CN112575044A - 一种化学-酶法制备cdk4/6抑制剂关键中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化学‑酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法。该方法首先采用5‑溴‑2‑硝基吡啶与叔丁基氯化镁经卤素/镁交换生成格氏试剂，然后与N‑叔丁氧羰基‑4‑溴哌啶加成得到4‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯，再创新性的使用硝基还原酶(还原型辅酶Ⅰ辅助)将其还原成4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。该方法步骤短，操作简单，反应条件温和，安全性高，不使用重金属催化剂，绿色环保，产品质量好，收率高，成本低。

Description

一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶CDKs，是一类在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶，是细胞周期调控中的重要因子，其中CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期(G1期S期G2期M期)的关键条件蛋白，在很多恶性肿瘤中，这两种激酶过度活跃，表现出显著活性。而CDK4/6抑制剂通过CDK4/6-Rb信号通路诱导细胞周期停滞，进而抑制细胞增殖，而发挥抗肿瘤作用。4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为CDK4/6抑制剂的关键中间体备受关注。
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯目前有如下几种合成方法：
文献JMC,2010,53,22,7938-7957采用5-溴-2-氨基吡啶和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯在钯催化剂下催化偶联，然后经钯炭加氢还原得到目标产物，合成路线如下所示。该方法所用原料和催化剂昂贵，产品成本太高，高温下偶联易产生较多杂质很难除去。
Figure BDA0002868104110000011
专利WO201324078A用5-溴-2-硝基吡啶和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2-氢)-甲酸叔丁酯在钯催化剂下催化偶联，随后钯炭加氢还原硝基和双键得到目标产物。该方法所用的原料及催化剂价格太高，偶联温度较低但是仍然会有很多副反应，产品纯度低。
Figure BDA0002868104110000012
专利CN109384767A采用较便宜的N-苄基哌啶酮与5-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶为原料，经钯催化剂催化偶联，脱保护，钯炭加氢还原，上Boc基团得到目标产物，合成路线如下所示。该方法需要使用贵重的钯，反应步骤太长，收率偏低，溶剂使用量大，环境不友好。
Figure BDA0002868104110000021
专利CN107759563A采用2-氟-5-溴吡啶与异丙基格氏试剂或正丁基锂交换制成格氏试剂再经加成、取代、还原得到目标产物，合成路线如下所示。该合成方法具有原料便宜，步骤短等优点，但取代时需要高温高压，且收率不高，雷尼镍催化加氢易燃易爆安全风险大。
Figure BDA0002868104110000022
专利CN107827869A采用N-(5-溴-吡啶-2-)-2,2-二甲基丙酰胺为原料，经丁基锂拔溴加成，还原，脱保护得到目标产物，合成路线如下所示。该合成方法具有成本低，收率高的优势，但是加成反应需要超低温，雷尼镍催化加氢易燃易爆安全风险大，不利于工业化生产。
Figure BDA0002868104110000023
专利110540535A在专利CN109384767A的基础上直接采用更便宜的2-氨基-5-溴吡啶为原料，经过钯催化剂催化偶联，还原得到目标产物，合成路线如下所示。该合成方法不需脱保护，杂质更少，但使用的钯催化剂成本较高且需要催化加氢设备安全要求高。
Figure BDA0002868104110000031
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法。该方法首先采用5-溴-2-硝基吡啶与叔丁基氯化镁经卤素/镁交换生成格氏试剂，然后与N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶加成得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，再创新性的使用硝基还原酶(还原型辅酶Ⅰ辅助)将其还原成4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。该方法步骤短，操作简单，反应条件温和，安全性高，不使用重金属催化剂，绿色环保，产品质量好，收率高，成本低。
本发明的技术方案是：一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法，其特征是，包括以下步骤：
1)5-溴-2-硝基吡啶与叔丁基氯化镁(tBuMgCl)经卤素/镁交换生成格氏试剂，然后与N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶加成，得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2)在还原型辅酶Ⅰ(NADH)作用下，4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯经硝基还原酶还原，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
优选的，所述步骤1)的反应温度为-10～-20℃；所述步骤2)的反应温度为30℃～40℃。
其反应方程式如下所示：
Figure BDA0002868104110000032
具体包括以下步骤：
1)4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将5-溴-2-硝基吡啶加入到有机溶剂中，降温至-10～-20℃，滴加叔丁基氯化镁溶液，滴毕保温反应1～3h得到活性格氏试剂；向N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶和三氯化铁的溶液中滴加上述格氏试剂，控温-10～-20℃下反应3～5h，经后处理得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2)4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和还原型辅酶Ⅰ加入到磷酸盐缓冲液(PBS)中，再加入硝基还原酶(Nitroreductase)，于30℃～40℃反应10～15小时，经后处理得到产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
优选的，所述步骤1)的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，优选四氢呋喃。5-溴-2-硝基吡啶、叔丁基氯化镁、N-叔丁氧羰基-4-溴-哌啶和三氯化铁的摩尔投料比为1：1.1-1.4：0.9-1.0：0.009-0.030。
优选的，所述步骤2)的磷酸盐缓冲液(PBS)为pH＝7.4的磷酸盐缓冲液。所用的硝基还原酶(Nitroreductase)的加入量为20-50μg/ml，所用的4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和还原型辅酶Ⅰ(NADH)的浓度为0.1-1000mM/L，两者的摩尔比为1:1。
优选的，所述步骤1)的后处理为：反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏至干，加入甲基叔丁基醚回流打浆，降温，抽滤，烘干。
优选的，所述步骤2)的后处理为：反应完毕后，二氯甲烷萃取，减压蒸馏至干，甲基叔丁基醚回流打浆，降温，抽滤，烘干。
本发明的有益效果是：
1)本发明的方法步骤短、三废较少、绿色环保高效、操作简单、收率高。
2)本发明的方法不需超低温、高温高压，催化加氢等特殊反应，对设备要求低，安全性高，特别适合工业化生产。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。本发明实施例使用的还原型辅酶Ⅰ和硝基还原酶购自尚科生物医药有限公司。
实施例1：
1)：4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将40.6g 5-溴-2-硝基吡啶加入到400ml无水THF中，降至-10～-20℃滴加240ml叔丁基氯化镁溶液(1.0M)，滴毕保温反应2h得到格氏试剂。氮气保护下将52.8gN-叔丁氧羰基-4-溴-哌啶和324mg三氯化铁溶于500ml无水THF中，滴加上述格氏试剂，控温-10～-20℃，保温反应4h，TLC反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减蒸至干，加入200ml甲基叔丁基醚回流打浆1h，降至-5～0℃，抽滤，烘干得到产品55.7g，收率90.7％，纯度98.8％。
2)4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将500ml的pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中加入33.8g 4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和72.9g还原型辅酶Ⅰ(NADH)，加入15.1mg硝基还原酶(Nitroreductase)，35℃反应12h，二氯甲烷萃取，干燥，减蒸至干，60ml甲基叔丁基醚回流打浆1h，降至0～5℃，抽滤，烘干得到产品26.4g，收率86.6％，纯度99.5％。
实施例2：
1)4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将60.9g 5-溴-2-硝基吡啶加入到600ml无水THF中，降至-10～-20℃滴加380ml叔丁基氯化镁溶液(1.0M)，滴毕保温反应2h得到格氏试剂。氮气保护下将79.2gN-叔丁氧羰基-4-溴-哌啶和486mg三氯化铁溶于750ml无水THF中，滴加上述格氏试剂，控温-10～-20℃，保温反应4h，TLC反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，减蒸至干，加入300ml甲基叔丁基醚回流打浆1h，降至-5～0℃，抽滤，烘干得到产品83.9g，收率91.1％，纯度98.9％。
2)4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
600ml的pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中加入39.9g 4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和86.2g还原型辅酶Ⅰ(NADH)，加入17.9mg硝基还原酶(Nitroreductase)，38℃反应12h，二氯甲烷萃取，干燥，减蒸至干，80ml甲基叔丁基醚回流打浆1h，降至0-5℃，抽滤，烘干得到产品31.1g，收率86.4％，纯度99.6％。

