CN112409206A - 一种醚菌酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种醚菌酯的制备方法，该方法利用2‑卤代甲基卤代苯和2‑甲基苯酚经醚化反应制备2‑(2‑甲基苯氧甲基)卤代苯，然后和金属镁经格氏反应制备得到含格氏试剂的反应液，所得含格氏试剂的反应液滴加至草酸二甲酯中制备2‑(2‑甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯，最后和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌酯。本发明方法原料价廉易得，成本低；工艺流程简短，反应条件易于实现，操作安全简便，工艺废水产生量少，绿色环保，仅需三步反应即可制备醚菌酯；原料及中间产物稳定性高，反应活性和选择性高，副反应少；所得醚菌酯杂质少、纯度和产率高，利于醚菌酯的工业化生产。

Description

一种醚菌酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种醚菌酯的制备方法，属于农药化学技术领域。
背景技术
醚菌酯(I)，英文名为Kresoxim-methyl，CAS号为143390-89-0，英文化学名称为(E)-α-(methoxyimino)-2-((2-methylphenoxy)methyl)benzeneacetic acid methylester，其结构式如下：
Figure BDA0002176193850000011
醚菌酯是由BASF公司1992年开发，并于1996年成为最早进入销售市场的Strobilurin类杀菌剂的两个品种之一，它是一种新型的以天然的Strobilurin类杀菌剂为先导化合物开发的农用杀菌剂，此类杀菌剂作用机理独特，有着广谱高效的活性，且具有高度的选择性，对作物、人畜及有益生物安全，对环境基本无污染，对草莓白粉病、甜瓜白粉病、黄瓜白粉病、梨黑星病、葡萄白腐病等病害具有良好的防效。与其它常用的杀菌剂无交互抗性.且比常规杀菌剂持效期长。
目前，现有技术中醚菌酯的制备方法如下：
文献“湖北大学学报，2005，27(1)50-52”，以邻溴甲苯和乙二酰氯单甲酯为原料通过有机铜试剂进行偶联反应得到酮酯，进而与甲氧胺盐缩合得到重要的中间体肟酯，再经溴化后与邻甲苯酚反应最终制得(E)醚菌酯，以上过程描述为以下合成路线1。
Figure BDA0002176193850000012
Figure BDA0002176193850000021
合成路线1
上述合成路线1步骤长，操作繁琐；使用吡啶、四氯化碳毒性大；使用NBS，原料价格昂贵，成本高；且产生废水量大，不环保，不适合工业化生产。
中国专利文献CN109651190A以2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酰氰为起始原料，与甲氧胺盐酸盐发生反应，反应完毕后向体系中通入盐酸气，得到醚菌酯，以上过程描述为以下合成路线2。
Figure BDA0002176193850000022
合成路线2
上述合成路线2中原料2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酰氰，价格昂贵；且制备使用剧毒氰化钠和氯化亚砜，不利于安全环保；通入盐酸气体，对设备要求高，腐蚀严重，难操作，不利于工业化放大。
综上所述，现有醚菌酯的制备技术存在步骤多、操作繁琐、三废产生量大、不环保、成本高、副反应多、产品纯度和收率低等弊端，因此设计一条步骤简洁、绿色环保、成本低、易于实现、副反应少、高选择性、高产率、高纯度醚菌酯的合成路线具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种醚菌酯的制备方法。本发明方法原料价廉易得，成本低；工艺流程简短，反应条件易于实现，操作安全简便，工艺废水产生量少，绿色环保，仅需三步反应即可制备醚菌酯；原料及中间产物稳定性高，反应活性和选择性高，副反应少；所得醚菌酯杂质少、纯度和产率高，利于醚菌酯的工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-卤代甲基卤代苯；
式Ⅲ化合物：2-(2-甲基苯氧甲基)卤代苯；
式Ⅳ化合物：草酸二甲酯；
式Ⅴ化合物：2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯；
式Ⅰ化合物：醚菌酯。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种醚菌酯的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚经醚化反应制备式Ⅲ化合物；
Figure BDA0002176193850000031
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X、Y各自独立地选自Br、Cl或I；式Ⅲ化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的指代含义；
(2)通过使式Ⅲ化合物和金属镁经格氏反应得到含格氏试剂的反应液；将含格氏试剂的反应液滴加入含式Ⅳ化合物的体系中，经与式Ⅳ化合物反应制备式Ⅴ化合物；
Figure BDA0002176193850000032
(3)通过使式Ⅴ化合物和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌酯(Ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚的醚化反应是于溶剂A中、缚酸剂B的存在下进行的。
优选的，所述溶剂A为乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚或甲苯之一或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-4):1。
优选的，所述缚酸剂B为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂中的一种；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、N-乙基正丙胺或吡啶中的一种；进一步优选的，所述缚酸剂B为碳酸钾或碳酸钠。
