CN112585143A - 作为毒蕈碱m1和/或m4受体的激动剂的桥接化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及作为毒蕈碱M₁和/或M₄受体的激动剂并且可用于治疗由毒蕈碱M₁和M₄受体介导的疾病的化合物。还提供了包含该化合物的药物组合物以及该化合物的治疗用途。所提供的化合物具有式(1)

其中Y、R¹、R²和R⁴是根据本文所定义的。

Description

作为毒蕈碱M1和/或M4受体的激动剂的桥接化合物

本发明涉及一类新颖的桥接吗啉化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物以及它们在人体的疗法中的用途。特别地，本发明涉及一类化合物，所述化合物是毒蕈碱M₁和/或M₄受体的激动剂，并且因此可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和由毒蕈碱M₁受体/M₄受体介导的其他疾病，以及治疗或缓解疼痛。

发明背景

毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和外周神经系统两者中的作用的G蛋白偶联受体超家族的成员。已经有五种mAChR亚型(M₁至M₅)被克隆。M₁ mAChR主要在皮层、海马体、纹状体和丘脑中突触后(post-synaptically)表达；M₂mAChR主要位于脑干和丘脑中，但是也位于皮层、海马体和纹状体中，在所述皮层、海马体和纹状体中M₂ mAChR存在于胆碱能突触末端上(Langmead等人,2008 Br J Pharmacol)。然而，M₂ mAChR还在心脏组织上外周表达(在心脏组织中M₂ mAChR介导心脏的迷走神经的神经支配)并且在平滑肌和外分泌腺中外周表达。M₃ mAChR以相对低的水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺组织诸如汗腺和唾液腺中广泛表达(Langmead等人,2008 Br J Pharmacol)。

中枢神经系统中的毒蕈碱受体，特别是M₁ mAChR在介导较高级的认知加工(cognitive processing)中起关键作用。与认知损害相关的疾病，诸如阿尔茨海默病伴随有基底前脑中的胆碱能神经元的损失(Whitehouse等人,1982 Science)。在同样以认知损害为特征的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受试者的前额皮层、海马体和尾状壳核中降低(Dean等人,2002 Mol Psychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能通路的阻断或损伤导致显著的认知缺陷，并且非选择性mAChR拮抗剂已经示出在精神病患者中诱导拟精神病作用(psychotomimetic effect)。胆碱能替代疗法在很大程度上是基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物已经在临床中示出相对于有症状的认知减退的效力，但产生由外周M₂ mAChR和M₃ mAChR的刺激而引起的剂量限制性副作用，所述副作用包括胃肠运动干扰、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。

另外的发现工作致力于鉴定以认知功能的增加为目标的直接M₁ mAChR激动剂。这样的工作导致一系列激动剂的鉴定，由诸如呫诺美林(xanomeline)、AF267B、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)的化合物例示。这些化合物中的许多已经示出在啮齿动物和/或非人灵长类动物两者的临床前认知模型中是高度有效的。米拉美林已经示出在啮齿动物中在运转(working)和空间记忆方面相对于东莨菪碱诱导的缺陷的效力；沙可美林展现了在狨猴中在视觉物体辨别任务中的效力，并且呫诺美林逆转了在被动回避范式中mAChR拮抗剂诱导的认知性能缺陷。

阿尔茨海默病(AD)是影响老年人、导致严重的记忆损失和认知功能障碍的最常见的神经退行性紊乱(在2006年在全世界有2660万人)。该疾病的病因学是复杂的，但特征在于两种标志性脑后遗症：主要包含淀粉样-β肽(Aβ)的淀粉样斑的聚集体以及通过过度磷酸化的τ蛋白形成的神经原纤维缠结。Aβ的积聚被认为是AD进展中的主要特征，并且因此，用于治疗AD的许多推定疗法当前以抑制Aβ产生为目标。Aβ来源于膜结合的淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解。APP通过非促淀粉样蛋白生成(non-amyloidgenic)和促淀粉样蛋白生成的两种路线来加工。通过γ-分泌酶裂解APP为这两种途径所共有，但在前者中，APP通过α-分泌酶来裂解以产生可溶性APPα。裂解位点在Aβ序列内，从而阻止其形成。然而，在促淀粉样蛋白生成路线中，APP通过β-分泌酶来裂解以产生可溶性APPβ以及还有Aβ。体外研究已经示出mAChR激动剂可以促进APP朝向可溶性、非促淀粉样蛋白生成途径加工。体内研究示出mAChR激动剂AF267B在阿尔茨海默病的不同阶段(component)的模型3xTgAD转基因小鼠中改变疾病样病理学(Caccamo等人,2006 Neuron)。最后，mAChR激动剂西维美林已经示出在阿尔茨海默病患者中给出Aβ脑脊髓液水平的小但显著的降低，因此证实了潜在的疾病改善效力(Nitsch等人,2000 Neurol)。

此外，临床前研究已经表明mAChR激动剂在一系列临床前范式中展现出非典型的抗精神病样特征(profile)。mAChR激动剂呫诺美林使多种多巴胺驱动的行为逆转，所述行为包括大鼠中的安非他明诱导的运动、小鼠中的阿扑吗啡诱导的攀爬、单侧6-OH-DA损伤的大鼠中的多巴胺激动剂驱动的翻转以及猴(不具有EPS易患性)中的安非他明诱导的运动不安定。mAChR激动剂还已经示出抑制A10而非A9的多巴胺细胞放电和条件性回避，并且诱导大鼠的前额皮层和伏核中而不是纹状体中的c-fos表达。这些数据都表明非典型的抗精神病样特征(Mirza等人,1999 CNS Drug Rev)。毒蕈碱受体也已经涉及成瘾的神经生物学。可卡因和其他成瘾物质的增强作用由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已经示出，胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调控中起重要作用。例如M(4)(-/-)小鼠展示出由于暴露于可卡因所导致的显著增强的奖励驱动的行为(Schmidt等人Psychopharmacology(2011)年8月；216(3):367-78)。此外，呫诺美林已经展示出在这些模型中阻断可卡因的作用。

毒蕈碱受体还涉及运动的控制，并且可能代表用于运动障碍诸如帕金森病、ADHD、亨廷顿病、图雷特综合征以及与作为驱动疾病的潜在致病因素的多巴胺能功能障碍相关的其他综合征的新颖的治疗。

呫诺美林、沙可美林、米拉美林以及西维美林都已经进展到用于治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的临床开发的不同阶段。使用呫诺美林进行的II期临床研究证实了呫诺美林相对于多种认知症状领域(cognitive symptom domain)的效力，包括与阿尔茨海默病相关的行为干扰和幻觉(Bodick等人,1997 Arch Neurol)。这种化合物还在精神分裂症患者的小II期研究中进行了评估，并且当与安慰剂对照相比时给出阳性症状和阴性症状的显著减少(Shekhar等人,2008 Am J Psych)。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关的mAChR激动剂已经关于胆碱能副作用展现出不可接受的安全限度，所述胆碱能副作用包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(出汗过多)、多涎(唾液分泌过多)、晕厥以及心动过缓。

毒蕈碱受体涉及中枢疼痛和外周疼痛。疼痛可以被分为三种不同的类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在保持生物体安全而免受可能产生组织损伤的刺激方面发挥重要的保护功能，然而需要手术后疼痛的管理。炎性疼痛可以出于包括组织损伤、自身免疫应答和病原体侵入的许多原因而发生，并且通过导致神经元炎症和疼痛的炎性介质诸如神经肽和前列腺素的作用触发。神经性疼痛与对非疼痛刺激的异常疼痛感觉相关。神经性疼痛与许多不同的疾病/创伤相关，所述疾病/创伤诸如脊髓损伤、多发性硬化、糖尿病(糖尿病性神经病变)、病毒感染(诸如HIV或疱疹)。由于疾病或化学疗法的副作用，神经性疼痛在癌症中也是常见的。毒蕈碱受体的活化已经示出通过活化脊髓中和脑中的较高级疼痛中心中的受体而在许多疼痛状态中是镇痛的。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加内源性乙酰胆碱水平、用激动剂或变构调节剂直接活化毒蕈碱受体已经示出具有镇痛活性。相比之下，用拮抗剂阻断毒蕈碱受体或使用敲除小鼠增加疼痛敏感性。M₁受体在疼痛中的作用的证据由D.F.Fiorino和M.Garcia-Guzman,2012综述。

最近，已经鉴定出少量的化合物，这些化合物展现了相对于外周表达的mAChR亚型对M₁ mAChR亚型改善的选择性(Bridges等人,2008 Bioorg Med Chem Lett；Johnson等人,2010 Bioorg Med Chem Lett；Budzik等人,2010 ACS Med Chem Lett)。尽管有相对于M₃mAChR亚型的增加的选择性水平，但是这些化合物中的一些在这种亚型和M₂ mAChR亚型两者方面均保持显著的激动剂活性。在本文中，我们描述了一系列化合物，所述化合物出人意料地展现出相对于M₂和M₃受体亚型对M₁和/或M₄ mAChR的高选择性水平。

发明

本发明提供具有作为毒蕈碱M₁和/或M₄受体激动剂的活性的化合物。更特别地，本发明提供呈现出相对于M₂和M₃受体亚型对M₁或M₄受体的选择性的化合物。

因此，在第一实施方案(实施方案1.1)中，本发明提供一种式(1)的化合物：

或其盐，其中：

R¹选自NR⁵R⁶；CONR⁸R⁹；含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5元或6元环；或者R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环基团；

R²选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-3非芳香族烃基团，并且其中烃基团的碳原子中的一个可以任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代，或者R²与R¹连接以形成任选地被取代的螺环基团；

R⁴是H或任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳香族烃基团，并且其中烃基团的一个或两个但非全部碳原子可以任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；

R⁵是COR⁷，任选地被一个或更多个氟原子取代或任选地被含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的5元或6元环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵可以与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁶是氢，任选地被一个或更多个氟原子取代或任选地被含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的5元或6元任选地被取代的环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁶可以与R⁵或R⁷接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁷是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁷可以与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁸是氢，任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁸可以与R⁹接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；并且

R⁹是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁹可以与R⁸接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

式(1)的特定化合物是根据以下实施方案中进一步定义的：

1.2.根据实施方案1.1所述的化合物，其中R¹是NR⁵R⁶；CONR⁸R⁹；含有1个或2个选自O或N的杂原子的任选地被取代的5元或6元环；或者R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子。

1.3根据实施方案1.2所述的化合物，其中R¹是NR⁵R⁶或CONR⁸R⁹。

1.4根据实施方案1.2所述的化合物，其中R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子。

1.5.根据实施方案1.4所述的化合物，其中R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基或另外的稠环。

1.6.根据实施方案1.2所述的化合物，其中R¹是含有1个或2个选自O或N的杂原子的任选地被取代的5元或6元环。

1.7.根据实施方案1.6所述的化合物，其中R¹是含有1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元芳香族环。

1.8.根据实施方案1.6或实施方案1.7所述的化合物，其中R¹是含有1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元芳香族环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

1.9.根据实施方案1.1至1.8中任一项所述的化合物，其中R⁵选自COR⁷，任选地被含有0个、1个或2个氮杂原子的6元芳香族环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵可以与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环，或者R⁷可以与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

