KR102400716B1 - 하이드로겔 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 경피 패치 - Google Patents

하이드로겔 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 경피 패치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 제2 하이드로겔 입자가 물리적으로 함입되어, 자가치유력, 가단성 및 신축성이 더욱 향상되고, 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어져, 유효 성분의 신속한 전달이 가능한 하이드로겔 복합체, 이의 제조방법을 제공 및 이를 이용한 경피 패치를 제공하는 것에 관한 것이다.

Description

하이드로겔 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 경피 패치{Hydrogel complex, manufacturing method thereof and transdermal patch using the same}
본 발명은 하이드로겔 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 경피 패치에 관한 것이다.
수 팽윤성 가교 중합체 네트워크인 하이드로겔(Hydrogel)은 실리콘을 포함한 다른 유형의 재료보다 피부와 같은 천연 소프트 조직과 유사하다. 구체적으로 이들은 수용액 상에서 물에 팽윤하여 다량의 물을 흡수할 수 있는 특성을 가지며, 가교된 3차원의 망상 구조를 갖는다. 상기 3차원의 망상 구조는 수소결합, 반데르발스결합과 같은 물리적 결합 혹은 이온결합, 공유결합과 같은 화학적 결합을 통해서 형성된다.
이러한 하이드로젤은 70 % 이상의 높은 함수율과 세포외기질과의 물리화학적 유사성으로 인하여 우수한 생체적합성을 갖고, 낮은 이물감 및 수용성 분자를 담지할 수 있어, 패치, 콘택트 렌즈, 및 합성 피부의 형태 등의 소프트 바이오메디컬 소재로 대표적으로 사용되고 있다.
그러나 하이드로겔의 이러한 장점에도 불구하고, 실제적인 응용을 제한하는 몇 가지 단점들이 있다.
첫째, 하이드로겔은 높은 함수율과 다공성 때문에, 시판되는 약의 약 40 %를 차지하는 소수성 약물을 거의 담지하지 못한다. 둘째, 일반적인 하이드로겔은 겔화 후에 한 번 변형되면 완전히 이완되지 않으며, 신축성이 좋지 못하다. 셋째, 내부에 약물을 담지하는 경우, 3차원 가교된 망상구조로 인하여, 필연적으로 느리거나 제어할 수 없는 약물 방출을 초래한다.
특히, 상기와 같은 단점들은 경피 패치와 같은 소프트 바이오메디컬 소재로 사용되는 경우, 경피로의 신속한 약물 방출을 제한하고, 하이드로겔의 형태 변형이 어려워, 피부에의 밀착 효율이 감소하게 된다.
따라서, 하이드로겔을 신속한 약물 방출을 요구하는 경피 패치와 같은 소프트 바이오메디컬 소재로의 활용성을 향상시키기 위하여, 약물의 방출속도를 높이고, 구조변형이 용이한 하이드로겔의 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허공보 제10-2020-0020423호(2020.02.26)
본 발명의 목적은 하이드로겔 복합체 및 이의 제조방법을 제공하는 것으로, 구체적으로 상기 하이드로겔 복합체는 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 제2 하이드로겔 입자가 물리적으로 함입되어 자유로운 상태를 가짐으로써, 상기 제1 하이드로겔 고유의 성질을 유지시킴으로써 자가치유력과 같은 기능성을 유지하고, 상기 제2 하이드로겔 입자에 의하여 유연성 및 신축성이 향상된 하이드로겔 복합체를 제공하는 것이다. 또한, 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어지는 것인 하이드로겔 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 하이드로겔 복합체를 이용하여, 다양한 형태 및 굴곡을 가지는 피부로의 적용성이 우수하고, 종래 보다 빠른 약물 전달 효과를 갖는 경피 패치를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은 제1 하이드로겔 및 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 함입된 제2 하이드로겔 입자를 포함하는 하이드로겔 복합체인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 양태로서 상기 제1 하이드로겔은 수용성 비닐계 중합체로부터 유래되고, 상기 수용성 비닐계 중합체의 반복단위는 2차 알코올을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 상기 제1 하이드로겔은 보레이트-디올 콤플렉스 가교점을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 상기 제2 하이드로겔 입자는 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 물리적으로 함입된 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 상기 제2 하이드로겔 입자는 수팽윤성 아크릴계 가교 중합체인 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 상기 수팽윤성 아크릴계 중합체의 반복단위는 1차 알코올을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 상기 제2 하이드로겔 입자는 평균 입경이 200 ㎚ 내지 10 ㎛인 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 상기 하이드로겔 복합체는 최대 신율이 500 % 이상이고, 하기 식 1을 만족하는 것일 수 있다.
[식 1]
Figure 112020053533803-pat00001
(상기 식 1에서 A는 파단 응력, B는 탄성-변형이 플라스틱-변형으로 변하는 지점의 항복 응력을 나타내는 것이다.)
본 발명의 일 양태로서 상기 하이드로겔 복합체는 하기 식 2로 표시되는 자가치유력이 60 % 이상인 것일 수 있다.
[식 2]
Figure 112020053533803-pat00002
(상기 식 2에서 C는 하이드로겔 복합체를 절단 후, 상온에서 재 접합한 뒤 1분 후의 인장 인성이고, D는 절단 이전의 하이드로겔 복합체의 인장 인성을 나타내는 것이다.)
