CN112409448B - Hla-a1101限制性ecm1特异性ctl表位肽及其制备方法与用途 - Google Patents
Hla-a1101限制性ecm1特异性ctl表位肽及其制备方法与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112409448B CN112409448B CN201910766974.3A CN201910766974A CN112409448B CN 112409448 B CN112409448 B CN 112409448B CN 201910766974 A CN201910766974 A CN 201910766974A CN 112409448 B CN112409448 B CN 112409448B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- epitope peptide
- hla
- ecm1
- ctl epitope
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 94
- 102100031758 Extracellular matrix protein 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 101000866526 Homo sapiens Extracellular matrix protein 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 39
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 16
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 24
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- WTEACWBAULENKE-SRVKXCTJSA-N Cys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WTEACWBAULENKE-SRVKXCTJSA-N 0.000 abstract description 3
- ICRKQMRFXYDYMK-LAEOZQHASA-N Gln-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ICRKQMRFXYDYMK-LAEOZQHASA-N 0.000 abstract description 3
- LEDRIAHEWDJRMF-CFMVVWHZSA-N Ile-Asn-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LEDRIAHEWDJRMF-CFMVVWHZSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000011786 HLA-A Antigens Human genes 0.000 abstract 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 abstract 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 16
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 10
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 101100536885 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) THI5 gene Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBVVGPMIPAZFAW-RZVRUWJTSA-N (2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 FBVVGPMIPAZFAW-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- YOJXPNNNKZABFE-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O YOJXPNNNKZABFE-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 150000001507 asparagine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明为一种HLA‑A1101限制性CTL表位肽，用于激活DC细胞产生或扩增特异性T细胞群。两条表位肽分别具有下列氨基酸序列为：QY‑9，Gln Val Asn Cys Phe Asn Ile Asn Tyr；NK‑9，Asn Ile Ser Ser Thr Ser Glu Pro Lys。该发明通过使用计算机预测,能与MHC‑I类分子HLA‑A1101特异性结合的,ECM1特异性CTL表位肽，并诱导其识别特异性肿瘤相关抗原的T细胞，增强了T细胞群治疗效应，而产生显著的抗肿瘤免疫反应，可有效应用于肿瘤免疫治疗技术领域中。
Description
技术领域