1.10.根据实施方案1.9所述的化合物，其中R⁵是COCH₃、非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁵可以与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，或者R⁵是COR⁷，其中R⁷可以与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环。

1.11.根据实施方案1.10所述的化合物，其中R⁵是COCH₃、非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵可以与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团可以具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基；或者R⁵是COR⁷，其中R⁷可以与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团可以具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基。

1.12.根据实施方案1.1至1.11中任一项所述的化合物，其中R⁶选自氢，任选地被含有0个、1个或2个氮杂原子的6元任选地被取代的芳香族环取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁶可以与R⁵或R⁷接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

1.13.根据实施方案1.12所述的化合物，其中R⁶是氢、任选地被任选地被取代的苯基环取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁶可以与R⁵或R⁷接合在一起以形成任选地被取代的单环。

1.14.根据实施方案1.13所述的化合物，其中R⁶是氢、任选地被任选地被取代的苯基环取代的非芳香族C_1-6烃基团，其中苯基环上的任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团可以具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基；或者R⁶可以与R⁵或R⁷接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团可以具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基。

1.15.根据实施方案1.3所述的化合物，其中R⁸是氢、非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁸可以与R⁹接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

1.16.根据实施方案1.3所述的化合物，其中R⁹是非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁹可以与R⁸接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

1.17.根据实施方案1.1至1.16中任一项所述的化合物，所述化合物是式(1)的化合物：

或其盐，其中：

R¹R²选自：

1.18.根据实施方案1.1至1.17中任一项所述的化合物，其中R⁴是H或任选地被一个或更多个氟原子取代的无环C_1-4烃基团。

1.19.根据实施方案1.18所述的化合物，其中R⁴是H或任选地被一个或更多个氟原子取代的无环C_1-3烃基团。

1.20.根据实施方案1.19所述的化合物，其中R⁴是H或C_1-3烷基基团或C_1-2炔基基团。

1.21根据实施方案1.20所述的化合物，其中R⁴选自H、甲基、氟甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。

1.22根据实施方案1.21所述的化合物，其中R⁴是甲基。

1.23根据实施方案1.21所述的化合物，其中R⁴是H。

1.24根据实施方案1.1所述的化合物，所述化合物是根据实施例1-1至实施例8-25中任一项所定义的。

1.25根据实施方案1.1至1.24中任一项所述的化合物，具有小于550，例如小于500或小于450的分子量。

1.26根据实施方案1.1至1.25中任一项所述的化合物，所述化合物呈盐的形式。

1.27根据实施方案1.26所述的化合物，其中所述盐是酸加成盐。

1.28根据实施方案1.26或实施方案1.27所述的化合物，其中所述盐是药学上可接受的盐。

定义

在本申请中，除非另外指示，否则适用以下定义。

关于式(1)的化合物的用途，术语“治疗”用于描述任何形式的干预，其中化合物被施用至患有所讨论的疾病或紊乱或处于患有所讨论的疾病或紊乱的风险或潜在处于患有所讨论的疾病或紊乱的风险的受试者。因此，术语“治疗”涵盖预防性(防治性)治疗和在疾病或紊乱的可测量或可检测的症状正被展现的情况下的治疗两者。

如本文使用的术语“有效治疗量”(例如，关于疾病或状况的治疗方法)指的是有效地产生期望的治疗作用的化合物的量。例如，如果状况是疼痛，则有效治疗量是足以提供期望水平的疼痛缓解的量。期望水平的疼痛缓解可以是例如完全消除疼痛或降低疼痛的严重程度。

术语“非芳香族烃基团”(如在“C_1-5非芳香族烃基团”或“无环C_1-5非芳香族烃基团”中)指的是由碳原子和氢原子组成且不包含芳香族环的基团。烃基团可以是完全饱和的，或者可以包含一个或更多个碳-碳双键或碳-碳三键或双键和三键的混合物。烃基团可以是直链或支链基团，或者可以由环状基团组成或包含环状基团。因此，术语非芳香族烃包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基等等。

除非另外指示，否则术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烷基”和“环烯基”以其常规意义(例如，根据IUPAC Gold Book中所定义的)使用。

如本文使用的术语“环烷基”(其中允许指定数目的碳原子)包括单环环烷基基团诸如环丙基基团、环丁基基团、环戊基基团、环己基基团和环庚基基团，以及双环基团和三环基团。双环环烷基基团包括桥环体系，诸如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。

在上文R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹的定义中，在陈述的情况下，非芳香族烃基团的一个或两个但非全部碳原子可以任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代。应理解，当碳原子被杂原子替代时，与碳相比杂原子的化合价更低意味着将被键合至杂原子的原子比将被键合至已经被替代的碳原子的原子更少。因此，例如，通过氧(化合价为2)替代CH₂基团中的碳原子(化合价为4)将意味着所得到的分子将少含两个氢原子，并且通过氮(化合价为3)替代CH₂基团中的碳原子(化合价为4)将意味着所得到的分子将少含一个氢原子。

杂原子替代碳原子的实例包括用氧或硫替代-CH₂-CH₂-CH₂-链中的碳原子以给出醚-CH₂-O-CH₂-或硫醚-CH₂-S-CH₂-，用氮替代基团CH₂-C≡C-H中的碳原子以给出腈(氰基)基团CH₂-C≡N，用C＝O替代基团-CH₂-CH₂-CH₂-中的碳原子以给出酮-CH₂-C(O)-CH₂-，用S＝O或SO₂替代基团-CH₂-CH₂-CH₂-中的碳原子以给出亚砜-CH₂-S(O)-CH₂-或砜-CH₂-S(O)₂-CH₂-，用C(O)NH替代-CH₂-CH₂-CH₂-链中的碳原子以给出酰胺-CH₂-CH₂-C(O)-NH-，用氮替代-CH₂-CH₂-CH₂-链中的碳原子以给出胺-CH₂-NH-CH₂-，以及用C(O)O替代-CH₂-CH₂-CH₂-链中的碳原子以给出酯(或羧酸)-CH₂-CH₂-C(O)-O-。在每个这样的替代中，必须保留烃基团中的至少一个碳原子。

盐

式(1)的许多化合物可以以盐的形式存在，例如酸加成盐或者在某些情况下有机碱和无机碱的盐诸如羧酸盐、磺酸盐以及磷酸盐。所有这样的盐都在本发明的范围内，并且提及式(1)的化合物包括根据实施方案1.26至1.28中所定义的化合物的盐形式。

盐通常是酸加成盐。

本发明的盐可以通过常规化学方法诸如在Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(编辑),Camille G.Wermuth(编辑),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,第388页,2002年8月中描述的方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与水中或有机溶剂中或两者的混合物中的适当的碱或酸反应来制备；通常使用非含水介质诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

酸加成盐(根据实施方案1.27中所定义的)可以用多种多样的酸(无机的和有机的两者)形成。落在实施方案1.27内的酸加成盐的实例包括用选自由以下组成的组的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸(α-oxoglutaric acid)、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。

在式(1)的化合物包含胺官能团的情况下，这些可以例如通过根据技术人员熟知的方法与烷化剂反应来形成季铵盐(实施方案1.29)。这样的季铵化合物在式(1)的范围内。

本发明的化合物可以取决于形成盐的酸的pKa而作为单盐或二盐存在。

本发明的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge等人,1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts,"J.Pharm.Sci.,第66卷,第1-19页中论述。然而，并非药学上可接受的盐也可以作为中间体形式被制备，该中间体形式然后可以被转化为药学上可接受的盐。可以例如在本发明的化合物的纯化或分离中有用的这样的非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分。

立体异构体

立体异构体是具有相同的分子式和键合原子顺序、但仅在其原子在空间中的三维取向方面不同的异构体分子。立体异构体可以是例如几何异构体或光学异构体。

几何异构体

在几何异构体的情况下，异构性是由于原子或基团围绕双键的不同取向，如围绕碳-碳双键的顺式和反式(Z和E)异构性，或围绕酰胺键的顺式和反式异构体，或围绕碳氮双键的顺和反异构性(例如在肟中)，或围绕其中存在受限旋转的键的旋转异构性，或围绕环诸如环烷烃环的顺式和反式异构性。

因此，在另一种实施方案(实施方案1.30)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.29中任一项所述的化合物的几何异构体。

光学异构体

在所述式的化合物包含一个或更多个手性中心并且可以以两种或更多种光学异构体的形式存在的情况下，提及所述化合物包括其所有光学异构体形式(例如，对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为单独光学异构体或混合物(例如外消旋混合物)或者两种或更多种光学异构体，除非上下文另外要求。

因此，在另一种实施方案(实施方案1.31)中，本发明提供包含手性中心的根据实施方案1.1至1.30中任一项所述的化合物。

光学异构体可以通过其光学活性来表征和鉴定(即作为+异构体和–异构体，或d异构体和l异构体)或者它们可以根据其绝对立体化学使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法来表征，参见Jerry March的Advanced Organic Chemistry,第4版,JohnWiley&Sons,New York,1992,第109-114页，并且还参见Cahn,Ingold&Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415。光学异构体可以通过包括手性色谱法(在手性载体上的色谱法)的许多技术来分离，并且这样的技术是本领域技术人员熟知的。作为手性色谱法的可选择方案，光学异构体可以通过以下来分离：与手性酸诸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构体盐，通过优先结晶使非对映异构体分离并且然后将所述盐解离以给出游离碱的单独的对映异构体。

在本发明的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一对对映异构体中的一种对映异构体可以例如就生物学活性而言呈现出相对于另一种对映异构体的优势。因此，在某些情况下，可以合意的是将一对对映异构体中的仅一种或者多于一种非对映异构体中的仅一种用作治疗剂。

因此，在另一种实施方案(实施方案1.32)中，本发明提供包含具有一个或更多个手性中心的根据实施方案1.31所述的化合物的组合物，其中实施方案1.31的化合物的至少55％(例如，至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％)作为单一光学异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)存在。

在一种一般实施方案(实施方案1.33)中，实施方案1.31的化合物(或实施方案1.31的用于使用的化合物)的总量的99％或更多(例如大体上全部)作为单一光学异构体存在。

例如，在一种实施方案(实施方案1.34)中，所述化合物作为单一对映异构体存在。

在另一种实施方案(实施方案1.35)中，所述化合物作为单一非对映异构体存在。

本发明还提供可以是外消旋或非外消旋的光学异构体的混合物。因此，本发明提供：

1.36根据实施方案1.31所述的化合物，所述化合物呈光学异构体的外消旋混合物的形式。

1.37根据实施方案1.31所述的化合物，所述化合物呈光学异构体的非外消旋混合物的形式。

同位素

根据实施方案1.1至1.37中任一项所定义的本发明的化合物可以包含一个或更多个同位素取代，并且提及特定元素将该元素的所有同位素包括在其范围内。例如，提及氢将¹H、²H(D)和³H(T)包括在其范围内。类似地，提及碳和氧分别将¹²C、¹³C和¹⁴C以及¹⁶O和¹⁸O包括在它们的范围内。

以类似的方式，提及特定官能团还将同位素变型包括在其范围内，除非上下文另外指示。例如，提及烷基基团诸如乙基基团还涵盖其中基团中的一个或更多个氢原子呈氘或氚同位素的形式的变型，例如，如在其中所有五个氢原子呈氘同位素形式的乙基基团(全氘化乙基基团)中。