본 발명의 일 양태로서 상기 하이드로겔 복합체는 유효 성분을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태로서 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어지는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 상기 하이드로겔 복합체는 피부에 부착되어 유효 성분을 피부로 전달하는 것인 약물전달용 경피 패치인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 일 양태는 수용성 비닐계 중합체 및 수용성 아크릴계 단량체를 포함하는 중합성 수용액을 제조하는 제1단계; 상기 중합성 수용액을 중합하여, 제2하이드로겔 입자가 분산된 고분자 분산액을 형성하는 제2단계; 및 상기 고분자 분산액에 포함되는 수용성 비닐계 중합체를 가교하는 제3단계; 를 포함하는 하이드로겔 복합체의 제조방법인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 양태로서 상기 제3단계 이후, 건조하여 펠렛화하는 제4단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 하이드로겔 복합체는, 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 제2 하이드로겔 입자가 물리적으로 함입되어, 제1 하이드로겔 고유의 화학적, 물리적, 가역적 결합 성질을 유지시킴으로써 자가치유력과 같은 기능성을 유지하고, 상기 제2 하이드로겔 입자에 의해 유연성 및 신축성이 더욱 향상되어, 다양한 형상과 굴곡을 갖는 피부 등에 적용이 용이한 효과를 갖는다.
또한, 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어져, 경피로의 유효 성분의 신속한 전달이 가능한 패치를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 하이드로겔 시편의 제조 과정 및 이에 따른 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조한 하이드로겔 시편의 11B NMR spectra를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 및 비교예 2에서 제조한 하이드로겔 시편의 약물 방출 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 및 비교예 2에서 제조한 하이드로겔 시편의 약물 전달 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1, 비교예 2 및 비교예 3에서 제조한 하이드로겔 시편의 인장 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에서 제조한 하이드로겔 시편의 생체적합성을 평가한 것을 나타낸 것이다.
이하 첨부된 도면들을 포함한 구체예 또는 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 구체예 또는 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다.
또한 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자 중 하나에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 설명에 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 효과적으로 기술하기 위함이고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또한 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 '소프트 바이오메디컬 소재'는 '경피 패치'를 포함하는 개념으로 사용된 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 '하이드로겔 시편'은 '하이드로겔 복합체' 또는 '하이드로겔'을 모두 포함하는 개념으로 사용된 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은 하이드로겔 복합체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 경피 패치를 제공한다.
본 발명자는 종래 하이드로겔의 가단성 및 신축성을 향상시키고, 습윤 상태에서의 유효성분의 신속한 방출이 이루어짐으로써, 효과적으로 소프트 바이오메디컬 소재에 적용이 가능한 하이드로겔에 대한 연구를 심화하였다. 이에 따라, 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 제2 하이드로겔 입자를 물리적으로 함입한 하이드로겔 복합체를 발명함으로써 상기와 같은 효과를 구현할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는, 제1 하이드로겔 및 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 함입된 제2 하이드로겔 입자를 포함하는 것일 수 있다.
상기 제1 하이드로겔은 수용성 비닐계 중합체로부터 유래되고, 상기 수용성 비닐계 중합체의 반복단위는 2차 알코올을 포함하는 것일 수 있다.
상기 수용성 비닐계 중합체의 중량평균분자량은 1,000 내지 5,000,000 g/mol 일 수 있고, 구체적으로는 10,000 내지 1,000,000 g/mol일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 수용성 비닐계 중합체는 비닐 알코올계 중합체일 수 있다. 구체적으로 폴리비닐아세테이트-폴리비닐알코올 공중합체 또는 폴리비닐알코올 등을 포함하는 것일 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol, PVA)일 수 있다.
상기 제1 하이드로겔의 망상 구조는 3차원 가교된 네트워크를 의미하는 것일 수 있고, 상기 망상 구조는 보레이트-디올(borate-diol) 콤플렉스 가교점을 포함하여 형성되는 것일 수 있다.
상기 보레이트-디올 콤플렉스 가교점은 제1 하이드로겔의 수산기(-OH)와 수소결합을 형성하는 보레이트염(borate)에 의한 것을 의미하는 것일 수 있고, 상기 보레이트염(borate)은 붕사(borax), 포타슘 보레이트 등의 붕소 화합물 등에 의해 유도되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 붕사(borax)를 사용하는 것일 수 있다.
상기 붕사는 제1 하이드로겔의 2차 알코올 대비 0.001 내지 0.1 몰비의 범위로 포함되는 것일 수 있고, 바람직하게는 0.005 내지 0.05 몰비로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제1 하이드로겔은 건조 전 물을 포함하는 하이드로겔 복합체 전체 중량에 대하여 5 내지 30 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 구체적으로는 10 내지 25 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제2 하이드로겔 입자는 수팽윤성의 아크릴계 가교 중합체일 수 있다.
상기 수팽윤성 아크릴계 중합체는 1차 알코올계 반복 단위체를 포함하는 중합체로, 수용성 아크릴계 단량체와 가교제를 중합하여 제조하는 것일 수 있다.
상기 수용성 아크릴계 단량체는 구체적으로 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트, 2-히드록시프로필(메타)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌글리콜(메타)아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노(메타)아크릴레이트 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있고, 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(2-hydroxyethyl methacrylate, HEMA)를 사용하는 것일 수 있다.