优选的，所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚的摩尔比为(0.5-2.0):(0.9-1.2):1；进一步优选的，所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚的摩尔比为(0.5-1.2):(1.0-1.1):1。
优选的，式Ⅱ化合物是以滴加的方式加入体系中。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚的醚化反应温度为0-90℃；优选的，所述醚化反应温度为30-60℃。所述醚化反应时间为1-8小时；优选的，所述醚化反应时间为1-3小时。上述滴加和反应温度过高，会产生高沸点的杂质，造成收率降低，纯度降低。
根据本发明优选的，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤：将溶剂C、式Ⅲ化合物总质量的3-8wt％和镁粉混合，加入格氏反应活化剂，于保护气体保护下引发格氏反应；然后滴加剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液，1-3小时滴毕后，于保护气体保护下继续进行格氏反应，得到含格氏试剂的反应液；将所得含格氏试剂的反应液滴加到式Ⅳ化合物和溶剂E的混合液中，于保护气体保护下反应；然后经酸化处理制备得到式Ⅴ化合物。
优选的，所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C、溶剂D和溶剂E的种类均相同；溶剂C的质量、溶剂D的质量和溶剂E的质量比为1-3:1-2:1；所述溶剂C、溶剂D和溶剂E的总质量与式Ⅲ化合物总质量比为(10-18):1。
优选的，所述格氏反应活化剂为溴乙烷、1，2-二溴乙烷、1-溴丙烷或碘之一或组合；所述格氏反应活化剂的质量是式Ⅲ化合物总质量的(0.5-5.0)％；进一步优选的，所述格氏反应活化剂的质量是式Ⅲ化合物总质量的(1.0-3.0)％。
优选的，所述镁粉、式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.1-3.0):1；进一步优选的，所述镁粉、式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.05-1.25):(1.2-1.6):1。本发明利用过量的镁粉，可以使格氏反应彻底；利用过量的草酸二甲酯(Ⅳ)，体系中草酸二甲酯过量量高，有利于进一步控制两分子格氏试剂和一分子草酸二甲酯的副反应。
优选的，所述引发格氏反应的温度为25-75℃；进一步优选的，所述引发格氏反应的温度为35-50℃。所述引发格氏反应的时间为0.1-1.0小时；进一步优选的，所述引发格氏反应的时间为0.2-0.5小时。
优选的，所述剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液的滴加温度为25-75℃；进一步优选的，所述剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液的滴加温度为35-50℃。
优选的，所述格氏反应温度为20-80℃；进一步优选的，所述格氏反应温度为40-55℃。所述格氏反应时间为0.5-5小时；进一步优选的，所述格氏反应时间为1-3小时。
优选的，所述含格氏试剂的反应液的滴加温度为-20至35℃；进一步优选的，所述滴加温度为10-30℃。
优选的，所述含格氏试剂的反应液和式Ⅳ化合物的反应温度为-20至35℃；进一步优选的，所述反应温度为10-30℃。所述反应时间为1-6小时；进一步优选的，所述反应时间为2-4小时。含格氏试剂的反应液和草酸二甲酯的反应温度过高时，不利于格氏试剂和草酸二甲酯的加成产物稳定，过早分解生成含有羰基的目标化合物，会和格氏试剂进一步反应，最终生成双格氏加成副产物，使目标化合物的收率降低。
优选的，所述酸化处理所用酸为质量浓度为10-50wt％的硫酸水溶液、质量浓度为10-40wt％的氢溴酸水溶液或饱和氯化铵水溶液；酸化处理至体系pH值为2.0-6.0；进一步优选的，酸化处理至体系pH值为3.0-4.0。
优选的，所述保护气体为氮气、氩气或氦气。
优选的，含格氏试剂的反应液和式Ⅳ化合物反应结束后，减压蒸馏回收溶剂C、溶剂D和溶剂E，向剩余物中加入水和二氯甲烷；然后酸化处理；经分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相；二氯甲烷相经蒸馏回收二氯甲烷、然后经减压蒸馏即得式Ⅴ化合物。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅴ化合物和甲氧胺盐的缩合反应是于溶剂F中、缚酸剂G的作用下进行的。
优选的，所述溶剂F为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯之一或组合；所述溶剂F和式Ⅴ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂F和式Ⅴ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述缚酸剂G为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶；进一步优选的，所述缚酸剂G为碳酸钾或碳酸钠。
优选的，所述甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐、甲氧胺硝酸盐、甲氧胺硫酸盐或甲氧胺乙酸盐；进一步优选的，所述甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐。
优选的，所述缚酸剂G、甲氧胺盐和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-1.1):(1.0-1.4):1；进一步优选的，所述缚酸剂G、甲氧胺盐和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.8-1.1):(1.1-1.3):1。
优选的，所述缩合反应温度为0-80℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为20-40℃。所述缩合反应时间为2-15小时；进一步优选的，所述缩合反应时间为3-6小时。
