CN112574180B - N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

一种式(I)所示的N‑2‑嘧啶基‑3‑氟吲哚类化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：以乙腈溶剂为反应介质，加入式(III)所示N‑2‑嘧啶基吲哚类化合物、selectfluor、CuI和光催化剂，在蓝光照射下室温反应2～5h，反应完全后，所得反应混合物经后处理得到式(I)所示的N‑2‑嘧啶基‑3‑氟吲哚类化合物。该类化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂类化合物，特别是I‑2和I‑3对MAO‑A具有较高选择性，为抗抑郁，抗帕金森类药物筛选提供了研究基础。本发明利用光催化剂，在蓝光照射和室温下进行反应，反应条件温和、位点选择性高，反应高效，绿色，环保，反应收率可达到85％。

Description

N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备与应用。
背景技术
单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)是人体内天然存在的一种酶，它能够催化单胺类物质进行氧化脱氨反应。人体内含有两种单胺氧化酶：单胺氧化酶A和单胺氧化酶B。单胺氧化酶抑制剂则能够通过抑制单胺氧化酶的对单胺类物质的氧化活性，从而达到减轻或者消除由各种原因引起的单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的疾病。
单胺氧化酶抑制剂主要分为三种，第一种，非选择性单胺氧化酶抑制剂，它可以同时抑制单胺氧化酶A和单胺氧化酶B，本类药物主要有苯异丙肼、苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺等，其中苯异丙肼作为第1个抗抑郁症药物，于1957年试用于抑郁症患者并获得成功。第二种，单胺氧化酶A抑制剂，该抑制剂只对单胺氧化酶A有抑制效果，而对单胺氧化酶没有抑制效果或者不明显，噁唑烷酮类MAO-A抑制药物托洛沙酮是1985年在法国上市的一种抗抑郁药物，对MAO-A的抑制作用强而可逆。第三种，单胺氧化酶B的抑制剂，该抑制剂只针对于单胺氧化酶B发挥抑制作用。
吲哚类化合物，是自然界广泛存在的天然生物碱，具有抗菌、抗肿瘤和抗病毒作用等广泛的生物活性，一直以来人们都在寻求构建该化合物的分子库，从而系统全面地研究该类化合物的生物活性，合成3-氟吲哚类化合物的方法很多，例如Org.Biomol.Chem.,2015,13, 3190、ChemSusChem 2019,12,3037–3042、Chem.Sci.,2019,10,2507。但是这些方法大多收率低，条件要求苛刻，装置复杂，非对应体选择性低。本发明通过 Selectfluor与不同取代基的N-2-嘧啶基吲哚，在光催化下，进行亲电取代一步反应高收率，高选择性地制备了N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物，该类化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的的抑制剂类化合物，为抗抑郁，抗帕金森类药物筛选提供了研究基础。
发明内容
本发明提供一种N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物及其制备方法与在制备单胺氧化酶 (MAO)抑制剂药物中的应用，该类化合物对单胺氧化酶具有显著的抑制作用，合成工艺简单，易于产业化。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物：
Figure BDA0002872017940000011
式(Ⅰ)中：
R1、R2各自独立为H、卤素、氰基、醛基、硝基、C1～C3的烷基、C1～C2的烷氧基、甲氧羰基。
优选的，R1、R2各自独立为H、Br、氰基、醛基、硝基、甲基、甲氧基、甲氧羰基。
进一步优选地，所述式(Ⅰ)所示的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为下列化合物之一：
Figure BDA0002872017940000021
更进一步优选地，所述的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)、(Ⅰ-5)、(Ⅰ-6)、(Ⅰ-7)、(Ⅰ-8)之一。特别优选化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-3)、 (Ⅰ-4)、(Ⅰ-7)。
本发明还提供一种制备上述N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物的制备方法，反应过程如下：
Figure BDA0002872017940000022
所述的方法具体为：以Selectfluor氟试剂(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2] 辛烷二(四氟硼酸盐))和式(III)所示的N-2-嘧啶基吲哚类化合物为原料，在光催化剂和碘化亚铜的作用下，于有机溶剂中，蓝光照射和室温条件下反应2-5h，反应结束后，所得反应液经后处理得所述的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物；所述有机溶剂为乙腈或甲醇，优选为乙腈；所述的光催化剂为伊红Y或荧光素，优选为伊红Y；所述式(III)所示的N-2-嘧啶基吲哚类化合物、Selectfluor氟试剂、光催化剂与碘化亚铜的物质的量之比为1：1～1.5：0.03～0.08：0.1～0.4，优选1:1.2:0.05:0.3；
Figure BDA0002872017940000023
式(Ⅰ)或(Ⅲ)中，R1、R2各自独立为H、卤素、氰基、醛基、硝基、C1～C3的烷基、 C1～C2的烷氧基、甲氧羰基。
优选的，R1、R2各自独立为H、Br、氰基、醛基、硝基、甲基、甲氧基、甲氧羰基。
更进一步优选地，所述的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为下列化合物之一：
Figure BDA0002872017940000024
Figure BDA0002872017940000031
进一步，所述的有机溶剂的体积以式(III)所示的N-2-嘧啶基吲哚类化合物质量计为 20-30ml/g。