同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一种实施方案(实施方案1.38)中，实施方案1.1至1.37中任一项所述的化合物不包含放射性同位素。这样的化合物优选地用于治疗用途。然而，在另一种实施方案(实施方案1.39)中，实施方案1.1至1.37中任一项所述的化合物可以含有一个或更多个放射性同位素。含有这样的放射性同位素的化合物在诊断背景(diagnostic context)中可以是有用的。

溶剂化物

根据实施方案1.1至1.39中任一项所定义的式(1)的化合物可以形成溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将无毒的药学上可接受的溶剂(下文被称为溶剂化溶剂)的分子并入本发明的化合物的固态结构(例如，晶体结构)中而形成的溶剂化物。这样的溶剂的实例包括水、醇(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过用溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明的化合物来制备。在任何给定情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用熟知和标准的技术诸如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学使化合物的晶体经受分析来确定。溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特别优选的溶剂化物是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。

因此，在另外的实施方案1.40和1.41中，本发明提供：

1.40根据实施方案1.1至1.39中任一项所述的化合物，呈溶剂化物的形式。

1.41根据实施方案1.40所述的化合物，其中溶剂化物是水合物。

对于溶剂化物以及用于制备和表征它们的方法的更详细论述，参见Bryn等人,Solid-State Chemistry of Drugs,第二版,由SSCI出版,Inc of West Lafayette,IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3。

可选择地，本发明的化合物可以是无水的，而不是作为水合物存在。因此，在另一种实施方案(实施方案1.42)中，本发明提供呈无水形式(例如无水结晶形式)的根据实施方案1.1至1.40中任一项所定义的化合物。

结晶形式和无定形形式

实施方案1.1至1.40中任一项所述的化合物可以以结晶或非结晶(例如，无定形)状态存在。化合物是否以结晶状态存在可以容易地通过标准技术诸如X-射线粉末衍射(XRPD)来确定。晶体以及其晶体结构可以使用许多技术表征，所述技术包括单晶X-射线晶体学、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法例如傅里叶变换红外光谱法(FTIR)。晶体在不同湿度条件下的行为可以通过重量蒸气吸附研究并且还通过XRPD进行分析。化合物的晶体结构的确定可以通过可以根据常规方法进行的X-射线晶体学来进行，所述常规方法诸如本文描述的以及如在Fundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti和M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))中描述的那些。这种技术涉及单晶的X-射线衍射的分析和解释。在无定形固体中，不存在通常以结晶形式存在的三维结构，并且在无定形形式中分子相对于彼此的位置基本上是随机的，参见例如Hancock等人J.Pharm.Sci.(1997),86,1)。

因此，在另外的实施方案中，本发明提供：

1.43根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，呈结晶形式。

1.44根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，所述化合物是：

(a)从50％至100％结晶的，并且更特别地是至少50％结晶的、或至少60％结晶的、或至少70％结晶的、或至少80％结晶的、或至少90％结晶的、或至少95％结晶的、或至少98％结晶的、或至少99％结晶的、或至少99.5％结晶的、或至少99.9％结晶的，例如100％结晶的。

1.45根据实施方案1.1至1.42中任一项所述的化合物，所述化合物呈无定形形式。

前药

根据实施方案1.1至1.45中任一项所定义的式(1)的化合物可以以前药的形式呈现。“前药”意指例如在体内被转化为生物学活性的根据实施方案1.1至1.45中任一项所定义的式(1)的化合物的任何化合物。

例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理学上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)被裂解，以产生活性药物。这样的酯可以通过例如母体化合物中存在的任何羟基基团的酯化而形成，其中在适当的情况下，母体化合物中存在的任何其他反应性基团预先保护，随后根据需要脱保护。

此外，一些前药被酶促地活化以产生活性化合物，或化合物在进一步的化学反应后产生活性化合物(例如，如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可以是氨基酸的酯衍生物。

因此，在另一种实施方案(实施方案1.46)中，本发明提供根据实施方案1.1至1.45中任一项所定义的化合物的前药，其中所述化合物含有在生理学条件下可转化以形成羟基基团或氨基基团的官能团。

络合物和包合物

在实施方案1.1至1.46中的式(1)还涵盖实施方案1.1至1.46的化合物的络合物(例如，具有诸如环糊精的化合物的包合络合物(inclusion complexe)或包合物，或者具有金属的络合物)。

因此，在另一种实施方案(实施方案1.47)中，本发明提供呈络合物或包合物的形式的根据实施方案1.1至1.46中任一项所述的化合物。

生物学活性和治疗用途

本发明的化合物具有作为毒蕈碱M₁和/或M₄受体激动剂的活性。化合物的毒蕈碱活性可以使用下文实施例A中描述的磷酸-ERK1/2测定来确定。

本发明的化合物的显著优点在于它们相对于M₂和M₃受体亚型对M₁和/或M₄受体具有高度选择性。本发明的化合物既不是M₂和M₃受体亚型的激动剂也不是M₂和M₃受体亚型的拮抗剂。例如，鉴于本发明的化合物通常在实施例A中描述的功能测定中针对M₁和/或M₄受体具有至少6(优选地至少6.5)的pEC₅₀值和大于80(优选地大于95)的E_max值，当在实施例A的功能测定中针对M₂和M₃亚型测试时，本发明的化合物可以具有小于5的pEC₅₀值和小于20％的E_max值。

本发明的一些化合物对M₁受体和M₄受体两者均具有活性，并且一些对M₄受体具有活性。

因此，在实施方案2.1至2.16中，本发明提供：

2.1根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，用于药物。

2.2根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，用作毒蕈碱M₁和/或M₄受体激动剂。

2.3根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，所述化合物是在本文实施例A的测定或与其大体上类似的测定中针对M₁受体具有大于6.9的pEC₅₀和至少80的E_max的毒蕈碱M₁受体激动剂。

2.4根据实施方案2.3所述的化合物，所述化合物是具有大于7.0的pEC₅₀的毒蕈碱M₁受体激动剂。

2.5根据实施方案2.3或实施方案2.4所述的化合物，针对M₁受体具有至少90的E_max。

2.6根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，所述化合物是在本文实施例A的测定或与其大体上类似的测定中针对毒蕈碱M₁和M₄受体具有在从6.0至7.8的范围内的pEC₅₀和至少70的E_max的毒蕈碱M₁和M₄受体激动剂。

2.7根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，所述化合物是具有大于7.0的pEC₅₀的毒蕈碱M₄受体激动剂。

2.8根据实施方案2.6或实施方案2.7所述的化合物，针对M₄受体具有至少90的E_max。

2.9根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，所述化合物是在本文实施例A的测定或与其大体上类似的测定中针对毒蕈碱M₄受体具有在从6.0至7.8的范围内的pEC₅₀和至少70的E_max的毒蕈碱M₄受体激动剂。

2.10根据实施方案2.3至2.9中任一项所述的化合物，与毒蕈碱M₂和M₃受体相比，所述化合物对M₁和M₄受体具有选择性。

2.11根据实施方案2.9所述的化合物，与毒蕈碱M₂和M₃受体相比，所述化合物对M₄受体具有选择性。

2.12根据实施方案2.3至2.5中任一项所述的化合物，与毒蕈碱M₂、M₃和M₄受体相比，所述化合物对M₁受体具有选择性。

2.13根据实施方案2.7或2.9所述的化合物，与毒蕈碱M₁、M₂和M₃受体相比，所述化合物对M₄受体具有选择性。

2.14根据实施方案2.3至2.13中任一项所述的化合物，所述化合物针对毒蕈碱M₂和M₃受体亚型具有小于5的pEC₅₀和小于50的E_max。

2.15根据实施方案2.14所述的化合物，所述化合物针对毒蕈碱M₂和M₃受体亚型具有小于4.5的pEC₅₀和/或小于30的E_max。

2.16根据实施方案1.1至1.47和实施方案2.3至2.15中任一项所述的化合物，用于治疗由毒蕈碱M₁和/或M₄受体介导的疾病或状况。

由于本发明的化合物的毒蕈碱M₁和/或M₄受体激动剂活性，本发明的化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症和其他精神病性障碍、认知障碍以及由毒蕈碱M₁和/或M₄受体介导的其他疾病，并且还可以用于治疗多种类型的疼痛。

因此，在实施方案2.17至2.38中，本发明提供：

2.17根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，用于治疗认知障碍或精神病性障碍。

2.18根据实施方案2.17所述的用于使用的化合物，其中认知障碍或精神病性障碍包括选自以下的状况或由选自以下的状况引起或与选自以下的状况相关：认知损害，轻度认知损害(包括由于阿尔茨海默病和/或前驱阿尔茨海默病导致的轻度认知损害)，额颞叶痴呆，血管性痴呆，路易体痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆，弗里德赖希氏共济失调(Friederich’s ataxia)，唐氏综合征，亨廷顿舞蹈病，运动过度，躁狂症，图雷特综合征，阿尔茨海默病(包括根据由美国食品和药物管理局的在fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidanc es/UCM596728.pdf处可获得的“EarlyAlzheimer's disease:Developing Drugs for Treatment”所定义的前驱阿尔茨海默病以及1期、2期和3期早期阿尔茨海默病)，进行性核上性麻痹，包括注意力、定向、学习障碍、记忆(即记忆障碍、失忆症、遗忘症(amnesic disorder)、短暂性全面性遗忘综合征和年龄相关的记忆损害)和语言功能的认知功能的损害；由于中风引起的认知损害，亨廷顿病，皮克病，AIDS相关的痴呆或其他痴呆状态诸如多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆、甲状腺功能减退相关的痴呆，以及与其他退行性紊乱诸如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化症相关的痴呆；可以导致认知减退的其他急性或亚急性状况诸如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)创伤，头部创伤，年龄相关的认知减退，中风，神经变性，药物诱导的状态，神经毒性剂，年龄相关的认知损害，孤独症相关的认知损害，唐氏综合征，与精神病相关的认知缺陷，以及电休克治疗后相关的认知障碍；由于包括尼古丁、大麻、安非他明、可卡因的药物滥用或药物戒断引起的认知障碍，注意力缺陷多动障碍(ADHD)和运动障碍性紊乱诸如帕金森病、精神安定药物诱导的帕金森病和迟发性运动障碍，精神分裂症，精神分裂症样疾病，精神病性抑郁症，躁狂症，急性躁狂症，偏执性、致幻性和妄想性障碍，人格障碍，强迫症，分裂型障碍，妄想性障碍，由于恶性肿瘤引起的精神病，代谢紊乱，内分泌疾病或嗜睡症，由于药物滥用或药物戒断引起的精神病，双相障碍，以及分裂情感性障碍。

2.19根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，用于治疗阿尔茨海默病或路易体痴呆。

2.20根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，用于治疗精神分裂症。

2.21一种治疗受试者(例如哺乳动物患者诸如人类，例如需要这样的治疗的人类)的认知障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物。

