diagnóstico de enfermedades humanas. En ciertas aplicaciones, las sondas de ADN individuales se unen a una cuadrícula geométrica en un soporte de matriz. Una muestra de prueba, como la de una persona u organismo conocido, se expone a la cuadrícula, de modo que los fragmentos de genes complementarios se unen a las sondas en ubicaciones conocidas de la matriz. Alternativamente, una muestra de prueba, como la de una persona u organismo conocido, puede unirse al soporte y evaluarse, por ejemplo, usando una técnica de secuenciación de ADN. En cualquier formato, la matriz se puede detectar, por ejemplo, utilizando reactivos fluorescentes suministrados de forma fluida a la superficie de la matriz. A menudo, las técnicas utilizan múltiples etapas de suministro de fluidos y múltiples etapas de detección. La necesidad de manipulaciones fluídicas precisas y detección precisa de alta resolución en las técnicas de matriz impone grandes demandas a las matrices, los materiales de los que están hechas y los dispositivos que las albergan.
Recientemente se han realizado mejoras significativas en los ensayos bioquímicos que se ejecutan en matrices, los sistemas de imágenes utilizados para detectar las matrices y los sistemas de procesamiento de datos utilizados para evaluar los resultados obtenidos de las matrices. Por ejemplo, las mejoras en la química de secuenciación, la óptica de imágenes y el análisis de datos de secuencia utilizados en plataformas de secuenciación comerciales han dado como resultado un análisis genómico más rápido, más preciso y de mayor resolución que nunca. Sin embargo, a medida que se producen estas mejoras, el aumento resultante en el uso de la plataforma de secuencia crea una mayor demanda de matrices y las celdas de flujo que las albergan. Debido a que las matrices y las celdas de flujo son generalmente desechables, esta demanda aumenta directamente con la mayor demanda de análisis genómico. Se necesitan mejoras en la fabricación de matrices y celdas de flujo para evitar que el costo de su producción se convierta en un impedimento para las reducciones en el costo general de los análisis genómicos. Además, también se necesitan mejoras en la fabricación de matrices y celdas de flujo para evitar contrarrestar los avances en otros componentes de las plataformas de análisis genético que, de otro modo, están posicionando la tecnología para que sea más útil y generalizada clínicamente. La presente invención satisface estas necesidades y también proporciona otras ventajas.
Breve resumen
La presente invención proporciona un dispositivo fluídico según las reivindicaciones.
Esta invención proporciona además un procedimiento para fabricar un dispositivo multicapa según las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra vistas de perfil de dispositivos fluídicos multicapa sometidos a un procedimiento de unión inducido por láser, en la que el Panel A muestra un dispositivo formado por una capa orgánica intercalada entre dos capas inorgánicas y el Panel B muestra un dispositivo formado por una única capa orgánica unida a una única capa inorgánica.
La Figura 2 muestra una representación esquemática de un procedimiento para fabricar una celda de flujo multicapa.
La Figura 3 muestra (a) Activación de ITO en la superficie D263 usando plasma de oxígeno (b) Funcionalización superficial de ITO con APTMS y (c) Unión IR de poliimida negra a superficie silanizada.
La Figura 4 muestra una fotografía de una celda de flujo que tiene superficies superior e inferior con capas ITO que están cada una conectada a un par de contactos eléctricos.
La Figura 5 muestra un diagrama en el que los dispositivos de entrada y salida están conectados eléctricamente a pares de contactos eléctricos de la celda de flujo de la Fig.4.
Descripción detallada
Se entenderá que los términos utilizados en esta invención adquieren su significado habitual en la técnica correspondiente, a menos que se especifique lo contrario. A continuación se exponen varios términos utilizados en esta invención y sus significados.
Como se usa en esta invención, el término "matriz" se refiere a una población de sitios que se pueden diferenciar entre sí según la ubicación relativa. Las diferentes moléculas que se encuentran en diferentes sitios de una matriz se pueden diferenciar entre sí según las ubicaciones de los sitios en la matriz. Un sitio individual de una matriz puede incluir una o más moléculas de un tipo particular. Por ejemplo, un sitio puede incluir una única molécula de ácido nucleico diana que tiene una secuencia particular o un sitio puede incluir varias moléculas de ácido nucleico que tienen la misma secuencia (y/o secuencia complementaria, de la misma). Los sitios de una matriz pueden ser características diferentes ubicadas en el mismo sustrato. Las características ejemplares incluyen, sin limitación, pocillos en un sustrato, perlas (u otras partículas) en o sobre un sustrato, proyecciones de un sustrato, electrodos sobre un sustrato, almohadillas metálicas sobre un sustrato, almohadillas de gel sobre un sustrato, crestas sobre un sustrato o canales en un sustrato. Los sitios de una matriz pueden ser sustratos separados, cada uno con una molécula diferente. Se pueden identificar diferentes moléculas unidas a sustratos separados según las ubicaciones de los sustratos en una superficie a la que están asociados los sustratos. Las matrices ejemplares en las que se ubican sustratos separados en una superficie incluyen, sin limitación, aquellas que tienen perlas en los pocillos.
Como se usa en esta invención, el término "capa de unión" se refiere a un área que une dos estructuras de soporte entre sí. Por ejemplo, la capa de unión puede incluir uno o más enlaces covalentes o no covalentes que forman la conexión. Un enlace covalente se caracteriza por compartir pares de electrones entre átomos. Una cadena de dos o más enlaces covalentes puede formar un enlace molecular entre dos estructuras de soporte. Por tanto, la capa de unión puede tener un espesor de una o más longitudes de enlace covalente. En realizaciones particulares, cada enlace molecular puede atravesar la capa de enlace ininterrumpidamente por enlaces no covalentes. Alternativamente, un enlace molecular puede incluir uno o más enlaces no covalentes en una cadena de enlaces que atraviesan la capa de enlace. Un enlace no covalente es un enlace químico que no implica compartir pares de electrones y puede incluir, por ejemplo, enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, fuerzas de Van der Waals, interacciones hidrofílicas e interacciones hidrofóbicas. En al menos algunas realizaciones, la capa de enlace puede incluir una combinación de enlaces moleculares covalentes que se extienden por la capa de enlace y enlaces no covalentes que abarcan al menos parte del área de enlace. Cualquiera de una variedad de materiales que unen, sujetan, adhieren, conectan o unen los soportes sólidos pueden incluirse en una capa de unión. Preferiblemente, una capa de unión evita la fuga de fluido formando un sello.
Como se usa en esta invención, el término "canal" se refiere a un pasaje alargado que está configurado para contener un fluido o dirigir el flujo de un fluido en o sobre un soporte sólido. Un ejemplo es un canal abierto configurado como ranura, zanja, recta, surco o similar. La sección transversal de un canal abierto puede ser, por ejemplo, en forma de U, en forma de V, curvada, angular, poligonal o hiperbólica. Otro ejemplo es un canal cerrado configurado como tubería, tubo, túnel o similar. Un canal cerrado puede tener una sección transversal circular, elíptica, cuadrada, rectangular o poligonal.
Como se usa en esta invención, el término "capa químicamente reactiva" se refiere a un revestimiento superficial o región entre superficies que contiene al menos un resto que es capaz de modificarse covalentemente o unirse covalentemente a al menos otro resto por estimulación física o química. En algunas realizaciones, la región entre las superficies puede estar ocupada por un líquido, gas, sólido o plasma que contiene el resto reactivo.
Como se usa en esta invención, el término "compresión" se refiere a una fuerza que une dos objetos. Por ejemplo, se pueden juntar dos soportes sólidos sujetando los soportes entre sí, presionando los dos soportes juntos, colocando un soporte encima del otro en un campo gravitacional (por ejemplo, bajo la gravedad terrestre o la gravedad inducida por centrifugación) o similar.
Como se usa en esta invención, el término "cada uno/una", cuando se usa en referencia a una colección de artículos, está destinado a identificar un artículo individual en la colección, pero no necesariamente se refiere a todos los artículos de la colección. Pueden ocurrir excepciones si la descripción explícita o el contexto dicta claramente lo contrario.
Como se usa en esta invención, el término "gel" se refiere a un material semirrígido que es permeable a líquidos y gases. Por lo general, el material de gel puede hincharse cuando se absorbe líquido y contraerse cuando el líquido se elimina por secado. Los geles ejemplares incluyen, pero no se limitan a, aquellos que tienen una estructura coloidal, como agarosa; estructura de malla polimérica, como gelatina; o estructura de polímero reticulado, como poliacrilamida, SFA (ver, por ejemplo, Pub. Solic. Pat. EE. u U. No. 2011/0059865 A1) o PAZAM (ver, por ejemplo, US 2014/0079923 A1). El material de gel particularmente útil se adaptará a la forma de una superficie, por ejemplo, para entrar en hoyos, pocillos u otras características cóncavas en la superficie.