상기 가교제는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, (폴리)에틸렌 글리콜 디(메타)아크릴레이트, (폴리)프로필렌 글리콜 디(메타)아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리(메타)아크릴레이트, 트리메틸올프로판 디(메타)아크릴레이트, 글리세롤 트리(메타)아크릴레이트, 글리세롤 아크릴레이트 메타크릴레이트, 에틸렌-옥사이드-변성 트리메틸올프로판 트리(메타)아크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라(메타)아크릴레이트, 디펜타에리트리톨 헥사(메타)아크릴레이트, 트리알릴 시아누레이트(cyanurate), 트리알릴 이소시아누레이트, 트리알릴 포스페이트(phosphate), 트리알릴아민, 폴리(메타)알릴옥시알카인, (폴리)에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르, 글리세롤 디글리시딜 에테르, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 에틸렌디아민, 폴리에틸렌이민(polyethylenimine) 및 글리시딜(메타)아크릴레이트 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기　가교제의 양은 수용성 아크릴계 단량체 100 중량부에 대하여 0.001 내지 10 중량부로 포함하는 것일 수 있고, 구체적으로 0.01 내지 5 중량부로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제2 하이드로겔 입자는 상기 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 물리적으로 함입된 것일 수 있고, 이는 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 화학적 또는 물리적으로 결합되어 속박되는 것이 아닌 자유로운 상태로 함입되는 것을 의미하는 것일 수 있다.
상기 제2 하이드로겔 입자의 평균 입자 크기는 10 ㎚ 내지 1000 ㎛일 수 있고, 구체적으로는 100 ㎚ 내지 100 ㎛ 일 수 있고, 더욱 구체적으로는 200 ㎚ 내지 10 ㎛ 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내에서 물리적으로 속박되지 않는 정도로 적절히 변경할 수 있다.
상기 제2 하이드로겔 입자는 건조 전 물을 포함하는 하이드로겔 복합체 전체 중량에 대하여 1 내지 15 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 구체적으로 3 내지 10 중량%로 포함되는 것일 수 있다.
상기 하이드로겔 복합체의 고형분 전체 중량에 대하여 제2 하이드로겔 입자는 10 내지 80 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로는 25 내지 65 중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로는 30 내지 55 중량%로 포함되는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는 최대 신율이 500 % 이상이고, 하기 식 1로 표시되는 가단성(malleability)이 1 미만의 값 가지는 것일 수 있다.
[식 1]
Figure 112020053533803-pat00003
(상기 식 1에서 A는 파단 응력, B는 탄성-변형이 플라스틱-변형으로 변하는 지점의 항복 응력을 나타내는 것이다.)
이는 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 화학적 또는 물리적으로 결합되지 않고, 자유로운 상태로 합임된 제2 하이드로겔 입자를 포함함으로써, 상기 제2 하이드로겔 입자가 외부의 스트레스를 흡수함에 따라 종래에 비하여 더욱 향상된 가단성(malleability) 및 신축성(stretchability)을 구현하는 것일 수 있다. 또한, 이러한 효과로 인해 신체의 굴곡진 부분에 자유롭게 적용 가능한 장점을 갖는다.
또한, 본 발명의 하이드로겔 복합체는 하기 식 2로 표시되는 자가치유력이 60 % 이상을 갖는 것일 수 있고, 이는 상기 제2 하이드로겔 입자가 제1 하이드로겔 고유의 자가치유력 특성을 저해하지 않는 것을 시사하는 것으로, 구체적으로 제2 하이드로겔 입자는 제1 하이드로겔의 망상 구조 내에서 독립적으로 거동하고, 제1 하이드로겔의 가역적 화학반응 보레이트-디올 콤플렉스 가교점이 유지됨에 따라 높은 자가치유력을 구현하는 것일 수 있다.
[식 2]
Figure 112020053533803-pat00004
(상기 식 2에서 C는 하이드로겔 복합체를 절단 후, 상온에서 재 접합한 뒤 1분 후의 인장 인성이고, D는 절단 이전의 인장 인성을 나타내는 것이다.)
본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 유효 성분을 더 포함하는 것일 수 있다.
　상기　유효 성분은 치료적, 예방적 또는 생물학적 효과를 가지는 소수성의 활성 약리 성분을 의미하는 것일 수 있고, 구체적으로 소수성인 화학약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자, 화장품의 사용되는 효능물질 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 A-Methapred, Ziagen (Abacavir sulfate), Abiraterone acetate (Zytiga), Abraxane, Isotretinoin (Absorica), Abstral (Fentanyl Sublingual Tablets), Acanya gel (Clindamycin phosphate 1.2% and Benzoyl Peroxide 2.5%), Precose (Acarbose), Zafirlukast (Accolate), AccuNeb (Albuterol sulfate inhalation solution), Quinapril hydrochloride (Accupril), Accutane (isotretinoin), Accuzyme (Papain and urea), Acebutolol hydrochloride (Sectral), Aceon(Perindopril erbumine), Acetadote (Acetylcystein injection), Tylenol (Acetaminophen), Acetaminophen, Isomethptene and Dicholraphenazone (Midrin), Acetazolamide, Acetic acid, Gantrisin (Acetyl sulfisoxazole pediztric suspension), Miochol-E (Acetylcholine chloride intraocular solution), Acetylcysteine (Acetadote), Aciphex (Rabeprazole sodium), Acitretin (Soriatane), Aclidinium bromide (Tudorza pressair), Acrivastin and pseudoephedrine hydrochloride (Semprex-d), Acthrel (Corticorelin ovine triflutate), Acticin (Permethrin), Aclidinium bromide (Tudorza Pressair), Fentanyl citrate (Actiq), Tetracycline periodontal (Actisite), Alteplase(Activase), ACTOPLUS MET(pioglitazone hydrochloride and metformin hydrochloride), Cyclosporine A, Donepezil Hydrochloride (Aricept) 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는 상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈에 의하여 유효 성분이 직·간접적으로 방출되는 것일 수 있다. 구체적으로 제1 하이드로겔의 팽윤시, 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부의 제2 하이드로겔 입자가 수팽윤하면서 직접적으로 유효 성분을 밀면서 방출되는 것일 수 있다. 또한, 제2 하이드로겔 입자가 제1 하이드로겔의 망상 구조로부터 제1 하이드로겔의 표면 방향으로 이동함에 따라 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어지는 것일 수 있다.
