CN112587661B - 一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料及其制备方法与应用 - Google Patents

一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料及其制备方法与应用，该MOFs材料是将硼酸装载到金属卟啉锆基MOFs材料孔隙中，其粒径为190nm，采用水热法合成，反应条件温和，合成效率高，生物相容性好，且可以实现在高温环境中装载药物的目的，载药量高，具有良好的活性氧生成能力，硼酸装载率达到34wt％，通过实验证明，该载硼MOFs材料可以靶向在脑胶质瘤细胞中富集，说明其可以被癌细胞有效摄取，可以作为BNCT治疗的药物载体。

Description

一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学和生物医学领域，具体涉及一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料及其制备方法与应用。
背景技术
硼中子俘获治疗(BNCT)被誉为继化疗、放疗、靶向疗法、免疫疗法后的“第五疗法”。治疗原理是在治疗时先给病人注射一种含硼的药物，这种药物迅速聚集于癌细胞内，随后给病人进行1小时内的中子照射，整个治疗过程一般只需照射一次，照射的中子被癌细胞内的硼俘获，产生高杀伤力的α粒子和锂离子，由于α粒子和锂离子射程很短，只有约一个细胞的长度，利用该特性可“杀死”癌细胞而尽量不损伤周围细胞组织。BNCT的研发为癌症治疗带来新的思路，并具有广阔的市场前景。硼酸及其衍生物是用于BNCT治疗的第一代硼药，但因为硼酸具有水溶性差、毒性高、靶向性差的特点，当前的含硼药物不适合直接给药方式，需要利用合适的药物载体进行药物传递，实现药物在癌症部位的释放，从而达到高效治疗的效果。另外，硼酸在水中的溶解性与温度正相关，这使脂质体、微乳液、固体脂质纳米粒等热稳定性差的纳米载体对硼酸的装载效率低下，因此，设计、构建合适的药物载体材料是提高BNCT治疗效果的关键之一。
而近几十年来新兴的金属一有机框架材料(Metal-Organnic Frameworks，MOFs)具有载药量高、生物相容性好，易于化学修饰等特点，很好地符合理想药物载体材料的要求，备受材料学家、仿生学家等研究者的关注，尤其引起生物医学研究者的关注。另外，卟啉类化合物素有“生命色素”之称，具有生物安全性高、肿瘤组织亲和性好、易有效清除以及低副作用等特点，同时其具有独特的光学性质，广泛用于癌症的光动力治疗，故卟啉MOFs在生物医疗领域的应用也引起大家的广泛关注。由于BNCT属于一次性治疗，通过后续的光动力联合治疗清除残余癌细胞是有意义的，因而基于此类化合物自组装而成的MOFs也适合作为药物载体应用于光动力与BNCT联合治疗。但目前对于装载硼酸的卟啉MOFs材料还处于空白状态，国内外暂无此相关研究，用于BNCT治疗或BNCT与光动力联合治疗的含硼药物限制了这一技术的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料，采用水热法合成，反应条件温和，合成效率高，MOFs材料粒径均匀，其粒径为190nm左右，生物相容性好，可以作为BNCT治疗的药物载体或光动力与BNCT治疗联合治疗的药物载体。
本发明为了实现上述目的，采用的技术解决方案是：
一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料，将硼酸装载到金属卟啉锆基MOFs材料孔隙中，即得到载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料，其硼酸装载率达到34wt％。
优选的，所述金属卟啉锆基MOFs材料粒径为180～200nm。
优选的，所述金属卟啉锆基MOFs材料粒径为190nm±0.2。
本发明提供一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备金属卟啉锆基MOFs材料：将Fe-TCPP、八水合氯化氧锆、苯甲酸固体粉末超声溶解于二甲基甲酰胺溶液中，然后将混合溶液加热至80～100℃并搅拌，反应结束并冷却后，离心得到棕色纳米颗粒，并用二甲基甲酰胺溶液将棕色纳米颗粒洗涤至少2次，即得到铁卟啉锆基MOFs材料，其中Fe-TCPP为5,10,15,20-四(4-羧基苯基)铁卟啉；
(2)制备载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料：将硼酸溶解于沸水中，然后再加入铁卟啉锆基MOFs材料在沸水中溶解并超声混合，使混合物在黑暗中回流反应20～25h，然后趁热离心处理，弃掉上清，再用沸水洗涤并离心处理至少2次，得到深棕色的载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料。
优选的，所述步骤(1)中Fe-TCPP、八水合氯化氧锆、苯甲酸的质量比为1:3:28。
优选的，所述步骤(2)中硼酸与铁卟啉锆基MOFs材料的质量比为400:1。
优选的，所述步骤(1)中Fe-TCPP的制备方法，包括以下步骤：
(a)将对甲酰基苯甲酸甲酯、丙酸、吡咯混合，在黑暗中回流10～15h，反应结束后冷却至室温，然后过滤收集沉淀，并用去离子水洗涤至少2次，得到紫色晶体5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)卟啉；