Como se usa en esta invención, el término "soporte sólido inorgánico" se refiere a un sustrato que tiene una estructura interna que se mantiene unida por enlaces entre átomos inorgánicos. Sin embargo, un soporte sólido inorgánico puede tener una capa orgánica sobre la superficie del sustrato. Pueden aparecer trazas o pequeñas cantidades de materia orgánica en la estructura interna del soporte sólido inorgánico siempre que la integridad estructural esté mediada principalmente por enlaces e interacciones entre átomos inorgánicos. Los soportes sólidos inorgánicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vidrio y vidrio modificado o funcionalizado, cerámica, sílice o materiales basados en sílice que incluyen silicio y silicio modificado, metales y haces de fibras ópticas.
Como se usa en esta invención, el término "interfaz" se refiere a una región en el límite de dos materiales. Por ejemplo, el término puede referirse a un área entre dos soportes sólidos, entre un soporte sólido y una capa químicamente reactiva, entre capas químicamente reactivas sobre dos soportes sólidos, entre una capa de unión y un soporte sólido, etc. El término también puede referirse a la superficie de uno o ambos materiales que se encuentran en el límite. Por ejemplo, el término puede referirse a una capa que está presente en la superficie de uno o ambos materiales.
Como se usa en esta invención, el término "soporte sólido orgánico" se refiere a un sustrato que tiene una estructura interna que se mantiene unida mediante enlaces entre átomos o moléculas orgánicos. Sin embargo, un soporte sólido orgánico puede tener uno o más átomos inorgánicos en la estructura interna o en la superficie del sustrato. Por ejemplo, pueden aparecer trazas o pequeñas cantidades de materia inorgánica en la estructura interna del soporte sólido orgánico. Los materiales ejemplares para soportes sólidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, plásticos, termoplásticos, termoendurecibles, nailon, copolímeros de olefinas cíclicas (por ejemplo, Zeonor), polímeros de olefinas cíclicas, fibra de carbono y polímeros. Los termoplásticos ejemplares incluyen poliacrilato, poliamida, poliimida (por ejemplo, productos Kapton de DuPont), tereftalato de polibutileno, policarbonato, poliéter cetona, polietileno, sulfuro de polifenileno, poliacetal, polipropileno, poliestireno, polisulfona, polivinil butiral y cloruro de polivinilo. Los termoplásticos son particularmente útiles, de los cuales Kapton KJ y Kapton KJ negro son ejemplos.
Como se usa en esta invención, el término "superficie plana" se refiere a una parte externa o capa externa de un soporte sólido que es aparentemente plano. La planitud puede ser evidente a simple vista o con un nivel de aumento de 5x, 10x, 100x o 1000x como máximo. La superficie plana puede estar en una parte de un sustrato que de otro modo tiene características tales como pocillos, hoyos, características metálicas, características de gel, canales, crestas, regiones elevadas, astillas, postes o similares.
Como se usa en esta invención, el término "estructura rígida" se refiere a un sustrato que es rígido o inflexible. La estructura rígida puede opcionalmente ser capaz de absorber un líquido (por ejemplo, debido a la porosidad) pero típicamente no se hinchará sustancialmente al absorber el líquido y no se contraerá sustancialmente cuando el líquido se elimine por secado.
Como se usa en esta invención, el término "soporte sólido" se refiere a un sustrato que es insoluble en un líquido acuoso. El sustrato puede ser no poroso o poroso. El soporte sólido puede ser rígido o flexible. Un soporte sólido no poroso generalmente proporciona un sello contra el flujo masivo de líquidos o gases. Los soportes sólidos ejemplares incluyen, entre otros, vidrio y vidrio modificado o funcionalizado, plásticos (incluidos acrílicos, poliestireno y copolímeros de estireno y otros materiales, polipropileno, polietileno, polibutileno, poliuretanos, Teflon™, olefinas cíclicas, poliimidas, etc.), nailon, cerámica, resinas, Zeonor, sílice o materiales a base de sílice que incluyen silicio y silicio modificado, carbono, metales, vidrios inorgánicos, haces de fibras ópticas y polímeros. Los soportes sólidos particularmente útiles para algunas realizaciones tienen al menos una superficie ubicada dentro de un aparato de celda de flujo. Los ejemplos de celdas de flujo se exponen con más detalle a continuación.
Las realizaciones expuestas a continuación y la invención enumeradas en las reivindicaciones pueden entenderse a la vista de las definiciones anteriores.
Esta descripción proporciona un procedimiento para fabricar un dispositivo multicapa. El procedimiento puede incluir las etapas de (a) proporcionar un soporte sólido inorgánico y un soporte sólido orgánico, en el que el soporte sólido inorgánico tiene una estructura rígida; (b) proporcionar un material absorbente de radiación; (c) poner en contacto el soporte sólido inorgánico, el soporte sólido orgánico y el material absorbente de radiación en una configuración en la que el material absorbente de radiación está presente en una interfaz entre el soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico; y (d) aplicar compresión en la interfaz e irradiar el material absorbente de radiación con la radiación para formar una capa de unión entre el soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico. En realizaciones particulares, el material absorbente de radiación no es un material conductor de electricidad. Según la invención, el material absorbente de radiación no es un metal.
En algunas realizaciones, el procedimiento anterior se puede utilizar para crear un dispositivo con canales abiertos, depósitos u otras características. Opcionalmente, se puede fabricar un dispositivo para que tenga canales, depósitos u otras características que estén encerradas. Por ejemplo, el procedimiento para fabricar un dispositivo multicapa puede, opcionalmente, incluir además las etapas de (e) proporcionar un segundo soporte sólido inorgánico; (f) poner en contacto el segundo soporte sólido inorgánico con el soporte sólido orgánico en una configuración en la que el material absorbente de radiación está presente en una segunda interfaz entre el segundo soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico; y (g) aplicar compresión en la segunda interfaz e irradiar el material absorbente de radiación con la radiación para formar una capa de unión entre el segundo soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico. Independientemente de que el dispositivo incluya características cerradas o no, las etapas (e) a (g) se pueden llevar a cabo una o más para crear varias capas espaciadas (es decir, múltiples multicapas), cada una de las cuales tiene un soporte sólido orgánico intercalado entre dos soportes sólidos inorgánicos.
Los procedimientos expuestos en esta invención son útiles para fabricar dispositivos que tienen una variedad de configuraciones y dimensiones. Por ejemplo, los dispositivos pueden tener capas planas que se apilan para formar estructuras planas, como las que se caracterizan comúnmente como chips, portaobjetos, cartuchos y similares. Ejemplos de dispositivos que tienen una estructura generalmente plana se muestran en las Fig. 2 y Fig. 4. Los dispositivos no planos también se pueden fabricar usando los procedimientos establecidos en esta invención. Las capas pueden ser no planas, siendo en cambio, por ejemplo, curvadas como se encuentra para estructuras que son tubulares, cilíndricas, cónicas o esféricas. Un dispositivo multicapa puede tener una combinación de regiones planas y no planas. Por ejemplo, un soporte generalmente plano puede tener características curvas tales como pocillos, canales, hoyos, muescas, pilares, protuberancias y similares. Por tanto, algunas de las capas de un dispositivo multicapa o que se utilizan para fabricar un dispositivo multicapa pueden ser planas mientras que otras capas no lo son.
Las dimensiones de un dispositivo fabricado de acuerdo con los procedimientos expuestos en esta invención pueden
estar en cualquiera de una variedad de escalas. Por ejemplo, los dispositivos de la presente descripción pueden tener dimensiones exteriores en el intervalo de unos pocos metros, 1 a 100 centímetros, 1 a 1000 milímetros, 1 a 1000 micrómetros o 1 a 1000 nanómetros. También son posibles dimensiones mayores o menores. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los dispositivos de la presente descripción tienen dimensiones exteriores con un área que no es mayor de 1 m2, 10 cm2, 1 cm2, 100 mm2, 10 mm2, 1 mm2, 100 gm2, 10 gm2, 1 gm2, 100 nm2, 10 nm2, 1 nm2 o más pequeño.
Alternativa o adicionalmente, los dispositivos de la presente descripción tienen dimensiones externas con un área de
al menos 1 nm2, 10 nm2, 100 nm2, 1 gm2, 10 gm2, 100 gm2, 1 mm2, 10 mm2, 100 mm2, 1 cm2, 10 cm2, 1 m2 o más.