상기 제2 하이드로겔 입자의 이탈은 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 위치한 제2 하이드로겔 입자가 제1 하이드로겔의 표면 방향으로 이송하는 것을 의미하는 것일 수 있고, 상기 제2 하이드로겔 입자의 이송 및 이에 의하여 발생되는 유체의 유동에 의해 유효성분이 빠르게 방출되도록 유도되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체는 피부에 부착됨으로써 유효 성분을 피부로 신속하게 전달하는 약물전달용 경피 패치로 바람직하게 사용되는 것일 수 있다.
상기 경피 패치는 상술한 하이드로겔 복합체의 가단성(malleability) 및 신축성(stretchability)에 의하여 굴곡진 형태의 다양한 피부로의 적용이 용이하고, 또한, 상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부의 제2 하이드로겔 입자로 인하여, 습윤 조건에서의 제1 하이드로겔이 팽윤하는 경우, 제2 하이드로겔 입자의 신속한 이탈로 인하여 유도되는 유체의 흐름에 의해 빠른 유효 성분의 방출을 구현할 수 있어, 유효 성분의 신속한 경피로의 전달을 가능하게 하는 것이다.
이하, 본 발명의 일 양태에 따른 하이드로겔 복합체의 제조방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 하이드로겔 복합체의 제조방법은, 수용성 비닐계 중합체 및 수용성 아크릴계 단량체를 포함하는 중합성 수용액을 제조하는 제1단계; 상기 중합성 수용액을 중합하여, 제2 하이드로겔 입자가 분산된 고분자 분산액을 형성하는 제2단계; 및 상기 고분자 분산액에 포함되는 수용성 비닐계 중합체를 가교하는 제3단계; 를 포함하는 것일 수 있다.
상기 제1단계에서 중합성 수용액은 수용성 비닐계 중합체, 수용성 아크릴계 단량체, 가교제와 물을 혼합하여 제조하는 것일 수 있고, 상기 수용성 비닐계 중합체, 수용성 아크릴계 단량체, 가교제는 상술한 것과 동일한 물질을 사용할 수 있다.
상기 수용성 비닐계 중합체는 상기 중합성 수용액의 전체 중량에 대하여 1 내지 30 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 구체적으로는 5 내지 20 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 수용성 아크릴계 단량체는 상기 중합성 용액의 전체 중량에 대하여 1 내지 25 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 구체적으로는 5 내지 15 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 가교제는 상기 수용성 중합체의 전체 중량에 대하여 0.001 내지 1 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 상기 물은 수용성 전체 중량에 대하여 60 내지 90 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 중합성 수용액은 공지된 중합 개시제를 더 포함할 수 있으며, 상기 중합 개시제로는 아조 화합물, 퍼옥시드 화합물 또는 레독스(redox) 화합물의 일종 또는 이종 이상을 사용할 수 있다.
상기 아조 화합물로는 2,2-아조비스이소부티로니트릴, 2,2-아조비스 2-메틸 부티로니트릴, 2,2-아조비스 2-히드록시메틸 프로피오 니트릴 또는 디메틸-2,2-아조비스 2-메틸 프로피오네이트 등과 같은 아조 화합물, 디아실 퍼옥시드, 퍼옥시 디카보네이트 또는 퍼옥시에스테르 등과 같은 유기 과산화물이나, 과황산 칼륨, 과황산 암모늄 또는 과산화 수소 등과 같은 무기 과산화물 또는 과산화물과 환원제를 병용하여 사용하는 레독스(redox) 화합물 등의 일종 또는 이종 이상의 혼합을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 환원제는 테트라메틸에틸렌디아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 니트릴로트리스(프로피온아미드) 및 디메틸아미노프로피오니트릴 등의 선택되는 것일 수 있다.
상기 중합 개시제는 상기 수용성 중합체 전체 중량에 대하여 0.01 내지 1 중량%로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제2단계는 상기 제1단계에서 제조된 중합성 수용액을 중합하여, 입자 형태의 수팽윤성 아크릴계 가교 중합체인 제2 하이드로겔 입자가 형성된 고분자 분산액을 형성하는 것일 수 있다.