进一步，所述的后处理为：反应结束后，所述反应液用5～10倍反应液体积的乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗三次(每次饱和氯化钠水溶液体积与乙酸乙酯体积一致)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品，再以体积比为30：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂为展开剂对所述粗品进行薄层层析大板分离，收集含目标化合物的层析大板中的硅胶，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从所述的硅胶上洗脱，收集洗脱液，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得所述的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物。
本发明还提供一种上述的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物在单胺氧化酶活性抑制中的应用。
优选地，所述N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为化合物(Ⅰ-1)～(Ⅰ-8)之一。
进一步优选，所述N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)或(Ⅰ-7)，所述单胺氧化酶为单胺氧化酶A。
另外还优选，所述N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为化合物(Ⅰ-1)，所述单胺氧化酶为单胺氧化酶B。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)本发明的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物是一种具有显著抑制单胺氧化酶活性的抑制剂药物，为抗抑郁、抗帕金森等新药筛选提供了研究基础；本发明所述的化合物，合成工艺简单，收率高，易于产业化。
(2)本发明提供了一种N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物的制备方法，利用光催化剂，在蓝光照射下驱动反应进行，反应溶剂为乙腈，具有良好的催化性能、反应条件温和、位点选择性高，反应高效，更符合现代化学提倡的绿色化学概念，绿色，环保，反应收率可达到85％，操作过程简单，原料来源都已商品化容易得到,与传统的氟化反应的方法相比，本文开发的方法更加直接、绿色，环保、高效，快捷。传统的氟化反应将N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物，用NFSI作为氟源，四氢呋喃作溶剂，在常温下反应，无法有效氟化；利用本发明的条件，可以高效氟化。特别地，反应中加入了CuI这个添加剂，使得反应收率明显提高，从18％提高到85％。
说明书附图
图1和2分别为实施例1中化合物III-1的氢谱和氟谱核磁图；
图3和4分别为实施例14中化合物III-2的氢谱和氟谱核磁图；
图5和6分别为实施例20中化合物III-3的氢谱和氟谱核磁图；
图7和8分别为实施例26中化合物III-4的氢谱和氟谱核磁图；
图9和10分别为实施例32中化合物III-5的氢谱和氟谱核磁图；
图11和12分别为实施例38中化合物III-6的氢谱和氟谱核磁图；
图13和14分别为实施例44中化合物III-7的氢谱和氟谱核磁图；
图15和16分别为实施例50中化合物III-8的氢谱和氟谱核磁图；
图17和18分别为实施例2中化合物V-1的氢谱和氟谱核磁图；
图19和20分别为实施例3中化合物V-2的氢谱和氟谱核磁图；
图21和22分别为实施例5中化合物V-4的氢谱和氟谱核磁图；
图23和24分别为实施例6中化合物V-5的氢谱和氟谱核磁图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
化合物(III-1)的合成：将0.117g(1mmol)吲哚(购自北京百灵威科技有限公司)，溶于2ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，加入0.137g(1.2mmol) 2-氯嘧啶(购自北京百灵威科技有限公司),并将反应加热至130℃，反应5.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml饱和氯化钠水溶液，固体析出，抽滤收集固体, 干燥，得化合物(III-1)0.188g，产率96.4％。
实施例1：N-2-嘧啶基-3-氟吲哚(Ⅰ-1)的制备
反应式如下：
Figure BDA0002872017940000041
将0.058g(0.3mmol)N-2-嘧啶基吲哚(Ⅲ－1)，溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol) Selectfluor(F源，购自北京百灵威科技有限公司)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y (光催化剂，购自北京百灵威科技有限公司)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI(购自北京百灵威科技有限公司)，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应2.0小时，TLC跟踪反应，N-2- 嘧啶基吲哚(Ⅲ－1)点消失，反应完全，用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得含(Ⅰ-1)的粗品，用薄层层析大板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用 8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-2-嘧啶基-3-氟吲哚(Ⅰ-1)0.054g，产率为85.0％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(dd,J＝4.9,1.6Hz,2H),8.71(d,J＝8.2, 1.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.39(m,J＝1.0Hz,2H),7.36(t,J＝4.8Hz,1H),7.35 –7.33(d,1H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-170.32.
