CN112457245A - 7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，以对三氟甲基苯乙胺原料与TFAA经过氨基保护，关环，水解，溴代，脱溴插烯，脱氢芳构化得到7‑三氟甲基异喹啉，和NBS进行5位溴代得到5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉，与NH2Boc进行钯催化偶联和水解得到7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺。本发明为7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成提供了新的合成路线，本发明以对三氟甲基苯乙胺为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

Description

7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法。
背景技术
7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺是关揵的医药中间体。位于5位的氨基作为药效基团，在药物设计中可以改善药物候选分子的pH值，增加生物膜透过性。也可以通过酰胺化作用与各类分子进行连接，增强适用性。三氟甲基作为含氟取代基团的一种也具有很多优良特性。7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺在药物设计中有广泛的应用。因此Voight E A等人开发了苯并二氢吡喃脲类衍生物抑制了Transient receptor potential vanilloid-1（TRPV-1），通过抑制钙离子内流减少在不同炎症模型中的热痛觉增敏和减弱急性热伤害性感受。避免了TRPV1激动剂的副作用。其中7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺作为结构中的核心基团表现出良好的拮抗活性（Journal of medicinal chemistry, 2014, 57(17): 7412-7424）。2013年Subasinghe N L等人开发了新型的（1-环己基氮杂环丁烷-3-基）-酰基甘氨酰胺衍生物，用来拮抗C-C 趋化因子受体（CCR2），治疗多种与CCR2 相关的炎症介导的疾病，例如多发性硬化、动脉粥样硬化和哮喘等。其中芳基酰胺位置上7-三氟甲基异喹啉的替换对提升化合物选择性和抑制活性起明显作用。（Bioorganic & medicinalchemistry letters, 2013, 23(4): 1063-1069）正因为7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺作为优良的医药中间体，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。合成7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺，以此作为修饰基团去改善原有先导化合物的性质，从而得到高效的药物候选分子的研发工作具有重要的意义。
现阶段还未有7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，因此，有必要开发7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法。
发明内容
为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，包括以下步骤：
第一步：2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺的合成
以对三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生缩合反应，合成2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺；
第二步：2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成
以浓硫酸和醋酸的混合溶液作为反应溶剂，以第一步合成的2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛为原料发生关环反应，合成2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；
第三步：7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成
2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮在乙醇和碳酸钾水溶液中发生酰胺的水解反应，得到7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉；
第四步：7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成
7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应，待反应体系温度缓慢恢复至室温，加入30 % NaOH溶液继续反应，得到7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉；
第五步：7-三氟甲基异喹啉的合成
以二氧化锰作为氧化剂，7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉发生氧化脱氢芳构化，得到7-三氟甲基异喹啉；
第六步：5-溴-7-三氟甲基异喹啉的合成
以浓硫酸作为反应溶剂，7-三氟甲基异喹啉与N-溴代丁二酰亚胺发生5位选择性溴代，得到5-溴-7-三氟甲基异喹啉；
第七步：叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯的合成
5-溴-7-三氟甲基异喹啉与NH2Boc发生钯催化偶联，得到叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯；
第八步：7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成
在浓盐酸和甲醇混合溶液中，叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯发生水解反应，得到7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺。
进一步的，第一步反应结束后，向反应液中加入10 %盐酸溶液搅拌均匀，分离有机相，用10 %碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺。
进一步的，第二步反应结束后，向反应液中加入冰水，再用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，有机相中倒入饱和碳酸钠水溶液搅拌均匀，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮。
进一步的，第三步反应结束后，将乙醇蒸发去除，水相用DCM萃取多次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉。
进一步的，第四步反应结束后，分离混合液，用10%盐酸萃取有机相；水相用饱和碳酸钠水溶液调至pH=7-9，DCM萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉。
进一步的，第五步反应结束后，硅藻土抽滤反应液，乙酸乙酯淋洗滤饼，浓缩有机相，将其烘干得到粗品，再进一步柱层析纯化，得到7-三氟甲基异喹啉；柱层析纯化使用的洗脱剂为体积比为20/1的石油醚和乙酸乙酯。
进一步的，第六步反应结束后，加入冰水，用氨水将混合液调pH=7-9；乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到粗品，进一步柱层析纯化得到5-溴-7-三氟甲基异喹啉；柱层析纯化使用的洗脱剂为石油醚。
进一步的，第七步反应结束后，硅藻土抽滤反应液，旋干反应液得到粗品，进一步柱层析纯化得到叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯；柱层析纯化使用的洗脱剂为体积比为20/1的石油醚和乙酸乙酯。
进一步的，第八步反应结束后，旋干甲醇，用饱和碳酸钠水溶液将混合液pH调至碱性，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯。
有益效果：本发明公开了一种7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，为7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成提供了新的合成路线，本发明以对三氟甲基苯乙胺为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。
附图说明
图1 为本发明所述7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺合成的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明提供了一种7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成工艺，以对三氟甲基苯乙胺原料与TFAA经过氨基保护，关环，水解，溴代，脱溴插烯，脱氢芳构化得到7-三氟甲基异喹啉，和NBS进行5位溴代得到5-溴-7-三氟甲基异喹啉，与NH2Boc进行钯催化偶联和水解得到7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺，具体合成步骤如下所示，其反应式如图1所示。
第一步：2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺的合成