本发明的反应过程描述为以下合成路线3：
Figure BDA0002176193850000051
Figure BDA0002176193850000061
合成路线3
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X、Y各自独立地选自Br、Cl或I；式Ⅲ化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的醚菌酯制备方法，该方法利用2-卤代甲基卤代苯和2-甲基苯酚经醚化反应制备2-(2-甲基苯氧甲基)卤代苯，然后和金属镁经格氏反应制备得到含格氏试剂的反应液，所得含格氏试剂的反应液滴加至草酸二甲酯中制备2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯，最后和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌酯。
2、本发明充分利用原料结构特点来设计反应路线，利用2-甲基苯酚易于和2-卤代甲基卤代苯发生取代反应的特性和非水相反应避免2-卤代甲基卤代苯的水解，从而从根本上杜绝2-卤代甲基卤代苯水解产物2-羟甲基卤代苯和2-卤代甲基卤代苯的副反应，醚化反应易于操作并反应专一。醚化产物2-(2-甲基苯氧甲基)卤代苯的稳定性高，所含醚键在格氏反应和后处理条件下稳定，格氏反应选择性高；并且利用将含格氏试剂的反应液滴加至草酸二甲酯中，有效减少双格氏化副反应。最后2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸单甲酯的羰基和游离的甲氧胺缩合，反应易于进行，选择专一。本发明反应路线为高收率、高纯度制备醚菌酯提供了保证。
3、本发明方法原料价廉易得，成本低；反应条件易于实现，不使用剧毒氰化钠等，操作安全简便；制备步骤简短，只需3步即可制备目标产物醚菌酯；废水产生量少，绿色环保；本发明反应路线工艺原子经济性高，反应选择性高，副反应少，目标产物收率和纯度高，收率可达82.7％，利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克1,2-二氯乙烷，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，108.2克(1.0摩尔)2-甲基苯酚，加热，保持40至45℃之间，滴加215.8克(1.05摩尔)2-氯甲基溴苯(Ⅱ1)，约3小时滴加完毕，此后45至55℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用1,2-二氯乙烷洗涤，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(145-165℃/1-2mmHg)得到259.2克2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)，收率93.4％，气相纯度99.8％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ：
2.22(s，3H),4.07(s，2H),6.62-7.26(m，8H)。
实施例2：2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入500克二氯甲烷，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，108.2克(1.0摩尔)2-甲基苯酚，加热，保持30至35℃之间，滴加262.5克(1.05摩尔)2-溴甲基溴苯(Ⅱ2)，约3小时滴加完毕，此后35至40℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(145-165℃/1-2mmHg)得到257.6克2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)，收率92.8％，气相纯度99.8％。
实施例3：2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，2.7克(0.11摩尔)镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1.5克实施例1制备的2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)，0.05克碘，40-45℃下引发格式反应0.2小时后，于40-45℃之间滴加26.2克(共0.1摩尔)实施例1制备的2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后45-50℃下搅拌反应3小时，得含格氏试剂的反应液。冷却至20-25℃，将所得含格氏试剂的反应液转移至恒压滴液漏斗中，保持20-25℃之间，氮气保护下，滴加至含有17.7克(0.15摩尔)草酸二甲酯和100克四氢呋喃混合溶液的四口烧瓶中，2小时滴加完毕，此后20-25℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入50克水、200克二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液酸化体系pH值为3.0-4.0，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(150-170℃/1-2mmHg)得到25.9克2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)，收率91.0％，气相纯度为99.7％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ：
2.26(s，3H),3.62(s，3H),4.12(s，2H),6.62-7.26(m，8H)。