2.22根据实施方案2.21所述的方法，其中认知障碍包括根据实施方案2.18中所定义的状况、由所述状况引起或与所述状况相关。

2.23根据实施方案2.22所述的方法，其中认知障碍由阿尔茨海默病或路易体痴呆引起或与阿尔茨海默病或路易体痴呆相关。

2.24根据实施方案2.22所述的方法，其中认知障碍是精神分裂症。

2.25根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物用于制造用于治疗认知障碍的药物的用途。

2.26根据实施方案2.25所述的用途，其中认知障碍包括根据实施方案2.18中所定义的状况、由所述状况引起或与所述状况相关。

2.27根据实施方案2.26所述的用途，其中认知障碍由阿尔茨海默病或路易体痴呆引起或与阿尔茨海默病或路易体痴呆相关。

2.28根据实施方案2.26所述的用途，其中认知障碍是精神分裂症。

2.29根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，用于治疗以下或减轻以下的严重程度：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根性痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重或顽固性疼痛，伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛或癌症疼痛。

2.30一种治疗以下或减轻以下的严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根性痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重或顽固性疼痛，伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物。

2.31根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物，用于治疗外周紊乱诸如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和口干，包括干燥综合征。

2.32一种治疗外周紊乱诸如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和口干，包括干燥综合征的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物。

2.33根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物用于制造用于治疗以下或减轻以下的严重程度的药物的用途：急性、慢性、神经性或炎性疼痛，关节炎，偏头痛，丛集性头痛，三叉神经痛，疱疹性神经痛，一般神经痛，内脏痛，骨关节炎疼痛，疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，神经根性痛，坐骨神经痛，背痛，头部或颈部疼痛，严重或顽固性疼痛，伤害性疼痛，爆发性疼痛，手术后疼痛或癌症疼痛，或者用于制造用于治疗外周紊乱诸如降低青光眼的眼内压以及治疗干眼症和口干，包括干燥综合征的药物的用途。

2.34根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物用于治疗例如由于寻常型天疱疮、疱疹样皮炎、类天疱疮和其他皮肤发疱状况引起的皮肤病变的用途。

2.35根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物用于治疗、预防、改善或逆转与改变的胃肠功能和运动相关的状况，诸如功能性消化不良、肠易激综合征、胃食管酸反流(GER)和食管运动障碍、胃轻瘫和慢性腹泻的症状的用途。

2.36根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物用于治疗嗅觉功能障碍诸如Bosma-Henkin-Christiansen综合征、化学中毒(例如硒和银)、垂体机能减退症、卡尔曼综合征、颅骨骨折、肿瘤疗法和甲状腺活性不足的用途。

2.37根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物用于治疗成瘾的用途。

2.38根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物用于治疗运动障碍诸如帕金森病、ADHD、亨廷顿病、图雷特综合征以及与作为驱动疾病的潜在致病因素的多巴胺能功能障碍相关的其他综合征的用途。

2.39根据实施方案1.1至1.47中任一项所述的化合物用于治疗痴呆的行为和心理症状(BPSD；包括激越、言语攻击性、身体攻击性、抑郁、焦虑、异常运动行为、情绪高昂、烦躁不安、冷漠、去抑制、冲动、妄想、幻觉、睡眠变化和食欲变化)的用途。

用于制备式(1)的化合物的方法

式(1)的化合物可以根据技术人员熟知的以及如本文描述的合成方法来制备。

因此，在另一种实施方案(实施方案3.1)中，本发明提供用于制备根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的化合物的工艺，该工艺包括：

(A)使式(10)的化合物：

与式(11)的化合物：

在还原胺化条件下反应；其中R¹、R²和R⁴是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的；或

B)使式(12)的化合物：

与式LG-C(＝O)-O-CH₂-R⁴的化合物反应；其中R¹、R²和R⁴是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的，并且LG代表合适的离去基团诸如C1、1-咪唑或4-硝基苯酚；或

(C)当需要制备其中R¹包括CONR⁸R⁹的式(1)的化合物时：

使式(13)的化合物：

与式R⁸R⁹NH的胺反应；其中R代表合适的基团诸如甲基或乙基，并且R²、R⁴、R⁸和R⁹是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的；或

(D)当需要制备其中R¹包括CONR⁸R⁹的式(1)的化合物时：

使式(14)的化合物：

与式R⁸R⁹NH的胺反应；其中R²、R⁴、R⁸和R⁹是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的；

以及任选地：

(E)将式(1)的一种化合物转化为式(1)的另一种化合物。

在工艺变体(A)中，酮(11)与胺(10)在还原胺化条件下反应。还原胺化反应通常这样进行：在环境温度至温和加热(例如，在约20℃至约70℃的温度)，使用在含有酸诸如乙酸(AcOH)或三氟乙酸(TFA)的溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇(MeOH)中的硼氢化物还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)，或在溶剂诸如MeOH中的与氯化锌(ZnCl₂)组合的氰基硼氢化钠(NaCNBH₃)，或在含有酸诸如AcOH或TFA的溶剂诸如DCM或DCE中的与四异丙醇钛(Ti(OⁱPr)₄)组合的STAB。任选地，胺(10)可以任选地在叔碱诸如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基胺(DIPEA)的存在下，作为酸式盐诸如氯化氢(HCl)盐、溴化氢(HBr)盐或TFA盐存在于反应中。

式(10)的胺可以是商业来源的，或者可以通过本领域中存在的并且技术人员熟知的多种不同方法来制备。例如，当需要制备其中R¹包括任选地被取代的5元或6元芳香族环并且R²是氢的式(1)的化合物时，式(10)的胺可以通过下文方案1中示出的反应顺序来制备：

因此，其中R是氢或者两个R基团作为-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-被接合在一起并且PG代表合适的保护基团诸如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)或苄基(Bn)的式(15)的化合物可以与其中R¹是任选地被取代的5元或6元芳香族环并且LG代表合适的离去基团诸如卤素(例如碘、溴或氯)或磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的式(16)的化合物在技术人员熟知的合适的钯催化的‘Suzuki’偶联条件下反应，以形成式(17)的化合物。例如，合适的钯催化的偶联条件可以包括与合适的催化剂诸如乙酸钯(II)(Pd(OAc)₂)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(Ph₃)₄)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃)或(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)在以下条件反应：任选地在合适的配体诸如三环己基膦(P(Cy)₃)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)的存在下，在合适的碱诸如碳酸钾(K₂CO₃)、磷酸钾(K₃PO₄)、叔丁醇钾(KO^tBu)、乙酸钾(KOAc)、碳酸钠(Na₂CO₃)或碳酸铯(Cs₂CO₃)的存在下，在合适的溶剂诸如苯、甲苯、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、H₂O、乙醇(EtOH)或DMF，或两种或更多种前面提及的溶剂的混合物中，在约室温至约150℃的温度，任选地使用密封容器，在大于大气压的反应压力下，任选地使用常规加热或微波加热。在形成后，式(17)的化合物可以使用合适的氢化条件还原以形成式(18)的化合物。合适的氢化条件可以是在钯碳(Pd/C)催化剂的存在下，在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中，在约20℃至约80℃的温度与氢气(H₂)反应。在形成后，保护基团PG可以使用合适的条件从式(18)的化合物中去除，以形成胺(19)。例如，当保护基团PG是BOC时，那么实现其去除的合适条件可以是在诸如1,4-二氧六环或二乙醚(Et₂O)的溶剂中与酸诸如HCl反应，或在诸如DCM的溶剂中与TFA反应。可选择地，当保护基团PG是CBZ或Bn时，那么胺(19)可以通过使用合适的氢化条件由式(17)的化合物在一个步骤中直接形成，所述合适的氢化条件诸如在Pd/C或碳载氢氧化钯(Pd(OH)₂/C)催化剂的存在下在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中在约20℃至约80℃的温度与H₂反应。

可选择地，当需要制备其中R²是氢并且R¹包括NR⁶COR⁷(其中R⁶是非芳香族C_1-6烃基团并且R⁷是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的)的式(1)的化合物时，式(10)的胺可以通过下文方案2中示出的反应顺序来制备：

因此，其中PG代表合适的保护基团诸如BOC、CBZ或Bn的式(20)的酮可以与其中R⁶是非芳香族C_1-6烃基团的式(21)的胺在还原胺化条件下反应，以形成式(22)的化合物。还原胺化反应通常这样进行：在环境温度至温和加热(例如，在约20℃至约70℃的温度)，使用在含有酸诸如AcOH或TFA的溶剂诸如DCM、DCE、DMF或MeOH中的硼氢化物还原剂诸如STAB，或在溶剂诸如MeOH中的与ZnCl₂组合的NaCNBH₃，或在含有酸诸如AcOH或TFA的溶剂诸如DCM或DCE中的与Ti(OⁱPr)₄组合的STAB。任选地，式(21)的胺可以任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸式盐诸如HCl盐、HBr盐或TFA盐存在于反应中。可选择地，当保护基团PG在氢化条件下不稳定时，还原胺化反应可以通过使用H₂在Pd/C或Pd(OH)₂/C催化剂的存在下，在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中，在约20℃至约80℃的温度来完成。在形成后，式(22)的化合物可以与其中R⁷是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的并且LG代表OH基团或合适的离去基团诸如C1、1-咪唑或RO(C＝O)O(其中R代表基团诸如乙基或异丁基)的式(23)的化合物或式(24)的化合物在酰化条件下反应，以形成酰胺(25)。对于式(22)的化合物和式(23)的化合物之间的反应，合适的酰化条件可以是在约0℃至约100℃之间的温度在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下的反应。对于式(22)的化合物和其中LG代表OH基团的式(24)的化合物之间的反应，技术人员将熟知的是，本领域中存在用于实现酰胺(25)的形成的许多合适的条件。例如与酰胺偶联试剂诸如二异丙基碳二亚胺(DIC)、乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P)，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在约0℃至约100℃之间的温度的反应。可选择地，对于式(22)的化合物和其中LG代表离去基团诸如Cl、1-咪唑或RO(C＝O)O(其中R代表基团诸如乙基或异丁基)的式(24)的化合物之间的反应，合适的酰化条件可以是在约0℃至约100℃之间的温度在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下的反应。在形成后，保护基团PG可以使用合适的条件从式(25)的化合物中去除以形成胺(26)。例如，当保护基团PG是BOC时，那么实现其去除的合适条件可以是在诸如1,4-二氧六环或Et₂O的溶剂中与酸诸如氯化氢(HCl)的反应，或在诸如DCM的溶剂中与TFA的反应。可选择地，当保护基团PG是CBZ或Bn时，那么合适的脱保护条件可以是在Pd/C或Pd(OH)₂/C催化剂的存在下在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中在约20℃至约80℃的温度与H₂的反应。