向200 mL的三口瓶中分别加入100 mL二氯甲烷（DCM），4-三氟甲基苯乙胺（10.5 g,55.6 mmol）和14 mL三乙胺（TEA），待混合液冷却到5℃左右，缓慢滴加三氟乙酸酐（TFAA）（15.2 g，72.0 mmol）,注意控制滴加速度，使得体系温度控制在10℃以下。滴加完毕，反应液缓慢恢复至常温并继续搅拌反应。反应由TLC监测，待反应完全后，反应液加入10%盐酸溶液100 mL并搅拌均匀，分离有机相，用10 %碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到15.7 g浅黄色固体化合物，产率98.9 %。该产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) , δ: 9.50 (s, 1H, -NH), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 2H, ArH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 3.47 (dd, J = 12.8 Hz, 6.8 Hz,2H, -CH2),2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H, -CH2); ESI + -MS, m/z: 286.1 [M + H]+。
第二步：2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成
200 mL的三口瓶中，加入50 mL浓硫酸，再缓慢加入50 mL乙酸进行混合，待混合液温度降至15 ℃以下，分别加入化合物2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺（12.2 g, 42.8mmol）和多聚甲醛（1.93 g，64.2 mmol）。常温搅拌反应。反应用TLC监测，待反应完全后，加入500 mL冰水，用乙酸乙酯（300 mL×3）萃取。合并有机相，有机相中倒入500 mL饱和碳酸钠水溶液搅拌均匀，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到黄色固体化合物12.6g，产率99.1 %。该产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ: 7.73 (d, J = 20.8 Hz, 1H, ArH), 7.57(d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 4.86 (d, J = 15.6Hz, 2H, -CH2), 3.84 (dd, J = 8.8 Hz, 5.6 Hz, 2H, -CH2), 3.08 ~ 2.94 (m, 2H, -CH2); ESI + -MS, m/z: 298.1 [M + H]+。
第三步：7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成
向500 mL三口瓶分别加入200 mL乙醇，化合物2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮（12.1 g, 40.7 mmol） 和50 mL碳酸钾水溶液（520 g/L），将反应体系加热至回流并搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，将乙醇蒸发移去，水相用DCM（100 mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到浅黄色液体化合物7.71 g，产率94.1%。该产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)，δ: 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.27 (d,8.0 H, ArH), 3.89 (s, 2H, -CH2), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H, -CH2), 2.74 (t, J =5.8 Hz, 2H, -CH2); ESI + -MS, m/z: 202.1 [M + H]+。
第四步：7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成
向500 mL三口瓶中分别加入化合物7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉（11.2 g, 55.7mmol）和DCM 100 mL，将混合液降温至0℃，分批加入NBS（10.9 g, 61.3 mmol），搅拌反应2h。然后待反应体系温度缓慢恢复至室温，加入30 mL 30 % NaOH溶液，室温继续搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，分离混合液，用10%盐酸（100 mL×1）溶液萃取有机相；水相用饱和碳酸钠水溶液调至pH=7～9，DCM（200 mL×2）萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干。得到化合物橘黄色固体9.19 g，产率82.9 %。该产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ: 8.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.79 (s,1H, ArH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H,ArH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 3.74～3.63 (m, 2H, -CH2)，2.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H, ArH); ESI + -MS, m/z: 200.1 [M +H]+。
第五步：7-三氟甲基异喹啉的合成
在500 mL三口瓶中，将化合物7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉（10.5 g, 52.8 mmol）溶入130 mL甲苯溶液中，加入二氧化锰（41.3 g, 475 mmol），溶液加热至回流并搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，硅藻土抽滤反应液，乙酸乙酯（200 mL）淋洗滤饼，浓缩有机相。烘干得到粗品，进一步柱层析纯化（洗脱剂：V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=20/1），得到化合物黄色固体5.93 g，产率57.1 %。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ: 9.53 (s, 1H, ArH), 8.73-8.62 (m, 2H,ArH), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.98 (d,J = 5.6 Hz, 1H); ESI + -MS, m/z: 198.1 [M + H]+。
第六步：5-溴-7-三氟甲基异喹啉的合成
250 mL三口瓶中，加入化合物7-三氟甲基异喹啉（10.1 g, 51.3 mmol），溶入浓硫酸200 mL，反应体系升温至75℃，分批加入NBS（11.9 g, 66.7 mmol）并搅拌反应。TLC监测反应，待反应结束，加入冰水600 mL,用氨水将混合液调pH=7~9。乙酸乙酯（300 mL×3）萃取混合液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到粗品，进一步柱层析纯化（洗脱剂：石油醚），得到化合物淡黄色固体10.1 g，产率71.4%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H, ArH), 8.85 (d, J = 5.6 Hz,1H, ArH), 8.78 (s, 1H, ArH), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.06 (d, J = 6.0Hz, 1H, ArH); ESI + -MS, m/z: 277. [M + H]+。
第七步：叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯的合成
500 mL三口瓶中，将化合物5-溴-7-三氟甲基异喹啉（20.1 g, 72.8 mmol）溶入1,4-二氧六环200 mL，分别加入碳酸铯（47.3 g, 145.7 mmol），NH2Boc（9.37 g, 80.1 mmol)，Pd(OAc)2（2.01 g, 8.97 mmol），Xantphos（4.02 g, 6.96 mmol），反应体系升温至101℃并搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，混合液冷却至室温，硅藻土抽滤反应液，旋干反应液得到粗品，进一步柱层析纯化（洗脱剂：V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=20/1），得到化合物8黄色固体16.1 g，产率70.8%。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ: 9.57 (s, 1H,-NH), 9.31 (s, 1H, ArH),8.77 (s, 1H, ArH), 8.67 (s, 1H, ArH), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.05(dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H, ArH), 1.51 (s, 9H,-CH3); ESI + -MS, m/z: 312.0 [M +H]+。
第八步：7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成
250 mL三口瓶中，将化合物8（16.1 g，51.6 mmol）溶入甲醇48 mL和浓盐酸112 mL的混合溶液中，混合液常温搅拌反应。TLC监测反应，待反应完全后，旋干甲醇，用饱和碳酸钠水溶液将混合液pH调至碱性，乙酸乙酯（150 mL×3）萃取水相，合并有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到化合物9黄色产物10.2 g，产率93.2 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H, ArH), 8.54 (d, J = 5.9 Hz,1H, ArH), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.65 (s, 1H, ArH), 7.01 (d, J = 1.5Hz, 1H, ArH), 6.51 (s, 2H,-NH2); ESI + -MS, m/z: 213.1 [M + H]+。

