CN112569325B - 一种治疗肝硬化的中药组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗肝硬化的中药组合物，包括以下重量份的原料药物：鳖甲10份～20份、黄芪20份～40份、白术10份～20份、莪术5份～15份、枳壳10份～20份、白芍10份～20份、牡蛎20份～40份、厚朴10份～20份、桃仁5份～15份、生地10份～20份、党参10份～20份、生甘草5份～10份、茯苓10份～20份。该中药组合物对患有肝硬化的患者具有明显的疏肝健脾、益气活血作用，同时也可以软坚散结、化瘀通络、养阴生津、清退虚热、利湿消痰，提高患者的生存质量。

Description

一种治疗肝硬化的中药组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及中药组合物领域，更具体地，涉及一种治疗肝硬化的中药组合物及其制剂。

背景技术

肝硬化是由多种原因引起的非常常见的慢性、弥漫性、进行性纤维性病变。几乎各种慢性肝脏疾病均可导致肝纤维化，其主要原因包括感染性(如慢性乙型、丙型、丁型病毒性肝炎等)、先天性代谢缺陷(如肝豆状核变性、血色病等)、化学损伤(慢性酒精性、药物性肝病)及自身免疫性(如自身免疫性肝炎)等疾病。具体表现为肝细胞弥漫性坏死，出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种改变反复交错进行，结果肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变硬而导致肝硬化。

治疗肝硬化的宗旨是减轻肝纤维化的程度、延缓乃至逆转其病理进程，而目前肝硬化尚无有效且公认的治疗方法和药物。目前肝硬化的治疗方式主要采用保肝、支持和腹水治疗，同时配合门静脉高压的手术治疗以及并发症的处理；同时肝硬化的治疗药物品种繁多，主要分为三大类：第一类为抗病毒药物，这种药有两种，一种是干扰素，另一种是核苷类似物；第二类为治疗肝硬化并发症药物，有抗肝腹水的，也有抗消化道出血的和抗肝性脑病的；第三类为保肝和抗纤维化药物，这些药物目前主要是一些中成药。但是临床上这些药物有一定疗效，但是实际疗效却因各种原因还不十分理想。中医药在治疗肝硬化方面具有独特的优势，尤其是中药具有良好的开发和应用前景。

中医学认为本病属“膨胀”范畴，因腹部胀大如鼓而命名。以腹部胀大，皮色苍黄，甚则腹皮青暴露，四肢不肿或微肿为特征。中医理论认为肝硬化多因酒食不节，情志所伤，感染血吸虫，劳欲过度以及黄疸积聚失治，使肝、脾、肾功能失调，气、血、水瘀积于腹内而成。

肝硬化的病因关键是肝、脾、肾的功能障碍。肝气郁结、气滞导致脉络阻塞是形成肝硬化的一个基本因素。其次是脾脏功能受损，运化失职，遂致水湿停聚。再者就是肾脏的气化功能受损，不能蒸化水湿停滞，也是形成膨胀的重要因素。肝气郁滞、血脉瘀阻、水湿内停是形成膨胀的三个重要的病理变化。

充分积极挖掘中医药宝库，发明一种针对肝硬化的中药，并结合现代医学治疗肝纤维化，对缓解临床症状，提高治疗效率有重大意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种能够有效地治疗肝硬化、无明显毒副作用、安全可靠的中药组合物，本发明所提供的是治疗肝硬化的中药组合物可以疏肝健脾、益气活血。

本发明要解决的另一技术问题在于提供上述中药组合物的制剂。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供一种治疗肝硬化的中药组合物，包括以下重量份的原料药物：鳖甲10份～20份、黄芪20份～40份、白术10份～20份、莪术5份～15份、枳壳10份～20份、白芍10份～20份、牡蛎20份～40份、厚朴10份～20份、桃仁5份～15份、生地10份～20份、党参10份～20份、生甘草5份～10份、茯苓10份～20份。