本发明属于及肿瘤免疫治疗技术领域的多肽技术领域，其中涉及一种MHC-I类限制性抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞（CTL）优势表位肽及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是世界最严重的公共卫生问题，在死亡的960万癌症患者中，亚洲则占了近60%，且发病率和死亡率均呈逐年递增趋势。免疫疗法一直备受关注，其中以树突状细胞（DC）负载抗原为基础构建治疗性DC免疫细胞介导的肿瘤免疫治疗研究，一直是肿瘤免疫疗法的热点。ECM1是与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关的分泌型蛋白分子，HLA-A1101(人类白细胞抗原)限制性ECM1特异性CTL表位肽能与人MHC-I类（主要组织相容性复合体）分子的结合位点进行结合、并激活特异性的CTL。
本项目研发的CTL表位肽-DC免疫细胞疗法，是利用原创性发现的肿瘤相关抗原CTL表位肽修饰DC，使DC具有HLA-A1101分子限制性诱导CD8+ T细胞成为具有记忆和靶向杀伤肿瘤细胞的CTL，其可靶向杀伤表位肽源头蛋白高表达的肿瘤细胞。该项目具有良好的应用前景，对提高肿瘤癌患者的治愈率、生存期和生活质量具有重要的理论意义和临床实用价值，并有望为乳腺癌和肺癌患者提供新的安全有效的临床免疫治疗手段。
发明内容
本发明的第一目的在于提供能够有效激发 CTL 介导的特异性细胞免疫应答、从而发挥抗肿瘤效能的两种HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽QY-9和NK-9，氨基酸序列分别如SEQ No.1和SEQ No.2所示。
本发明的第二目的在于提供HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽QY-9/ NK-9的制备方法，包括以下步骤：
（1）表位肽粗品的制备
按照表位肽序列使肽链从羧基端向氨基端延伸，合成后,选用TFA/DCM进行切割，表位肽收集液在常温下减压干燥，然后用预冷乙醚沉淀，抽滤后即得；
（2）表位肽粗产品的纯化
将表位肽粗品用DMS0 溶解后，用水稀释后经 0.22um 纤维膜过滤，然后经HPLC（高效液相色谱法）纯化并进行纯度分析和相对分子质量测定，得纯度均在95%以上表面肽；
（3）表面肽的保存
制得的表面肽经冻干处理后放于-70℃保存、备用。
所述HPLC纯化中，流动相选用含0.1%TFA水溶液和含0.1%TFA乙氰溶液，表面肽的纯化选用C18制备柱(美国Waters公司，7.0um，100A，7.8mm×150mm)。
所述纯度分析中，选用C18 分析柱(美国Waters公司，5.0um，100A，3.9mm×150mm)。
所述相对分子质量测定在API 2000型(美国Waters公司)质谱仪上按常规方法进行。
本发明的第三目的在于提供所述表面肽QY-9和NK-9在制备抗肿瘤药物中的用途。
所述抗肿瘤药物的剂型优选为注射剂。
本发明的第四目的在于提供所述表面肽QY-9和NK-9在制备检测、预防肿瘤性疾病疫苗中的应用。
所述的HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽QY-9和NK-9可通过人工合成、原核细胞或真核细胞表达出纯化而获得。
本发明的有益效果在于：（1）本发明提供了HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽，该表位能够以高亲和力结合MHC-I类分子，其稳定复合物可诱导肽特异性的 CTL 免疫应答，并刺激肽特异性CTL 分泌高水平的 IFN-γ，从而对肿瘤细胞产生特异性杀伤效应。
（2）本发明公开了肿瘤相关抗原的HLA-A1101限定性 CTL 优势表位肽，该 CTL可刺激肽特异性CTL分泌高水平 IFN-γ，诱导特异性的CTL免疫应答，在肿瘤免疫治疗领域具有很好的应用前景。
（3）本发明提供的HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽，根据表位肽与MHC-I类分子相互作用机理，并能激活特异性T淋巴细胞的特性而鉴定为有效的表位肽，同时两条表位肽长度分别仅为9个氨基酸序列，易于体外合成，方便于临床应用。
附图说明
图1为QY-9的空间结构模拟图。
图2为NK-9的空间结构模拟图。
图3为QY-9和MHC-I分子结合的空间结构模拟图。
图4为NK-9和MHC-I分子结合的空间结构模拟图。
图5为QY-9的质谱分析图。
图6为NK-9的质谱分析图。
图7为QY-9的高效液相色谱法分析图。
图8为NK-9的高效液相色谱法分析图。
图9为QY-9和NK-9负载的DC诱导前后，T淋巴细胞的INF-γ分泌变化。
图10为QY-9和NK-9负载DC诱导的CTL分泌INF-γ情况。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是：本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案；本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案；本发明中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行；优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同；此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