实施例4：2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入200克四氢呋喃，2.7克(0.11摩尔)镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1.5克实施例1制备的2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)，0.05克碘，40-45℃下引发格式反应0.2小时后，于40-45℃之间滴加26.2克(共0.1摩尔)实施例1制备的2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)和150克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后45-50℃搅拌反应3小时，得含格氏试剂的反应液。冷却至20-25℃，将所得含格氏试剂的反应液转移至恒压滴液漏斗中，保持10-15℃之间，氮气保护下，滴加至含有15.3克(0.13摩尔)草酸二甲酯和100克四氢呋喃混合溶液的四口烧瓶中，2小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入50克水、200克二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液酸化体系pH值为3.0-4.0，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(150-170℃/1-2mmHg)得到26.2克2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)，收率91.9％，气相纯度为99.6％。
实施例5：醚菌酯(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入50克甲醇，50克水，6.9克(0.05摩尔)碳酸钾，5.0克(0.06摩尔)甲氧胺盐酸盐，14.2克(0.05摩尔)实施例3所得2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)，25至30℃之间搅拌反应5小时，过滤，滤饼用30克水洗涤，干燥，得到15.0克醚菌酯(Ⅰ)，收率96.1％，液相纯度99.3％。
所得产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ：2.28(s，3H)，3.81(s，3H)，4.02(s，3H),4.96(s，2H),6.78(d，1H),6.86(t，1H),7.10(t，1H),7.14(d，1H),7.21(d，1H)，7.39(t，1H),7.45(t，1H),7.59(d，1H)。
实施例6：醚菌酯(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入100克甲醇，6.9克(0.05摩尔)碳酸钾，5.0克(0.06摩尔)甲氧胺盐酸盐，14.2克(0.05摩尔)实施例4所得2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)，30至35℃之间搅拌反应4小时，过滤除去无机盐，滤液蒸馏回收60克甲醇，剩余物冷却至20至25℃，过滤，滤饼用30克水洗涤，干燥，得到15.1克醚菌酯(Ⅰ)，收率96.3％，液相纯度99.5％。
对比例1：2-(2,5-二甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入400克甲苯，82.8克(0.6摩尔)碳酸钾，108.2克(1.0摩尔)2-甲基苯酚，加热，保持95至100℃之间，滴加215.8克(1.05摩尔)2-氯甲基溴苯(Ⅱ1)，约3小时滴加完毕，此后95至100℃搅拌反应2小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤，每次100克，合并有机相，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏(145-165℃/1-2mmHg)得到246.5克2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)，收率85.3％，气相纯度95.5％。
对比例1表明：滴加和反应温度高，会造成收率降低，纯度降低，含有的高沸点杂质经GC-MS分析为二(2-溴苯基甲基)醚，因为2-氯甲基溴苯在高温条件下和体系中的少量水分(缚酸剂碳酸钾缚酸后转化为碳酸氢钾，碳酸氢钾高温分解产生少量水)发生水解生成2-羟甲基溴苯，2-羟甲基溴苯进一步和2-氯甲基溴苯反应生成二(2-溴苯基甲基)醚。
对比例2：2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，2.7克(0.11摩尔)镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1.5克实施例1制备的2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)，0.05克碘，40-45℃下引发格式反应0.2小时后，于40-45℃之间滴加26.2克(共0.1摩尔)实施例1制备的2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后45-50℃搅拌反应3小时，得含格氏试剂的反应液。冷却至20-25℃，保持20-25℃之间，氮气保护下，滴加17.7克(0.15摩尔)草酸二甲酯和100克四氢呋喃的混合溶液中，2小时滴加完毕，此后20-25℃搅拌反应3小时。减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入50克水、200克二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液酸化体系pH值为3.0-4.0，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(150-170℃/1-2mmHg)得到17.9克2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)，收率61.2％，气相纯度为97.0％。
对比例2表明向所得含格氏试剂的反应液中滴加草酸二甲酯，此时格氏试剂浓度高，过量的格氏试剂会和目标产物的羰基进一步反应，最终生成双格氏加成副产物，使目标化合物的收率降低。
对比例3：2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)的制备