可选择地，当需要制备其中R¹是以下形式的任选地被取代的单环或双环内酰胺环的式(1)的化合物时：

式(10)的胺可以通过下文方案3中示出的反应顺序来制备：

因此，其中R²是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的并且PG代表合适的保护基团诸如BOC、CBZ或Bn的式(27)的胺可以与其中LG¹和LG²可以是相同的或不同的并且代表合适的离去基团的式(28)的化合物反应以形成式(29)的酰胺。例如，LG¹可以代表OH基团，或者诸如C1、1-咪唑或RO(C＝O)O(其中R代表基团诸如乙基或异丁基)的基团，并且LG²可以代表卤素诸如C1、Br或I，或者磺酸酯诸如甲苯磺酸酯(OTs)、甲磺酸酯(OMs)或三氟甲磺酸酯(OTf)。当LG¹代表OH基团时，式(29)的酰胺可以通过使用酰胺偶联试剂诸如DIC、EDC、PyBOP、HATU、COMU或T3P，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在HOBt的存在下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，在约0℃至约100℃之间的温度由式(27)的化合物和式(28)的化合物形成。可选择地，当LG¹代表基团诸如C1、1-咪唑或RO(C＝O)O(其中R代表基团诸如乙基或异丁基)时，式(29)的酰胺可以通过在约0℃至约100℃之间的温度在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下的反应由式(27)的化合物和式(28)的化合物形成。在形成后，式(29)的酰胺可以被环化以形成式(30)的内酰胺。典型的环化条件可以是在合适的溶剂诸如THF、DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中在约0℃至约100℃之间的温度用合适的碱诸如氢化钠(NaH)、K₂CO₃、Cs₂CO₃、K^tOBu、TEA或DIPEA处理。在形成后，保护基团PG可以使用合适的条件从式(30)的内酰胺中去除，以形成胺(31)。例如，当保护基团PG是BOC时，那么实现其去除的合适条件可以是在诸如1,4-二氧六环或Et₂O的溶剂中与酸诸如HCl的反应，或在诸如DCM的溶剂中与TFA的反应。可选择地，当保护基团PG是CBZ或Bn时，那么合适的脱保护条件可以是在Pd/C或Pd(OH)₂/C催化剂的存在下在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中在约20℃至约80℃的温度与H₂的反应。

式(11)的酮可以通过下文方案4中示出的反应顺序来制备：

方案4

因此，其中PG代表合适的保护基团诸如BOC、CBZ或Bn的式(32)的受保护的氨基酮可以被脱保护以给出氨基酮(33)。例如，当保护基团PG是BOC时，那么实现其去除的合适条件可以是在诸如1,4-二氧六环或Et₂O的溶剂中与酸诸如HCl的反应，或在诸如DCM的溶剂中与TFA的反应。可选择地，当保护基团PG是CBZ或Bn时，那么合适的脱保护条件可以是在Pd/C或Pd(OH)₂/C催化剂的存在下在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中在约20℃至约80℃的温度与H₂的反应。在形成后，氨基酮(33)可以与其中R⁴是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的并且LG代表合适的离去基团诸如C1、1-咪唑或4-硝基苯酚的式(34)的化合物在合适的条件下反应，以形成酮(11)。通常，这样的条件是在约0℃至约50℃之间的温度在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下的反应。

在工艺变体(B)中，式(12)的胺通常与其中R⁴是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的并且LG代表合适的离去基团诸如C1、1-咪唑或4-硝基苯酚的式LG-C(＝O)-O-CH₂-R⁴的化合物在约0℃至约50℃之间的温度在溶剂诸如DCM、THF或DMF中任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下反应。

式(12)的胺可以通过下文方案5中示出的反应顺序来制备：

方案5

因此，其中R¹和R²是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的式(10)的胺可以与其中PG代表合适的保护基团诸如BOC、CBZ或Bn的酮(32)在还原胺化条件下反应，以形成式(35)的化合物。还原胺化反应通常这样进行：在环境温度至温和加热(例如，在约20℃至约70℃的温度)，使用在含有酸诸如AcOH或TFA的溶剂诸如DCM、DCE、DMF或MeOH中的硼氢化物还原剂诸如STAB，或在溶剂诸如MeOH中的与ZnCl₂组合的NaCNBH₃，或在含有酸诸如AcOH或TFA的溶剂诸如DCM或DCE中的与Ti(OⁱPr)₄组合的STAB。任选地，式(10)的胺可以任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸式盐诸如HCl盐、HBr盐或TFA盐存在于反应中。可选择地，当保护基团PG在氢化条件下不稳定时，还原胺化反应可以通过使用H₂在Pd/C或Pd(OH)₂/C催化剂的存在下，在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中，在约20℃至约80℃的温度来完成。在形成后，保护基团PG可以使用合适的条件从式(35)的化合物中去除，以形成式(12)的胺。例如，当保护基团PG是BOC时，那么实现其去除的合适条件可以是在诸如1,4-二氧六环或Et₂O的溶剂中与酸诸如HCl的反应，或在诸如DCM的溶剂中与TFA的反应。可选择地，当保护基团PG是CBZ或Bn时，那么合适的脱保护条件可以是在Pd/C或Pd(OH)₂/C催化剂的存在下在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中在约20℃至约80℃的温度与H₂的反应。

在工艺变体(C)中，式(13)的酯与式R⁸R⁹NH的胺在适于实现酰胺的形成的条件下反应。通常，这样的条件是在约0℃至约110℃之间的温度，在与试剂诸如三甲基铝(Me₃Al)组合的溶剂诸如甲苯中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下的反应。技术人员将熟知的是，存在用于实现由式(13)的酯和式R⁸R⁹NH的胺形成酰胺的其他合适的条件，诸如在异丙基氯化镁(ⁱPrMgCl)的存在下在合适的溶剂中的反应，或者通过任选地在合适的溶剂的存在下，任选地在合适的碱诸如TEA或DIPEA的存在下将式(13)的酯和式R⁸R⁹NH的胺一起直接加热的反应。

式(13)的酯可以通过下文方案6中示出的反应顺序来制备：

方案6

因此，其中R²是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的并且R代表合适的基团诸如甲基或乙基的式(36)的酯可以与其中R⁴是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的式(11)的酮在还原胺化条件下反应，以形成式(13)的酯。还原胺化反应通常这样进行：在环境温度至温和加热(例如，在约20℃至约70℃的温度)，使用在含有酸诸如AcOH或TFA的溶剂诸如DCM、DCE、DMF或MeOH中的硼氢化物还原剂诸如STAB，或在溶剂诸如MeOH中的与ZnCl₂组合的NaCNBH₃，或在含有酸诸如AcOH或TFA的溶剂诸如DCM或DCE中的与Ti(OⁱPr)₄组合的STAB。任选地，式(10)的胺可以任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，作为酸式盐诸如HCl盐、HBr盐或TFA盐存在于反应中。可选择地，当适合这样做时，还原胺化反应可以通过使用H₂在Pd/C或Pd(OH)₂/C催化剂的存在下在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中在约20℃至约80℃的温度来完成。

在工艺变体(D)中，式(14)的羧酸与式R⁸R⁹NH的胺在适于实现酰胺的形成的条件下反应。技术人员将熟知的是，本领域中存在用于实现由式(14)的羧酸和式R⁸R⁹NH的胺形成酰胺的许多合适的条件。例如，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在HOBt的存在下，在溶剂诸如DCM、THF或DMF中在约0℃至约100℃之间的温度，与酰胺偶联试剂诸如DIC、EDC、PyBOP、HATU、COMU或T3P的反应。

式(14)的羧酸可以通过下文方案7中示出的反应来制备：

方案7

因此，其中R²和R⁴是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的并且R代表合适的基团诸如甲基或乙基、叔丁基或苄基的式(13)的酯可以在适于实现酯的裂解的条件下反应，以形成式(14)的羧酸。通常，当R代表甲基或乙基时，可以使用碱性条件，例如在溶剂诸如THF、MeOH、EtOH、水(H₂O)或两种或更多种前面提及的溶剂的组合中在约0℃至约100℃之间的温度与试剂诸如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)的反应。可选择地，当R代表叔丁基时，可以使用酸性条件，例如在诸如DCM的溶剂中与诸如TFA的试剂的反应，或者在诸如1,4-二氧六环或Et₂O的溶剂中与HCl的反应。可选择地，当R代表苄基时，可以使用氢解条件，例如在Pd/C或Pd(OH)₂/C催化剂的存在下在合适的溶剂诸如EtOH或MeOH中在约20℃至约80℃的温度与H₂的反应。

可选择地，式(14)的羧酸可以与式R⁸R⁹NH的胺反应，以通过下文方案8中示出的反应顺序来实现酰胺的形成：

方案8

因此，式(14)的羧酸可以被反应以形成式(37)的化合物，其中R²、R⁴、R⁸和R⁹是根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的并且LG代表合适的离去基团诸如C1、1-咪唑或RO(C＝O)O(其中R代表基团诸如乙基或异丁基)。通常，这样的条件是任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下，任选地在催化剂诸如DMF的存在下，在合适的溶剂诸如DCM、THF或DMF中，与试剂诸如草酰氯或亚硫酰氯(LG＝Cl)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)(LG＝1-咪唑)或者氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯(LG＝RO(C＝O)O)的反应。在形成后，式(37)的化合物与式R⁸R⁹NH的胺在适于实现酰胺(38)的形成的条件下反应。通常，这样的条件是在约0℃至约100℃之间的温度在溶剂诸如DCM、THF或DMF中，任选地在叔碱诸如TEA或DIPEA的存在下的反应。

在工艺变体(E)中，式(1)的一种化合物可以通过技术人员熟知的方法转化为式(1)的另一种化合物。用于将一种官能团转化为另一种官能团的合成程序的实例在标准文本中阐述，所述标准文本诸如March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Michael B.Smith,John Wiley,2013,(ISBN:978-0-470-46259-1),Organic Syntheses,网上版本,www.orgsyn.org,(ISSN 2333-3553)和Fiesers’Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷,John Wiley,由Mary Fieser编辑(ISBN:0-471-58283-2)。

在上文描述的许多反应中，可能必需保护一个或更多个基团来防止在分子的不合意的位置处发生反应。保护基团的实例以及保护和脱保护官能团的方法的实例可以在Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第五版,编辑:Peter G.M.Wuts,John Wiley,2014,(ISBN:9781118057483)中找到。

通过前述方法制备的化合物可以通过本领域技术人员熟知的多种方法中的任一种来分离和纯化，并且这样的方法的实例包括重结晶技术和色谱技术，诸如柱色谱法(例如快速色谱法)、HPLC和SFC。

药物制剂

虽然可以单独地施用活性化合物，但是优选的是将其作为药物组合物(例如，制剂)呈现。

因此，在本发明的另一种实施方案(实施方案4.1)中，提供包含至少一种根据实施方案1.1至1.47中任一项所定义的式(1)的化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在一种实施方案(实施方案4.2)中，组合物是片剂组合物。

在另一种实施方案(实施方案4.3)中，组合物是胶囊组合物。

药学上可接受的赋形剂可以选自例如，载体(例如固体载体、液体载体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或膨胀剂(bulking agent)；以及液体稀释剂，诸如溶剂和助溶剂)、成粒剂、粘结剂(binder)、助流剂、包衣剂、释放控制剂(例如减缓或延迟释放的聚合物或蜡)、粘合剂(binding agent)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规地用于药物组合物中的任何其他赋形剂。

如本文使用的术语“药学上可接受的”意指在合理医学判断的范围内适用于与受试者(例如，人类受试者)的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种赋形剂在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。

包含式(1)的化合物的药物组合物可以根据已知技术来配制，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。

药物组合物可以呈适用于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼部、耳部、直肠、阴道内或透皮施用的任何形式。

适用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣的或未包衣的)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和悬浮液、舌下片剂、糯米纸囊剂(wafer)或贴剂诸如口腔贴剂(buccal patch)。

