CN112390731A - 一种具有多靶点的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种具有多靶点的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有多靶点的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用。本发明以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了N‑羟基胍(N‑hydroxyguanidines)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，经实验证明该类衍生物具备活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好的特性。本发明所述具有多靶点的维甲酸类衍生物的结构通式如下式(Ⅰ)所示：

Description

一种具有多靶点的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种具有多靶点的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用，特别是将其作为抗白血病药物方面的应用。
背景技术
维甲酸(Retinoic acid)类化合物起初是在人体内发现的维生素A的代谢产物，它在体内和体外调节许多细胞类型的增生、分化和凋亡。维甲酸类化合物的结构差别较大，一般都由三个部分组成：极性的尾端、疏水的头端和连接头尾的共轭链。人们通过对其进行化学修饰，发现了许多具有生物活性的先导化合物，这些化合物被广泛地用于皮肤病、癌症等疾病的治疗。
Am580是于1986年由Kagechika等首次合成，其对维甲酸α受体(RARα)有很强的选择性亲和力，从而对IL-4，IL-5与IL-13的合成有诱导作用，IL-12和IFNγ的合成有抑制作用，更重要的是其体外诱导APL细胞分化作用超过了天然全反式维甲酸(all-transretinoic acid，ATRA)的7倍。由于其良好的抗肿瘤活性以及相较于ATRA较低的副作用受到科研人员的广泛关注。Am580和ATRA的结构式如下：
Figure BDA0002780514170000021
一氧化氮(Nitric oxide，NO)开始被认为是一种有毒有害气体，因其在人体内的作用机制的发现，自上世纪90年代以来，关于这个信号分子的研究已扩展到各个领域。NO是一种寿命短且具有亲脂性的重要的信使和效应分子，它参与了人体内的多种病理生理过程，在循环系统、神经系统、免疫系统以及癌症的发生与发展的过程中起着至关重要的作用。高浓度的NO具有明确的细胞毒性，在生理条件下通过与超氧阴离子、分子氧等反应生成活性氮系列(RNS，包括NO，过氧亚硝酸根离子，氢氧自由基等)，通过多位点诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。NO供体(NO donor)是指一类在体内经非代谢或代谢作用后能够释放出NO的化合物，该类化合物可以克服NO本身难携带、难定量、半衰期短等缺点。经过三十多年的发展，科研人员的研究极大丰富了NO供体化合物的种类，根据化学结构分类可将现有的供体种类分为如下几类：硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO-金属配合物类、S-亚硝基硫醇类等。
近年来许多药物化学工作者将有明确抗肿瘤活性的化合物通过连接基团与NO供体连接，利用前药原理将已知药物或已知活性化合物的结构与各类NO供体通过各种连接基团结合而制成前药，通过其在体内释放NO和具有抗肿瘤活性的化合物达到多靶点协同治疗的效果，增加药物的抗肿瘤活性，且目前已取得了不错的效果。
新的维甲酸类化合物不断被开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓产生着深远的影响。如何对NO供体进行化学修饰，探索开发出新的具有多靶点的维甲酸衍生物，以期得到活性更高，毒副作用更低，抗肿瘤效果更好的抗肿瘤新药，成为本发明亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种具有多靶点的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用。本发明以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了N-羟基胍(N-hydroxyguanidines)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，经实验证明该类衍生物具备活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好的特性。