优选地，所述中药组合物，包括以下重量份的原料药物：鳖甲11份～17份、黄芪25份～35份、白术11份～17份、莪术5份～15份、枳壳12份～18份、白芍11份～17份、牡蛎25份～35份、厚朴12份～18份、桃仁7份～12份、生地12份～18份、党参12份～18份、生甘草5份、茯苓11份～17份。

更优选地，所述中药组合物，所述中药组合物包括以下重量份的原料药物：鳖甲15份、黄芪30份、白术15份、莪术10份、枳壳15份、白芍15份、牡蛎30份、厚朴15份、桃仁10份、生地15份、党参15份、生甘草5份、茯苓15份。

本发明的第二个方面，提供一种治疗肝硬化的中药制剂，包括本发明第一个方面所述的中药组合物。

进一步地，根据本发明第二个方面所述的中药制剂，还包括药学上可接受的辅料。

优选地，所述中药制剂为口服剂。

更优选地，所述中药制剂的剂型为胶囊、片剂、丸剂、滴剂、缓释片、软胶囊、颗粒剂、散剂、锭剂、煎膏剂或糖浆剂。

优选地，所述中药制剂为软膏剂或涂膜剂。

进一步地，所述中药制剂中生药含量为51.25％-68.33％。

本发明的第三个方面，提供本发明第二个方面所述中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1.将鳖甲打碎，加水煎煮5～10min；将牡蛎打碎，加水煎煮5～10min；将两者混合，加入其余原料药物，加水煎煮，得中药水提物；

S2.将步骤S1中中药水提物与辅料结合制成制剂。

本发明各组分原料药物药理如下：

君药为鳖甲，强调软坚散结，消除癥瘕；臣药中配莪术行气破血、消积止痛，厚朴燥湿消痰、下气除满；桃仁搭配生地可活血化瘀；黄芪、党参、茯苓、白术、甘草健脾益气；使药为枳壳、白芍，调和肝脾，透邪解郁。

牡蛎，性微寒，味咸。归肝经、胆经、肾经。重镇安神，潜阳补阴，软坚散结。用治惊悸失眠，眩晕耳鸣、瘰蛎痰核、癥瘕痞块。牡蛎与鳖甲配伍，可使滋阴潜阳，软坚散结作用增强。

厚朴，性温，味苦、辛。归脾经、胃经、肺经、大肠经。燥湿消痰、下气除满。用治湿滞伤中、脘痞吐泻、食积气滞、腹胀便秘、痰饮喘咳。肝硬化患者常湿邪阻碍气机，出现脘腹胀满，不思饮食。故配伍厚朴可行气除满，且可化湿。帮助黄芪、党参、茯苓、白术进一步健脾祛湿。

生甘草，性温，味苦、辛。归脾经、胃经、肺经、大肠经。燥湿消痰、下气除满。用治湿滞伤中、脘痞吐泻、食积气滞、腹胀便秘、痰饮喘咳。

本发明的有益效果是：

1.本发明提供的中药组合物的功效及主治：对患有肝硬化的患者具有明显的疏肝健脾、益气活血作用，同时也可以软坚散结、化瘀通络、养阴生津、清退虚热、利湿消痰，提高患者的生存质量。本发明主治：肝硬化；肝炎后肝硬化；肝硬化失代偿期。

2.本发明提供的中药组合物可显著改善肝硬化患者胁肋疼痛、倦怠乏力、情志不畅、纳呆、腹胀、脾肿大、舌暗等症状体征。

3.本发明提供的中药组合物可改善肝硬化患者肝功能。

4.本发明提供的中药组合物可显著改善肝硬化患者肝纤维化。

5.本发明提供的中药组合物可增强机体抵抗力，达到治疗原发病的目的，从而实现标本兼治。其中鳖甲、牡蛎能抑制炎症反应，促进肝细胞修复和再生，改善肝内微循环，抑制纤维增生，促进胶原溶解和再吸收，并能提高血浆蛋白含量。其中党参、茯苓、甘草、白术，为四君子汤的药物组成，共奏益气健脾之功，共为臣药。再配伍厚朴，行气除满，且可化湿，进一步改善脾虚湿困，腹胀纳呆。其中枳壳、白芍调和肝脾，透邪解郁，疏肝理脾，为使药。