实施例2～9取代基筛选：
Figure BDA0002872017940000042
式(V)、(VI)中R3为叔丁氧羰基、特戊酰基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、H、甲基。
实施例2：
Figure BDA0002872017940000043
将0.065g(0.3mmol)N-叔丁氧羰基吲哚(VI-1，购自北京百灵威科技有限公司)，溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol) 伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应 4.0小时，TLC跟踪反应，N-叔丁氧羰基吲哚(VI-1)点消失，产生大量副产物。反应液用 10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(V-1)，用薄层层析大板(以体积比25:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂) 分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-叔丁氧羰基-3-氟吲哚(V-1) 0.009g，产率为12.8％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.43– 7.38(m,1H),7.38–7.33(m,2H),1.62(s,9H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-169.90.
实施例3：
Figure BDA0002872017940000044
将0.048g(0.3mmol)N-乙酰基吲哚(VI-2，购自北京百灵威科技有限公司)，溶于1mL 乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应5.0 小时，TLC跟踪反应，N-乙酰基吲哚(VI-2)点未完全消失，产生大量副产物。反应液用10mL 乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(V-2)，用薄层层析大板(以体积比20:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-乙酰基-3-氟吲哚(V-2)0.005g，产率为9.4％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.44 –7.36(m,1H),7.40–7.35(m,2H),2.66(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -174.84.
化合物(VI-3)的合成：将0.117g(1mmol)吲哚，溶于2ml无水四氢呋喃(THF)中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30 分钟。30分钟后，在0℃下，加入0.205g(1.2mmol)溴化苄(购自北京百灵威科技有限公司),反应12.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml饱和氯化钠水溶液， 10ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(VI-3)，用薄层层析大板(以体积比25:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品(VI-3)0.150g，产率72.5％。
实施例4：
Figure BDA0002872017940000051
将0.062g(0.3mmol)N-苄基吲哚(VI-3)，溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，N-苄基吲哚 (VI-3)点未消失，无新点产生。
化合物(VI-4)的合成：将0.117g(1mmol)吲哚，溶于2ml无水二氯甲烷中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30 分钟。30分钟后，在0℃下，缓慢加入0.096g(0.8mmol)三甲基乙酰氯(购自北京百灵威科技有限公司),反应8.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml饱和氯化钠水溶液，10ml二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(VI-4)，用薄层层析大板(以体积比25:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品(VI-4)0.170g，产率84.6％。
实施例5：
Figure BDA0002872017940000052
将0.060g(0.3mmol)N-叔丁羰基吲哚(VI-4)，溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol) Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g (0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，N-叔丁羰基吲哚(VI-4)点未完全消失，产生大量副产物。用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(V-4)，用薄层层析大板 (以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-叔丁羰基-3-氟吲哚(V-4)0.006g，产率为9.1％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.42– 7.37(m,1H),7.40–7.34(m,2H),1.44(s,9H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-168.89.
化合物(VI-5)的合成：将0.117g(1mmol)吲哚，溶于2ml无水四氢呋喃(THF)中， 0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，在0℃下，缓慢加入0.112g(0.8mmol)苯甲酰氯(购自北京百灵威科技有限公司),反应12.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml饱和氯化钠水溶液，10ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(VI-5)，用薄层层析大板(以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品(VI-5)0.200g，产率90.5％。
实施例6：
Figure BDA0002872017940000061
将0.066g(0.3mmol)N-苯甲酰基吲哚(VI-5)，溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol) Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g (0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，N-苯甲酰基吲哚(VI-5)点未完全消失，产生大量副产物。用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(V-5)，用薄层层析大板 (以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-苯甲酰基-3-氟吲哚(V-5)0.005g，产率为7.0％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.80–7.75(m, 2H),7.74–7.68(m,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.49–7.41(m, 3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-169.85.