(b)将步骤(a)中得到的5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)卟啉与四水合氯化亚铁溶解于二甲基甲酰胺中，黑暗中回流反应5～8h，反应结束后冷却至室温，用去离子水洗涤并过滤收集棕褐色沉淀，然后将棕褐色沉淀溶于氯仿，首先用HCl溶液洗涤至少2次，再用去离子水洗涤至少2次，将下层褐色氯仿溶液用无水硫酸钠干燥后再真空加热至50～70℃干燥2～3h，得到深棕色粉末5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)铁卟啉；
(c)将步骤(b)中得到的5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)铁卟啉加入四氢呋喃与甲醇等体积混合液中，然后加入氢氧化钾溶液，在黑暗中反应10～13h，反应结束后，将四氢呋喃与甲醇蒸发，然后加热至50～70℃，并加入去离子水直至沉淀完全溶解，然后逐渐再加入HCl溶液直至无沉淀生成，将沉淀过滤并用去离子水反复洗涤，然后在50～70℃温度下真空干燥3～5h，得到深棕色粉末5,10,15,20-四(4-羧基苯基)铁卟啉，即Fe-TCPP。
优选的，所述步骤(a)中对甲酰基苯甲酸甲酯与吡咯的摩尔质量比为10:1，所述步骤(b)中5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)卟啉与四水合氯化亚铁的质量比为1：3000，所述步骤(c)中5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)铁卟啉与氢氧化钾的质量比为1:3.5。
本发明还提供一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料在制备抗肿瘤药物载体中的应用。
优选的，所述应用包括作为BNCT治疗的药物载体或BNCT与光动力联合治疗的药物载体。
本发明的有益效果是：
(1)本发明提供的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料，采用水热法合成，反应条件温和，合成效率高；
(2)该MOFs材料具有良好热稳定性，在沸水环境中仍可以保持结构稳定，能够达到在高温环境中装载药物的目的，且载药量高，硼酸装载率达到34wt％，具有良好的活性氧生成能力及生物相容性；
(3)该MOFs材料粒径均匀，其粒径为190nm±0.2，单一分散性好。
附图说明
图1是本发明实施例的载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的TEM图；
图2是本发明实施例的金属卟啉锆基MOFs材料装载硼酸前后的紫外吸收光谱图；
图3是本发明实施例的载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的红外光谱图；
图4是本发明实施例的金属卟啉锆基MOFs材料在沸水中装载硼酸前后的SEM图；
图5是本发明实施例的载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料在PBS中静置14天的粒径分布变化；
图6是将载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料与脑胶质瘤细胞共培养后使用CLSM观察到的细胞成像图；
图7是将载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料与人脐静脉内皮细胞共培养后使用CLSM观察到的活性氧的检测图。
具体实施方式
本发明提供了一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下结合附图对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料，将硼酸装载到金属卟啉锆基MOFs材料孔隙中，即得到载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料，其硼酸装载率达到34wt％，该金属卟啉锆基MOFs材料粒径为190nm左右，用于作为作为BNCT治疗的药物载体或BNCT与光动力联合治疗的药物载体。
上述一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料，其制备步骤如下：
(1)在500ml三口烧瓶中分别加入对甲酰基苯甲酸甲酯6.9g(0.42mol)与100mL丙酸，然后缓慢滴加3mL(0.043mol)吡咯，反应于黑暗下回流12h，反应结束后，将反应液冷却至室温，通过过滤收集沉淀，并用去离子水洗涤3次，得到紫色晶体5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)卟啉(2.2g)；
(2)将步骤(1)得到的5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)卟啉(0.854mg)和四水合氯化亚铁(2.5g，12.8mmol)加入到100mL的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，黑暗中混合物回流6h，反应完成，待混合物冷却至室温后，加入150mL去离子水，用去离子水洗涤并过滤收集棕褐色沉淀，然后将棕褐色沉淀溶于氯仿，在分液漏斗中使用等体积浓度为1mol/L的HCl溶液洗涤三次，再用等体积去离子水洗涤2次，将下层褐色氯仿溶液用无水硫酸钠干燥，将得到的产品真空加热60℃干燥2h，得到深棕色的粉末5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)铁卟啉(1.2g)；