此外，本发明提供的中药组合物还具备制作简单，陈本低廉，安全无毒副作用，便于携带，服用方便等特点。

附图说明

图1中药组合物含药血清对HSC-T6细胞形态的显微电镜图。中药组合物高剂量组(H)、中剂量组(M)、低剂量组(L)，秋水仙碱组(P)，生理盐水阴性对照组(K)以及空白对照组(BC)。

图2中药组合物含药血清对HSC-T6细胞凋亡的荧光显微电镜图。中药组合物高剂量组(H)、中剂量组(M)、低剂量组(L)，秋水仙碱组(P)，生理盐水阴性对照组(K)以及空白对照组(BC)。

图3中药组合物含药血清对HSC-T6细胞中α-SMA表达的WB图。中药组合物高剂量组(H)、中剂量组(M)、低剂量组(L)，秋水仙碱组(P)，生理盐水阴性对照组(K)以及空白对照组(BC)。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明本发明。下述实施例仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。除非特别说明，下述实施例中使用的原料药物、试剂原料为常规市购或商业途径获得的生试剂原料。除非特别说明，下述实施例中使用的设备为本领域常规使用的设备。

HSC-T6细胞为大鼠肝星形细胞，由南方医院肝病中心提供；α-SMA抗体(货号：GB13044)、GAPDH抗体(货号：GB11002)购自武汉赛维尔生物科技有限公司。

实施例1

(1)一种治疗肝硬化的中药组合物，包括以下重量份的原料药物：鳖甲10份、黄芪20份、白术10份、莪术15份、枳壳20份、白芍20份、牡蛎40份、厚朴10份、桃仁5份、生地10份、党参20份、生甘草5份、茯苓20份。

(2)称量上述原料的有效组分，清除杂质、洗净、晒干或烘干。

(3)鳖甲、莪术、白芍均醋制，白术麸炒，厚朴姜制，其余药物以常规饮片入药。

鳖甲醋制方法与作用：取砂子置锅，用武火炒热，放入净鳖甲，拌炒至表面呈淡黄色时，取出筛去砂子。趁热投入醋液中淬之，捞出，干燥，捣碎。鳖甲每100千克用醋20千克。砂炒醋淬后，质变酥脆，易于粉碎及煎出有效成分，并能矫臭矫味。醋制还能增强药物入肝消积，软坚散结的作用。制鳖甲软坚散结之力较强，用于癥瘕积聚，阴虚潮热，月经停闭。

莪术醋制方法与作用：取净莪术置制药锅内，加米醋及适量净水浸没，用文火煮至醋汁被吸尽，内无白心时，取出，稍晾，切厚片，干燥。莪术每100千克用米醋20千克。醋莪术重在入肝经血分，增强破血消癥作用，多用于瘀滞经闭，胁下癥瘕痞块。

白芍醋制方法与作用：取白芍片，加入定量米醋拌匀，稍闷润，待醋被吸尽后，置炒制容器内，用文火加热，炒干，取出晾凉。筛去碎屑。白芍片每l00千克用米醋15千克。经醋炙后，偏于养血护肝、止痛敛汗。可敛血、止血，疏肝解郁。

麸炒白术方法与作用：先将锅用中火烧热，撒入麦麸，待冒烟时，投入白术片，不断翻炒，炒至白术呈黄褐色，取出，筛去麦麸，放凉。白术片每100千克用麦麸10千克。麸炒白术能缓和燥性，借麸入中，增强健脾作用，用于脾胃不和，运化失常，食少胀满，倦怠乏力，表虚自汗，胎动不安等。

姜炙厚朴方法与作用：取厚朴，加姜汁拌匀，放置闷润，使姜汁逐渐渗入药物内部，然后置炒制容器内，用文火炒至一定程度，取出晾凉。或者将厚朴与姜汁拌匀，待姜汁被吸尽后，进行干燥。厚朴每100千克用生姜10千克。姜制厚朴可消除对咽喉的刺激性，并能增强宽中和胃的功效。