实施例7：
Figure BDA0002872017940000062
将0.039g(0.3mmol)N-甲基吲哚(VI-6，购自北京百灵威科技有限公司)，溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y (光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，N-甲基吲哚(VI-6)点未消失，无新点产生。
实施例8：
Figure BDA0002872017940000063
将0.035g(0.3mmol)吲哚(VI-7)，溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor (F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol) CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，吲哚(VI-7)点未消失，无新点产生。
实施例9：
将0.058g(0.3mmol)N-2-嘧啶基吲哚(Ⅲ－1)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.113g(0.36mmol)NFSI(F源)，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，未有目标产物N-2-嘧啶基-3- 氟吲哚(Ⅰ-1)生成。
实施例10：
除将反应有机溶剂乙腈换成1ml甲醇，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到I-1 所示的化合物精品0.029g，产率为45.6％。
实施例11：
除将光催化剂伊红Y换成0.005g(0.015mmol)荧光素(购自北京百灵威科技有限公司)，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到I-1所示的化合物精品0.031g，产率为48.8％。
实施例12：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.105g(0.3mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.006g(0.009mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.006g(0.03mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到I-1所示的化合物精品0.033g，产率为51.9％。
实施例13：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.158g(0.45mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.017g(0.024mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.023g(0.12mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例1，得到I-1所示的化合物精品0.039g，产率为61.4％。
化合物(III-2)的合成：将0.147g(1mmol)6-甲氧基吲哚(购自北京百灵威科技有限公司)，溶于2ml无水DMF中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，加入0.137g(1.2mmol)2-氯嘧啶, 并将反应加热至130℃，反应5.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml 饱和氯化钠水溶液，固体析出，抽滤收集固体,干燥，得化合物(III-2)0.211g，产率93.8％。
实施例14：N-2-嘧啶基-3-氟-6-甲氧基吲哚(Ⅰ-2)的制备
反应式如下：
Figure BDA0002872017940000071
将0.067g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-6-甲氧基吲哚(Ⅲ－2)溶于1mL乙腈中，加入0.126g (0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应2.0小时，TLC跟踪反应， N-2-嘧啶基-6-甲氧基吲哚(Ⅲ－2)点消失，反应完全，用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(Ⅰ-2)，用薄层层析大板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-2-嘧啶基-3-氟-6-甲氧基吲哚(Ⅰ-2)0.061g，产率为 83.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝4.8Hz,2H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H), 8.35(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(t,J＝4.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.6, 2.4Hz,1H),3.96(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-175.68.
实施例15：
除将反应有机溶剂乙腈换成1ml甲醇，其他操作不变，操作步骤同实施例14，得到I-2 所示的化合物精品0.028g，产率为38.4％。
实施例16：
除将光催化剂伊红Y换成0.005g(0.015mmol)荧光素，其他操作不变，操作步骤同实施例14，得到I-2所示的化合物精品0.024g，产率为32.9％。
实施例17：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.105g(0.3mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.006g(0.009mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.006g(0.03mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例14，得到I-2所示的化合物精品0.038g，产率为52.1％。
实施例18：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.158g(0.45mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.017g(0.024mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.023g(0.12mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例14，得到I-2所示的化合物精品0.045g，产率为61.7％。
实施例19：
将0.067g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-6-甲氧基吲哚(Ⅲ－2)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.113g(0.36mmol)NFSI(F源)，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，未有目标产物N-2- 嘧啶基-3-氟-6-甲氧基吲哚(Ⅰ-2)生成。
化合物(III-3)的合成：将0.196g(1mmol)5-溴吲哚(购自北京百灵威科技有限公司)，溶于2ml无水DMF中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，加入0.137g(1.2mmol)2-氯嘧啶,并将反应加热至130℃，反应5.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml饱和氯化钠水溶液，固体析出，抽滤收集固体,干燥，得化合物(III-3)0.258g，产率94.2％。
实施例20：N-2-嘧啶基-5-溴-3-氟吲哚(Ⅰ-3)的制备
反应式如下：
Figure BDA0002872017940000081
将0.082g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-溴吲哚(Ⅲ－3)溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应3.0小时，TLC跟踪反应， N-2-嘧啶基-5-溴吲哚(Ⅲ－3)点消失，反应完全，用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(Ⅰ-3)，用薄层层析大板(以体积比20:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-2-嘧啶基-5-溴-3-氟吲哚(Ⅰ-3)0.071g，产率为81.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝8.8Hz,1H), 8.40(s,1H),7.50(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(t, J＝4.8Hz,1H).19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-169.73.