片剂组合物可以包含单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体，诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙；或纤维素或其衍生物诸如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及淀粉诸如玉米淀粉。片剂还可以含有诸如以下的标准成分：粘合剂和成粒剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂(例如，可溶胀的交联聚合物诸如交联羧甲基纤维素)；润滑剂(例如硬脂酸盐)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)；抗氧化剂(例如，BHT)；缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)；以及泡腾剂诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这样的赋形剂是熟知的并且不需要在此详细地论述。

片剂可以被设计成在与胃液接触时释放药物(立即释放片剂)，或在延长的时间段内或在GI道的特定区域内以受控的方式释放药物(控制释放片剂)。

药物组合物通常包含从约1％(w/w)至约95％(优选地％(w/w))的活性成分，以及从99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如根据上文所定义的)或这样的赋形剂的组合。优选地，组合物包含从约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分以及从80％(w/w)至10％的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含从约1％至约95％、优选地从约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂量形式，诸如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸、粉剂、片剂或胶囊的形式。

片剂和胶囊可以包含例如，0％-20％的崩解剂、0％-5％的润滑剂、0％-5％的助流剂和/或0％-99％(w/w)的填充剂或膨胀剂(取决于药物剂量)。它们还可以包含0％-10％(w/w)的聚合物粘结剂、0％-5％(w/w)的抗氧化剂、0％-5％(w/w)的颜料。此外，缓慢释放片剂通常将包含0％-99％(w/w)的控制(例如延迟)释放的聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊的膜包衣通常包含0％-10％(w/w)的聚合物、0％-3％(w/w)的颜料和/或0％-2％(w/w)的增塑剂。

肠胃外制剂通常包含0％-20％(w/w)的缓冲剂、0％-50％(w/w)的助溶剂和/或0％-99％(w/w)的注射用水(WFI)(取决于剂量以及是否冷冻干燥)。用于肌肉内储库的制剂还可以含有0％-99％(w/w)的油。

药物制剂可以在单个包装(通常是泡罩包装)内以含有整个疗程的“患者包”提供给患者。

式(1)的化合物通常将以单位剂型呈现，并且因此通常将包含足够的化合物以提供期望水平的生物学活性。例如，制剂可以包含从1纳克至2克的活性成分，例如从1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常从10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。

对于口服组合物，单位剂型可以包含从1毫克至2克，更典型地10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。

活性化合物将以足以实现期望的治疗作用的量(有效量)施用至有相应需要的患者(例如人类或动物患者)。所施用的化合物的精确量可以由监督医师(supervisingphysician)根据标准程序来确定。

实施例

现在将通过参考在以下实施例中描述的具体实施方案来说明本发明但不限制本发明。

实施例1-1至实施例8-25

已经制备了在下表1中示出的实施例1-1至实施例8-25的化合物中的一些。所述化合物的NMR和LCMS性质以及用于制备它们的方法在表3中阐述。用于实施例中的每一个的起始材料在表2中列出。

一般程序

在不包括制备路线的情况下，相关中间体是可商购的。商业试剂在没有进一步纯化的情况下使用。室温(rt)指的是约20℃-27℃。在Bruker或Jeol仪器上在400MHz记录¹HNMR光谱。化学位移值以百万分率(ppm)，即(δ)-值表示。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝双重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，qd＝双重峰的四重峰，ddd＝双重峰的双重峰的双重峰，ddt＝三重峰的双重峰的双重峰，m＝多重峰。耦合常数作为以Hz测量的J值列出。对NMR和质谱结果进行校正，以考虑背景峰。色谱法指的是使用60-120目硅胶进行的且在氮气压力(快速色谱法)条件下执行的柱色谱法。用于监测反应的TLC指的是使用指定的流动相和来自Merck的硅胶F254作为固定相的TLC运行。微波介导的反应在Biotage Initiator或CEM Discover微波反应器中进行。

LCMS分析

使用下表中给出的仪器和方法在电喷雾条件下进行化合物的LCMS分析：

实验部分以及表2和表3中的LCMS数据以以下格式给出：(仪器系统，方法)：质量离子，保留时间，UV检测波长。

化合物纯化

化合物的最终纯化通过制备型反相HPLC、手性HPLC或手性SFC使用下文详述的仪器和方法进行，其中数据以以下格式给出：纯化技术：[相(柱描述，柱长×内径，粒度)，溶剂流量，梯度—以流动相B在流动相A中的％(随时间)给出，流动相(A)，流动相(B)]。

制备型HPLC纯化：

具有SPD-20A UV检测器的Shimadzu LC-20AP二元系统

手性HPLC纯化：

具有SPD-20A UV检测器的Shimadzu LC-20AP二元系统

手性SFC纯化：

Waters SFC 200

纯化方法A

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，80mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(85:15)(在10min内)]。

纯化方法B

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，16mL每min，梯度5％–40％(在35min内)，40％(在2min内)，100％(在2min内)，然后100％–5％(在4min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法C

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度20％–35％(在30min内)，100％(在2min内)，然后100％–20％(在2min内)，流动相(A)：在水中的0.1％甲酸，(B)100％乙腈]。

纯化方法D

SFC：[(CHIRALPAK IB,250×21mm,5μm)，75mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在MeOH中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(90:10)(在8min内)]。

纯化方法E

SFC：[(CHIRALCEL OX-H,250×21mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(75:25)(在13min内)]。

纯化方法F

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，18mL每min，梯度5％–65％(在20min内)，100％(在2min内)，然后100％–5％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法G

SFC：[(CHIRALPAK IC,250×21mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(75:25)(在20min内)]。

纯化方法H

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度5％–55％(在18min内)，100％(在2min内)，然后100％–5％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法I

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.2％二乙胺，等度(A:B)(75:25)(在9min内)]。

纯化方法J

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，17mL每min，梯度0％–50％(在33min内)，100％(在2min内)，然后100％–0％(在2min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法K

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，75mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在MeOH中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(85:15)(在14.0min内)]。

纯化方法L

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，17mL每min，梯度35％–45％(在17min内)，100％(在2min内)，然后100％–35％(在2min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法M

SFC：[(CHIRALCEL OX-H,250×21mm,5μm)，75mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在MeOH中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(85:15)(在20min内)]。

纯化方法N

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，16mL每min，梯度25％(在46min内)，100％(在3min内)，然后100％–25％(在5min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法O

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(75:25)(在17.0min内)]。

纯化方法P

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度5％–20％(在35min内)，100％(在2min内)，然后100％–5％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法Q

SFC：[(CHIRALPAK IB,250×20mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(85:15)(在9min内)]。

纯化方法R

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，13mL每min，梯度15％–40％(在20min内)，100％(在2min内)，然后100％–15％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法S

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，80mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在MeOH中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(75:25)(在8min内)]。

纯化方法T

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，16mL每min，梯度20％–30％(在25min内)，30％(在5min内)，100％(在2min内)，然后100％–20％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨，(B)：100％乙腈]。

纯化方法U

手性HPLC[正相(CHIRALPAK AD-H 250×21mm,5μm)，18mL每min，流动相(A)：在己烷中的0.1％二乙胺，B)在IPA:MeOH(25:75)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(80:20)(在25min内)]。

纯化方法V

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，16mL每min，梯度10％–35％(在30min内)，35％(在14min内)，100％(在2min内)，然后100％–10％(在2min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)：100％乙腈]。

纯化方法W

手性HPLC：[正相(CHIRALPAK AD-H 250×21mm,5μm)，18mL每min，流动相(A)：在己烷中的0.1％二乙胺，B)在IPA:MeOH(30:70)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(85:15)(在20min内)]。

纯化方法X

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度10％–40％(在25min内)，40％(在5min内)，100％(在2min内)，然后100％–10％(在4min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)：100％乙腈]。

纯化方法Y

手性HPLC[正相(CHIRALPAK AD-H 250×21mm,5μm)，18mL每min，流动相(A)：在己烷中的0.1％二乙胺，B)在IPA中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(90:10)(在37min内)]。

纯化方法Z

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度20％–50％(在23min内)，100％(在2min内)，然后100％–20％(在4min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AA

SFC：[(CHIRALPAK IB,250×20mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在MeOH中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(85:15)(在7min内)]。

纯化方法AB

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度20％–45％(在20min内)，100％(在2min内)，然后100％–20％(在5min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AC

手性HPLC[正相(CHIRALPAK AD-H 250×21mm,5μm)，18mL每min，流动相(A)：在己烷中的0.1％二乙胺，B)在IPA:MeOH(25:75)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(80:20)(在50min内)]。

纯化方法AD

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度0％–28％(在25min内)，28％(在5min内)，100％(在2min内)，然后100％–0％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AE

SFC：[(CHIRALPAK IB,250×20mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(80:20)(在10min内)]。

纯化方法AF

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度5％–27％(在42min内)，27％(在6min内)，100％(在2min内)，然后100％–5％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AG

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(70:30)(在6min内)]。

纯化方法AH

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度15％–35％(在20min内)，35％(在3min内)，100％(在2min内)，然后100％–15％(在4min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AI

SFC：[(CHIRALPAK IB,250×20mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(85:15)(在8min内)]。

纯化方法AJ

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度0％–38％(在28min内)，100％(在2min内)，然后100％-0％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AK

SFC：[(CHIRALPAK IB,250×20mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％氨，等度(A:B)(88:12)(在20min内)]。

纯化方法AL

制备型HPLC：[反相(X SELECT PHENYL HEXYL,250×19mm,5μm)，15mL每min，梯度0％–40％(在24min内)，40％(在4min内)，100％(在4min内)，然后100％–0％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AM

SFC：[(CHIRALPAK AD-H,250×21mm,5μm)，70mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(87:13)(在12min内)]。

纯化方法AN

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，13mL每min，梯度0％–30％(在55min内)，30％(在20min内)，100％(在2min内)，然后100％–0％(在3min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.05％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AO

SFC：[(CHIRALPAK IB,250×20mm,5μm)，80mL每min，流动相(A)：100％液态CO₂，(B)：在IPA:MeOH(50:50)中的0.1％二乙胺，等度(A:B)(85:15)(在9min内)]。

纯化方法AP

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-18,250×19mm,5μm)，10mL每min，梯度10％–70％(在20min内)，70％(在2min内)，100％(在2min内)，然后100％–10％(在4min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AQ

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，14mL每min，梯度15％–30％(在35min内)，70％(在16min内)，100％(在2min内)，然后100％–15％(在6min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

纯化方法AR

制备型HPLC：[反相(X-BRIDGE C-8,250×19mm,5μm)，16mL每min，梯度20％(在60min内)，100％(在2min内)，然后100％–20％(在5min内)，流动相(A)：在水中的5mM碳酸氢铵+0.1％氨，(B)100％乙腈]。

缩写

atm.＝大气

conc.＝浓的

DCM＝二氯甲烷

DMF＝二甲基甲酰胺

ES(I)＝电喷雾电离

EtOAc＝乙酸乙酯

h＝小时

H₂O＝水

HCl＝氯化氢，盐酸

HPLC＝高效液相色谱法

IPA＝异丙醇(丙-2-醇)

LC＝液相色谱法

MeOH＝甲醇

min(s)＝分钟

MS＝质谱法

nm＝纳米

NMR＝核磁共振

SFC＝超临界流体色谱法

TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

TLC＝薄层色谱法

前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常的含义：正、仲、异和叔。

中间体的合成：

路线1

用于制备酮的典型程序，如通过中间体3—7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯的制备所例示的