El espesor de un dispositivo proporcionado por la presente descripción se seguirá, al menos en parte, del espesor de
las capas presentes en el dispositivo. Las diferentes capas pueden tener diferentes espesores según las propiedades
o usos deseados. Por ejemplo, un soporte sólido inorgánico puede proporcionar el soporte estructural, rigidez, flexibilidad, propiedades ópticas, propiedades de transferencia térmica deseados o similares, cada una de las cuales
puede verse influenciada por el espesor del material. De manera similar, se puede desear que un soporte sólido orgánico tenga una o más de estas propiedades. Como se ejemplifica en algunas realizaciones en esta invención, un
soporte sólido orgánico puede funcionar como espaciador. Cuando se utiliza en un dispositivo fluídico, el espesor del espaciador puede influir en el volumen de los canales u otras características fluídicas del dispositivo. El espesor de un soporte sólido o capa individual presente en un dispositivo multicapa o utilizado en un procedimiento para fabricar un dispositivo multicapa puede ser de, por ejemplo, al menos 1 nm, 10 nm, 100 nm, 1 gm, 10 gm, 100 gm, 1 mm, 10 mm,
100 mm, 1 cm, 10 cm, 1 m o más. Alternativa o adicionalmente, el espesor de un soporte sólido u otra capa no puede
ser mayor de 1 m, 10 cm, 1 cm, 100 mm, 10 mm, 1 mm, 100 gm, 10 gm, 1 gm, 100 nm, 10 nm, 1 nm o menos.
En consecuencia, el volumen de espacio ocupado por un dispositivo multicapa o la capa de un dispositivo multicapa
puede estar en un intervalo de al menos 1 gm3, 10 gm3, 100 gm3, 1 mm3, 10 mm3, 100 mm3, 1 cm3, varios m3 o más grande. Alternativa o adicionalmente, el volumen de espacio ocupado por un dispositivo multicapa o
la capa de un dispositivo multicapa puede estar en un intervalo que no sea mayor de 1 m3, 10 cm3, 1 cm3, 100 mm3,
10 mm3, 1 mm3, 100 gm3, 10 gm3, 1 gm3 o más pequeño.
Un dispositivo multicapa de la presente descripción puede ser útil para transferir, almacenar, modificar, reaccionar o
dirigir fluidos. Como tales, se proporcionan dispositivos fluídicos multicapa. Los dispositivos fluídicos pueden incluir, por ejemplo, canales, depósitos, entradas, salidas, cámaras u otras características estructurales que permitan el funcionamiento fluídico. Estas características estructurales se pueden configurar y dimensionar para permitir el procesamiento o almacenamiento de fluidos en cualquiera de una variedad de niveles de volumen. Por ejemplo, las características pueden tener dimensiones que no contengan más de aproximadamente 1, 10 o 100 picolitros; 1, 10 o
100 nanolitros; 1, 10 o 100 microlitros; 1, 10 o 100 mililitros, o 1, 10 o 100 litros. En varias realizaciones, como las demostradas en la sección de Ejemplos a continuación, las dimensiones de las características fluídicas están determinadas por el tamaño y la forma de un espaciador usado en un soporte sólido o intercalado entre dos soportes sólidos. Por ejemplo, como lo demuestra la celda de flujo mostrada en la Fig.2 , el volumen de los canales de la celda
de flujo está determinado por el espesor del espaciador de poliimida negra y por el ancho de las regiones recortadas en el espaciador.
En realizaciones particulares, se ponen en contacto un soporte sólido inorgánico y un soporte sólido orgánico, donde un material absorbente de radiación está presente en la interfaz entre ellos; y se aplica compresión en la interfaz mientras se irradia el material absorbente de radiación. Esto da como resultado la unión entre el soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico para formar un dispositivo multicapa. Un soporte sólido inorgánico que se usa en un procedimiento
o dispositivo establecido en esta invención puede estar hecho de cualquiera de una variedad de materiales que incluyen, entre otros, vidrio, silicio, metales (por ejemplo, óxidos de titanio, estaño, níquel, circonio o aluminio), sílice fundida, cuarzo, silicona (por ejemplo, PDMS) o derivados de los mismos u otros materiales expuestos en otra parte en esta invención o conocidos en la técnica. Un soporte inorgánico puede estar hecho de un material relativamente homogéneo, por ejemplo, que no tenga más que trazas de impurezas. Alternativamente, un soporte inorgánico puede incluir un material heterogéneo. Por ejemplo, el soporte inorgánico puede incluir capas de diferente composición o características de diferente composición. Ejemplos específicos son sustratos de vidrio que tienen una capa interna de metal (por ejemplo,
ITO - Indium Tin Oxide - Óxido de Estaño e Indio) o características discretas de metal (por ejemplo, ITO) en la superficie.
Se pueden utilizar otros materiales conductores de electricidad además de los metales.
Como se expone en la sección de Ejemplos a continuación, los soportes sólidos que tienen capas o características eléctricamente conductoras son útiles para la manipulación eléctrica o la detección de muestras. Las características
de ITO (u otras características conductoras de electricidad) pueden estar presentes en la superficie de un soporte
sólido, por ejemplo, en ubicaciones que corresponden a canales fluídicos. Las características eléctricamente conductoras pueden estar ausentes de las áreas superficiales de un soporte sólido (por ejemplo, un portaobjetos de
vidrio) que se unen a un segundo soporte sólido (por ejemplo, un espaciador de poliimida).
Un soporte sólido puede incluir un conjunto de características que son útiles para la evaluación analítica de ácidos nucleicos u otros analitos. Las características pueden estar presentes durante uno o más de las etapas de fabricación expuestas en esta invención, pero normalmente se añaden en las etapas posteriores. Por ejemplo, puede ser deseable agregar analitos, como ácidos nucleicos y/o características superficiales a las que se unirán los analitos, a un soporte sólido después de que se haya producido la unión entre un soporte sólido orgánico y un soporte sólido inorgánico para evitar exponer el analito y/o característica a condiciones severas como irradiación láser, reactivos de unión química, calor o presión. Las características de una matriz pueden estar presentes en cualquiera de una variedad de formatos deseados. Por ejemplo, las características pueden ser pocillos, hoyos, canales, crestas, regiones elevadas, astillas, postes o similares. Opcionalmente, los sitios pueden contener perlas. Sin embargo, en realizaciones particulares, los sitios no necesitan contener una perla o partícula. Los sitios ejemplares incluyen pocillos que están presentes en sustratos utilizados para plataformas de secuenciación comerciales vendidas por 454 LifeSciences (una subsidiaria de Roche, Basel Suiza) o Ion Torrent (una subsidiaria de Life Technologies, Carlsbad California). Otros soportes sólidos que tienen pocillos incluyen, por ejemplo, fibras ópticas grabadas y otros sustratos descritos en US 6.266.459; US 6.355.431; US 6.770.441; US 6.859.570; US 6.210.891; US 6.258.568; US 6.274.320; US 2009/0026082 A1; US 2009/0127589 A1; US 2010/0137143 A1; US 2010/0282617 A1 o Publicación PCT No. WO 00/63437. En varios casos, los sustratos se ejemplifican en estas referencias para aplicaciones que usan perlas en los pocillos. Los sustratos que contienen pocillos se pueden usar con o sin perlas en los procedimientos o composiciones de la presente descripción. En algunas realizaciones, los pocillos de un sustrato pueden incluir material de gel (con o sin perlas) como se establece en US 2014/0243224 A1.
Los sitios de una matriz pueden ser características metálicas sobre un soporte sólido inorgánico (u otro soporte sólido). El metal se puede depositar sobre una superficie usando procedimientos conocidos en la técnica tales como grabado con plasma húmedo, grabado con plasma seco, deposición de capa atómica, grabado con haz de iones, deposición de vapor químico, pulverización catódica al vacío, evaporación o pulverización catódica con haz de electrones o similares. Procedimientos ejemplares para depositar metales, por ejemplo, para crear una serie de características metálicas se proporcionan en US 2013/0338042 A1 y US 2012/0316086 A1.
Un conjunto de características puede aparecer como una cuadrícula de manchas o parches. Las características se pueden ubicar en un patrón repetitivo o en un patrón no repetitivo irregular. Los patrones particularmente útiles son patrones hexagonales, patrones rectilíneos, patrones de cuadrícula, patrones que tienen simetría reflectante, patrones que tienen simetría rotacional o similares. Los patrones asimétricos también pueden ser útiles. El paso puede ser el mismo entre diferentes pares de características vecinas más cercanas o el paso puede variar entre diferentes pares de características vecinas más cercanas. En realizaciones particulares, las características de una matriz pueden tener cada una un área mayor de aproximadamente 100 nm2, 1 gm2, 10 gm2, 100 gm2 o 500 gm2. Alternativa o adicionalmente, las características de una matriz pueden tener cada una un área menor de aproximadamente 1 mm2, 500 gm2, 100 gm2, 10 gm2, 1 gm2 o 100 nm2.