实施例21：
除将反应有机溶剂乙腈换成1ml甲醇，其他操作不变，操作步骤同实施例20，得到I-3 所示的化合物精品0.038g，产率为43.4％。
实施例22：
除将光催化剂伊红Y换成0.005g(0.015mmol)荧光素，其他操作不变，操作步骤同实施例20，得到I-3所示的化合物精品0.032g，产率为36.6％。
实施例23：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.105g(0.3mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.006g(0.009mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.006g(0.03mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例20，得到I-3所示的化合物精品0.047g，产率为53.7％。
实施例24：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.158g(0.45mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.017g(0.024mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.023g(0.12mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例20，得到I-3所示的化合物精品0.053g，产率为60.5％。
实施例25：
将0.082g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-溴吲哚(Ⅲ－3)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.113g (0.36mmol)NFSI(F源)，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，未有目标产物N-2-嘧啶基-5- 溴-3-氟吲哚(Ⅰ-3)生成。
化合物(III-4)的合成：将0.162g(1mmol)5-硝基吲哚(购自北京百灵威科技有限公司)，溶于2ml无水DMF中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，加入0.137g(1.2mmol)2-氯嘧啶, 并将反应加热至130℃，反应5.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml 饱和氯化钠水溶液，固体析出，抽滤收集固体,干燥，得化合物(III-4)0.220g，产率91.7％。
实施例26：N-2-嘧啶基-3-氟-5硝基吲哚(Ⅰ-4)的制备
反应式如下：
Figure BDA0002872017940000091
将0.072g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-硝基吲哚(Ⅲ－4)溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应4.0小时，TLC跟踪反应， N-2-嘧啶基-5-硝基吲哚(Ⅲ－4)点消失，反应完全，用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(Ⅰ-4)，用薄层层析大板(以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-2-嘧啶基-3-氟-5-硝基吲哚(Ⅰ-4)0.057g，产率为 73.6％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝4.9Hz,2H),8.90(d,J＝9.2Hz,1H), 8.65(s,1H),8.30(dd,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(t,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-169.14.
实施例27：
除将反应有机溶剂乙腈换成1ml甲醇，其他操作不变，操作步骤同实施例26，得到I-4 所示的化合物精品0.021g，产率为27.1％。
实施例28：
除将光催化剂伊红Y换成0.005g(0.015mmol)荧光素，其他操作不变，操作步骤同实施例26，得到I-4所示的化合物精品0.025g，产率为32.3％。
实施例29：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.105g(0.3mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.006g(0.009mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.006g(0.03mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例26，得到I-4所示的化合物精品0.038g，产率为49.1％。
实施例30：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.158g(0.45mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.017g(0.024mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.023g(0.12mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例26，得到I-4所示的化合物精品0.035g，产率为45.2％。
实施例31：
将0.072g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-硝基吲哚(Ⅲ－4)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.113g (0.36mmol)NFSI(F源)，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，未有目标产物N-2-嘧啶基-3- 氟-5-硝基吲哚(Ⅰ-4)生成。
化合物(III-5)的合成：将0.145g(1mmol)吲哚-5-甲醛(购自北京百灵威科技有限公司)，溶于2ml无水DMF中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，加入0.137g(1.2mmol)2-氯嘧啶, 并将反应加热至130℃，反应5.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml 饱和氯化钠水溶液，固体析出，抽滤收集固体,干燥，得化合物(III-5)0.206g，产率92.4％。
实施例32：N-2-嘧啶基-3-氟吲哚-5-甲醛(Ⅰ-5)的制备
反应式如下：
Figure BDA0002872017940000101
将0.067g(0.3mmol)N-2-嘧啶基吲哚-5-甲醛(Ⅲ－5)溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应3.0小时，TLC跟踪反应， N-2-嘧啶基吲哚-5-甲醛(Ⅲ－5)点消失，反应完全，用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(Ⅰ-5)，用薄层层析板(以体积比8:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-2-嘧啶基-3-氟吲哚-5-甲醛(Ⅰ-5)0.057g，产率为78.8％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.92(d,J＝4.8Hz,2H),8.85(d, J＝8.6Hz,1H),8.53(s,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(dd,J＝8.6,1.7Hz, 1H),7.45(t,J＝4.8Hz,1H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-169.20.