상기 중합 방법은 공지된 중합방법이면 제한없이 사용될 수 있고, 구체적으로 용액 중합(solution polymerization), 광 중합(photo polymerization), 괴상 중합(bulk polymerization), 현탁 중합(suspension polymerization) 또는 유화 중합(emulsion polymerization) 등에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 중합은 40 ℃ 내지 90 ℃의 반응 온도에서 6 시간 내지 24 시간 동안 반응시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제3단계는 상기 제2단계에서 제조된 고분자 분산액에 상술한 보레이트염을 추가하여, 수용성 비닐 중합체를 가교하는 단계로, 상기 보레이트염은 수용성 비닐 중합체의 4개의 수산기(-OH)와 수소결합을 이루어, 보레이트-디올 콤플렉스 가교점을 형성함으로써 제1 하이드로겔 망상 구조를 구현하는 것일 수 있다. 상기 보레이트염은 서로 다른 제2 하이드로겔 입자들 간에서는 실질적으로 반응하지 않아, 보레이트-디올 콤플렉스 가교점을 형성하지 않는다. 이는 상기 수용성 비닐 중합체의 수산기와 보레이트의 수소결합은 6-membered ring 을 형성하여 열역학적으로 안정한데 반해, 상기 제2 하이드로겔 입자들과의 보레이트의 수소 결합은 열역학적으로 불안정한데서 기인하는 것이다.
상기 제1단계 내지 제3단계 이후, 건조하여 펠렛화하는 제4단계를 더 포함하는 것일 수 있고, 상기 제4단계는, 제조된 하이드로겔 복합체를 다양한 형태로 성형한 후, 건조함으로써 펠렛화하는 것일 수 있다.
상기 건조는 공지된 건조 방법을 제한 없이 사용할 수 있으며, 건조 후 잔류 수분 함량이 0.1 내지 15 중량%일 수 있고, 바람직하게는 10 중량% 미만일 수 있고, 더욱 바람직하게는 5 중량% 미만일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하 실시예 및 비교예를 바탕으로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 하나의 예시일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 비교예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실험 방법]
1. 기계적 특성 측정
하이드로겔 시편을 직사각형 모양(20 mm long, 10 mm wide, and 3 mm thick)으로 재단하고 인장시험기 (universal testing machine (UTM, Instron 5943, UK))를 이용하여 실온에서 50-N load cell하에서 100 mm/min의 속도로 당기면서 항복응력, 파단응력, 신율, 인장인성을 측정하였다.
[식 1]
Figure 112020053533803-pat00005
(상기 식 1에서 A는 파단 응력, B는 탄성-변형이 플라스틱-변형으로 변하는 지점의 항복 응력을 나타내는 것이다.)
2. 자가치유력 평가
자가치유력은 직사각형 모양의 하이드로겔 시편을 blade로 절단한 후 절단된 면을 맞대고 실온에서 1분 후에 측정된 인장인성대비 손상전의 인장인성의 비율 퍼센트로 정량화하였다.
[식 2]
Figure 112020053533803-pat00006
(상기 식 2에서 C는 하이드로겔 복합체를 절단 후, 상온에서 재 접합한 뒤 1분 후의 인장 인성이고, D는 절단 이전의 하이드로겔 복합체의 인장 인성을 나타내는 것이다.)
3. 약물 모형 방출 거동 관찰
약물 모형으로서 나일레드가 담지된 하이드로겔 시편을 사용하여, 각각의 시편을 슬라이드 글라스 위에서 물과 닿게 하여, 계면에서의 나일레드 모형 약물의 방출 거동을 광학 현미경을 이용해 관찰하였다.
4. 약물 모형의 방출 거동 정량적 측정
약물 모형의 방출 거동에 대한 정량적 분석을 하기 위하여 UV/vis 분광법을 이용하여 서로 다른 두 종류의 하이드로겔 시편에 담지된 약물 모형의 방출 거동에 대한 객관적인 수치를 얻었다. 구체적인 실험 방법으로서, 1 g의 하이드로겔 복합체 시편을 20 g의 증류수에 담가둔 후에, 3, 10, 20 분 후에 각각 1 ml 만큼의 부분 표본을 채집한 후, 부분 표본들은 나일레드의 형광 특성을 발현시키고, 제2 하이드로겔 입자에 의한 탁도의 영향을 없애기 위해 각각 아세톤에 의하여 200배씩 희석하였다. 나일레드의 정량적 방출량은 525 nm의 파장에서 UV/vis 분광법에 의해 분석하였고, 또한 UV/vis 분광법에 의해 얻은 자외선 흡광도를 나일레드의 농도로 변환하기 위하여, 0.1, 0.033, 0.01, 0.0033 wt%의 농도로 아세톤에 녹인 나일레드 용액을 UV/vis 분광법으로 분석하여, 자외선 흡광도-나일레드 농도 간의 관계를 분석할 수 있는 보정곡선을 얻은 후, 이를 이용하여 정량적 측정을 하였다.
5. 조직독성 시험
하이드로젤 샘플을 수컷 Sprague-Dawley 쥐 (8주령, 250-300 g, 5마리)의 조직에 이식하였다. 쥐들은 조절된 온도/습도 제어실 (22 ° C, 50 %)에서 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 근육내 주사로 마취 후 조직을 절개하여 샘플을 이식한 후 절개된 피부를 봉합사로 꿰매고 포비돈으로 소독하였다. 12 주 동안 생장 후 조직학적 분석을 위해 안락사 시켰다. 국제표준 기준 (ISO 10993-6, Annex A)에 따라 병리학자가 조직학적 평가를 수행하였다.