氮气保护下，向装有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，2.7克(0.11摩尔)镁粉，0.5克1,2-二溴乙烷，1.5克实施例1制备的2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)，0.05克碘，40-45℃下引发格式反应0.2小时后，于40-45℃之间滴加26.2克(共0.1摩尔)实施例1制备的2-(2-甲基苯氧甲基)溴苯(Ⅲ1)和100克四氢呋喃的混合溶液，2小时滴毕，此后45-50℃搅拌反应3小时，得含格氏试剂的反应液。冷却至40-45℃之间，将所得含格氏试剂的反应液转移至恒压滴液漏斗中，保持40-45℃之间，氮气保护下，滴加至含有17.7克(0.15摩尔)草酸二甲酯和100克四氢呋喃混合溶液的四口烧瓶中，2小时滴加完毕，此后40-45℃搅拌反应3小时。冷却至20-25℃，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入50克水、200克二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液酸化体系pH值为3.0-4.0，分层，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷，减压蒸馏(150-170℃/1-2mmHg)得到15.5克2-(2-甲基苯氧甲基)苯基草酸甲酯(V)，收率53.2％，气相纯度为97.8％。
对比例3表明含格氏试剂的反应液和草酸二甲酯的反应温度高时，不利于格氏试剂和草酸二甲酯的加成产物稳定，会造成加成产物脱除甲氧基溴化镁，过早分解生成含有羰基的目标化合物，会和格氏试剂进一步反应，最终生成双格氏加成副产物，使目标化合物的收率降低。

Claims (10)

1.一种醚菌酯的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚经醚化反应制备式Ⅲ化合物；
Figure FDA0002176193840000011
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X、Y各自独立地选自Br、Cl或I；式Ⅲ化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义；
(2)通过使式Ⅲ化合物和金属镁经格氏反应得到含格氏试剂的反应液；将含格氏试剂的反应液滴加入含式Ⅳ化合物的体系中，经与式Ⅳ化合物反应制备式Ⅴ化合物；
Figure FDA0002176193840000012
(3)通过使式Ⅴ化合物和甲氧胺盐经缩合反应制备醚菌酯(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚的醚化反应是于溶剂A中、缚酸剂B的存在下进行的。
3.根据权利要求2所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁醚或甲苯之一或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-20):1；
b、所述缚酸剂B为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂中的一种；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺、N-乙基正丙胺或吡啶中的一种；
c、所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚的摩尔比为(0.5-2.0):(0.9-1.2):1；优选的，所述缚酸剂B、式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚的摩尔比为(0.5-1.2):(1.0-1.1):1；
d、式Ⅱ化合物是以滴加的方式加入体系中。
4.根据权利要求1所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式Ⅱ化合物和2-甲基苯酚的醚化反应温度为0-90℃；优选的，所述醚化反应温度为30-60℃。
5.根据权利要求1所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤：将溶剂C、式Ⅲ化合物总质量的3-8wt％和镁粉混合，加入格氏反应活化剂，于保护气体保护下引发格氏反应；然后滴加剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液，1-3小时滴毕后，于保护气体保护下继续进行格氏反应，得到含格氏试剂的反应液；将所得含格氏试剂的反应液滴加到式Ⅳ化合物和溶剂E的混合液中，于保护气体保护下反应；然后经酸化处理制备得到式Ⅴ化合物。
6.根据权利要求5所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C、溶剂D和溶剂E的种类均相同；溶剂C的质量、溶剂D的质量和溶剂E的质量比为1-3:1-2:1；所述溶剂C、溶剂D和溶剂E的总质量与式Ⅲ化合物总质量比为(10-18):1；
b、所述格氏反应活化剂为溴乙烷、1，2-二溴乙烷、1-溴丙烷或碘之一或组合；所述格氏反应活化剂的质量是式Ⅲ化合物总质量的(0.5-5.0)％；优选的，所述格氏反应活化剂的质量是式Ⅲ化合物总质量的(1.0-3.0)％；
c、所述镁粉、式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.1-3.0):1；优选的，所述镁粉、式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.05-1.25):(1.2-1.6):1；
d、所述引发格氏反应的温度为25-75℃；优选的，所述引发格氏反应的温度为35-50℃；
e、所述剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液的滴加温度为25-75℃；优选的，所述剩余量的式Ⅲ化合物和溶剂D的混合液的滴加温度为35-50℃；
f、所述格氏反应温度为20-80℃；优选的，所述格氏反应温度为40-55℃。