Para las realizaciones que incluyen una serie de características en una superficie, como la superficie de un soporte sólido inorgánico, las características pueden ser discretas, separadas por regiones intersticiales. El tamaño de las características y/o el espaciado entre las regiones puede variar de manera que las matrices pueden ser de alta densidad, densidad media o densidad más baja. Las matrices de alta densidad se caracterizan por tener regiones separadas por menos de aproximadamente 15 gm. Las matrices de densidad media tienen regiones separadas por aproximadamente 15 a 30 gm, mientras que las matrices de baja densidad tienen regiones separadas por más de 30 gm. Una matriz útil en la invención puede tener regiones que están separadas por menos de 100 gm, 50 gm, 10 gm, 5 gm, 1 gm o 0,5 gm. Dichos intervalos de densidad pueden aplicarse a matrices que tienen un patrón ordenado de características o matrices que tienen un patrón aleatorio de características.
En realizaciones particulares, una matriz puede incluir una colección de perlas u otras partículas. Ejemplos de matrices que tienen perlas ubicadas en una superficie incluyen aquellas en las que las perlas están ubicadas en pocillos como una matriz BeadChip (Illumina Inc., San Diego CA) o sustratos utilizados en plataformas de secuenciación de 454 LifeSciences (una subsidiaria de Roche, Basilea Suiza) o Ion Torrent (una subsidiaria de Life Technologies, Carlsbad California). Otras matrices que tienen perlas ubicadas en una superficie se describen en US 6.266.459; US 6.355.431; US 6.770.441; US 6.859.570; US 6.210.891; US 6.258.568; US 6.274.320; US 2009/0026082 A1; US 2009/0127589 A1; US 2010/0137143 A1; US 2010/0282617 A1 o Publicación PCT No. WO 00/63437. Tales configuraciones de superficie se pueden usar en soportes de fase sólida usados en los dispositivos en esta invención expuestos. Pueden estar presentes perlas y/o pocillos en un soporte sólido antes de su uso en un procedimiento de unión de soporte establecido en esta invención. Alternativamente, se pueden añadir perlas y/o pocillos a un soporte sólido durante o después de su uso en un procedimiento de unión de soporte descrito en esta invención.
Se puede usar cualquiera de una variedad de materiales como un soporte sólido orgánico en un procedimiento o composición establecidos en esta invención que incluyen, entre otros, un polímero, termoplástico, termoestable, copolímero de olefina cíclica (COC), polímero de olefina cíclica (COP), poliimida, policarbonato, poliacrílico, Kapton, poliéter éter cetona (PEEK) o derivados de los mismos u otros materiales expuestos en esta invención. Un soporte sólido orgánico puede ser flexible o rígido según se desee para usos particulares. Los procedimientos en esta invención expuestos son particularmente ventajosos cuando se usan con un soporte sólido inorgánico rígido y un soporte orgánico rígido. Aunque no se desea ceñirse a la teoría, se cree que los procedimientos permiten la fusión de uno o ambos soportes rígidos para proporcionar un contacto más estrecho para facilitar la unión covalente entre los dos materiales de soporte rígidos. La fusión de uno o ambos soportes sólidos en una interfaz puede ser útil tanto si se producen enlaces covalentes como si se producen interacciones no covalentes. La unión resultante es ventajosa para prevenir fugas. La capa de unión puede formar un sello para contener fluido, líquido o gas, o para dirigir el flujo de un líquido, fluido o gas.
Se puede fabricar un soporte sólido orgánico a partir de un material que absorbe radiación en una región del espectro que se corresponde con la emisión de un láser en particular. Por ejemplo, los polímeros de poliimida como los polímeros Kapton (DuPont) tienen bordes de absorción de manera que absorben apreciablemente a longitudes de onda por debajo de aproximadamente 650 nm. Por lo tanto, los Kaptons se pueden calentar mediante radiación en este intervalo de longitud de onda, por ejemplo, de un láser que emite a 480 nm. Alternativamente, se puede impregnar un soporte sólido orgánico con un material absorbente de radiación o se puede revestir con un material absorbente de radiación. Por ejemplo, un soporte sólido orgánico puede impregnarse o recubrirse con un tinte o con negro de humo como es el caso del Kapton negro (poliimida impregnada con negro de humo disponible de DuPont). Un tinte que se utiliza se puede combinar con un láser particular de acuerdo con la superposición entre la longitud de onda emitida por el láser y el espectro de absorción del tinte. Un láser que emite en o cerca del pico de absorción para un tinte elegido es ventajoso, pero no necesario, ya que la absorción fuera del pico puede ser suficiente para lograr un nivel deseado de unión en realizaciones de los procedimientos expuestos en esta invención. Como se establece en la sección de Ejemplos a continuación, el Kapton negro se puede activar (por ejemplo, mediante calentamiento) mediante un láser que emite a 1064 nm.
Por consiguiente, un soporte sólido orgánico que está presente en un procedimiento o dispositivo establecido en esta invención puede absorber radiación en una parte del espectro que coincide con un láser que se usa en una etapa de unión. El soporte sólido orgánico puede absorber radiación en cualquiera de una variedad de regiones del espectro que incluyen, por ejemplo, en el UV (por ejemplo, UV extremo o UV cercano), VIS (por ejemplo, rojo, naranja, amarillo, verde, azul, índigo o violeta), o IR (por ejemplo, IR cercano, IR medio o IR lejano) del espectro. Se entenderá que se puede elegir un soporte sólido orgánico basándose en la ausencia de absorción en una o más de las regiones del espectro, incluyendo, por ejemplo, una o más de las regiones mencionadas anteriormente. En algunas realizaciones, el soporte sólido inorgánico transmitirá radiación en al menos parte del espectro que es absorbido por el soporte sólido orgánico.
Aunque los procedimientos se han ejemplificado anteriormente para realizaciones en las que el soporte orgánico vendido absorbe la radiación que provoca la unión en una interfaz entre el soporte sólido orgánico y un soporte sólido inorgánico, se entenderá que, de forma alternativa o adicional, el soporte sólido inorgánico se puede preparar a partir de un material que absorbe la radiación láser. Por ejemplo, el soporte sólido inorgánico se puede impregnar con un material absorbente de radiación o se puede recubrir con un material absorbente de radiación. Además, un material absorbente de radiación puede ser un líquido u otro material que esté presente entre un soporte sólido inorgánico y un soporte sólido orgánico durante o después de la unión de un soporte multicapa. Dichos materiales se pueden elegir en función de la capacidad de absorber radiación en cualquiera de una variedad de regiones del espectro que incluyen, por ejemplo, en el UV (por ejemplo, UV extremo o UV cercano), VIS (por ejemplo, rojo, naranja, amarillo, verde, azul, índigo o violeta) o IR (por ejemplo, IR cercano, IR medio o IR lejano) del espectro. El material se puede elegir basándose en la ausencia de absorción en una o más de las regiones del espectro, incluyendo, por ejemplo, una o más de las regiones mencionadas anteriormente. En algunas realizaciones, el soporte sólido inorgánico transmitirá radiación en al menos parte del espectro que es absorbido por el material absorbente de radiación.
En realizaciones particulares, estará presente una capa químicamente reactiva entre un soporte sólido inorgánico y un soporte sólido orgánico durante una etapa de unión. La capa químicamente reactiva puede ser un recubrimiento sobre el soporte sólido orgánico o sobre el soporte sólido inorgánico o sobre ambos. Alternativamente, la capa químicamente reactiva puede estar presente en o sobre un material intermedio que está presente entre los dos soportes sólidos de manera que los dos soportes sólidos se unan a través del material intermedio como resultado de llevar a cabo el procedimiento de fabricación. De manera similar, la capa químicamente reactiva puede ser una capa fluida que contiene reactivos de reticulación que son reactivos tanto con el soporte sólido orgánico como con el soporte sólido inorgánico.
Se puede crear una capa químicamente reactiva sobre un soporte sólido usando, por ejemplo, un procedimiento de silanización. Se pueden utilizar técnicas como la deposición en fase de vapor, el recubrimiento por inmersión, el recubrimiento por rotación y el recubrimiento por pulverización para silanizar una superficie. En algunas realizaciones, tales procedimientos se pueden usar para aplicar una capa de silano en la totalidad de una superficie. Sin embargo, también es posible crear un patrón de silanización en una superficie, por ejemplo, utilizando procedimientos de enmascaramiento o procedimientos de pulverización de precisión. Por ejemplo, como se establece con más detalle a continuación, puede ser deseable aplicar silano (u otros restos químicamente reactivos) selectivamente a regiones en la superficie de un soporte sólido inorgánico que se van a unir a un soporte sólido orgánico, evitando o minimizando la silanización (u otra modificación química) de otras regiones del soporte sólido inorgánico donde no se desea una unión al soporte sólido orgánico. Si se desea, la superficie de un soporte sólido orgánico puede modelarse con silano u otro revestimiento químicamente reactivo usando técnicas similares.