6. 피부 자극 시험
토끼의 등 부위의 털을 가로세로 약 10 cm 정도의 크기로 제모한 후 척추를 중심으로 왼쪽은 시험물질 적용부위, 오른쪽은 대조물질 적용 부위로 하고, 각 적용부위에 하이드로겔 시편(2.5 cm × 2.5 cm)을 부착하였다. 시편의 적용부위는 1시간, 24시간, 48시간, 72 시간이 지난 후의 피부상태를 관찰하여, 홍반 및 부종 등이 발생하는지 확인하였다. “T”는 “테스트 샘플”을 나타내는 것으로, 하이드로겔 시편(2.5 cm × 2.5 cm)을 부착하고, “C”는 “음성 대조군 샘플”을 나타내고, 거즈 패치(2.5 cm × 2.5 cm)를 부착하였다. 또한 “L”은 토끼 등의 “왼쪽”을 나타내는 것이다.
[실시예 1]
하이드록시에틸 메타크릴레이트(hydroxylethyl metacrylate, HEMA) 4.5 g과 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA) 6.0 g을 증류수 49.5 g에 투입한 후, 90 °C 온도에서 용액이 투명 하고 균일해질 때까지 강하게 교반한다. 가교제로 N’,N’-메틸렌비스아크릴아미드(N,N-Methylenebisacrylamide, MBA) 0.003 g를 넣고 1시간 가량 교반하고, 반응 촉진제로 과황산암모늄(Ammonium persulfate, APS) 0.014 g과 테트라메틸에틸렌디아민(N,N,N,N-Tetramethylethylenediamine, TEMED) 30 μL를 용액에 투입한 다음 1시간 교반하여, 중합성 수용액을 제조한다.
상기 중합성 수용액을 60 °C 오븐에서 12시간 정도 자유 라디칼 중합을 진행시켜서 고분자 분산액을 제작한다.
이후 제조된 고분자 분산액에 붕사(borax, 시그마 알드리치 S9640 제품) 0.48 g를 첨가하여 H43-sol 콜로이드 서스펜션 사이의 가역적인 화학적 가교를 형성함으로써 전체 고형분 함량 대비 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(PHEMA) 입자 함량이 43%인 하이드로겔 시편(H43-gel)을 제조하였다.
[비교예 1]
상기 실시예 1의 중합성 수용액에서 폴리비닐알코올(PVA)를 사용하지 않고, 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA) 10.5 g, N’,N’-메틸렌비스아크릴아미드(MBA) 0.007 g, 과황산암모늄(APS) 0.032 g과 테트라메틸에틸렌디아민(TEMED) 70 μL를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하여 시편(H100-gel)을 제조하였다.
[비교예 2]
폴리비닐알코올(PVA) 10.5 g을 증류수 49.5 g에 투입한 후, 90 °C 온도에서 용액이 투명 하고 균일해질 때까지 강하게 교반하여 중합성 수용액을 제조한다. 상기 제조된 중합성 수용액에 붕사(borax) 0.48 g를 첨가하여 가역적인 화학적 가교를 형성함으로써 하이드로겔 시편(H0-gel)을 제조하였다.
[비교예 3]
상기 실시예 1의 중합성 수용액에서 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA) 대신 아크릴아미드(Acrylamide, AAm) 4.5 g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하여, 하이드로겔 시편(PAAm/PVA gel)을 제조하였다.
상기 실시예1 및 비교예들에 대해 하기와 같이 특성을 평가하였다.
[실험예 1] 하이드로겔 형성 유무 및 보레이트-디올(borate-diol) 콤플렉스 가교점 형성 유무 측정
상기 실시예 1 및 비교예들에서 제조한 시편의 실제 하이드로겔의 형성 유무, 가단성(식 1), 자가치유 특성(식 2), 인장 신축성을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 상기 실시예 1과 비교예 1 및 2에서 제조한 시편의 11B NMR을 측정하여 도 2에 나타내었고, 인장 시험 결과를 도 5에 나타내었다.
구분 실시예1
(H43-gel)		 비교예1
(H100-gel)		 비교예2
(H0-gel)		 비교예3
(PAAm/PVA gel)
하이드로겔 형성 유무 O X O O
파단응력(A)
(단위: kPa)		 2.0 - 56 40.2
초기 변형 항복응력(B)
(단위: kPa)		 3.6 - 29.8 3.4
[식 1]
Figure 112020053533803-pat00007
 0.56 - 1.88 11.8
[식 2]
Figure 112020053533803-pat00008
(%)		 74 - 54 3.4
인장 신축성(단위: %) 3300 - 430 790
상기 표 1 및 도 2에서와 같이 비교예 1의 경우, 하이드로겔이 형성되지 않았고, 11B NMR spectra에서도 실시예 1과 비교예 2가 17 ppm 부근의 피크가 관찰된 것과 달리, 비교예 1은 17 ppm 부근의 피크가 관찰되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이는 보레이트-디올 콤플렉스가 폴리비닐알코올(PVA)의 디올(diol)과만 보레이트-디올(borate-diol) 콤플렉스를 형성하고, 폴리 하이드록시에틸 메타크릴레이트(PHEMAM)의 디올(diol)과는 보레이트-디올(borate-diol) 콤플렉스를 형성하지 않아, 하이드로겔이 형성되지 않는 것을 시사하는 것이다.