根据本发明的一个方面，提供了HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽，所述表位肽如下所示：
（1）由SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列组成的表面肽；
（2）由SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列组成的表面肽。
其中，SEQ ID NO.1为Gln Val Asn Cys Phe Asn Ile Asn Tyr；
SEQ ID NO.2为Asn Ile Ser Ser Thr Ser Glu Pro Lys。
本发明通过生物信息学手段设计并合成了HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽，可以与人MHC-I类分子的结合位点进行结合，能够特异性激活细胞毒性T淋巴细胞，对肿瘤细胞具有较强的杀伤作用。
所述的HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽可通过人工合成、原核细胞或真核细胞表达出纯化等方式获得。
另外，本发明还提供了上述的HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽在制备预防和/或治疗肿瘤的产品中的应用。
所述产品为疫苗或药物。
在一些实施方式中，疫苗还包括佐剂；药物还包括药学上可接受的载体，药物的优选剂型为注射剂。
本发明提供的HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽能够以高亲和力结合MHC-I类分子，其稳定复合物可诱导肽特异性的 CTL 免疫应答，并刺激肽特异性CTL 分泌高水平的 IFN-γ，从而对肿瘤细胞产生特异性杀伤效应，基于此，本发明提供的HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽可以用于研制靶向肿瘤细胞的治疗性肽疫苗，为恶性肿瘤精准免疫治疗提供新的技术方案，并能够特异性靶向恶性肿瘤细胞从根本上减少复发。
本发明的基本原理是：应用IEDB数据库预测了ECM1蛋白序列中可能存在的HLA-A1101限定性CTL表位肽序列，并选取其中IC50<500mM的候选序列:HK-9、SK-9、QY-9、KK-9、NK-9。首先以重组ECM1蛋白致敏HLA-A1101健康志愿者的外周血单个核细胞（PBMC），并使用候选表位肽对其进行激发，细胞内流式细胞术检测IFN-γ的分泌水平，其中发现在5个候选序列中以QY-9、NK-9的作用最为显著。
下列实例可以有助于对本发明进行更多了解，但仅为了对本发明加以说明，本发明并不仅限于以下实例内容。
实施例1 表位肽与人MHC-I类分子亲和力预测。
通过使用IEDB (免疫表位数据库, The Immune Epitope Database)预测本发明所设计的多肽序列与MHC-I类分子结合。
IEDB是用于向科学界公众提供与免疫表位识别相关的已发表实验数据，它记录了在传染病，过敏，自身免疫和移植背景下在人类，非人灵长类动物和其他动物物种中研究的抗体和T细胞表位的实验数据。IEDB还提供有助于预测和分析表位的工具。IEDB作为公开而可靠的实验数据库可以用于预测适应性免疫受体对免疫表位的识别。
通过应用IEDB中所提供的MHC-I类分子结合预测分析软件，可以完成对多肽氨基酸序列的分析（http://tools.iedb.org/mhci/）。
IEDB预测表明ECM1来源的表位肽与HLA-A1101分子具有很好的结合能力；表2为20种氨基酸的缩写表。
表1 IEDB获得ECM1优势多肽氨基酸序列与HLA-A1101 结合的评分
| 名称 | 123456789 | 起始 | 终止 | 百分比排名 | Ann法 | Smm法 |
| QY-9 | QVNCFNINY | 495 | 503 | 1.4 | 141.64 | 266.87 |
| NK-9 | NISSTSEPK | 530 | 538 | 1.6 | 195.72 | 267.49 |
表2 氨基酸缩写表
| 中文名称 | 英文名称 | 符号与缩写 | 中文名称 | 英文名称 | 符号与缩写 |
| 丙氨酸 | Alanine | A或 Ala | 亮氨酸 | Leucine | L或 Leu |
| 精氨酸 | Arginine | R或 Arg | 赖氨酸 | Lysine | K或 Lys |
| 天冬酰胺 | Asparagine | N或 Asn | 蛋氨酸 | Methionine | M或 Met |
| 天冬氨酸 | Aspartic acid | D或 Asp | 苯丙氨酸 | Phenylalanine | F或 Phe |
| 半胱氨酸 | Cysteine | C或 Cys | 脯氨酸 | Proline | P或 Pro |
| 谷氨酰胺 | Glutamine | Q或 Gln | 丝氨酸 | Serine | S或 Ser |
| 谷氨酸 | Glutamic acid | E或 Glu | 苏氨酸 | Threonine | T或 Thr |
| 甘氨酸 | Glycine | G或 Gly | 色氨酸 | Tryptophan | W或 Trp |
| 组氨酸 | Histidine | H或 His | 酪氨酸 | Tyrosine | Y或 Tyr |
| 异亮氨酸 | Isoleucine | I或 Ile | 缬氨酸 | Valine | V或 Val |
计算机模拟表位肽与人 MHC 类分子的结合。