(3)将步骤(2)得到的5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)铁卟啉(0.75g)加入四氢呋喃与甲醇等体积混合液中(50mL)，再加入氢氧化钾溶液25mL(2.63g，46.95mmol)，混合物黑暗中反应12h，反应结束后，使用旋转蒸发仪蒸发掉四氢呋喃与甲醇，再加热至60℃，继续加入去离子水，直至沉淀完全溶解，再加入浓度为1mol/L的HCl直至无沉淀生成，过滤并用去离子水反复洗涤沉淀，在60℃真空干燥4h，得到深棕色粉末5,10,15,20-四(4-羧基苯基)铁卟啉(150mg)，即Fe-TCPP；采用该方法制备的Fe-TCPP成本低，比市售价低20倍。
(4)将Fe-TCPP(100mg)、八水合氯化氧锆(300mg)和苯甲酸(2.8g)经超声溶解于DMF溶液(100mL)中，然后将反应溶液加热至90℃，轻轻搅拌6h，冷却后离心(离心转速10000rpm，离心时间20min)，然后收集棕色纳米颗粒(50mg)，用DMF洗涤3次，即铁卟啉锆基MOFs材料；
(5)称取4g硼酸溶解于10mL沸水中，再称取10mg铁卟啉锆基MOFs材料加入沸水并超声混匀，将混合物在黑暗中回流24h，趁热离心(离心速度5000rpm，离心时间10min)，弃掉上清，再用5mL沸水洗涤离心3次，得到深棕色的装载有硼酸的铁卟啉锆基MOFs材料，避光保存。
对采用上述方法制备的铁卟啉锆基MOFs材料及装载有硼酸的铁卟啉锆基MOFs材料进行检测分析，并通过试验验证其性能，结果如下：
1.MOFs材料的表征
通过电镜对载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料进行检测，如图1所示为载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的TEM图，(a)、(b)、(c)为在不同放大倍数下的TEM图，从图1中可以看出，采用上述制备方法制备的装载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料，合成颗粒均匀，单分散性好，粒径为190nm±0.2。
通过紫外光谱分析仪对装载硼酸前后的金属卟啉锆基MOFs材料进行紫外分析，如图2所示为金属卟啉锆基MOFs材料装载硼酸前后的紫外吸收光谱图，从图2中可以看出，金属卟啉锆基MOFs材料装载硼酸前后，紫外吸收光谱上卟啉环的特征吸收峰发生了红移，代表有基态电子供体-受体的相互作用，说明硼酸装载进金属卟啉锆基MOFs材料孔隙之中。
通过红外光谱分析仪对硼酸、铁卟啉锆基MOFs材料及载有硼酸的铁卟啉锆基MOFs材料进行红外分析，如图3所示分别为硼酸、铁卟啉锆基MOFs材料及载有硼酸的铁卟啉锆基MOFs材料的红外光谱图，从图3中可以看出，装载硼酸的MOFs材料在2360cm-1处出现了硼酸的特征峰，并在1450cm-1处出现了硼酸与MOFs材料的叠加峰，说明同时存在硼酸与MOFs两种物质。
2.材料的稳定性检测
通过扫描电镜检测分析在高温沸水中装载硼酸前后的金属卟啉锆基MOFs材料的结构，如图4所示为金属卟啉锆基MOFs材料在沸水中装载硼酸前后的SEM图，(a)为装载硼酸前的SEM图，(b)为装载硼酸后的SEM图，从图4中可以看出，金属卟啉锆基MOFs材料在沸水中装载硼酸前后，其结构未发生明显的改变，在沸水环境中仍可以保持结构稳定。
将载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料溶于PBS缓冲液中，并静置14天，检测粒径分布变化，如图5所示为载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料在PBS中静置14天的粒径分布变化，从图5中可以看出，静置14天后，粒径分布未有明显变化，其稳定性好。
3.MOFs材料的性能表征
将载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料与脑胶质瘤细胞(U87-MG)共培养3h，用CLSM观察，脑胶质瘤细胞用Hoechst33342染色，载硼MOFs材料用罗丹明B(Rhodamine B)标记，如图6所示为将载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料与脑胶质瘤细胞共培养后使用CLSM观察到的细胞成像图，该图中(a)为基于Hoechst3334标记U87-MG的蓝色荧光成像图，(b)为基于Rhodamine B标记的载硼MOFs材料的红色荧光成像图，(c)为图(a)与(b)的叠加图，从图6可以看出，该载硼MOFs材料可以靶向在脑胶质瘤细胞中富集，说明其可以被癌细胞有效摄取。
将载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料与人脐静脉内皮细胞共培养3h后，加入荧光探针DCFH-DA，然后使用CLSM观察活性氧的生成，如图7所示为载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料与人脐静脉内皮细胞共培养后用CLSM观察到的活性氧的检测图，该图中(a)为利用CLSM在明场下观察到的细胞成像图，(b)为利用CLSM在荧光模式下观察到的细胞成像图，图(c)为(a)、(b)的叠加图。从图7可以看出，荧光信号较多，说明该载硼MOFs材料在正常细胞中具有良好的活性氧生成能力，则将其应用于肿瘤细胞中，其活性氧生成能力更好，可以作为光动力治疗的药物载体，可应用于BNCT与光动力联合治疗。
本发明中未述及的部分，采用或借鉴已有技术即可实现。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的制备方法，其特征在于，所述金属卟啉锆基MOFs材料孔隙中装载有硼酸；
具体制备步骤如下：
(1)制备金属卟啉锆基MOFs材料：将Fe-TCPP、八水合氯化氧锆、苯甲酸固体粉末超声溶解于二甲基甲酰胺溶液中，然后将混合溶液加热至80～100℃并搅拌，反应结束并冷却后，离心得到棕色纳米颗粒，并用二甲基甲酰胺溶液将棕色纳米颗粒洗涤至少2次，即得到铁卟啉锆基MOFs材料，其中Fe-TCPP为5,10,15,20-四(4-羧基苯基)铁卟啉；
(2)制备载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料：将硼酸溶解于沸水中，然后再加入铁卟啉锆基MOFs材料在沸水中溶解并超声混合，使混合物在黑暗中回流反应20～25h，然后趁热离心处理，弃掉上清，再用沸水洗涤并离心处理至少2次，得到深棕色的载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料。
2.根据权利要求1所述的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的制备方法，其特征在于，所述金属卟啉锆基MOFs材料粒径为180～200nm。
3.根据权利要求1所述的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的制备方法，其特征在于，所述金属卟啉锆基MOFs材料粒径为190nm±0.2。
4.根据权利要求1所述的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中Fe-TCPP、八水合氯化氧锆、苯甲酸的质量比为1:3:28。
5.根据权利要求1所述的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中硼酸与铁卟啉锆基MOFs材料的质量比为400:1。
6.根据权利要求1所述的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中Fe-TCPP的制备方法，包括以下步骤：
(a)将对甲酰基苯甲酸甲酯、丙酸、吡咯混合，在黑暗中回流10～15h，反应结束后冷却至室温，然后过滤收集沉淀，并用去离子水洗涤至少2次，得到紫色晶体5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)卟啉；
(b)将步骤(a)中得到的5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)卟啉与四水合氯化亚铁溶解于二甲基甲酰胺中，黑暗中回流反应5～8h，反应结束后冷却至室温，然后用去离子水洗涤并过滤收集棕褐色沉淀，然后将棕褐色沉淀溶于氯仿，首先用HCl溶液洗涤至少2次，再用去离子水洗涤至少2次，将下层褐色氯仿溶液用无水硫酸钠干燥后再真空加热至50～70℃干燥2～3h，得到深棕色粉末5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)铁卟啉；
(c)将步骤(b)中得到的5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)铁卟啉加入四氢呋喃与甲醇的等体积混合液中，然后加入氢氧化钾溶液，在黑暗中反应10～13h，反应结束后，将四氢呋喃与甲醇蒸发，然后加热至50～70℃，并加入去离子水直至沉淀完全溶解，然后逐渐再加入HCl溶液直至无沉淀生成，将沉淀过滤并用去离子水反复洗涤，然后在50～70℃温度下真空干燥3～5h，得到深棕色粉末5,10,15,20-四(4-羧基苯基)铁卟啉，即Fe-TCPP。
7.根据权利要求6所述的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中对甲酰基苯甲酸甲酯与吡咯的摩尔质量比为10:1，所述步骤(b)中5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)卟啉与四水合氯化亚铁的质量比为1:3000，所述步骤(c)中5,10,15,20-四(4-甲酯基苯基)铁卟啉与氢氧化钾的质量比为1:3.5。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法制备的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料在制备抗肿瘤药物载体中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种载有硼酸的金属卟啉锆基MOFs材料在制备抗肿瘤药物载体中的应用，其特征在于，所述应用包括作为BNCT治疗的药物载体或BNCT与光动力联合治疗的药物载体。
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