将7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(中间体1)(200mg,0.83mmol)溶解在DCM(8mL)中，并且将溶液冷却下来至0℃。逐滴添加TFA(1mL)，并且将所得到的反应混合物在25℃搅拌持续6h。将溶剂在真空中去除，并且残余物通过用二乙醚(3×1mL)磨碎来纯化，以给出作为白色固体的粗制的3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮三氟乙酸盐(115mg,98％)。

LCMS(系统4,方法C):m/z 142(M+H)+(ESI+ve),在0.59–0.80min处,202nm。

将三乙胺(0.3mL,2.44mmol)添加至粗制的3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮三氟乙酸盐(115mg,0.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液，并且将混合物冷却至0℃并且搅拌持续20min。然后在0℃逐滴添加氯甲酸乙酯(中间体2)(0.13mL,1.22mmol)，并且将所得到的反应混合物在25℃搅拌持续1h。将溶剂在真空中去除，并且使残余物在H₂O(80mL)和EtOAc(60mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×60mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并且将溶剂在真空中去除，以给出作为胶状物的7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯(中间体3)(170mg,98％)，其在没有进一步纯化的情况下使用。

中间体3的数据在表2中。

路线2

用于制备哌啶的典型程序，如通过中间体9—2-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐的制备所例示的

将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体7)(395mg,1.28mmol)和Cs₂CO₃(1.03g,3.19mmol)添加至2-碘-6-甲氧基吡啶(中间体8)(300mg,1.28mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中的溶液，并且将所得到的混合物在氮气气氛下脱气持续20min。添加(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(Xantphos,36mg,0.06mmol)和乙酸钯(II)(29mg,0.13mmol)，并且将所得到的反应混合物在80℃搅拌持续18h。将溶剂在真空中去除，并且使残余物在H₂O(80mL)和EtOAc(60mL)之间分配。将水层用EtOAc(60mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并且将溶剂在真空中去除。残余物通过柱色谱法(正相中性活化氧化铝，在己烷中的10％至12％EtOAc)来纯化，以给出作为胶状物的6-甲氧基-3',6'-二氢-2,4'-联吡啶-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(310mg,84％)。

LCMS(系统3,方法D):m/z 291(M+H)⁺(ESI+ve),在5.73min处,202nm。

将10％钯碳(50％水分,100mg)添加至6-甲氧基-3',6'-二氢-2,4'-联吡啶-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(300mg,1.03mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，并且将所得到的混合物在氢气的气氛(1个大气压)下在70℃搅拌持续40h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗制产物用戊烷磨碎，以给出作为胶状物的4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg,79％)。

LCMS(系统3,方法D):m/z 293(M+H)⁺(ESI+ve),在5.05min处,202nm。

将4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg,0.82mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M,5mL)，并且将所得到的反应混合物在25℃搅拌持续8h。将溶剂在真空中去除，并且残余物通过用戊烷(3×2mL)磨碎来纯化，以给出作为固体的2-甲氧基-6-(哌啶-4-基)吡啶盐酸盐(中间体9)(130mg,82％)。

中间体9的数据在表2中。

路线3

用于制备哌啶的典型程序，如通过中间体21—N-(2-甲基丙基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐的制备所例示的

将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体19)(5.0g,25.1mmol)溶解在MeOH(50mL)中，并且添加2-甲基丙-1-胺(中间体20)(1.83g,25.1mmol)。然后添加10％碳载氢氧化钯(50％水分,500mg)，并且将所得到的反应混合物在氢气的气氛(1个大气压)下在25℃搅拌持续17h。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以给出作为胶状物的4-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g,78％)。

LCMS(系统3,方法D):m/z 257(M+H)⁺(ESI+ve),在3.39min处,202nm。

将4-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g,19.5mmol)溶解在DCM(50mL)中并且冷却至0℃。在0℃-5℃逐滴添加三乙胺(2.7mL,19.5mmol)，并且将混合物在0℃-5℃搅拌持续10min。然后在0℃-5℃逐滴添加乙酸酐(2.3g,23.4mmol)，并且将所得到的反应混合物在25℃搅拌持续2h。将溶剂在真空中去除，以给出作为液体的4-[乙酰基(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.5g,89％)。

LCMS(系统3,方法D)：m/z 597(2M+H)⁺,284(M-Me+H)⁺(ESI+ve),在4.03min处,202nm。

将4-[乙酰基(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g,15.8mmol)缓慢溶解在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M,50mL)中，然后将所得到的混合物在25℃搅拌持续16h。将溶剂在真空中去除，并且残余物通过用二乙醚(3×250mL)磨碎来纯化，以给出作为胶状物的N-(2-甲基丙基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(中间体21)(3.0g,88％)。

中间体21的数据在表2中。

路线4

用于制备哌啶的典型程序，如通过中间体23—N-(2,2-二甲基丙基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺三氟乙酸盐的制备所例示的

将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体19)(3.0g,15.0mmol)、2,2-二甲基丙-1-胺(中间体22)(1.5g,18mmol)、三乙胺(6.2mL,45mmol)和ZnCl₂(0.7mL,0.07mmol)溶解在MeOH(30mL)中，并且将反应混合物在65℃搅拌持续6h。然后在0℃向该反应混合物分批添加NaBH₃CN(2.8g,45mmol)。将所得到的反应混合物在25℃搅拌持续17h。将溶剂在真空中去除，并且使残余物在H₂O(100mL)和DCM(80mL)之间分配。将水层用DCM(2×80mL)进一步萃取，并且将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩，以给出作为黄色胶状物的4-[(2,2-二甲基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g,88％)。

LCMS(系统3,方法D):m/z 271(M+H)⁺(ESI+ve),在4.22min处,202nm。

将4-[(2,2-二甲基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g,12mmol)和三乙胺(5.3mL,30mmol)在氮气下溶解在DCM(20mL)中，并且在0℃搅拌持续10min。然后在0℃-10℃逐滴添加乙酰氯(1.3mL,19mmol)，并且将混合物在25℃搅拌持续2h。使反应混合物在H₂O(150mL)和EtOAc(120mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×120mL)进一步萃取，并且将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩，以给出粗制产物，该粗制产物通过柱色谱法(正相二氧化硅，在己烷中的0％至20％EtOAc)来纯化，以给出作为黄色胶状物的4-[乙酰基(2,2-二甲基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g,76％)。

LCMS(系统3,方法D):m/z 313(M+H)⁺(ESI+ve),在4.41min处,202nm。

在0℃，向4-[乙酰基(2,2-二甲基丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g,9mmol)在DCM(14mL)中的溶液逐滴添加TFA(7.0mL)。将反应在25℃搅拌持续6h。将溶剂在真空中去除，并且残余物通过用戊烷(3×1mL)磨碎来纯化，以给出作为黄色胶状物的N-(2,2-二甲基丙基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺三氟乙酸盐(中间体23)(1.8g,86％)。

中间体23的数据在表2中。

路线5

用于制备哌啶的典型程序，如通过中间体33—1-(哌啶-4-基)氮杂环庚-2-酮盐酸盐的制备所例示的

将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体31)(5.0g,25.0mmol)溶解在DCM(50mL)中，并且添加三乙胺(4.17mL,30.0mmol)。将混合物冷却至0℃，并且然后添加6-溴己酰氯(中间体32)(6.4g,30.0mmol)。将所得到的反应混合物在25℃搅拌持续2h，并且然后使混合物在H₂O(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。将水层用EtOAc(2×25mL)进一步萃取，将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并且将溶剂在真空中去除，以给出作为固体的4-[(6-溴己酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.5g,78％)。

LCMS(系统3,方法D):m/z 375/377(M-H)^-,(ESI-ve),在4.10min处,202nm。

将4-[(6-溴己酰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g,13.2mmol)溶解在DMF(100mL)中，并且在0℃-5℃分批添加在矿物油中的NaH悬浮液(60％,638mg,15.9mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并且搅拌持续2h。使反应混合物在H₂O(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配，并且将水层用EtOAc(2×25mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，将溶剂在真空中去除，并且粗制产物通过柱色谱法(二氧化硅60-120目，在己烷中的0％至18％EtOAc)来纯化，以给出作为胶状物的4-(2-氧代氮杂环庚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，25％)。

LCMS(系统3,方法D):m/z 297(M+H)⁺,241(M-56+H)⁺(ESI+ve),在3.73min处,202nm。

将4-(2-氧代氮杂环庚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.37mmol)溶解在1,4-二氧六环中的HCl溶液(4M,10mL)中，并且将所得到的反应混合物在25℃搅拌持续16h。将溶剂在真空中去除，并且残余物通过用二乙醚(3×250mL)磨碎来纯化，以给出作为胶状物的1-(哌啶-4-基)氮杂环庚-2-酮盐酸盐(中间体33)(450mg,68％)。

中间体33的数据在表2中。

一般合成程序：

路线A

用于制备哌啶的典型程序，如通过实施例1-1—7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯的制备所例示的

将4-(1H-吡唑-1-基)哌啶(中间体4)(150mg,0.9mmol)、7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯(中间体3)(232mg,1.0mmol)、三乙胺(499mg,4.9mmol)和氯化锌溶液(1M在二乙醚中,0.03mL,0.03mmol)在氮气下溶解在MeOH(5mL)中，并且在50℃-60℃搅拌持续8h。在8h之后，在0℃-10℃分批添加NaBH₃CN(184mg,2.9mmol)，并且将所得到的混合物在50℃-60℃搅拌直到反应完成。使反应混合物在H₂O(20mL)和EtOAc(30mL)之间分配，并且将水层用EtOAc(2×30mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并且将溶剂在真空中去除，以给出粗制产物，该粗制产物使用纯化方法A来纯化，以给出作为胶状物的7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯，实施例1-1异构体1(11mg,4％)和作为胶状物的7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯，异构体2(39mg,12％)。

实施例1-1异构体1的数据在表3中。

路线B

用于由甲氧基吡啶制备吡啶酮的典型程序，如通过实施例2-3—7-[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯的制备所例示的

向作为异构体的混合物的7-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯(实施例2-2)(0.09g,2.31mmol)在1,4-二氧六环(1.5mL)中的搅拌的溶液添加H₂O(1mL)和浓HCl(1mL)，并且然后将反应混合物在100℃搅拌持续16h。将溶剂在真空中去除，使残余物在H₂O(2mL)和EtOAc(10mL)之间分配，并且将水层用EtOAc(2×5mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，将溶剂在真空中去除，并且残余物使用纯化方法H随后是纯化方法I来纯化，以给出作为胶状物的7-[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯，实施例2-3异构体1(2mg,2％)和作为胶状物的7-[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯，实施例2-3异构体2(20mg,23％)。

实施例2-3异构体1和异构体2的数据在表3中。

路线C

用于制备哌啶-4-甲酰胺的典型程序，如通过实施例7-1—7-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯的制备所例示的

将哌啶-4-甲酸乙酯(中间体34)(1.0g,6.36mmol)、7-氧代-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯(中间体3)(1.30g,6.36mmol)、三乙胺(2.7mL,19.1mmol)和ZnCl₂(86mg,0.63mmol)溶解在MeOH(20mL)中，并且将混合物在70℃搅拌持续8h。然后将反应混合物冷却至0℃，并且分批添加NaBH₃CN(1.20g,19.1mmol)。将所得到的混合物在70℃搅拌持续150h，并且然后将溶剂在真空中去除。使残余物在H₂O(150mL)和EtOAc(120mL)之间分配，并且将水层用EtOAc(2×120mL)进一步萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，将溶剂在真空中去除，并且残余物通过柱色谱法(正相中性活化氧化铝，在己烷中的20％至80％EtOAc)来纯化，以给出作为胶状物的7-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯(800mg,36％)。