对上述所得表位肽用 ChemOffice软件包中的ChemDraw Ultra、 ChemDraw 3DUltra分别建立表位肽的二维和三维结构；用 MOE 软件对表位肽和和HA-A2.1的能量和结构进行修饰，模拟二者结合的三维结构，进行分子动力学结合模拟和生理活性和运用价值的预估，主要包括以下方法: (1)表位肽分子模型构建。运用ChemOffice 软件包中的ChemDraw Ultra构建表位肽分子二维结构，再将表位肽的二维结构导入 ChemDraw 3DUltra得到三维模型并保存为Mol2格式，在对接模拟环节将三维结构导入MOE软件件中，依次选择下拉菜单Compute-Minimize- Molecule，出现 Minimize对话框进行多肽分子的能级优化，使之能级达到最小最适合与HLA-A1101的复合物进行分子对接的能量和结构状态，然后将优化后的表位肽导出为MOL2格式，以备和HLA-A1101的结合槽凹槽进行三维对接。(2)HLA-A1101的复合物进行分子动力学模拟前准备。HLA-A1101的初始坐标来自于蛋白质晶体结构专属网站 http://www.rcsb.org/pdb/，将获得的HLA-A1101结构数据导入MOE 软件中，依次选择下拉菜单Applications-Docking Suite- Docking Ligands，出现 Docking对话框，在Filename栏的右边选择 Define对HLA-A1101结构进行对接前结构修饰(修复侧链，脱水加氢)，结构修饰完成后分析获得 HLA-A1101的结合槽凹槽三维信息，保存以备与表位肽进行对接。(3)对接模型的构建。在MOE软件中依次打开 Applications- DockingSuite-Docking Ligands，出现Docking对话框，在Docking Model和Filename 栏选择获得的HLA-A1101的结合槽凹槽三维信息，在Ligand Source栏中选择Mole2 File 并选择MOL2格式的各个已经优化并处于能级最低的表位肽数据，分别进行对接并最终得到对接模拟的评分,通过对接模拟的评分值对表位肽分子和 HLA-A1101的结合力做预估，由于抗原肽与MHC分子之间主要通过疏水作用、H键、盐键等弱相互作用进行分子间的识别，这些次级键作用越强，结合则越紧密。计算机模拟结果显示，QY-9、NK-9与HLA-A1101均能有很好的结合（见图3，4）。
实施例2 表位肽的合成、纯化及分子量测定。
采用标准Fmoc方案，应用美国PE公司生产的ABI43IA型多肽合成仪进行多肽的合成，简述如下：按照多肽序列使肽链从羧基端向氨基端延伸，合成后,选用TFA/DCM进行切割，表位肽收集液在常温下减压干燥至1-2mL，然后用至少50mL预冷乙醚沉淀，然后抽滤，得到的多肽粗产品。将获得的表位肽粗品用少量 DMS0 溶解后，用水稀释至所需体积，浓度为10mg/mL，经 0.22um 纤维膜过滤后，在美国Waters公司产品Delta600型HPLC上纯化并进行纯度分析。流动相选用含0.1%TFA水溶液和含0.1%TFA乙氰溶液。各肽的纯化选用C18制备柱(美国Waters公司，7.0um，100A，7.8mm×150mm)，各肽的纯度分析选用C18 分析柱(美国Waters公司，5.0um，100A，3.9mm×150mm)。各纯化后多肽的相对分子质量测定在API 2000型(美国Waters公司)质谱仪上按常规方法进行，质谱分析图参见图5图6，HPLC分析图参见图7图8，表明了该CTL优势表位肽的分子量理论值均与实测值相近，且在允许误差范围之内、纯度均在95%以上，说明合成效果好，可用于下一步实验。上述多肽经冻干处理后放于-70℃保存、备用。
实施例3 本发明实施例2提供的表位肽负载DC细胞诱导的CTL的IFN-γ分泌情况。
具体包括以下步骤：
1、外周血单个核细胞的分离制备：将人淋巴细胞分离液加入离心管中,按1：2比例加入HLA-A2阳性健康志愿者的浓缩白细胞，加入时应于人淋巴细胞分离液上方沿离心管管壁缓慢加。2300r离心15min，用1ml微量注射器吸取白膜层细胞于10ml离心管中，用PBS稀释后1400r离心5min，收集沉淀后将上述细胞用完全培养基重悬，放入37℃，5%CO2饱和湿度的孵箱中培养。培养2小时后，吸取培养基上清及悬浮细胞，并用PBS洗去未贴壁细胞,收集未贴壁细胞记为淋巴细胞，贴壁细胞记为单核细胞。
2、DC细胞的制备：将上述单核细胞用VIVO-X培养基培养，并补充2%的胎牛血清，IL-4，GM-CSF。3天后，半量换液，补充IL-4，GM-CSF。于培养第7天补充IL-4，GM-CSF的同时，加入TNF-α，48小时后，即为诱导成熟的人DC细胞。
3、淋巴细胞的制备：在T细胞扩增培养基中培养淋巴细胞，同时补充及抗CD3和抗CD28单抗，IL-2以及IL-7。
4、表位肽负载DC细胞诱导效应T淋巴细胞：成熟的人DC，以PBS清洗后，无血清IMDM培养基重悬，加 50ug/ml 表位肽。37℃孵育过夜后，按 30ug/ml的浓度加入丝裂霉素C，37℃孵育 30min。
DC经冰PBS清洗、计数后，与淋巴细胞按1:20比例共培养，并加入IL-2，以刺激PBMC中的T细胞。1周刺激1次，共2次，诱导PBMC中的T细胞成为CTL。
5、T淋巴细胞分别于诱导前后，通过显微镜观察获得其细胞形态的变化过程，并对其拍照保存，显微镜的比例尺为200×，结果如图9所示。
6、胞内流式细胞术检测表位肽负载DC诱导后，效应T细胞的IFN-γ分泌情况。首先制备细胞悬液，5×105/孔，表位肽负载DC再次刺激T淋巴细胞。激活剂激活细胞，37℃、5%CO2条件下培养4~6h后，对细胞表面抗原CD3和CD8进行染色，接下来，4%多聚甲醛固定细胞，破膜后，加入IFN-γ-APC，室温避光孵育30min。流式细胞仪检测（图10）。