(4)煎煮方法及用法：引用水浸泡药物20-30分钟，先煎煮鳖甲、牡蛎20-30分钟，再加入其它药物继续煎煮10-15分钟，把药液倒出150～200毫升，再加温水适量，进行第二次煎煮，倒出药液150～200毫升，将两次药液混合，早晚各服用一次，每次150～200毫升。

实施例2

本实施例与实施例1不同之处在于，所述治疗肝硬化的中药组合物包括以下重量份的原料药物：鳖甲15份、黄芪30份、白术15份、莪术10份、枳壳15份、白芍15份、牡蛎30份、厚朴15份、桃仁10份、生地15份、党参15份、生甘草5份、茯苓15份。

实施例3

本实施例与实施例1不同之处在于，所述治疗肝硬化的中药组合物包括以下重量份的原料药物：鳖甲17份、黄芪35份、白术17份、莪术5份、枳壳18份、白芍11份、牡蛎25份、厚朴12份、桃仁7份、生地18份、党参18份、生甘草5份、茯苓11份。

实施例4

本实施例与实施例1不同之处在于，所述治疗肝硬化的中药组合物包括以下重量份的原料药物：鳖甲11份、黄芪25份、白术11份、莪术15份、枳壳12份、白芍17份、牡蛎35份、厚朴18份、桃仁12份、生地12份、党参12份、生甘草5份、茯苓17份。

实施例5中药组合物含药血清对HSC-T6细胞形态学影响

为探讨中药组合物含药血清对HSC-T6凋亡的影响，观察实施例1中中药组合物含药血清处理后HSC-T6细胞的形态学改变。

选用实施例1中中药组合物制备含药血清：将大鼠随机分组为中药组合物高剂量组(H)，秋水仙碱组(P)及生理盐水阴性对照组(K)。以成人(60kg)临床剂量换算大鼠的给药剂量，高剂量为人体给药剂量10倍，秋水仙碱组为人体给药剂量5倍。制备血清H组用K组稀释1/2，1/4分别得中剂量组(M)，低剂量组(L)。

实验方法：

HSC-T6细胞铺板96孔板，每孔5000个，予以中药组合物含药血清处理24h，分组为BC(正常胎牛血清组)、K、L、M、H、P。荧光倒置显微镜下观察拍照，结果见图1。

从图1中可以看出BC组细胞轮廓清晰，结构呈梭形，细胞壁光滑，且折光性良好，细胞核质均匀，K组形态与与BC基本无差异。药物组随浓度的增加，细胞生长减缓，形态不规则，细胞胞浆萎缩，胞膜气泡，产生凋亡小体，说明中药组合物可诱导HSC-T6凋亡，呈剂量依赖性。

实施例6中药组合物含药血清对HSC-T6细胞凋亡的影响

为探讨中药组合物含药血清对HSC-T6凋亡的影响，检测实施例1中中药组合物的含药血清对HSC-T6细胞凋亡的影响。

中药组合物含药血清的制备、细胞铺板及药物治疗同实施例5。

采用Hochest33342/PI染色观察细胞凋亡情况：弃96孔板中旧培养液。预冷PBS洗2次，动作轻柔。加入Hochest33342染液，每孔50ul液体没过细胞，室温孵育30分钟。弃Hochest33342染液。预冷PBS洗2次，动作轻柔，加入终浓度1ug/ml的PI染液室温孵育1分钟，弃PI染液。预冷PBS洗2次，荧光倒置显微镜下观察拍照，结果如图2所示。

从图2中可以看出，H组较M、L、K和BC组出现更多染色质凝集，细胞核着色深，核固缩、变性、碎裂等典型细胞凋亡特征性变化，随浓度提高凋亡特征性变化越明显，说明中药组合物可诱导HSC-T6细胞凋亡。