Los ejemplos de silanos que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, silanos con funcionalidad acrilato, silanos con funcionalidad aldehído, silanos con funcionalidad amino, silanos con funcionalidad anhídrido, silanos con funcionalidad azida, silanos con funcionalidad carboxilato, silanos con funcionalidad fosfonato, silanos con funcionalidad sulfonato, silanos con funcionalidad epoxi, silanos con funcionalidad éster, silanos con funcionalidad vinilo, silanos con funcionalidad olefina, silanos con funcionalidad halógeno y silanos dipodales con cualquiera o ninguno de los grupos funcionales anteriores. La elección de la funcionalidad del silano puede basarse en la reactividad del material orgánico al que reaccionará. Por ejemplo, los silanos amino funcionales reaccionan con termoplásticos como poliacrilato, poliamida, poliamida-imida, polibutilen tereftalato, policarbonato, poliéter cetona, polietileno, polifenileno sulfuro, polisulfona, polivinil butiral y poli (cloruro de vinilo). Los silanos funcionales de vinilo y olefina reaccionan con termoplásticos como poliacetal, polietileno y polipropileno. Los silanos funcionales de acrilato reaccionan con termoplásticos como el polipropileno y el poliestireno.
Un procedimiento de la presente invención incluye una etapa de irradiar un material absorbente de radiación que está presente entre un soporte sólido inorgánico y un soporte sólido orgánico, uniendo así el soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico. La irradiación se lleva a cabo típicamente mediante un láser, pero se pueden utilizar otras fuentes de radiación si se desea. Se puede seleccionar un láser u otra fuente de radiación en función de la longitud de onda y la potencia de la salida de radiación que producirá la unión deseada. Normalmente se elige una longitud de onda que se transmita bien a través del soporte sólido transparente y se absorba bien en el material absorbente de radiación. Con potencias de láser más altas, se pueden lograr velocidades de escaneo más rápidas. Por ejemplo, se ha demostrado que los láseres que tienen una potencia de salida en el intervalo de 6W-30W, longitudes de onda en el intervalo de 1060-1070nm y un escaneo a una velocidad en el intervalo de 400-4000 mm/s forman excelentes enlaces entre soportes sólidos inorgánicos y capas orgánicas que contienen negro de humo. Por ejemplo, en varias realizaciones, el láser se utilizará para irradiar el material absorbente y provocar un calentamiento suficiente para fundir la capa inorgánica o la capa orgánica.
Generalmente, el haz de radiación entra en contacto con el material absorbente de radiación y se escanea a lo largo de una trayectoria que delimita el patrón de unión deseado en la interfaz de dos soportes sólidos. Se muestra un ejemplo en el Panel A de Fig. 1, donde un rayo láser se dirige ortogonal al plano formado por la interfaz del vidrio y el espaciador de poliimida. Escanear el láser de borde a borde a lo largo del plano producirá una capa de unión lineal que se extiende de un borde a otro. Extrapolando el diagrama del Panel A de la Fig. 1 a una configuración tridimensional, será evidente que el láser se puede escanear en un patrón de trama en el mismo plano (es decir, de borde a borde y también dentro y fuera de la página una distancia d) para producir un patrón de unión que se ejecuta desde el borde al borde y tiene un ancho d. Pasando a las capas de la celda de flujo que se muestran en la Fig. 2 como ejemplo, se puede escanear un láser a lo largo del plano formado por la interfaz de la poliimida negra y el vidrio para crear una capa de unión. La trayectoria del láser puede correlacionarse con el patrón de la poliimida negra de modo que se eviten las regiones de corte (que forman los canales) mientras se irradian otras regiones en las que la poliimida negra está en contacto con el vidrio. Aunque el procedimiento se ejemplifica con un láser que contacta la capa orgánica en la cara que está en contacto directo con la capa de la capa inorgánica a la que se unirá, se entenderá que la irradiación puede ocurrir en el lado opuesto de la capa orgánica y se puede transferir calor a la cara de unión siempre que se utilice una capa orgánica suficientemente fina.
Una ventaja de la técnica de unión por láser es que el calentamiento localizado produce una capa de unión sin causar una deformación sustancial de los soportes sólidos. Por el contrario, otras técnicas que no proporcionan discriminación espacial cuando se calienta un espaciador hasta el punto de fusión dan como resultado típicamente la deformación del espaciador, que, a su vez, deforma la forma de los canales u otras características en el espaciador.
Para lograr la unión en los procedimientos de la presente descripción, la irradiación puede pasar a través del soporte sólido inorgáni
radiación del láser pasa a través del soporte de vidrio superior para entrar en contacto con la superficie superior del espaciador de poliimida negro. El haz de radiación se muestra ortogonal al plano de la interfaz en la figura, pero en esta u otras realizaciones, el haz de radiación puede incidir en un ángulo con respecto al plano de la interfaz. Incidir en ángulo puede ser beneficioso al crear ciertos patrones de unión o para evitar características presentes en el soporte sólido inorgánico o en el soporte sólido orgánico. Aunque no está diagramado explícitamente en la imagen estática que se muestra en el Panel A de la Fig. 1, el soporte de vidrio inferior se puede unir al espaciador de poliimida negro pasando el rayo láser a través del sustrato de vidrio inferior para irradiar la interfaz entre el espaciador de poliimida negro y el soporte de vidrio inferior. Por tanto, ambos sustratos de vidrio se pueden unir a superficies opuestas de la capa de poliimida negra para formar el dispositivo multicapa.
Se muestra una configuración alternativa en el Panel B de la Fig. 1. Aquí, la capa orgánica proporciona tres lados al canal (por ejemplo, las paredes laterales y la parte superior del canal). En el diagrama que se muestra, la capa de poliimida tiene pies de unión por láser que están recubiertos o impregnados localmente con negro de humo. Por tanto, la capa absorbente de láser está presente sobre la capa orgánica en un patrón que define la huella del canal en la superficie del vidrio. En el ejemplo que se muestra, la capa de fenilazida también se proporciona en un patrón que define la huella (opcionalmente, la fenilazida no necesita tener un patrón). La unión por láser de los componentes que se muestran en el Panel B de la Fig. 1 creará un dispositivo fluídico multicapa que tiene una sola capa inorgánica (por ejemplo, vidrio) unida a una sola capa orgánica (por ejemplo, poliimida), en el que la capa orgánica se forma para proporcionar todo menos un lado del canal (es decir, el lado formado por la superficie del vidrio).
Como se expuso anteriormente, se puede crear un patrón de unión entre un soporte sólido inorgánico y un soporte sólido orgánico dirigiendo selectivamente la radiación en un patrón que delinee el patrón de unión. También se puede delinear un patrón de unión por el patrón de superficie del soporte sólido orgánico, el patrón de una capa químicamente reactiva en la interfaz de los soportes inorgánico y orgánico, y/o el patrón de superficie del soporte inorgánico. La Fig.
2 muestra un ejemplo en el que el patrón de superficie de un soporte orgánico delinea el patrón de unión. En este ejemplo, el patrón de radiación puede replicar el patrón de la superficie de soporte orgánico. Sin embargo, el patrón de radiación no necesita seguir el patrón del soporte orgánico en este ejemplo, ya que los cortes en el soporte sólido orgánico evitan la unión en lugares no deseados de la superficie. Este también es el caso cuando se usa un patrón para la capa químicamente reactiva o un patrón de superficie para el soporte inorgánico. Por tanto, se puede usar opcionalmente un patrón de radiación en combinación con un patrón de superficie de soporte sólido y/o un patrón de una capa químicamente reactiva.
No es necesario modelar el soporte sólido orgánico antes de la formación de una capa de unión con un soporte sólido inorgánico. Más bien, se puede crear un patrón cortando el soporte orgánico después de que se haya producido la unión. Generalmente es ventajoso utilizar un patrón de radiación selectiva, un patrón para la capa químicamente reactiva y/o un patrón de superficie para el soporte inorgánico cuando el soporte orgánico se va a cortar después de la unión. Tal patrón permitirá una eliminación más fácil del área cortada ya que no se unirá a la superficie de soporte inorgánica. El exceso de material se puede eliminar cortando con un láser ajustado a una longitud de onda con una absorción significativa en el material espaciador, o con un cortador/plotter con cuchilla.