Claims (7)

1.一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法，其特征是，
所述CDK4/6抑制剂关键中间体为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
其制备方法包括以下步骤：
1)5-溴-2-硝基吡啶与叔丁基氯化镁经卤素/镁交换生成格氏试剂，然后与N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶加成，得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2)在还原型辅酶Ⅰ作用下，4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯经硝基还原酶还原，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
2.如权利要求1所述的一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为-10～-20℃；所述步骤2)的反应温度为30℃～40℃。
3.如权利要求2所述的一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法，其特征是，具体包括以下步骤：
1)氮气保护下，将5-溴-2-硝基吡啶加入到有机溶剂中，降温至-10～-20℃，滴加叔丁基氯化镁溶液，滴毕保温反应1～3h得到活性格氏试剂；向N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶和三氯化铁的溶液中滴加上述格氏试剂，控温-10～-20℃下反应3～5h，经后处理得到4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2)将4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和还原型辅酶Ⅰ加入到磷酸盐缓冲液中，再加入硝基还原酶，于30℃～40℃反应10～15小时，经后处理得到产物4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
4.如权利要求3所述的一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法，其特征是，所述步骤1)的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种以上。
5.如权利要求3所述的一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法，其特征是，所述步骤2)的磷酸盐缓冲液为pH＝7.4的磷酸盐缓冲液。
6.如权利要求3所述的一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法，其特征是，所述步骤2)硝基还原酶的加入量为20-50μg/ml。
7.如权利要求3所述的一种化学-酶法制备CDK4/6抑制剂关键中间体的方法，其特征是，所用的4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和还原型辅酶Ⅰ的浓度均为0.1-1000mM/L，两者的摩尔比为1:1。
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Applicant after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Strong in Jiyang County of Ji'nan City, 251400 North Street, Shandong Province Economic Development Zone

Applicant before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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GR01 Patent grant
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