实施例7中药组合物含药血清对HSC-T6细胞中α-SMA表达的影响

为探讨中药组合物含药血清对HSC-T6活化的影响，检测实施例1中中药组合物的含药血清对HSC-T6细胞中α-SMA表达的影响，以GAPDH作为内参。

中药组合物含药血清的制备、细胞铺板及药物治疗同实施例5。

(1)药物处理、蛋白提取定量：常规铺板细胞至6cm小皿，予以中药组合物含药血清处理细胞24h。RIPA裂解，提取蛋白，BCA定量，蛋白变性。

(2)WB法检测药物处理后HSC-T6细胞中α-SMA(α-平滑肌肌动蛋白)的表达：制备10％胶，每孔上样20μg。电泳，转膜，5％BSA室温封闭2h，一抗4℃过夜孵育，TBST洗3次，二抗常为孵育2h，TBST洗3次，使用HRP-ECL化学发光液进行曝光。WB结果见图3。

从图3中可以看出，与BC、K组比较，药物L、M、H及P组可显著降低HSC-T6内α-SMA蛋白的表达，呈剂量依赖性，说明中药组合物可显著抑制HSC-T6细胞的活化。

实施例8案例

周某，男，60岁。慢性乙型肝炎病史10年，右胁疼痛，精神抑郁，腹胀纳差，倦怠乏力，便溏，舌质淡有齿痕，苔黄，脉沉弦。查乙肝五项：乙肝表面抗原(+)、e抗体(+)、核心抗体(+)；肝功能：ALT 45U/L，AST 36U/L；肝胆B超：肝实质回声增粗(早期肝硬化)。西医诊断乙型肝炎后早期肝硬化。中医诊断胁痛(肝郁脾虚)。治宜：疏肝健脾。处方：鳖甲15份、黄芪30份、白术15份、茯苓15份、薏苡仁30份、莪术10份、枳壳15份、白芍15份、牡蛎30份、厚朴15份、生地15份、党参15份、焦山楂10份、焦麦芽10份、甘草5份。14剂。二诊：胁痛疼痛减缓，食欲尚可，便溏、乏力减缓。守方继续治疗2个月后，不适症状基本消除，查肝功、肾功正常，肝胆B超见早期肝硬化明显好转。说明药物有效，且无明显毒负作用。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗肝硬化的中药组合物，包括以下重量份的原料药物：鳖甲10份～20份、黄芪20份～40份、白术10份～20份、莪术5份～15份、枳壳10份～20份、白芍10份～20份、牡蛎20份～40份、厚朴10份～20份、桃仁5份～15份、生地10份～20份、党参10份～20份、生甘草5份～10份、茯苓10份～20份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份的原料药物：鳖甲11份～17份、黄芪25份～35份、白术11份～17份、莪术5份～15份、枳壳12份～18份、白芍11份～17份、牡蛎25份～35份、厚朴12份～18份、桃仁7份～12份、生地12份～18份、党参12份～18份、生甘草5份、茯苓11份～17份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份的原料药物：鳖甲15份、黄芪30份、白术15份、莪术10份、枳壳15份、白芍15份、牡蛎30份、厚朴15份、桃仁10份、生地15份、党参15份、生甘草5份、茯苓15份。

4.一种治疗肝硬化的中药制剂，包括权利要求1至3任一所述的中药组合物。

5.根据权利要求4所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂还包括药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求4所述的中药制剂，所述中药制剂为口服剂。

7.根据权利要求6所述的中药制剂，所述中药制剂的剂型为胶囊、片剂、丸剂、滴剂、颗粒剂、散剂、锭剂、煎膏剂或糖浆剂。

8.根据权利要求4所述的中药制剂，所述中药制剂为缓释片、软胶囊、软膏剂或涂膜剂。

9.根据权利要求4至8任一项所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂中生药含量为51.25%-68.33%。

10.权利要求4至9任一项所述中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1.将鳖甲打碎，加水煎煮5～10min；将牡蛎打碎，加水煎煮5～10min；将两者混合，加入其余原料药物，加水煎煮，得中药水提物；

S2.将步骤S1中中药水提物与辅料结合制成制剂。

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