La presente descripción proporciona un dispositivo fluídico fabricado, por ejemplo, mediante los procedimientos expuestos anteriormente. Por ejemplo, la presente descripción proporciona un dispositivo fluídico que tiene al menos un canal definido por un soporte sólido inorgánico unido a un soporte sólido orgánico mediante una capa de unión, en el que el dispositivo fluídico se fabrica mediante el procedimiento de: (a) poner en contacto el soporte sólido inorgánico, el soporte sólido orgánico y un material absorbente de radiación en una configuración en la que el material absorbente de radiación está presente en una interfaz entre el soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico; y (b) aplicar compresión en la interfaz e irradiar el material absorbente de radiación con la radiación para formar la capa de unión entre el soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico. En realizaciones particulares, el material absorbente de radiación no es un material conductor de electricidad como un metal.
Un dispositivo fluídico de la presente descripción, esté o no fabricado mediante los procedimientos ejemplificados en esta invención, puede incluir características y propiedades de los dispositivos multicapa fabricados mediante tales procedimientos. En realizaciones particulares, un dispositivo fluídico puede incluir (a) un soporte sólido inorgánico unido a un soporte sólido orgánico por una capa de unión, donde el soporte sólido inorgánico tiene una estructura rígida y donde la capa de unión incluye un material que absorbe la radiación en una longitud de onda que se transmite por el soporte sólido inorgánico o el soporte sólido orgánico, y (b) al menos un canal formado por la unión del soporte sólido inorgánico al soporte sólido orgánico, en el que el canal está configurado para contener un líquido y la capa de unión que une el soporte sólido inorgánico al soporte sólido orgánico proporciona un sello contra el flujo de líquido. En realizaciones particulares, el material que absorbe la radiación no es un material conductor de electricidad. Según la invención, el material que absorbe la radiación no es un metal.
Un dispositivo fluídico de la presente descripción es particularmente útil para el análisis de matrices. Por ejemplo, un dispositivo fluídico puede contener una matriz que tenga características de ácido nucleico. Un uso particularmente deseable para las características de los ácidos nucleicos es servir como sondas de captura que se hibridan con los ácidos nucleicos diana que tienen secuencias complementarias. Los ácidos nucleicos diana una vez hibridados con las sondas de captura pueden detectarse, por ejemplo, mediante un marcador reclutado para la sonda de captura. Los procedimientos para la detección de ácidos nucleicos diana mediante hibridación para capturar sondas son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en Pat. EE. UU. Nos.7.582.420; 6.890.741; 6.913.884 o 6.355.431 o Pub. Solic. Pat. EE. UU. Nos. 2005/0053980 A1; 2009/0186349 A1 o 2005/0181440 A1.
También se puede usar una matriz de ácido nucleico en un procedimiento de secuenciación, como una técnica de secuenciación por síntesis (SBS). Los procedimientos de SBS, los sistemas fluídicos y las plataformas de detección ejemplares que pueden adaptarse fácilmente para su uso con una matriz producida por los procedimientos de la presente descripción que se describen, por ejemplo, en Bentley et al., Nature 456: 53-59 (2008), WO 04/018497; WO 91/06678; WO 07/123744; Pat. EE. UU. Nos. 7.057.026; 7.329.492; 7.211.414; 7.315.019 o 7.405.281. y Pub. Solic. Pat. EE. UU. No. 2008/0108082 A1 Se pueden utilizar otros procedimientos de secuenciación que utilizan reacciones cíclicas, como la pirosecuenciación (Ronaghi, et al., Analytical Biochemistry 242 (1), 84-9 (1996); Ronaghi, Genome Res. 11 (1), 3-11 (2001); Ronaghi et al. Science 281 (5375), 363 (1998); Pat. EE. UU. Nos.
6.210.891; 6.258.568 y 6.274.320), Secuenciación por ligadura (Shendure et al. Science 309: 1728-1732 (2005); Pat. EE. UU. No. 5.599.675; y Pat. Ee . UU. No. 5.750.341), secuenciación por hibridación (Bains et al., Journal of Theoretical Biology 135 (3), 303-7 (1988); Drmanac et al., Nature Biotechnology 16, 54-58 (1998); Fodor et al., Science 251 (4995), 767-773 (1995); y WO 1989/10977), Secuenciación basada en FRET (Levene et al. Ciencia 299, 682-686 (2003); Lundquist et al. Opt. Lett. 33, 1026-1028 (2008); Korlach et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 1176-1181 (2008)), o secuenciación basada en la detección de protones liberados (Pub. Solic. Pat. EE. UU. Nos. 2009/0026082 A1; 2009/0127589 A1; 2010/0137143 A1; o 2010/0282617 A1).
Otras aplicaciones útiles para una matriz de la presente descripción son el análisis de expresión génica o el análisis de genotipado. Los procedimientos ejemplares para la expresión basada en matrices y el análisis de genotipado que se pueden llevar a cabo en una matriz de la presente descripción se describen en Pat. EE. Uu . Nos.7.582.420; 6.890.741; 6.913.884 o 6.355.431 o Pub. Solic. Pat. EE. UU. Nos. 2005/0053980 A1; 2009/0186349 A1 o 2005/0181440 A1. La expresión génica y la genotipificación también se pueden realizar usando técnicas de secuenciación.
La conexión de un ácido nucleico a una característica puede ser a través de una estructura intermedia, como una perla, una partícula o un gel. La conexión a través de un gel se ejemplifica mediante las celdas de flujo disponibles comercialmente de Illumina Inc. (San Diego, CA) o descritas en WO 2008/093098. Los ejemplos de geles que pueden usarse en los procedimientos y aparatos expuestos en esta invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos que tienen una estructura coloidal, tales como agarosa; estructura de malla polimérica, como gelatina; o estructura de polímero reticulado, como poliacrilamida, SFA (ver, por ejemplo, Pub. Solic. Pat. EE. UU. No. 2011/0059865 A1) o PAZAM (ver, por ejemplo, US 2014/0079923 A1). La unión a través de una perla se puede lograr como se ejemplifica en la descripción y las referencias citadas expuestas anteriormente en esta invención.
En varias realizaciones, la superficie de un dispositivo fluídico puede incluir cebadores oligonucleotídicos usados para la captura y/o amplificación de ácidos nucleicos molde. Los cebadores pueden estar presentes como césped en una 0 más superficies del dispositivo. Alternativamente, los cebadores pueden estar presentes en características modeladas como se describe, por ejemplo, en US 2012/0316086 A1; US 2013/0116153 A1; US 2013/0338042 A1; y US 2014/0243224 A1. Los cebadores pueden ser cebadores universales que se hibridan con una secuencia adaptadora universal que se une a diferentes ácidos nucleicos diana en una biblioteca (es decir, cada ácido nucleico diana incluye una región diana que difiere de otros ácidos nucleicos diana en la biblioteca y varios ácidos nucleicos diana en la biblioteca tiene la misma secuencia de adaptador universal). En algunas realizaciones, un ácido nucleico diana puede estar unido a un soporte sólido, y los cebadores (ya sea en solución o también unidos a un soporte sólido) se pueden usar para amplificar el ácido nucleico diana unido (es decir, el ácido nucleico diana puede servir como un molde para amplificación).
Un procedimiento establecido en esta invención puede usar cualquiera de una variedad de técnicas de amplificación. Las técnicas ejemplares que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, reacción en cadena de polimerasa (PCR), amplificación de círculo rodante (RCA), amplificación de desplazamiento múltiple (MDA) o amplificación de cebado aleatorio (RPA). En realizaciones particulares, uno o más cebadores usados para amplificación pueden estar unidos a un soporte sólido. En las realizaciones de PCR, uno o ambos cebadores usados para la amplificación pueden estar unidos a un soporte sólido. Los formatos que utilizan dos especies de cebadores unidos a menudo se denominan amplificación de puente porque los amplicones bicatenarios forman una estructura similar a un puente entre los dos cebadores unidos que flanquean la secuencia molde que se ha copiado. Los reactivos y las condiciones ejemplares que se pueden usar para la amplificación puente se describen, por ejemplo, en Pat. EE. UU. No.5.641.658; Publicación de Patentes de EE. UU. No. 2002/0055100; Pat. EE. UU. No. 7,115,400; Publicación de Patentes de EE. UU. No. 2004/0096853; Publicación de Patentes de EE. UU. No. 2004/0002090; Publicación de Patentes de EE. UU. No. 2007/0128624; y publicación de patentes de EE. UU. No. 2008/0009420. La amplificación por PCR también se puede llevar a cabo con uno de los cebadores de amplificación unido a un soporte sólido y el segundo cebador en solución. Los componentes ejemplares que se pueden usar en una reacción de RCA y los principios mediante los cuales el RCA produce amplicones se describen, por ejemplo, en Lizardi et al., Nat. Genet. 19: 225-232 (1998) y Pub. Solic. Pat. EE. UU. No. 2007/0099208 A1. Algunos principios básicos y condiciones útiles para MDA se describen, por ejemplo, en Dean et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 99: 5261-66 (2002); Lage et al., Genome Research 13: 294-307 (2003); Walker et al., Molecular Methods for Virus Detection, Academic Press, Inc., 1995; Walker et al., Nucl. Acids Res. 20: 1691 - 96 (1992)); Pat. EE. UU. Nos. 5,455,166; 5,130,238; y 6,214,587.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la presente invención.
