CN112538126B - 一种可注射多羟基聚合物水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可注射多羟基聚合物水凝胶及其制备方法，首先通过一锅法制备含丙烯酸酯键的大分子单体，具体方法是先将甲基丙烯酸缩水甘油酯单体水解生成2‑甲基‑2‑丙烯酸‑2,3‑二羟基丙酯，然后通过自由基引发剂引发其聚合得到聚合物。再将所得到的聚合物修饰一定取代度的丙烯酸酯键，得到含丙烯酸酯键的聚合物。然后通过与多巯基的反应物反应，制备得到了可注射的水凝胶。通过调控大分子单体和小分子巯基的浓度以及双键和巯基的比例制备力学性能和成胶时间可调控的水凝胶。该制备方法简单，且同时具备可注射性，力学性能和成胶时间可根据需要进行改变。

Description

一种可注射多羟基聚合物水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种可注射多羟基聚合物水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是具有一定力学性能且具有高含水量的三维网状结构，由于水凝胶的这些特征，因此其能够与周围环境进行营养物质、气体和代谢产物的扩散和交换。由于高分子水凝胶能够大量的吸收水分，同时由于人体组织含有大量的水，从材料学的角度来看的话，水凝胶是更接近于人体组织的材料。水凝胶在大量吸收水分后，能够有效地减少其对周围组织的摩擦作用，很好地改善了支架材料的生物学性能。而可注射水凝胶是以液体为分散介质，能够在体内原位形成，具有一定的粘度，最终能够发生液态向固态的转变，成胶后具有一定的力学强度，对注射部位能产生一定的机械支撑作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种可注射多羟基聚合物水凝胶及其制备方法，通过将甲基丙烯酸缩水甘油酯单体水解生成2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯，然后引发其聚合，聚合后接枝上双键，得到含丙烯酸酯键的PGMA-OAA聚合物大分子单体，然后通过双键和巯基的迈克尔加成反应，与含有多巯基的小分子反应制备得到可注射水凝胶，可通过改变溶液浓度和两种组分的配比得到不同力学性能和成胶时间的可注射水凝胶。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
本发明的一种可注射多羟基聚合物水凝胶及其制备方法，按照下述步骤进行：
(1)将甲基丙烯酸缩水甘油酯(GlyMA)单体溶解到水中，水解得到2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯(GMA)单体，加入自由基引发剂，在绝氧条件下引发2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯(GMA)单体的碳碳双键进行自由基聚合，生成聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，所述自由基引发剂是甲基丙烯酸缩水甘油酯(GlyMA)单体质量的1-2wt％；
(2)向步骤(1)反应溶液中加入碱以使溶液呈弱碱性，并将其放入冰浴中，然后向所述溶液中加入丙烯酰化试剂，在室温下聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的羟基与丙烯酰化试剂发生酯化反应，从而将丙烯酸酯键接枝到聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的支链上，得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子(PGMA-OAA)单体，所述步骤(1)中的甲基丙烯酸缩水甘油酯与步骤(2)中的丙烯酰化试剂的摩尔比为1：(2-4)，所述丙烯酰化试剂选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯，所述碱与步骤(1)中自由基引发剂的摩尔比为1:1000；
Figure BDA0002212020130000021
(3)将步骤(2)制得的含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体和含有多巯基的分子分别溶解于磷酸缓冲盐溶液(PBS)中配制成溶液，将两种溶液混合以使含丙烯酸酯键的聚合物大分子(PGMA-OAA)单体的双键与含有多巯基的分子的巯基发生迈克尔加成反应；其中，反应体系中双键和巯基的比例为(1-10):(1-2)，所述含有多巯基的分子选自二硫苏糖醇、两端巯基的聚乙二醇(数均分子量为1000-40000)。
步骤(1)中，将所述甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液在80-90℃下回流8-10h进行水解；所述自由基引发剂是热引发剂或光引发剂；其中，所述热引发剂选自偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丙基咪唑啉盐酸盐、偶氮二氰基戊酸，优选偶氮二氰基戊酸，热引发聚合反应温度为50-90℃，优选70℃，热引发聚合反应时间为10-36h，优选24h；所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮，光引发聚合反应温度为20-30℃，优选25℃，光引发聚合反应时间为4-24h，优选24h。