또한, 실시예 1의 경우, 물리적 특성이 비교예 2 및 비교예 3에 비하여 현저히 향상된 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로 인장 신축성이 500 % 이상의 고신율을 가지고, 식 1 값이 1 미만으로 가단성이 현저히 우수한 것을 알 수 있었다. 이러한 특성으로 인해 종래의 하이드로겔 보다 쉬운 물리적 변형을 통해 사용자가 원하는 신체 부위 피부에 밀착 적용이 용이하며, 편의성을 향상시킬 수 있는 장점을 갖는 것이다.
도 5 및 상기 표 1에서와 같이, 1분 이내의 자가치유성능에서 실시예 1의 경우, 비교예 2에 비하여 약 1.5배 이상이고, 비교예 3에 비하여는 20배 이상인 것을 확인할 수 있었다. 이를 PHEMA 입자를 함유하여도, PVA 하이드로겔의 보레이트-디올 콤플렉스 가교점에 영향을 미치지 않으면서, 외부의 스트레스를 흡수하여 하이드로겔 복합체의 자가치유성능을 더욱 향상시키는 것을 알 수 있다.
[실험예 2] 약물(나일레드, NR) 방출 거동 관찰
상기 실시예 1 및 비교예 2에서 가교 이전에 1 wt% 농도의 나일레드(Nile red)를 각각 넣고 균일하게 혼합한 후, 붕사를 넣고 가교한 하이드로겔 시편의 약물 방출 거동을 도 3(b) 및 도 3(c)에 나타내었다. 또한, 상기 제조한 하이드로겔 시편을 건조하여 나일레드가 담지된 펠렛 형태의 하이드로겔 시편을 슬라이드 글라스 위에서 물과 닿게 하여, 계면에서의 나일레드의 방출 거동을 광학 현미경을 이용하여 관찰한 것을 도 3(a)에 나타내었다.
도 3(a)에서와 같이, PHEMA 입자를 포함하는 실시예 1의 경우, 하이드로겔 펠렛이 물에 의해 팽윤이 됨과 동시에 약 1 분 이내에 나일레드들이 PHEMA 입자의 팽윤 및 이동에 의해 밀려나면서 하이드로겔의 망상 구조 바깥으로 빠져나오는 것을 관찰할 수 있었다. 반면, 비교예 2의 경우, 하이드로겔의 팽윤에만 의존하여, 하이드로겔 망상 구조의 공간이 나일레드의 크기 보다 훨씬 넓어졌을 때만 방출이 일어나, 실시예 1에 비하여 현저히 감소된 속도로 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 3(b) 및 도 3(c)에서도, 실시예 1의 경우, 비교예 2에 비하여 나일레드의 방출 속도가 현저히 향상된 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 3]
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에서 붕사를 넣어 가교 이전에 1 wt% 농도의 나일레드(Nile red)를 각각 넣고 균일하게 혼합한 후, 붕사를 넣고 가교하여, 나일레드가 담지된 하이드로겔 시편을 각각 제조하였다.
상기 각각의 하이드로겔 시편의 약물 방출의 정량적 특성을 하기 표 2 및 표 3에 나타내었다.
하기 표 2는 하이드로겔 시편의 팽윤시 각 3분, 20분 동안 방출되는 나일레드의 양을 나타낸 것이다.
나일레드 방출량 (단위: mg)
3분 동안
방출량		 비교예2 대비 상대량 20분 동안 방출량 비교예2 대비
상대량
실시예 1
(H43-gel + NR)		 0.564 25 2.20 78
비교예 2
(H0-gel + NR)		 0.0226 - 0.0281 -
비교예 3
(PAAm/PVA gel + NR)		 0.0150 0.66 0.0188 0.67
상기 표 2에서와 같이, 실시예 1의 경우, 비교예 2 및 비교예 3에 비하여 3분 및 20분 동안 방출되는 나일레드의 양이 현저히 많은 것을 알 수 있다. 또한, PHEMA 입자를 포함하는 실시예 1의 경우, 비교예 3에 비하여 현저히 향상된 방출량을 보이는 것을 확인할 수 있다. 이는 실시예 1의 하이드로겔 시편내의 PHEMA 입자가 약물 방출을 더욱 신속하게 수행할 수 있도록 하는 것을 나타내는 것이다. 하기 표 3은 실시예 1과 비교예2의 나일레드 방출량을 시간에 따라 비교하여 나타낸 것이다.
나일레드 방출량(단위: mg)
시간(분) 실시예1
(H43-gel + NR)		 비교예2
(H0-gel + NR)		 방출속도 차이
0 0 0 -
3 0.564 0.0226 25배
10 1.48 0.0288 51배
20 2.20 0.0281 78배
상기 표 3에서와 같이, PHEMA 입자를 포함하는 실시예 1의 경우, PHEMA 입자를 포함하지 않는 비교예 2에 비하여, 시간에 따른 나일레드 방출량이 현저히 높은 것을 알 수 있고, 방출속도 및 효율이 시간에 따라 증가함을 알 수 있다.
[실험예 4] 경피 상에서의 약물 방출 거동 관찰
경피 상에서의 약물 방출 거동을 관찰하기 위하여, 상기 실험예 3에서 제조한 나일레드를 담지한 실시예 1 및 비교예 2의 하이드로겔 시편 1 g씩을 물로 적신 돼지의 피부 위에 얹어둔 후, 1시간 동안 하이드로겔의 팽창 및 나일레드 입자의 방출을 유도하였다. 이후, 돼지 피부 표면에 아세톤을 떨어뜨려 나일레드 입자들을 녹인 후, 365 nm 파장의 UV 형광을 이용하여 돼지 피부의 표면을 관찰한 것을 도 4에 나타내었다.
도 4에서와 같이, 실시예 1의 경우, 약물 방출이 매우 신속하게 이루어지는 것을 확인할 수 있었다. 이에 반해 비교예 2의 경우, 약물 방출이 전혀 되지 않아 UV 형광 조건에서 나일레드의 방출이 이루어 지지 않은 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 5] 생체적합성 측정
생체적합성을 측정하기 위하여, 상기 실험예 1에서 사용한 실시예 1 및 비교예 2의 하이드로겔 시편을 이용하여 조직독성 시험 및 피부 자극 시험을 하여 도 6에 나타내었다.
상기 조직 독성 실험은 ISO 10993-6 Annex A 규격에 따라 평가였다. 도 6의 조직 독성 실험 결과에서와 같이, 실시예 1의 하이드로겔 시편의 경우, 염증 세포를 거의 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었고, 이에 반하여 잔류 용매로 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)를 함유하는 폴리우레탄 필름인 비교군의 경우, 염증 세포가 많은 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 6의 피부 자극 시험에서도, 실시예 1의 하이드로겔 시편의 경우, 피부에서 아무런 자극이 없는 것을 확인하였다.
즉, 실시예 1의 경우, 높은 수준의 생체 적합성을 나타내는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 일 양태에 따른 실시예 1은 상기 실험예들에서 살핀바와 같이, 제1 하이드로겔의 망상 구조 내에 제2 하이드로겔 입자가 내포되어, 빠른 약물 방출이 가능하고, 우수한 가단성 및 신축성을 가지는 점을 알 수 있었다.
즉, 본 발명의 하이드로겔 복합체는 팽윤시 신속한 유효 성분의 방출이 가능하고, 다양한 형태로의 손쉬운 적용이 가능하며, 경피 패치 외에도 다양한 분야로의 적용이 가능함을 시사하는 것이다.
이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.
따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 수용성 비닐계 중합체로부터 유래된 제1 하이드로겔; 및
    상기 제1 하이드로겔의 망상 구조 내부에 함입되고, 1차 알코올계 반복단위로 이루어진 수팽윤성 아크릴계 가교 중합체를 포함하는 제2 하이드로겔 입자; 를 포함하는 하이드로겔 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 비닐계 중합체의 반복단위는 2차 알코올을 포함하는 하이드로겔 복합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1 하이드로겔은 보레이트-디올 콤플렉스 가교점을 포함하는 하이드로겔 복합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제2 하이드로겔 입자는 제1 하이드로겔 망상 구조 내부에 물리적으로 함입된 것인 하이드로겔 복합체.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제2 하이드로겔 입자는 평균 입경이 200 ㎚ 내지 10 ㎛인 하이드로겔 복합체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 하이드로겔 복합체는 최대 신율이 500 % 이상이고, 하기 식 1을 만족하는 것인 하이드로겔 복합체.
    [식 1]
    Figure 112021131905534-pat00009

    (상기 식 1에서 A는 파단 응력, B는 탄성-변형이 플라스틱-변형으로 변하는 지점의 항복 응력을 나타내는 것이다.)
  9. 제1항에 있어서,
    상기 하이드로겔 복합체는 하기 식 2로 표시되는 자가치유력이 60 % 이상인 것인 하이드로겔 복합체.
    [식 2]
    Figure 112021131905534-pat00010

    (상기 식 2에서 C는 하이드로겔 복합체를 절단 후, 상온에서 재 접합한 뒤 1분 후의 인장 인성이고, D는 절단 이전의 하이드로겔 복합체의 인장 인성을 나타내는 것이다.)
  10. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항의 하이드로겔 복합체; 및 유효 성분; 을 포함하는 하이드로겔 복합체.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 제1 하이드로겔의 팽윤시 망상 구조 내부로부터 제2 하이드로겔 입자의 이탈로부터 발생하는 유체의 유동에 의해 유효 성분의 빠른 방출이 이루어지는 것인 하이드로겔 복합체.
  12. 제10항의 하이드로겔 복합체를 포함하는 약물전달용 경피 패치.
  13. 수용성 비닐계 중합체 및 수용성 아크릴계 단량체를 포함하는 중합성 수용액을 제조하는 제1단계; 및
    상기 중합성 수용액을 중합하여, 상기 아크릴계 단량체의 가교 중합체를 포함하는 제2 하이드로겔 입자가 분산된 고분자 분산액을 형성하는 제2단계; 를 포함하는 제1항의 하이드로겔 복합체의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 고분자 분산액에 포함되는 수용성 비닐계 중합체를 가교하는 제3단계를 더 포함하는 하이드로겔 복합체의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 제3단계 이후, 건조하여 펠렛화하는 제4단계를 더 포함하는 하이드로겔 복합체의 제조방법.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR102104033B1 (ko) * 2019-02-15 2020-04-24 한국화학연구원 전도성 자가치유 하이드로겔

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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