Claims (9)

1. 7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺的合成
以对三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生缩合反应，合成2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺；
第二步：2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成
以浓硫酸和醋酸的混合溶液作为反应溶剂，以第一步合成的2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛为原料发生关环反应，合成2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；
第三步：7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成
2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮在乙醇和碳酸钾水溶液中发生酰胺的水解反应，得到7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉；
第四步：7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成
7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应，待反应体系温度缓慢恢复至室温，加入30 % NaOH溶液继续反应，得到7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉；
第五步：7-三氟甲基异喹啉的合成
以二氧化锰作为氧化剂，7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉发生氧化脱氢芳构化，得到7-三氟甲基异喹啉；
第六步：5-溴-7-三氟甲基异喹啉的合成
以浓硫酸作为反应溶剂，7-三氟甲基异喹啉与N-溴代丁二酰亚胺发生5位选择性溴代，得到5-溴-7-三氟甲基异喹啉；
第七步：叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯的合成
5-溴-7-三氟甲基异喹啉与NH2Boc发生钯催化偶联，得到叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯；
第八步：7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成
在浓盐酸和甲醇混合溶液中，叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯发生水解反应，得到7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺。
2. 根据权利要求1所述的7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，第一步反应结束后，向反应液中加入10 %盐酸溶液搅拌均匀，分离有机相，用10 %碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到2,2,2-三氟-N-（4-三氟甲基）苯乙酰胺。
3.根据权利要求1所述的7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，第二步反应结束后，向反应液中加入冰水，再用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，有机相中倒入饱和碳酸钠水溶液搅拌均匀，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到2,2,2-三氟-1-[7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮。
4.根据权利要求1所述的7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，第三步反应结束后，将乙醇蒸发去除，水相用DCM萃取多次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到7-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉。
5.根据权利要求1所述的7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，第四步反应结束后，分离混合液，用10%盐酸萃取有机相；水相用饱和碳酸钠水溶液调至pH=7-9，DCM萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到7-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉。
6.根据权利要求1所述的7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，第五步反应结束后，硅藻土抽滤反应液，乙酸乙酯淋洗滤饼，浓缩有机相，将其烘干得到粗品，再进一步柱层析纯化，得到7-三氟甲基异喹啉；柱层析纯化使用的洗脱剂为体积比为20/1的石油醚和乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，第六步反应结束后，加入冰水，用氨水将混合液调pH=7-9；乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到粗品，进一步柱层析纯化得到5-溴-7-三氟甲基异喹啉；柱层析纯化使用的洗脱剂为石油醚。
8.根据权利要求1所述的7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，第七步反应结束后，硅藻土抽滤反应液，旋干反应液得到粗品，进一步柱层析纯化得到叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯；柱层析纯化使用的洗脱剂为体积比为20/1的石油醚和乙酸乙酯。
9.根据权利要求1所述的7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法，其特征在于，第八步反应结束后，旋干甲醇，用饱和碳酸钠水溶液将混合液pH调至碱性，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到叔丁基（7-三氟甲基）异喹啉-5-氨基甲酸酯。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080578A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaromatic urea derivatives as vr-1 receptor modulators for treating pain

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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