Ejemplo I
Fabricación de celdas de flujo
Este ejemplo describe un procedimiento para fabricar un dispositivo de celda de flujo uniendo un espaciador de poliimida entre dos soportes de vidrio planos. Se forma una capa que incluye conectores químicamente reactivos y un material absorbente de radiación entre el espaciador de poliimida y el vidrio. La activación con láser de esta capa da como resultado la unión del vidrio a la poliimida.
Las representaciones esquemáticas de los procedimientos para fabricar una celda de flujo se muestran en las Fig.
1 y Fig. 2. Un portaobjetos de vidrio rectangular se recubre en un lado con (3-aminopropil)-trietoxisilano (APTES) para formar una capa de aminosilano y el grupo amino se hace reaccionar con ácido N-hidroxisuccinimidil-4-azidosalicílico (HSAB) para formar una capa de azida de fenilo. Una hoja de Kapton negro (poliimida que contiene negro de humo de DuPont) que tiene dimensiones rectangulares similares al portaobjetos de vidrio y un espesor de 100 micrones está prediseñada para contener recortes para carriles de celda de flujo. Un espaciador que tiene cortes para 6 carriles se ejemplifica en la Fig.2. El espaciador Kapton negro se expone a plasma de oxígeno y a continuación se comprime contra el portaobjetos de vidrio con aproximadamente 100 PSI de presión mientras se aplica energía láser a una longitud de onda de 1064 nm al espaciador. El punto láser se puede escanear rápidamente en busca de láseres de mayor potencia (3500 mm/s para un láser de 30 W) o más lentamente para adaptarse a sistemas láser de menor potencia (400 mm/s para un láser de 6 W). Los láseres de modo de onda continua (CW) tienen la ventaja de entregar energía uniforme a lo largo del tiempo, pero el procedimiento también se puede ajustar para usar láseres en modo de pulso.
El espaciador Kapton negro no necesita ser precortado si el recubrimiento de fenil azida está estampado en el portaobjetos de vidrio (es decir, los reactivos de silano están presentes en los lugares donde el espaciador se adherirá para formar las paredes de los canales y están ausentes en los lugares donde el material espaciador se eliminará para formar los canales). Alternativa o adicionalmente, la trayectoria de irradiación del láser puede seguir la forma del espaciador de modo que no se produzca unión en los lugares donde el material espaciador se cortará posteriormente para formar canales.
El dispositivo fluídico resultante tendrá varios canales definidos por los cortes en el espaciador y el soporte del fondo de vidrio. Estos canales abiertos pueden cerrarse uniendo un segundo portaobjetos de vidrio, que tiene dimensiones rectangulares similares a las del portaobjetos de vidrio inferior, al lado expuesto del espaciador de Kapton negro. El portaobjetos de vidrio superior se recubre con la capa de fenil azida, el espaciador se expone a plasma de oxígeno y el portaobjetos de vidrio superior se comprime contra el espaciador mientras se aplica energía láser a una longitud de onda de 1064 nm al Kapton negro. Uno de los portaobjetos de vidrio puede perforarse previamente con aberturas de entrada y salida para los carriles de la celda de flujo (como se muestra en la Figura 2). Alternativamente, las aberturas se pueden perforar después de unirlas al espaciador.
Como se expuso anteriormente, un material absorbente de radiación (por ejemplo, negro de humo) puede estar presente en el espaciador de poliimida para permitirle absorber la energía láser que a su vez conduce a la formación de la unión entre el vidrio y el espaciador. Alternativamente, se puede usar una longitud de onda que sea absorbida significativamente por el material de poliimida natural (por ejemplo, 480 nm) en lugar de agregar negro de humo u otro material absorbente de radiación al espaciador. Como otro ejemplo, la poliimida CEN JP se puede unir cuando se irradia con luz a 532 nm.
Sin pretender imponer ninguna teoría, se contempla que la unión formada usando los procedimientos de este ejemplo puede diferir de una soldadura por láser de transmisión tradicional en la que dos materiales se funden y se difunden entre sí a través de la interfaz. Por el contrario, utilizando los procedimientos descritos en este ejemplo, la energía láser puede actuar para ablandar uno o ambos materiales permitiendo el contacto necesario para que se produzca un enlace covalente.
Ejemplo II
Fabricación de celdas de flujo para su uso en la captura de ácidos nucleicos asistida por campo eléctrico
Este ejemplo demuestra una técnica de unión rentable y sin metal para el montaje de la celda de flujo. Una ventaja de la técnica es que el metal, como titanio, que se utiliza a menudo para crear una soldadura por láser de transmisión, puede eliminarse de la fabricación de la celda de flujo. Esto puede reducir el coste de los materiales para la fabricación de la celda de flujo, ya que el titanio es relativamente caro. Evitar metales como el titanio también puede proporcionar una unión entre el espaciador y el vidrio que sea más robusta para aplicaciones en las que pasa una corriente eléctrica a través de la celda de flujo; de lo contrario, puede producirse electroquímica en la interfaz de unión para debilitar la estructura de la celda de flujo.
Se muestra una representación esquemática del procedimiento de unión en la Fig. 3. Se trató con plasma vidrio fino de borosilicato (vidrio D263) que tenía un recubrimiento de óxido de indio y estaño (ITO) para activar la superficie de ITO y enriquecerla con grupos hidroxilo. A continuación, se realizó una silanización en fase de vapor con (3-aminopropil)-trimetoxisilano (APTMS) para unir covalentemente los grupos -OH de la superficie al silano seguido de una etapa de horneado térmico para reticular completamente la capa de silano en la superficie. A continuación, el Kapton negro (poliimida negra) se unió químicamente a la superficie silanizada usando irradiación con láser de 1064 nm. La poliimida negra se absorbe fuertemente en la región IR del espectro y es un termoplástico. Aunque no se desea ceñirse a la teoría, se cree que la poliimida calentada refluye en la interfaz de silano para formar lo que parecen ser enlaces covalentes. Como se demuestra en el Ejemplo III, las resistencias a la exfoliación para la unión resultante son comparables o superan los valores medidos logrados usando uniones soldadas de titanio para los mismos materiales.
El procedimiento de unión en todo el nivel de la celda de flujo ocurrió de manera similar a la que se muestra en la Fig.
2 (excepto que el vidrio revestido en la superficie incluía una capa de ITO). Más específicamente, una junta de poliimida negra se cortó por primera vez con láser UV con almohadillas de Cr/Au evaporadas directamente sobre la poliimida negra. Para promover la adhesión de Cr/Au a la poliimida, se realizó un pretratamiento con plasma de O2 de la poliimida. Un espesor de Cr/Au por encima de 150 nm fue beneficioso para la formación de contactos robustos y de baja resistencia al unirse a la capa de ITO silanizada y permitió el almacenamiento en el electrolito durante más de 1 semana sin una degradación medible de la conductancia. Esta técnica permite un buen contacto eléctrico con el ITO con una resistencia de contacto <10 ohmios.
Una fotografía de una celda de flujo unida mediante esta técnica se muestra en la Fig. 4. La celda de flujo ofrece dos contactos eléctricos por capa ITO. Como se muestra en el diagrama de la Fig. 5, esto permite aplicar un potencial/forma de onda de entrada a través de un par de electrodos de entrada y se puede medir el mismo potencial/forma de onda a través de los electrodos de salida, lo que garantiza una resistencia de contacto mínima.
Para probar la aplicación de campos eléctricos dentro de la celda de flujo, se realizó un patrón asistido por campo eléctrico como se establece en US 2013/0338042 A1, con las siguientes modificaciones. Los electrodos se polarizaron a 2V con K2SO4 llenando 4 de los carriles de la celda de flujo. Un control de calidad de TET antes y después de la quema del campo E reveló que de hecho se eliminaron los cebadores de oligonucleótidos (se observó una reducción de aproximadamente el 60% en la intensidad del cebador). La captura y amplificación de ácidos nucleicos se llevó a cabo en varios carriles de la celda de flujo. Los grupos de ácidos nucleicos con patrones eran claramente visibles, lo que confirma que los campos eléctricos podrían aplicarse con éxito en la celda de flujo utilizando esta técnica.