LCMS(系统3,方法D):m/z 341(M-14+H)⁺,(ESI+ve),在2.87min处,202nm。

将1-甲基环丁-1-胺盐酸盐(中间体35)(102mg,0.85mmol)溶解在甲苯(10mL)中，添加三乙胺(0.3mL,1.69mmol)，并且将混合物冷却至-10℃。添加在甲苯中的三甲基铝溶液(2M,0.8mL,1.69mmol)，并且将反应混合物在-10℃搅拌持续20min。然后在-10℃添加7-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯(200mg,0.56mmol)，并且将所得到的混合物在80℃搅拌持续18h。将溶剂在真空中去除，并且使残余物在H₂O(80mL)和DCM(60mL)之间分配。将水层用DCM(2×60mL)进一步萃取，并且将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，并且将溶剂在真空中去除。残余物(230mg)使用纯化方法AH随后是纯化方法AI来纯化，以给出作为胶状物的7-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯，实施例7-1异构体1(6mg,3％)和作为胶状物的7-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯，实施例7-1异构体2(23mg,10％)。

实施例7-1异构体1和异构体2的数据在表3中。

表2–起始材料和中间体

生物学活性

实施例A

磷酸-ERK1/2测定

功能测定使用Alphascreen Surefire磷酸-ERK1/2测定(Crouch&Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)进行。ERK1/2磷酸化是Gq/11和Gi/o蛋白偶联受体两者活化的下游结果，使得其高度适用于评估M₁、M₃受体(Gq/11偶联)和M₂、M₄受体(Gi/o偶联)，而不是针对不同的受体亚型使用不同的测定形式。将稳定地表达人毒蕈碱M₁、M₂、M₃或M₄受体的CHO细胞平板接种(25K/孔)到96孔组织培养板上的MEM-α+10％经透析的FBS中。在粘附后，将细胞血清饥饿过夜。激动剂刺激通过将5μL激动剂添加至细胞持续5min(37℃)来进行。移除培养基，并且添加50μL的溶胞缓冲液。在15min之后，将4μL样品转移至384孔板，并且添加7μL的检测混合物。将板在黑暗中在温和搅动的情况下孵育持续2h，并且然后在PHERAstar读板器上读取。由对于每种受体亚型所得到的数据计算pEC₅₀和E_max数值，并且结果在下表4中阐述。

对于绝大多数实施例，存在至少两个非对映异构体，并且除非另外陈述，否则这些非对映异构体已经使用反相HPLC、手性HPLC或手性SFC的技术分离。异构体分配(异构体1、异构体2等)基于使用在最终纯化步骤中进行的分离技术的化合物的保留时间。暗示地，这可以是反相HPLC保留时间、手性HPLC保留时间或手性SFC保留时间，并且该保留时间将因化合物而变化。

活性异构体的分析数据在表3中报告。若干种弱活性化合物的数据被包括在表4中以突出绝对立体化学的偏好。

等效方案

前述实施例是出于说明本发明的目的而呈现，并且不应被解释为对本发明的范围施加任何限制。将容易地明显的是，可以对上文描述的和实施例中说明的本发明的具体实施方案做出许多修改和改变，而不偏离作为本发明的基础的原理。所有这样的修改和改变意图由本申请包含。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种式(1)的化合物：

或其盐，其中：

R¹选自NR⁵R⁶；CONR⁸R⁹；含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5元或6元环；或者R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环基团；

R²选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-3非芳香族烃基团，并且其中所述烃基团的碳原子中的一个能够任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代，或者R²与R¹连接以形成任选地被取代的螺环基团；

R⁴是H或任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳香族烃基团，并且其中所述烃基团的一个或两个但非全部碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；

R⁵是COR⁷，任选地被一个或更多个氟原子取代或任选地被含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的5元或6元环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵能够与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁶是氢，任选地被一个或更多个氟原子取代或任选地被含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的5元或6元任选地被取代的环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁶能够与R⁵或R⁷接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁷是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁷能够与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁸是氢，任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁸能够与R⁹接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；并且

R⁹是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁹能够与R⁸接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹选自NR⁵R⁶；CONR⁸R⁹；含有1个或2个选自O或N的杂原子的任选地被取代的5元或6元环；或者R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基或另外的稠环。

5.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹是含有1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元芳香族环。

6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R¹是含有1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元芳香族环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

7.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹是NR⁵R⁶。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R⁵选自COR⁷，任选地被含有0个、1个或2个氮杂原子的6元芳香族环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵能够与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环，或者R⁷能够与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R⁵选自COCH₃、非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁵能够与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，或者R⁵是COR⁷，其中R⁷能够与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R⁵选自COCH₃、非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵能够与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基；或者R⁵是COR⁷，其中R⁷能够与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基。

11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中R⁶选自氢，任选地被含有0个、1个或2个氮杂原子的6元任选地被取代的芳香族环取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁶能够与R⁵或R⁷接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R⁶选自氢、任选地被任选地被取代的苯基环取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁶能够与R⁵或R⁷接合在一起以形成任选地被取代的单环。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R⁶选自氢；任选地被任选地被取代的苯基环取代的非芳香族C_1-6烃基团，其中所述苯基环上的任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基；或者R⁶能够与R⁵或R⁷接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基。

14.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹是CONR⁸R⁹。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R⁸是氢、非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁸能够与R⁹接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中R⁹是非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁹能够与R⁸接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

17.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R²是H，或者R²与R¹连接以形成任选地被取代的螺环基团。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中R²与R¹连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基或另外的稠环。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹R²选自：

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R⁴选自H、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。

21.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自：

7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯

7-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(2-氧代-1,2-二氢-1'H-螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[乙酰基(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[乙酰基(2,2-二甲基丙基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(4-{乙酰基[(1-甲基环丙基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(4-{乙酰基[(1-甲基环丁基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[乙酰基(苄基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(2-氧代-1,4'-联哌啶-1'-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(2-氧代氮杂环庚-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[(环丁基甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(氮杂环庚-1-基羰基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(4-(N-((1-甲基环丁基)甲基)乙酰氨基)哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(4-(N-苄基乙酰氨基)哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(2-氧代-1,2-二氢-1'H-螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-{4-[乙酰基(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-{4-[乙酰基(2,2-二甲基丙基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(4-{乙酰基[(1-甲基环丙基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(4-{乙酰基[(1-甲基环丁基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(2-氧代-1,4'-联哌啶-1'-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-(2-氧代氮杂环庚-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-{4-[(环丁基甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-[4-(氮杂环庚-1-基羰基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

以及其盐。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，用于药物。

23.一种药物组合物，包含根据权利要求1至21中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。

24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，具有毒蕈碱M₁受体激动剂活性。

25.根据权利要求1至21所述的化合物，用于治疗认知障碍或精神病性障碍，或者用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或炎性疼痛或减轻急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或炎性疼痛的严重程度。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述认知障碍是阿尔茨海默病。

27.根据权利要求25所述的化合物，其中所述认知障碍是路易体痴呆。

Claims (27)

1.一种式(1)的化合物：

或其盐，其中：

R¹选自NR⁵R⁶；CONR⁸R⁹；含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5元或6元环；或者R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环基团；

R²选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-3非芳香族烃基团，并且其中所述烃基团的碳原子中的一个能够任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代，或者R²与R¹连接以形成任选地被取代的螺环基团；

R⁴是H或任选地被一个至六个氟原子取代的C_1-6非芳香族烃基团，并且其中所述烃基团的一个或两个但非全部碳原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；

R⁵是COR⁷，任选地被一个或更多个氟原子取代或任选地被含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的5元或6元环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵能够与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁶是氢，任选地被一个或更多个氟原子取代或任选地被含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的5元或6元任选地被取代的环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁶能够与R⁵或R⁷接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁷是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁷能够与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；

R⁸是氢，任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁸能够与R⁹接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；并且

R⁹是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁹能够与R⁸接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹选自NR⁵R⁶；CONR⁸R⁹；含有1个或2个选自O或N的杂原子的任选地被取代的5元或6元环；或者R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R¹与R²连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基或另外的稠环。

5.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹是含有1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元芳香族环。

6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R¹是含有1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元芳香族环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

7.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹是NR⁵R⁶。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R⁵选自COR⁷，任选地被含有0个、1个或2个氮杂原子的6元芳香族环取代的非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵能够与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环，或者R⁷能够与R⁶接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R⁵选自COCH₃、非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁵能够与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，或者R⁵是COR⁷，其中R⁷能够与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中R⁵选自COCH₃、非芳香族C_1-6烃基团；或者R⁵能够与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基；或者R⁵是COR⁷，其中R⁷能够与R⁶接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基。

11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中R⁶选自氢，任选地被含有0个、1个或2个氮杂原子的6元任选地被取代的芳香族环取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁶能够与R⁵或R⁷接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中R⁶选自氢、任选地被任选地被取代的苯基环取代的非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁶能够与R⁵或R⁷接合在一起以形成任选地被取代的单环。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R⁶选自氢；任选地被任选地被取代的苯基环取代的非芳香族C_1-6烃基团，其中所述苯基环上的任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基；或者R⁶能够与R⁵或R⁷接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中C₁-C₃烷基基团或C₁-C₃烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基。

14.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹是CONR⁸R⁹。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中R⁸是氢、非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁸能够与R⁹接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中R⁹是非芳香族C_1-6烃基团，或者R⁹能够与R⁸接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。

17.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R²是H，或者R²与R¹连接以形成任选地被取代的螺环基团。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中R²与R¹连接以形成任选地被取代的螺环，所述任选地被取代的螺环具有包含0个、1个或2个选自O或N的杂原子的3个、4个或5个原子，其中任选的取代基选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基或另外的稠环。

19.一种式(1)的化合物：

或其盐，其中R¹R²选自：

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R⁴选自H、甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。

21.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自：

7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[(2R)-4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯

7-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(2-氧代-1,2-二氢-1'H-螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[乙酰基(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[乙酰基(2,2-二甲基丙基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(4-{乙酰基[(1-甲基环丙基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(4-{乙酰基[(1-甲基环丁基)甲基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[乙酰基(苄基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(2-氧代-1,4'-联哌啶-1'-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(2-氧代氮杂环庚-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-{4-[(环丁基甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-[4-(氮杂环庚-1-基羰基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；

7-(4-(N-((1-甲基环丁基)甲基)乙酰氨基)哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

7-(4-(N-苄基乙酰氨基)哌啶-1-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸甲酯；

以及其盐。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，用于药物。

23.一种药物组合物，包含根据权利要求1至21中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。

24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，具有毒蕈碱M₁受体激动剂活性。

25.根据权利要求1至21所述的化合物，用于治疗认知障碍或精神病性障碍，或者用于治疗急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或炎性疼痛或减轻急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或炎性疼痛的严重程度。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述认知障碍是阿尔茨海默病。

27.根据权利要求25所述的化合物，其中所述认知障碍是路易体痴呆。