本发明目的之一是提供一种具有多靶点的维甲酸类衍生物，所述维甲酸类衍生物具有如下式(Ⅰ)的结构通式：
Figure BDA0002780514170000031
其中，R3为甲基、氰基或甲氧基。
进一步的是，所述R3为苯环上邻位、间位或者对位取代的甲基、氰基或甲氧基。
本发明目的之二是提供一种具有多靶点的维甲酸类衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将甲基、甲氧基或氰基取代的苯胺化合物在催化剂作用下得到各类(苯基氨基甲硫基)苯甲酰胺的甲基、甲氧基或氰基取代物中间体；
(2)将步骤(1)所得物在碱性条件下回流得到苯基硫脲中间体，再在催化剂催化下得到羟基胍中间体；
(3)将步骤(2)所得产物与Am580反应得到结构通式(Ⅰ)所示的化合物。
进一步的是，步骤(1)中所述催化剂包括硫氰酸铵和苯甲酰氯。
进一步的是，步骤(2)中所述碱包括氢氧化钠。
进一步的是，步骤(2)中所述催化剂包括氧化汞、氯化铵和碳酸钠。
上述目标产物(Ⅰ)及其合成路线示意如下：
Figure BDA0002780514170000041
Figure BDA0002780514170000051
Figure BDA0002780514170000052
结构通式(Ⅰ)所示化合物的制备通法为：将甲基、甲氧基或氰基取代的苯胺化合物在硫氰酸铵和苯甲酰氯的催化下得到各类苯基氨基甲硫基)苯甲酰胺的甲基、甲氧基或氰基取代物中间体，后在碱性条件下回流得到苯基硫脲中间体，再在氧化汞、氯化铵和碳酸钠的催化下得到羟基胍中间体，产物与Am580反应后得到结构通式(Ⅰ)所示的化合物。
本发明目的之三是提供上述具有多靶点的维甲酸类衍生物的应用，尤其是将其应用于制备预防或治疗各种白血病的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了N-羟基胍(N-hydroxyguanidines)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，经实验证明该类衍生物具备活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好的特性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
化合物16a的合成
将NH4SCN(3.0g，39.4mmol)溶于在丙酮(100ml)中，再缓慢加入苯甲酰氯(35.9mmol)，加热至回流反应15min。后再加入对甲基苯胺(3.8g，35.9mmol)将混合物加热至回流30min后，将体系在剧烈搅拌下倒入冰水中淬灭反应，后用丙酮(50ml×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂得到淡白色固体N-(对甲苯氨基甲硫基)苯甲酰胺(16a)(7.76g，80.0％)，Mp 145-147℃。
实施例2
化合物17a的合成
将化合物16a(3.0g，11.1mmol)加入氢氧化钠水溶液(20ml，5mol/L)中加热至100℃，回流1h。后冷却反应体系至室温，缓慢倒入含有浓盐酸(70mL)的碎冰水(300ml)中，浓氨水调pH 8-9，搅拌至冰融化，抽滤，水洗，后用丙酮-石油醚重结晶，干燥，得白色棒状晶体1-(对甲苯基)硫脲(17a)(1.49g，80.9％)，Mp 162-164℃。
实施例3
化合物18a的合成
将化合物17a(5.00g，30.1mmol)溶于无水甲醇(200ml)中，冷却至10℃以下，加入氧化汞(10.00g，46.2mmol)，搅拌30min，加入盐酸羟胺(3.48g，50.0mol)，反应5h后停止反应，将反应液倒入稀盐酸(200ml，1mol/L)中，常温下减压蒸馏除去甲醇，过滤，滤液用碳酸氢钠调节pH为7-8，后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，无水硫酸镁干燥，常温下减压浓缩，再用乙酸乙酯-石油醚重结晶，干燥，得黄色固体(E)-2-羟基-1-(对甲苯基)胍(18a)(1.96g，39.4％)，Mp 108-109℃。
实施例4
化合物2a的合成