实施例33：
除将反应有机溶剂乙腈换成1ml甲醇，其他操作不变，操作步骤同实施例32，得到I-5 所示的化合物精品0.024g，产率为33.2％。
实施例34：
除将光催化剂伊红Y换成0.005g(0.015mmol)荧光素，其他操作不变，操作步骤同实施例32，得到I-5所示的化合物精品0.030g，产率为41.4％。
实施例35：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.105g(0.3mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.006g(0.009mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.006g(0.03mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例32，得到I-5所示的化合物精品0.038g，产率为52.5％。
实施例36：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.158g(0.45mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.017g(0.024mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.023g(0.12mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例32，得到I-5所示的化合物精品0.043g，产率为59.4％。
实施例37：
将0.067g(0.3mmol)N-2-嘧啶基吲哚-5-甲醛(Ⅲ－5)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.113g (0.36mmol)NFSI(F源)，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，未有目标产物N-2-嘧啶基-3- 氟吲哚-5-甲醛(Ⅰ-5)生成。
化合物(III-6)的合成：将0.175g(1mmol)吲哚-5-羧酸甲酯(购自北京百灵威科技有限公司)，溶于2ml无水DMF中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，加入0.137g(1.2mmol)2-氯嘧啶,并将反应加热至130℃，反应5.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml 饱和氯化钠水溶液，固体析出，抽滤收集固体,干燥，得化合物(III-6)0.241g，产率95.3％。
实施例38：N-2-嘧啶基-3-氟吲哚-5-羧酸甲酯(Ⅰ-6)的制备
反应式如下：
Figure BDA0002872017940000102
将0.077g(0.3mmol)N-2-嘧啶基吲哚-5-羧酸甲酯(Ⅲ－6)溶于1mL乙腈中，加入0.126g (0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应3.0小时，TLC跟踪反应， N-2-嘧啶基吲哚-5-羧酸甲酯(Ⅲ－6)点消失，反应完全，用10mL乙酸乙酯稀释，10ml 饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(Ⅰ-6)，用薄层层析板(以体积比15:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-2-嘧啶基-3-氟吲哚-5-羧酸甲酯(Ⅰ-6)0.066g，产率为80.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.0Hz,2H),8.74(d,J＝9.0Hz,1H), 8.47(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝5.0Hz,1H),3.90(s,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-169.62.
实施例39：
除将反应有机溶剂乙腈换成1ml甲醇，其他操作不变，操作步骤同实施例38，得到I-6 所示的化合物精品0.034g，产率为41.4％。
实施例40：
除将光催化剂伊红Y换成0.005g(0.015mmol)荧光素，其他操作不变，操作步骤同实施例38，得到I-6所示的化合物精品0.031g，产率为37.8％。
实施例41：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.105g(0.3mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.006g(0.009mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.006g(0.03mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例38，得到I-6所示的化合物精品0.048g，产率为58.4％。
实施例42：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.158g(0.45mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.017g(0.024mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.023g(0.12mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例38，得到I-6所示的化合物精品0.047g，产率为57.3％。
实施例43：
将0.077g(0.3mmol)N-2-嘧啶基吲哚-5-羧酸甲酯(Ⅲ－6)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.113g(0.36mmol)NFSI(F源)，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，未有目标产物N-2- 嘧啶基-3-氟吲哚-5-羧酸甲酯(Ⅰ-6)生成。
化合物(III-7)的合成：将0.142g(1mmol)5-氰基吲哚(购自北京百灵威科技有限公司)，溶于2ml无水DMF中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，加入0.137g(1.2mmol)2-氯嘧啶, 并将反应加热至130℃，反应5.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml 饱和氯化钠水溶液，固体析出，抽滤收集固体,干燥，得化合物(III-7)0.202g，产率91.8％。
实施例44：N-2-嘧啶基-3-氟-5-氰基吲哚(Ⅰ-7)的制备
反应式如下：
Figure BDA0002872017940000111
将0.066g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-氰基吲哚(Ⅲ－7)溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应3.0小时，TLC跟踪反应， N-2-嘧啶基-5-氰基吲哚(Ⅲ－7)点消失，反应完全，用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(Ⅰ-7)，用薄层层析板(以体积比10:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-2-嘧啶基-3-氟-5-氰基吲哚(Ⅰ-7)0.054g，产率为75.6％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(m,J＝29.5Hz,3H),8.60(s,1H),7.97– 7.76(m,2H),7.48(s,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-168.35.
实施例45：
除将反应有机溶剂乙腈换成1ml甲醇，其他操作不变，操作步骤同实施例44，得到I-7 所示的化合物精品0.022g，产率为30.8％。
实施例46：
除将光催化剂伊红Y换成0.005g(0.015mmol)荧光素，其他操作不变，操作步骤同实施例44，得到I-7所示的化合物精品0.021g，产率为29.4％。
实施例47：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.105g(0.3mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.006g(0.009mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.006g(0.03mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例44，得到I-7所示的化合物精品0.042 g，产率为58.8％。
实施例48：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.158g(0.45mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.017g(0.024mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.023g(0.12mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例44，得到I-7所示的化合物精品0.039g，产率为54.6％。
实施例49：
将0.066g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-氰基吲哚(Ⅲ－7)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.113g (0.36mmol)NFSI(F源)，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，未有目标产物N-2-嘧啶基-3- 氟-5-氰基吲哚(Ⅰ-7)生成。
化合物(III-8)的合成：将0.131g(1mmol)5-甲基吲哚(购自北京百灵威科技有限公司)，溶于2ml无水DMF中，0℃下加入0.044g(1.1mmol)氢化钠(60％，分散在矿物油中)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。30分钟后，加入0.137g(1.2mmol)2-氯嘧啶, 并将反应加热至130℃，反应5.0小时,TLC跟踪反应，吲哚点消失，反应完全。加入10ml 饱和氯化钠水溶液，固体析出，抽滤收集固体,干燥，得化合物(III-8)0.199g，产率95.2％。
实施例50：N-2-嘧啶基-3-氟-5-甲基吲哚(Ⅰ-8)的制备
反应式如下：
Figure BDA0002872017940000121
将0.063g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-甲基吲哚(Ⅲ－8)溶于1mL乙腈中，加入0.126g(0.36mmol)Selectfluor(F源)，再加入0.010g(0.015mmol)伊红Y(光催化剂)，最后加入0.017g(0.09mmol)CuI，9w蓝光LED灯照射下，25℃反应3.0小时，TLC跟踪反应， N-2-嘧啶基-5-甲基吲哚(Ⅲ－8)点消失，反应完全，用10mL乙酸乙酯稀释，10ml饱和氯化钠水溶液洗3次，收集有机相，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(Ⅰ-8)，用薄层层析板(以体积比30:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为展开剂)分离，收集含目标化合物的硅胶粉，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从硅胶粉上洗脱，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得精品N-2-嘧啶基-3-氟-5-甲基吲哚(Ⅰ-8)0.057g，产率为83.7％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.7Hz,2H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H), 8.34(s,1H),7.33(t,J＝4.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.18–7.12 (m,1H),2.44(s,J＝4.5Hz,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-170.39.
实施例51：
除将反应有机溶剂乙腈换成1ml甲醇，其他操作不变，操作步骤同实施例50，得到I-8 所示的化合物精品0.026g，产率为38.2％。
实施例52：
除将光催化剂伊红Y换成0.005g(0.015mmol)荧光素，其他操作不变，操作步骤同实施例50，得到I-8所示的化合物精品0.030g，产率为44.1％。
实施例53：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.105g(0.3mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.006g(0.009mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.006g(0.03mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例50，得到I-8所示的化合物精品0.047g，产率为69.0％。
实施例54：
除将Selectfluor的质量和摩尔数换为0.158g(0.45mmol)，伊红Y的质量和摩尔数换为0.017g(0.024mmol)，CuI的质量和摩尔数换为0.023g(0.12mmol)，其他操作不变，操作步骤同实施例50，得到I-8所示的化合物精品0.042g，产率为61.7％。
实施例55：
将0.063g(0.3mmol)N-2-嘧啶基-5-甲基吲哚(Ⅲ－8)溶于1mL四氢呋喃中，加入0.113g (0.36mmol)NFSI(F源)，25℃反应5.0小时，TLC跟踪反应，未有目标产物N-2-嘧啶基-3- 氟-5-甲基吲哚(Ⅰ-8)生成。
实施例56单胺氧化酶抑制活性测试
(1)样品配制
将实施例1～8制备的化合物(Ⅰ-1)～(Ⅰ-8)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，分别配成5、15、25、35、45、60、75、90、105、120mmol/L浓度梯度的样品液，记为样品1～样品8。
(2)N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物对单胺氧化酶-A抑制活性测试检测方法
分别向装有386μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的8支EP管(微量离心管)中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A)和4μL步骤(1)配制的样品1～样品8，混合，再将混合物在37℃水浴中反应2h.然后分别再次加入2μL式(Ⅳ)所示的探针7-(3-氨基丙氧基)-4-甲基香豆素 (10mmol/ml)和4μL的牛血清蛋白(BSA)于上述8支EP管中，并将其放在37℃水浴中继续反应2h。以未加抑制剂的酶的酶活为对照，即向装有390μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP 管中加入4μL单胺氧化酶-A(MAO-A)，37℃水浴中反应2h，再加入2μL探针(10mmol/ml) 和4μL的BSA同样也在37℃水浴中反应2h。
Figure BDA0002872017940000131
最后在上述每个EP管(微量离心管)中取出100μL加入96孔板中并用全功能荧光分光光度计(λex/λem＝365/460nm)(spectraMax M,美国分子仪器公司)检测样品1～样品8和对照样品。根据所测的荧光值计算样品1～8的IC50，化合物(Ⅰ-1)～(Ⅰ-8)对单胺氧化酶-A活性抑制测试结果见表1。
化合物的抑制效果用半数抑制浓度(IC50)来表示。IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度，化合物抑制能力越强，该数值越低。
IC50可以用以下方法计算：
1)检测并计算只加酶与探针缓冲液的平均荧光强度(FM)；
2)计算含有不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度(要扣除背景值)；
3)根据不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度做抑制剂的浓度(C)与荧光强度(F) 之间关系的直线回归，建立得到方程：F＝aC+b(通过回归直线确定方程系数a和截踞b)；
4)根据方程，求F＝1/2FM下的对应的抑制剂浓度，即可求出抑制率为50％时的抑制剂浓度，即为IC50
(3)N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物对单胺氧化酶-B抑制活性测试
将MAO-A换成MAO-B，其他操作同步骤(2)，结果见表1。
表1 N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物的对单胺氧化酶抑制活性
Figure BDA0002872017940000132
Figure BDA0002872017940000141
*表示没有抑制活性或者抑制活性远远大于1500μM。
从表1可以看出，化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)、(Ⅰ-5)、(Ⅰ-6)、 (Ⅰ-7)、(Ⅰ-8)对单胺氧化酶A有抑制活性，其中化合物(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)、(Ⅰ-7) 有较强的抑制活性；化合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-4)、(Ⅰ-5)、(Ⅰ-6)、(Ⅰ-7)、(Ⅰ-8) 对单胺氧化酶B有抑制活性，其中化合物(Ⅰ-1)有较强的抑制活性，I-2，I-3具有优异的选择性抑制MAO-A的生物活性。

Claims (10)

1.一种式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物：
Figure FDA0003152055520000011
式(Ⅰ)中：
R1、R2各自独立为H、卤素、氰基、醛基、硝基、C1～C3的烷基、C1～C2的烷氧基、甲氧羰基。
2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物，其特征在于：R1、R2各自独立为H、Br、氰基、醛基、硝基、甲基、甲氧基、甲氧羰基。
3.如权利要求2所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物，其特征在于：所述式(Ⅰ)所示的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为下列化合物之一：
Figure FDA0003152055520000012
4.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：以Selectfluor氟试剂和式(III)所示的N-2-嘧啶基吲哚类化合物为原料，在光催化剂和碘化亚铜的作用下，于有机溶剂中，蓝光照射和室温条件下反应2-5h，反应结束后，所得反应液经后处理得所述的N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物；所述有机溶剂为乙腈或甲醇；所述的光催化剂为伊红Y或荧光素；所述式(III)所示的N-2-嘧啶基吲哚类化合物、Selectfluor氟试剂、光催化剂与碘化亚铜的物质的量之比为1：1～1.5：0.03～0.08：0.1～0.4；
Figure FDA0003152055520000013
式(Ⅰ)或(Ⅲ)中，R1、R2各自独立为H、卤素、氰基、醛基、硝基、C1～C3的烷基、C1～C2的烷氧基、甲氧羰基。
5.如权利要求4所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的光催化剂为伊红Y。
6.如权利要求4所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈。
7.如权利要求4所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂的体积以式(III)所示的N-2-嘧啶基吲哚类化合物质量计为20-30ml/g。
8.如权利要求4所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于所述的后处理为：反应结束后，所述反应液用5～10倍反应液体积的乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品，再以体积比为30：1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂为展开剂对所述粗品进行薄层层析大板分离，收集含目标化合物的层析大板中的硅胶，用8：1的二氯甲烷与甲醇混合溶剂作为洗脱剂，将目标化合物从所述的硅胶上洗脱，收集洗脱液，旋蒸减压除去溶剂，干燥，得所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物。
9.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物在制备单胺氧化酶活性抑制剂中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述N-2-嘧啶基-3-氟吲哚类化合物为化合物(Ⅰ-1)～(Ⅰ-8)之一：
Figure FDA0003152055520000021
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