步骤(2)中，所述调节反应溶液弱碱性的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸氢钠；所述丙烯酰化试剂为丙烯酸酐；酯化反应时间为10-36h，优选24h；反应结束后，对反应溶液进行透析、冻干，得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子(PGMA-OAA)单体。
步骤(3)中，所述含有多巯基的分子为二硫苏糖醇(DTT)，反应体系中双键和巯基的比例为(1-5)：1。
本发明的有益效果为：本发明的一种可注射多羟基聚合物水凝胶及其制备方法，该制备方法简单，通过调控反应体系中大分子单体和多巯基小分子的浓度以及双键和巯基的比例来制备力学性能和成胶时间可调控的水凝胶，即本发明水凝胶的力学性能和成胶时间可根据实际使用需要进行改变，且制备得到的多羟基聚合物水凝胶具备可注射性。
附图说明
图1是本发明制备得到的聚合物大分子单体PGMA-OAA的核磁谱图。
图2是12％PGMA-OAA溶液和不同浓度DTT溶液反应得到水凝胶的流变性能图。
具体实施方式
下面是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
本发明实施例用到的药品清单如下表所示：
药品名称 来源
偶氮氰基戊二酸 Aldrich
碳酸氢钠 福晨化学试剂有限公司
丙烯酸酐 上海韶远科技有限公司
二硫苏糖醇 Alfa
甲基丙烯酸缩水甘油酯 百灵威科技有限公司
实施例1
步骤1，用天平称量2.84甲基丙烯酸缩水甘油酯放入三口烧瓶中，加入适量的水，加热至85℃，回流冷凝9h，反应完成后将溶液冷却至室温，再加入28mg偶氮二氰基戊酸，再抽真空充氮气多次，加热70℃开始反应，反应时间24h。
步骤2，反应完成后，将反应液降低到室温，加入8.4g碳酸氢钠使溶液呈弱碱性，将溶液冰水浴30min。再逐滴加入丙烯酸酐5g，加入后室温反应24h，最终得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体PGMA-OAA溶液。
步骤3，将反应后的溶液倒入透析袋中，透析3天，每天换水3次，将透析后的溶液冻干，得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体PGMA-OAA。
步骤4，用天平将所制备的大分子单体PGMA-OAA溶于PBS溶液中，制备成一定质量分数的溶液。质量分数为6％，9％和12％。
步骤5，用天平称量适量二硫苏糖醇(DTT)配置成浓度为100mmol/L、200mmol/L和300mmol/L的PBS溶液，然后取适量PGMA-OAA溶液和DTT溶液，混合形成凝胶。
实施例2
步骤1，用天平称量2.84甲基丙烯酸缩水甘油酯放入三口烧瓶中，加入适量的水，加热至85℃，回流冷凝9h，反应完成后将溶液冷却至室温，再加入28mg偶氮二氰基戊酸，再抽真空充氮气多次，加热70℃开始反应，反应时间24h。
步骤2，反应完成后，将反应液降低到室温，加入8.4g碳酸氢钠使溶液呈弱碱性，将溶液冰水浴30min。再逐滴加入丙烯酸酐10g，加入后室温反应24h，最终得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体PGMA-OAA溶液。
步骤3，将反应后的溶液倒入透析袋中，透析3天，每天换水3次，将透析后的溶液冻干，得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体PGMA-OAA。
步骤4，用天平将所制备的大分子单体PGMA-OAA溶于PBS溶液中，制备成一定质量分数的溶液。质量分数为6％，9％和12％。
步骤5，用天平称量适量二硫苏糖醇配置成浓度为100mmol/L、200mmol/L和300mmol/L的PBS溶液，然后取适量PGMA-OAA溶液和DTT溶液，混合形成凝胶。
实施例3
步骤1，用天平称量2.84g甲基丙烯酸缩水甘油酯放入三口烧瓶中，加入适量的水，加热至85℃，回流冷凝9h，反应完成后将溶液冷却至室温，再加入56mg偶氮二氰基戊酸，再抽真空充氮气多次，加热70℃开始反应，反应时间24h。
步骤2，反应完成后，将反应液降低到室温，加入16.8g碳酸氢钠使溶液呈弱碱性，将溶液冰水浴30min。再逐滴加入丙烯酸酐5g，加入后室温反应24h，最终得到丙烯酸酯键的聚合物大分子单体PGMA-OAA溶液。
步骤3，将反应后的溶液倒入透析袋中，透析3天，每天换水3次，将透析后的溶液冻干，得到丙烯酸酯键的聚合物大分子单体PGMA-OAA。
步骤4，用天平将所制备的大分子单体PGMA-OAA溶于PBS溶液中，制备成一定质量分数的溶液。质量分数为6％，9％和12％。
步骤5，用天平称量适量二硫苏糖醇配置成浓度为100mmol/L、200mmol/L和300mmol/L的PBS溶液，然后取适量PGMA-OAA溶液和DTT溶液，混合形成凝胶。
实施例4
步骤1，用天平称量2.84g甲基丙烯酸缩水甘油酯放入三口烧瓶中，加入适量的水，加热至85℃，回流冷凝9h，反应完成后将溶液冷却至室温，再加入56mg偶氮二氰基戊酸，再抽真空充氮气多次，加热70℃开始反应，反应时间24h。
步骤2，反应完成后，将反应液降低到室温，加入16.8g碳酸氢钠使溶液呈弱碱性，将溶液冰水浴30min。再逐滴加入丙烯酸酐10g，加入后室温反应24h，最终得到丙烯酸酯键的聚合物大分子单体PGMA-OAA溶液。