如图9所示，通过倒置显微镜观察发现，诱导前，T淋巴细胞未发现聚集现象；QY-9，NK-9负载的DC细胞诱导T淋巴细胞后，细胞明显聚集于DC细胞周围，细胞增殖明显。
如图10所示，首先通过流式细胞仪选择CD8+ T淋巴细胞。接下来，比较对照组，QY-9组，NK-9组中CD8+ T淋巴细胞的IFN-γ分泌情况。结果显示，对照组IFN-γ分泌为46.7%，QY-9组IFN-γ分泌为70.54%，NK-9组IFN-γ分泌为72.74%。重复试验统计结果显示，QY-9组IFN-γ分泌是对照组的1.509倍，NK-9组的IFN-γ分泌是对照组的1.518倍。
实验结果表明: HLA-A1101限制性CTL表位肽QY-9和NK-9负载DC细胞诱导T淋巴细胞产生CTL，IFN-γ分泌增加，免疫效应增强。
本发明通过对ECM1优势的多肽进行预测、筛选和鉴定，可以精准筛选得到能够与人MHC-I类分子的HLA-A1101结合位点进行结合、可激活特异性的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的表位肽QY-9，NK-9、能够有效激活CTL免疫效应，从而达到治疗肿瘤和制备用于临床治疗检测肿瘤性疾病的疫苗等作用。
序列表
<110> 辽宁中健医药科技有限公司
<120> LA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽及其制备方法与用途
<140> 2019107669743
<141> 2019－08－20
<160> 2
<170> SIP0SequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 1
Gln Val Asn Cys Phe Asn Ile Asn Tyr 9
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 2
Asn Ile Ser Ser Thr Ser Glu Pro Lys 9
Claims (3)
1.HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽，其特征在于：能够与HLA-A1101+患者的MHC-I类分子的结合位点进行结合，激活特异性细胞毒性T淋巴细胞，该表位肽氨基酸序列为：NK-9，Asn Ile Ser Ser Thr Ser Glu Pro Lys。
2.根据权利要求1所述的CTL表位肽获得方法，其特征在于：所述的CTL表位肽采用固相合成法人工合成或通过原核细胞或真核细胞表达纯化获得。
3.根据权利要求1所述的HLA-A1101限制性ECM1特异性CTL表位肽在制备治疗乳腺癌或肺癌药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910766974.3A CN112409448B (zh) | 2019-08-20 | 2019-08-20 | Hla-a1101限制性ecm1特异性ctl表位肽及其制备方法与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910766974.3A CN112409448B (zh) | 2019-08-20 | 2019-08-20 | Hla-a1101限制性ecm1特异性ctl表位肽及其制备方法与用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112409448A CN112409448A (zh) | 2021-02-26 |
| CN112409448B true CN112409448B (zh) | 2023-12-01 |
Family
ID=74780243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910766974.3A Active CN112409448B (zh) | 2019-08-20 | 2019-08-20 | Hla-a1101限制性ecm1特异性ctl表位肽及其制备方法与用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112409448B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1493200A (en) * | 1994-12-14 | 2000-04-20 | Scripps Research Institute, The | In vivo activation of tumor-specific cytotoxic T cells |
| CN104163852A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-11-26 | 魏敏杰 | 与人mhc-i类分子结合的ecm1多肽表位 |
| CN106589106A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-04-26 | 中国医科大学 | Hla‑a24限制性ecm1特异性的ctl表位肽及其应用 |
| CN106589105A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-04-26 | 中国医科大学 | Hla‑a2限制性ecm1特异性的ctl表位肽及其应用 |