将化合物Am580(1.00g，2.8mmol)溶于THF(30ml)中，然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.96g，5mmol)和1-羟基苯并三唑(0.68g,5mmol)，室温搅拌反应2h得活性中间体溶液一，中间产物18a(0.49g，3mmol)溶于THF(60ml)中得溶液二。室温搅拌下将活性中间体溶液一滴加至溶液二中，1h内滴加完毕，然后继续室温搅拌反应6h，TLC监测反应完全，减压浓缩蒸除溶剂，残留物加入乙醚(100ml)溶解，依次用HCl溶液(0.1mol/L)，饱和NaCl溶液，饱和NaHCO3溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，即得粗产物，粗产物进行柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，洗脱液减压浓缩得白色固体粉末(E)-N-(4-(((N'-羟基-N-(对甲苯基)氨基甲酰基)氨基甲酰基)苯基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酰胺(2a)，(1.19g，85.5％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.24(s,6H),1.25(s,6H),1.64(s,4H),2.04(s,1H),2.33(s,3H),6.65(m,2H),7.10(m,1H),7.15(m,2H),7.59(m,4H),7.67(m,1H),7.75(m,1H),8.93(s,1H),10.20(s,1H)。
实验例1
1 NO释放测试
因亚硝酸盐(NO2-)和硝酸盐(NO3-)为NO最终代谢的稳定产物，利用测定NO2-和NO3-的含量可间接反应NO的产生量。而NO在体内或水溶液中极易氧化生成亚硝酸根离子(NO2-)，能够与格里斯Griess试剂发生重氮化、偶合反应，生成玫红色化合物，且所生成的重氮化合物的浓度与NO2-浓度具有线性关系，可在一定波长处测定其吸收度值，从而间接测定一氧化氮释放量。
1.1仪器与试剂
仪器：紫外可见分光光度计(ShimadzuUV-2550型，Shimadzu Corp.)
Griess试剂的配制：称取磺胺4g，N-萘乙二胺盐酸盐0.2g，置于100mL棕色容量瓶中，加85％磷酸10mL，用蒸馏水稀释至100mL。于暗处放置，备用。
含有过量L-半胱氨酸的磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)的配制：称取磷酸二氧钾6.8g，加0.1mol/L氧氧化钠溶液395mL和L-半胱氨酸0.6g，用水溶解并稀释至1000mL即得含有过量L-半胱氨酸(5mmol)的pH 7.4磷酸盐缓冲溶液。
亚硝酸钠标准液的配制：精密称取干燥的亚确酸钠(110℃烘干1h)0.15g，置于100mL容量瓶中，用适量蒸馏水溶解并稀释至刻度，摇匀。从中精密量取0.1mL至100mL容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得1.5mg/L亚硝酸钠标准溶液。
1.2制备标准曲线
精密吸取亚硝酸钠标准溶液1.0mL置于10mL容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，即得浓度为0.15mg/L亚硝酸钠标准工作液。从该工作液中精密吸取8.0mL，置于20mL具塞试管中，精密加入格里斯试剂2.0mL充分混匀，室温放置10min，在500-700nm范围内进行扫描，确定紫外可见扫描图谱，最大吸收波长为540nm左右。
精密量取亚硝酸钠标准液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL分别置于6个10mL容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，配制成浓度分别为0.15、0.3、0.6、0.9、1.2、1.5mg/L的亚硝酸钠系列标准工作液。精密量取上述亚硝酸钠系列标准工作溶液各8.0mL，置于6个20mL具塞试管中，精密加入格里斯试剂2.0mL充分混匀，室温放置10min，于之前测定的最大吸收波长处测定其吸收度。根据所得数据绘制标准曲线，以吸光度值A对亚硝酸钠标准工作溶液浓度进行回归计算，得到回归方程A＝0.0257C+0.2524(r2＝0.998)，线性关系良好。
1.3 NO释放实验
各精密量取合成的供试品1.0mL置于100mL容量瓶中，用含有过量的L-半胱氨酸(5mmol/L)的磷酸盐缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，使各供试品溶液的最终浓度为10-4mol/L。将上述各供试品溶液置于37℃环境中孵化3h后，精密吸取反应液8.0mL，分别置于20mL具塞试管中，精密加入2.0mL格里斯试剂，充分混匀，室温放置10min，在最大吸收波长处测定吸收度。根据已获得的标准曲线，求算出各供试品溶液NO2-的浓度，从而间接反映各供试品NO的释放情况。