步骤3，将反应后的溶液倒入透析袋中，透析3天，每天换水3次，将透析后的溶液冻干，得到丙烯酸酯键的聚合物大分子单体PGMA-OAA。
步骤4，用天平将所制备的大分子单体PGMA-OAA溶于PBS溶液中，制备成一定质量分数的溶液。质量分数为6％，9％和12％。
步骤5，用天平称量适量二硫苏糖醇配置成浓度为100mmol/L、200mmol/L和300mmol/L的PBS溶液，然后取适量PGMA-OAA溶液和DTT溶液，混合形成凝胶。
实施例5
步骤1，用天平称量2.84g甲基丙烯酸缩水甘油酯，32mg 2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮，适量的水放入三口烧瓶中，再抽真空充氮气多次，再通过光照开始反应，反应时间24h。
步骤2，反应完成后，将反应液降低到室温，加入适量碳酸氢钠使溶液呈弱碱性，将溶液冰水浴30min。再逐滴加入丙烯酸酐10g，加入后室温反应24h，最终得到含丙烯酸酯键的聚合物溶液。
步骤3，反应完成后，将反应后的溶液倒入透析袋中，透析3天，每天换水3次，将透析后的溶液冻干，得到含丙烯酸酯键的聚合物PGMA-OAA。
步骤4，用天平将所制备的大分子单体PGMA-OAA溶于PBS溶液中，制备成一定质量分数的溶液，质量分数为6％，9％和12％。
步骤5，用天平称量适量二硫苏糖醇配置成浓度为100mmol/L、200mmol/L和300mmol/L的PBS溶液，然后将适量取PCB-OAA溶液和DTT溶液，混合形成凝胶。
对制备得到的聚合物大分子单体PGMA-OAA进行核磁表征，由图1可见，大分子单体的核磁谱图中e峰为甲醇上H的峰，f和g处的峰为双键上的H的峰，结果表征双键的成功接枝，由此证明聚合物大分子单体PGMA-OAA成功合成。
对本发明制得的水凝胶的流变性能进行测试，测试条件为：固定测试温度为37℃，应变3％，频率1Hz。由图2可见，本发明制得的水凝胶具有良好的流变性能，由此证明本发明制得的水凝胶具有可注射性。
对不同浓度和不同双键与巯基比例的水凝胶成胶时间进行测试，测试结果示例如表1，由表1和图2可知道两种组分的浓度越大、双键和巯基的含量越高，成胶时间相对越短，凝胶的力学性能也有所改变，即通过调节双键和巯基的比例以及两种组分的浓度可使制备得到的凝胶力学性能以及成胶时间可调。
表1本发明制备得到的可注射水凝胶的成胶时间
Figure BDA0002212020130000061
根据本发明内容进行工艺参数的调整，均可实现可注射多羟基聚合物水凝胶的制备，且表现出与本发明实施例基本一致的性能。
本发明公开和提出的方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种可注射多羟基聚合物水凝胶，其特征在于：由以下步骤制备得到：
(1)将甲基丙烯酸缩水甘油酯单体溶解到水中，水解得到2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯单体，加入自由基引发剂，在绝氧条件下引发2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯单体的碳碳双键进行自由基聚合，生成聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，其中，所述自由基引发剂是甲基丙烯酸缩水甘油酯单体质量的1-2wt％；
(2)向步骤(1)反应溶液中加入碱以使溶液呈弱碱性，并将其放入冰浴中，然后向所述溶液中加入丙烯酰化试剂，在室温下聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的羟基与丙烯酰化试剂发生酯化反应，从而将丙烯酸酯键接枝到聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的支链上，得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体，其中，所述步骤(1)中的甲基丙烯酸缩水甘油酯与步骤(2)中的丙烯酰化试剂的摩尔比为1：(2-4)，所述丙烯酰化试剂选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯；
(3)将步骤(2)制得的含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体和含有多巯基的分子分别溶解于磷酸缓冲盐溶液中配制成溶液，将两种溶液混合以使含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体的双键与含有多巯基的分子的巯基发生迈克尔加成反应，其中，反应体系中双键和巯基的摩尔比为(1-10):(1-2)，所述含有多巯基的分子为二硫苏糖醇或数均分子量为1000-40000的两端巯基的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的可注射多羟基聚合物水凝胶，其特征在于：步骤(1)中，将所述甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液在80-90℃下回流8-10h进行水解；所述自由基引发剂是热引发剂或光引发剂；其中，所述热引发剂选自偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丙基咪唑啉盐酸盐或者偶氮二氰基戊酸，热引发聚合反应温度为50-90℃，热引发聚合反应时间为10-36h；所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮或者2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮，光引发聚合反应温度为20-30℃，光引发聚合反应时间为4-24h。
3.根据权利要求1所述的可注射多羟基聚合物水凝胶，其特征在于：步骤(2)中，所述调节反应溶液弱碱性的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述丙烯酰化试剂为丙烯酸酐；酯化反应时间为10-36h；反应结束后，对反应溶液进行透析、冻干，得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体。
4.根据权利要求1所述的可注射多羟基聚合物水凝胶，其特征在于：步骤(3)中，所述含有多巯基的分子为二硫苏糖醇，反应体系中双键和巯基的比例为(1-5)：1。
5.一种可注射多羟基聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)将甲基丙烯酸缩水甘油酯单体溶解到水中，水解得到2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯单体，加入自由基引发剂，在绝氧条件下引发2-甲基-2-丙烯酸-2,3-二羟基丙酯单体的碳碳双键进行自由基聚合，生成聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，其中，所述自由基引发剂是甲基丙烯酸缩水甘油酯单体质量的1-2wt％；
(2)向步骤(1)反应溶液中加入碱以使溶液呈弱碱性，并将其放入冰浴中，然后向所述溶液中加入丙烯酰化试剂，在室温下聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的羟基与丙烯酰化试剂发生酯化反应，从而将丙烯酸酯键接枝到聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的支链上，得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体，其中，所述步骤(1)中的甲基丙烯酸缩水甘油酯与步骤(2)中的丙烯酰化试剂的摩尔比为1：(2-4)，所述丙烯酰化试剂选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯；
(3)将步骤(2)制得的含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体和含有多巯基的分子分别溶解于磷酸缓冲盐溶液中配制成溶液，将两种溶液混合以使含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体的双键与含有多巯基的分子的巯基发生迈克尔加成反应，其中，反应体系中双键和巯基的比例为(1-10):(1-2)，所述含有多巯基的分子为二硫苏糖醇或数均分子量为1000-40000的两端巯基的聚乙二醇。
6.根据权利要求5所述的可注射多羟基聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将所述甲基丙烯酸缩水甘油酯水溶液在80-90℃下回流8-10h进行水解；所述自由基引发剂是热引发剂或光引发剂；其中，所述热引发剂选自偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丙基咪唑啉盐酸盐或者偶氮二氰基戊酸，热引发聚合反应温度为50-90℃，热引发聚合反应时间为10-36h；所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮或者2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮，光引发聚合反应温度为20-30℃，光引发聚合反应时间为4-24h。
7.根据权利要求5所述的可注射多羟基聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述调节反应溶液弱碱性的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述丙烯酰化试剂为丙烯酸酐；酯化反应时间为10-36h；反应结束后，对反应溶液进行透析、冻干，得到含丙烯酸酯键的聚合物大分子单体。
8.根据权利要求5所述的可注射多羟基聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述含有多巯基的分子为二硫苏糖醇，反应体系中双键和巯基的比例为(1-5)：1。
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Denomination of invention: An injectable polyhydroxy polymer hydrogel and its preparation method

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