Para probar la solidez de esta técnica de unión de la celda de flujo, se completaron con éxito 26 ciclos de secuenciación en la celda de flujo sin fugas de fluido o fallas de vacío. La secuenciación se llevó a cabo como se establece en US 2013/0338042 A1.
Ejemplo III
Prueba de las características estructurales de las celdas de flujo
Este ejemplo describe procedimientos para evaluar las características estructurales de dispositivos multicapa. Este ejemplo también demuestra características ventajosas de las celdas de flujo producidas por los procedimientos expuestos en el Ejemplo II.
Prueba de exfoliación
Una forma de medir la fuerza de unión entre el vidrio y la poliimida es unir una tira de prueba y a continuación medir la fuerza requerida para despegarla físicamente del vidrio. Por lo general, se aplica una variedad de condiciones láser, una por bloque, a lo largo de un portaobjeto. A continuación, la tira de exfoliación se corta a un ancho y largo conocidos, y se puede colocar en el probador de exfoliación para medir. La fuerza aplicada a las pinzas se mide aproximadamente 5 veces por segundo para dar un conjunto de lecturas que muestren la resistencia a la exfoliación de cada una de las tiras soldadas. Por lo general, la tira de exfoliación se corta en dos secciones, de modo que ambas se puedan exfoliar en las mismas condiciones (mejor estadística) o una se pueda exfoliar después de un almacenamiento húmedo acelerado (para medir la solidez de la unión al almacenamiento).
La prueba de exfoliación se utilizó para comparar la fuerza de la unión formada entre Kapton negro y vidrio silanizado en presencia o ausencia de tratamiento con láser. Las películas de Black Kapton se trataron uniformemente como se describe en el Ejemplo II y se pusieron en contacto con el vidrio bajo una presión significativa (~ 100 PSI en toda la película). El vidrio también se trató como se describe en el Ejemplo II. El láser se aplicó a áreas selectivas de los dos sustratos (y no a otras áreas). Solo aquellas áreas que fueron expuestas al láser formaron una capa de unión. Las áreas sin láser permanecieron completamente sin unir, a pesar de tener una química idéntica y estar comprimidas juntas.
La prueba de exfoliación también se utilizó para evaluar la robustez de las celdas de flujo al almacenamiento en solución acuosa. Se produjeron pares de celdas de flujo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo II. Las celdas de flujo de prueba se produjeron y almacenaron en solución acuosa durante 7 días a 80°C antes de la prueba de exfoliación. Se produjeron celdas de flujo de control y se sometieron a pruebas de exfoliación sin almacenamiento previo en la solución acuosa. Los resultados de las pruebas de exfoliación mostraron que el almacenamiento no tuvo un impacto adverso sobre la resistencia de la unión para las celdas de flujo producidas por los procedimientos expuestos en el Ejemplo II.
Prueba de fuga de presión
Se fabricó una celda de flujo como se describe en el Ejemplo II. Aire presurizado/N2 (a una presión de 30 psi) se forzó a entrar en todos o algunos de los carriles a través de un colector de presión con junta. A continuación, se controló la velocidad a la que decayó la presión (debido a la fuga de aire) durante 1 min. Esta es una prueba no destructiva, por lo que la celda de flujo se puede probar repetidamente en una sucesión de puntos de tiempo, generalmente con la celda de flujo mantenida en condiciones de almacenamiento acelerado entre las pruebas. De esta manera, se puede evaluar la calidad de la unión inicial y cuánto tiempo se puede almacenar la celda de flujo sin que se desarrollen fugas.
Las celdas de flujo se produjeron como se describe en el Ejemplo II y se almacenaron en solución acuosa a 80°C durante varios períodos de tiempo antes de someterlas a la prueba de fuga de presión. Se demostró que las celdas de flujo duran de 20 a 30 días en estas condiciones sin fugas (> 90% de las celdas de flujo probadas pasan).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para fabricar un dispositivo multicapa, que comprende
(a) proporcionar un soporte sólido inorgánico (1) y un soporte sólido orgánico (3), en el que el soporte sólido inorgánico (1) comprende una estructura rígida;
(b) proporcionar un material absorbente de radiación (7), en el que el material absorbente de radiación no es un metal;
(c) poner en contacto el soporte sólido inorgánico (1), el soporte sólido orgánico (3) y el material absorbente de radiación (7) en una configuración en la que el material absorbente de radiación (7) está presente en una interfaz entre el soporte sólido inorgánico (1) y el soporte sólido orgánico (3); y
(d) aplicar compresión en la interfaz e irradiar el material absorbente de radiación (7) con la radiación para formar una capa de unión entre el soporte sólido inorgánico (1) y el soporte sólido orgánico (3).
donde el dispositivo multicapa comprende un dispositivo fluídico que tiene un canal (5) formado por la unión del soporte sólido inorgánico (1) al soporte sólido orgánico (3) y caracterizado porque el soporte sólido orgánico (3) tiene una estructura rígida y la irradiación ablanda el soporte inorgánico (1) o el soporte sólido orgánico (3) para crear contacto en la interfaz
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la provisión del soporte sólido inorgánico comprende la creación de una capa (2) químicamente reactiva en la superficie del soporte sólido inorgánico (1) que se produce en la interfaz.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la creación de la capa (2) químicamente reactiva comprende silanizar la superficie de la capa inorgánica.
4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el material absorbente de radiación (7) se proporciona como una capa sobre el soporte sólido orgánico (3) que se produce en la interfaz o en el que se proporciona el material absorbente de radiación (7). como una capa sobre el soporte sólido inorgánico (1) que se produce en la interfaz.
5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la radiación pasa a través de la capa inorgánica (1) o a través de la capa orgánica (3) durante la irradiación de la capa absorbente de radiación (7).
6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además
(e) proporcionar un segundo soporte sólido inorgánico (6);
(f) poner en contacto el segundo soporte sólido inorgánico (6) con el soporte sólido orgánico (3) en una configuración en la que el material absorbente de radiación (7) está presente en una segunda interfaz entre el segundo soporte sólido inorgánico (6) y el soporte sólido orgánico (3); y
(g) aplicar compresión en la segunda interfaz e irradiar el material absorbente de radiación (7) con la radiación para formar una capa de unión entre el segundo soporte sólido inorgánico y el soporte sólido orgánico.
7. Un dispositivo fluídico que comprende
(a) un soporte sólido inorgánico (1) unido a un soporte sólido orgánico (3) mediante una capa de unión, en el que el soporte sólido inorgánico (1) tiene una estructura rígida y en el que
la capa de unión comprende un material que absorbe la radiación (7) en una longitud de onda que es transmitida por el soporte sólido inorgánico (1) o el soporte sólido orgánico (3), donde el material que absorbe la radiación no es un metal, y
(b) al menos un canal (5) formado por la unión del soporte sólido inorgánico (1) al soporte sólido orgánico (3), donde el canal (5) está configurado para contener un líquido y la capa de unión que une el soporte sólido inorgánico (1) al soporte sólido orgánico (3) proporciona un sello contra el flujo de líquido y
caracterizado porque el soporte sólido orgánico (3) tiene una estructura rígida y la irradiación puede ablandar el soporte inorgánico (1) o el soporte sólido orgánico (3) para crear contacto en la interfaz.
8. El dispositivo fluídico de la reivindicación 7, en el que el soporte sólido orgánico (3) comprende un termoplástico y/o en el que el soporte sólido inorgánico (1) comprende vidrio.
9. El dispositivo fluídico de cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que la capa de unión comprende un silano reactivo.
10. El dispositivo fluídico de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el material que absorbe la radiación (7) comprende un tinte o negro de humo.
11. El dispositivo para fluidos de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el soporte sólido orgánico (3) se une además a un segundo soporte sólido inorgánico (6), por lo que el soporte sólido orgánico (3) se intercala entre el soporte sólido inorgánico (1) y el segundo soporte sólido inorgánico (6).
12. El dispositivo fluídico de la reivindicación 11, en el que el segundo soporte sólido inorgánico (6) está unido al soporte sólido orgánico (3) por una segunda capa de unión que comprende el material que absorbe la radiación en la longitud de onda que es transmitida por el soporte sólido inorgánico o el soporte sólido orgánico.
13. El dispositivo fluídico de la reivindicación 11, en el que el al menos un canal (5) está encerrado por el soporte sólido orgánico (3), el primer soporte sólido inorgánico (1) y el segundo soporte sólido inorgánico (6) para formar una celda de flujo.
14. El dispositivo fluídico de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, que comprende además una matriz de características de ácido nucleico unidas al soporte sólido inorgánico (1) en el al menos un canal (5).
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