表1 NO释放比例
Figure BDA0002780514170000101
2 MTT法测定抗肿瘤细胞活性
2.1细胞株的培养
取人白血病HL-60、NB4和K562细胞株转接到细胞培养瓶中，加入培养基(含有10％胎牛血清的RPMI-1640完全培养基)于37℃、5％和饱和湿度条件下培养。
取对数生长期的某一细胞1瓶，吹打均匀后取细胞悬液制备血球计数板涂片，于倒置显微镜下计数细胞数目，加入培养基调整细胞数目至105/mL。
2.2实验的设计与处理
取96孔细胞培养板进行细胞接种和药物实验，设立空白对照组、阴性对照组、阳性对照组和药物实验组，其中空白对照组只加入细胞培养液150μL/孔，阴性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入细胞培养液50μL/孔，阳性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入阳性对照药溶液50μL/孔，药物实验组接种细胞悬液100μL/孔并且加入待测化合物溶液50μL/孔，阳性对照组和药物实验组分别设立5个不同的药物终浓度:0.01、0.1、1、10、100μmoL-1每个药物浓度设3个平行复孔。药物加入完毕后，将96孔细胞培养板置于CO2培养箱中于37℃、5％CO2和饱和湿度条件下培养48h。
取上述96孔细胞培养板，每孔加入20μL的5mg/mL浓度MTT溶液，继续培养4h，取出培养板于2000rpm离心30min，吸弃各孔内的培养液，每孔加入100μL的DMSO，在平板振荡器上振荡15min，使甲臜结晶溶解完全，然后用酶标仪于波长570nm处测定各孔的OD值，计算各药物在不同浓度下的细胞增殖抑制率，后采用spss软件计算半数抑制浓度(IC50)。其中细胞增殖抑制率按下面公式计算：
细胞增殖抑制率(％)＝(阴性对照孔平均OD值-药物孔平均OD值)÷(阴性对照孔平均OD值-空白孔平均OD值)×100％
以此方法计算出半数抑制浓度(IC50)值。
表2三种细胞株的IC50值
Figure BDA0002780514170000121
由表2中结果可得本发明获得的化合物无论是NO的释放能力还是对白血病HL-60、NB4和K562细胞株的增殖抑制活性相较于阳性对照均有较好的生物活性。说明多靶点协同的药物设计思路具有相当的可行性以及实用性，其可以同时作用于同一疾病的多个病理环节、多种药物靶点发挥协同治疗作用的优势对于抗肿瘤药物的设计和发展具有重大意义。

Claims (7)

1.一种具有多靶点的维甲酸类衍生物，其特征在于，所述维甲酸类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构通式：
Figure FDA0002780514160000011
其中，R3为甲基、氰基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的具有多靶点的维甲酸类衍生物，其特征在于，所述R3为苯环上邻位、间位或者对位取代的甲基、氰基或甲氧基。
3.一种如权利要求1或2所述的具有多靶点的维甲酸类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将甲基、甲氧基或氰基取代的苯胺化合物在催化剂作用下得到各类(苯基氨基甲硫基)苯甲酰胺的甲基、甲氧基或氰基取代物中间体；
(2)将步骤(1)所得物在碱性条件下回流得到苯基硫脲中间体，再在催化剂催化下得到羟基胍中间体；
(3)将步骤(2)所得产物与Am580反应得到结构通式(Ⅱ)所示的化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂包括硫氰酸铵和苯甲酰氯。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱包括氢氧化钠。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述催化剂包括氧化汞、氯化铵和碳酸钠。
7.如权利要求1-2所述的具有多靶点的维甲酸类衍生物或权利要求3-8所述的合成方法得到的具有多靶点的维甲酸类衍生物的应用，其特征在于，是将其应用于制备预防或治疗各种白血病的药物。
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