7.根据权利要求5所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述含格氏试剂的反应液的滴加温度为-20至35℃；优选的，所述滴加温度为10-30℃；
b、所述含格氏试剂的反应液和式Ⅳ化合物的反应温度为-20至35℃；优选的，所述反应温度为10-30℃。
8.根据权利要求5所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述酸化处理所用酸为质量浓度为10-50wt％的硫酸水溶液、质量浓度为10-40wt％的氢溴酸水溶液或饱和氯化铵水溶液；酸化处理至体系pH值为2.0-6.0；优选的，酸化处理至体系pH值为3.0-4.0；
b、所述保护气体为氮气、氩气或氦气；
c、含格氏试剂的反应液和式Ⅳ化合物反应结束后，减压蒸馏回收溶剂C、溶剂D和溶剂E，向剩余物中加入水和二氯甲烷；然后酸化处理；经分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相；二氯甲烷相经蒸馏回收二氯甲烷、然后经减压蒸馏即得式Ⅴ化合物。
9.根据权利要求1所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式Ⅴ化合物和甲氧胺盐的缩合反应是于溶剂F中、缚酸剂G的作用下进行的。
10.根据权利要求9所述醚菌酯的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂F为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯之一或组合；所述溶剂F和式Ⅴ化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述缚酸剂G为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶；优选的，所述缚酸剂G为碳酸钾或碳酸钠；
c、所述甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐、甲氧胺硝酸盐、甲氧胺硫酸盐或甲氧胺乙酸盐；优选的，所述甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐；
d、所述缚酸剂G、甲氧胺盐和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.5-1.1):(1.0-1.4):1；优选的，所述缚酸剂G、甲氧胺盐和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.8-1.1):(1.1-1.3):1；
e、所述缩合反应温度为0-80℃；优选的，所述缩合反应温度为20-40℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116354846A (zh) * 2023-03-30 2023-06-30 天津均凯农业科技有限公司 一种农药杀菌剂醚菌酯的合成工艺方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001012585A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Korea Research Institute Of Chemical Technology Fungicidal compounds having a fluorovinyl- or fluoropropenyl-oxyphenyloxime moiety and process for the preparation thereof
CN104529818A (zh) * 2014-12-16 2015-04-22 江苏耕耘化学有限公司 制备(e)-2-(2-取代苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸衍生物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001012585A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Korea Research Institute Of Chemical Technology Fungicidal compounds having a fluorovinyl- or fluoropropenyl-oxyphenyloxime moiety and process for the preparation thereof
CN104529818A (zh) * 2014-12-16 2015-04-22 江苏耕耘化学有限公司 制备(e)-2-(2-取代苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸衍生物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHENG‐MIN YANG 等: "Synthesis of carbon‐14 labeled ZJ0712, a novel strobilurin fungicide", 《J LABEL COMPD RADIOPHARM》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116354846A (zh) * 2023-03-30 2023-06-30 天津均凯农业科技有限公司 一种农药杀菌剂醚菌酯的合成工艺方法
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Denomination of invention: A method for preparing ether fungicides

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Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd.

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

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