| WO2017086354A1 (ja) * | 2015-11-20 | 2017-05-26 | 北海道公立大学法人札幌医科大学 | Ｈｌａ－ａ１１拘束性細胞傷害性ｔ細胞エピトープペプチド |
| CN106892974A (zh) * | 2017-03-07 | 2017-06-27 | 中国医科大学 | 一种基于肿瘤抗原ecm1的长肽ere1及其在肿瘤免疫治疗中的应用 |
-
2019
- 2019-08-20 CN CN201910766974.3A patent/CN112409448B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1493200A (en) * | 1994-12-14 | 2000-04-20 | Scripps Research Institute, The | In vivo activation of tumor-specific cytotoxic T cells |
| CN104163852A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-11-26 | 魏敏杰 | 与人mhc-i类分子结合的ecm1多肽表位 |
| WO2017086354A1 (ja) * | 2015-11-20 | 2017-05-26 | 北海道公立大学法人札幌医科大学 | Ｈｌａ－ａ１１拘束性細胞傷害性ｔ細胞エピトープペプチド |
| CN106589106A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-04-26 | 中国医科大学 | Hla‑a24限制性ecm1特异性的ctl表位肽及其应用 |
| CN106589105A (zh) * | 2017-01-23 | 2017-04-26 | 中国医科大学 | Hla‑a2限制性ecm1特异性的ctl表位肽及其应用 |
| CN106892974A (zh) * | 2017-03-07 | 2017-06-27 | 中国医科大学 | 一种基于肿瘤抗原ecm1的长肽ere1及其在肿瘤免疫治疗中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Predicted Human Immunopeptidome;Brown Scott;Zenodo;HLA-A11-18部分 * |
| 表位多肽在肿瘤治疗中的现状;陈文捷;王晓东;赵琳;魏敏杰;;现代肿瘤医学;第24卷(第23期);第3837-3840页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112409448A (zh) | 2021-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6435286B2 (ja) | 癌ワクチン組成物 | |
| CA2544532C (en) | Compositions comprising polypeptides | |
| CN106589105B (zh) | Hla-a2限制性ecm1特异性的ctl表位肽及其应用 | |
| CN112409449B (zh) | Hla-a0201限定性kif15特异性抗肿瘤ctl优势表位肽及应用 | |
| CN112409448B (zh) | Hla-a1101限制性ecm1特异性ctl表位肽及其制备方法与用途 | |
| CN106589106B (zh) | Hla-a24限制性ecm1特异性的ctl表位肽及其应用 | |
| CN116970058A (zh) | 针对tp53基因r249s突变的肿瘤新抗原多肽及其应用 | |
| JPS6034917A (ja) | ヒトｉｌ―２およびその製造法 | |
| CN111592580A (zh) | 一种具有免疫检查点ctla-4抑制活性的多肽及其应用 | |
| CN113105528B (zh) | 一条肿瘤相关抗原ctl表位肽及其应用 | |
| CN113105527B (zh) | 一条hla-a2限制性肿瘤相关抗原e蛋白的抗肿瘤优势ctl表位肽及应用 | |
| CN112724199B (zh) | 亲和Clec9a的多肽及其应用 | |
| CN115785206B (zh) | 肺癌特异性分子靶标07及其用途 | |
| CN115785204B (zh) | 肺癌特异性分子靶标08及其用途 | |
| CN115785203B (zh) | 肺癌特异性分子靶标10及其用途 | |
| CN115785208A (zh) | 肺癌特异性分子靶标01及其用途 | |
| CN115785210A (zh) | 肺癌特异性分子靶标05及其用途 | |
| CN105777910A (zh) | 一种含有肽键的His-Vx3-eGFP蛋白-纳米铝共价偶联泛素化蛋白及其提取方法和应用 | |
| CN118440145A (zh) | 肺癌特异性分子靶标及其组合和用途 | |
| CN118620028A (zh) | 含有双肽的分子靶标组合及其用途 | |
| CN115785211A (zh) | 肺癌特异性分子靶标04及其用途 | |
| CN115785209A (zh) | 肺癌特异性分子靶标06及其用途 | |
| CN115785205A (zh) | 肺癌特异性分子靶标09及其用途 | |
| CN115785207A (zh) | 肺癌特异性分子靶标02及其用途 | |
| CN115785212A (zh) | 肺癌特异性分子靶标03及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |