CN112370456A - 新配方 - Google Patents

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M·F·佩尔蒂埃
P·R·迈盖克
G·W·法尔
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Abstract

本文涉及新配方，尤其提供了下面所述的2‑{[3,5‑双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}‑4‑氯苯基二氢磷酸酯的新配方和其应用。还提供了包含2‑{[3,5‑双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}‑4‑氯苯基二氢磷酸酯的试剂盒。还提供了一种治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症例如由水失衡引起的疾病或病症和其它疾病的方法。

Description

新配方
本申请为2014年11月06日提交的、发明名称为“新配方”的PCT申请PCT/US2014/064441的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2016年5月6日，申请号为201480061066.X。
本申请要求2013年11月6日提交的美国临时申请61/900,878，61/900,946，和61/900,919的在先申请的优先权。
技术领域
本发明涉及2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的新配方及其使用方法。
背景技术
水通道蛋白是作为水通道使用以调节水进出细胞的细胞膜蛋白。尽管通过细胞膜可以进行一定程度的水的被动的扩散或渗透，但是水的快速和选择性的进出涉及水通道蛋白。这些水通道蛋白选择性地引导水分子进出细胞，同时阻断离子和其它溶质的通过，由此保持细胞的膜电位。水通道蛋白实际上存在于所有的的生命形式中，从细菌到植物，再到动物。在人体中，它们遍布全身体内的细胞。
水通道蛋白抑制剂，例如AQP4和/或AQP2的抑制剂，可用于治疗或控制水失调疾病，例如水肿(更具体地说大脑和脊髓的水肿)，低钠血症，和过量的流体保留，以及疾病例如癫痫，视网膜缺血和其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，和视神经脊髓炎，以及偏头痛。
在本专利申请递交前，没有已知的特异性的、验证的水通道蛋白抑制剂，例如AQP4或APQ2。曾经有报道某些抗癫痫或磺胺药物(例如acetylsulfanilamide，乙酰唑胺，6-乙氧基-苯并噻唑-2-磺酰胺，托吡酯，唑尼沙胺，苯妥英，拉莫三嗪，和舒马普坦)可能抑制APQ4，但后来证明是不正确的。Yang et al.，Bioorganic and Medicinal Chemstry，2008，16，7489-7493.没有APQ2作为抑制剂的直接报道。
因此，需要一种选择性地抑制水通道蛋白的化合物。此外，需要一种可用于递送选择性抑制水通道蛋白的化合物并可容易地给予患者的制剂。
发明内容
本发明提供了药物组合物及其用途，该组合物包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)：
Figure BDA0002776455280000021
本发明还提供了包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的试剂盒。
还提供了一种治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的方法，例如由水失衡引起的疾病和其它疾病，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如由头部外伤引起的脑水肿，或因其它原因，像缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫，感染，代谢障碍，缺氧(包括一般系统性缺氧，由于心脏骤停引起的缺氧)，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，心脏骤停，微重力和/或辐射暴露，或创伤性中枢神经系统手术，例如神经外科手术，血管内血栓切除，脊髓穿刺，动脉瘤修复或深部脑刺激或者，例如脊髓创伤引起的脊髓水肿，例如脊髓压迫；或视神经水肿，例如微重力和/或辐射暴露引起的视神经水肿；或者视网膜水肿；或者肺水肿；或者低钠血症或过量液体潴留，例如因之心脏衰竭(HF)，肝硬化，肾病疾病，抗利尿激素分泌(SIADH)，或不育治疗症；或者卵巢过度刺激综合征；或者癫痫，视网膜缺血，或在眼内压和/或组织水合，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或成胶质细胞瘤异常相关的其它眼部疾病；或者纤维肌痛；或者多发性硬化症；或者偏头痛，本方法包括对有此需要患者施用包含治疗有效量的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物。
本发明其它方面的应用可从下文提供的详细描述中显而易见。但是应当理解，详细描述和具体实施例子，虽然是本发明的优选实施例，但仅用于说明的目的，而不是意在限制本发明的公开的范围。
附图说明
图1描述了使用0.76mg/Kg的N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)的水毒性模型小鼠的存活百分数曲线。
图2描述了使用MRI脑容量分析方法分析N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)对水毒性模型小鼠的脑水肿的抑制，n＝14小鼠/治疗。显示了无药物和0.76mg/Kg化合物I的水肿时程的对照。在第一次注射后扫描期间，在5.67min的第一个时间点对应脑中部处的扫描切片。以类似方式放置其它时间点。将数据拟合成单一指数方程：V/V0＝Vi+dVmax(1-e(-kt))；其中V/V0＝相对的脑容量，Vi＝起始相对脑容量，dVmax＝相对脑容量的最大改变，k＝一级常数数率(min-1)，和t＝以分钟计的时间。
图3描述了用于高通量筛选的钙黄素荧光终点测定分析。
图4描述了使用细胞爆裂水通道蛋白实验的命中记录的验证，插图显示了5-氯-N-(3，5-二氯苯基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物3)的结构。
图5描述了使用0.76/mg/Kg的N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物I)的水中毒模型小鼠的颅内压(ICP)的下降。
图6描绘由2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐转化的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)血浆和血清水平。
图7描述小鼠缺血性发作时的中脑动脉堵塞的模型(MCAo)。
图8描述了小鼠中脑动脉闭塞模型(MCAo)中脑半球容量的相对变化
图9描述了用盐水(无药物，·)或2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(o)(化合物5)根据MCAo治疗小鼠的神经学结果。
图10描述了从2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基-4-氯苯基二氢磷酸酯和三碱的溶液转化的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)的血浆和血清水平。
发明详述
如下优选实施方案的描述实际上仅为实例性的，且绝不欲以限定本发明，其应用，或使用。
如本文所用，“治疗有效量”是指当施用于人或非人类患者，以提供治疗益处，例如症状的改善，减缓疾病的发展，或预防疾病的有效量。以获得治疗益处的特定剂量物质的给药，当然，根据病例的特定情况决定，所说的特定情况举例来说，施用的具体药物，给药途径，所治疗的病症，患者的具体情况。
如本文所用，“磷酸钠”指的是磷酸二氢钠(磷酸二氢钠)，磷酸氢二钠(磷酸氢二钠)，和磷酸三钠(Na3PO4)。
如本文所用，“磷酸钾”指的磷酸二氢钾(KH2PO4)，磷酸氢二钾(K2HPO4)，和磷酸三钾(K3PO4)。
如本文所用，“推注”是指施用治疗剂时采用单次注射，持续时间相对较短的时间，例如，约60分钟或更少，约30分钟或更少，约20分钟或更少大约10分钟或更小，约5分钟或更少，例如，约3分钟或更少。推注可快速向血液系统提供治疗有效量的药物。
如本文所使用，“患者”包括人或非人类(即动物)患者。在一个具体的实施方案中，本发明包括人和非人。在另一个实施方案中，本发明包括非人类。在另一个实施方案中，该术语包括人。
如本文所用，“较快”相对于动作的开始，是指给药后观察到响应所需要的时间的是30分钟或更少，例如20分钟或更少，例如15分钟或更少，例如10分钟或更少，例如5分钟或更少，例如1分钟或更少。
如本文所用，“烷基”是饱和的烃基团，优选地具有碳原子数1到6个，优选地具有碳原子数1至4个，其可以是直链或支链的。“C1-4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基。
本文所用的“亚烷基”是饱和的烃基团，优选地具有碳原子数1到6个，优选地具有1至4个碳原子，其可以是直链或支链的并且具有两个连接点。C1-4亚烷基是由具有1至4个碳原子的亚烷基。例如，C1-亚烷基是亚甲基(-CH2-)。
本文所用，“烷氧基”是烷基醚基团，烷基-O-，其中术语烷基如上所定义。“C1-4-烷氧基”是指具有1至4个碳原子的烷氧基。
如本文所用，“芳基”是单环或多环(例如双环)芳族烃基团，优选苯基，其可任选被取代，例如，任选独立地被从C1-6烷基(如甲基)，卤素(例如，Cl或F)，C1-6-卤代烷基(例如，三氟甲基)，羟基和羧基选择的一个或多个基团所取代。在一些实施方案中，芳基在除了与本文所公开的基团被取代的，进一步被芳基或杂芳基取代以形成，例如联苯基或吡啶基。
本文所用，“杂芳基”是一个单环或多环(例如双环)芳族基团，其中的一个或多个构成该芳香环的原子是硫或氮而不是碳，例如吡啶基或噻二唑基，其可以任选被取代，例如任选地被从C1-6烷基(例如，甲基)，卤素(例如，Cl或F)，C1-6-卤代烷基(例如三氟甲基)，羟基，和羧基独立选择的一个或多个基团所取代。
本文所用，“羟基”是-OH。
本文中所使用的，“羧基”是-COOH。
本文所用的“卤素”是F，Cl，Br或I.
本文所用，“卤代烷基”是饱和的烃基团，优选碳原子数1到6个，优选具有1至4个碳原子，其可以是直链或支链的，并且是单，二或三取代卤素。对二或三取代的卤代烷基，卤素可以是相同的(例如二氯甲基)或不同(例如氯氟甲基)。
水通道蛋白4(AQP4)的表达在创伤，中风和水中毒的动物模型，以及人的恶性脑肿瘤周围的呈现增加。水通道蛋白4(AQP4)已显示出在脑和脊髓水肿的发展中起关键作用。水通道蛋白提供了水通过血脑屏障(BBB)和神经胶质(glialimitans)的主要途径。AQP4敲除小鼠，即没有APQ4基因，与缺血性中风，水毒性，细菌性脑膜炎和脊髓压迫模型野生型小鼠相比，具有改善的存活率。
脑水肿(CE)一般可分为两大类：血管源性和细胞毒性。血管源性脑水肿是当在血脑屏障被突破违允许水和溶质扩散到脑引起的水肿。据报道，水通道蛋白缺失的小鼠在蛛网膜下腔出血模型呈现脑水肿增加，这表明AQP4可能是在细胞间隙中收集的水的清除所必须的。与此相反，细胞毒性脑水肿可能由局部缺血导致的血浆渗透压降低造成而非BBB的破坏造成。缺血可能导致ATP水平的下降，这被认为导致Na-KATP酶泵变慢，从而导致通过泄漏通路摄取Na+和Cl-离子。净效应可能是细胞渗透压不平衡，吸水H2O进到细胞-与神经元相比星形胶质细胞更是如此-导致颅内压(ICP)的增加。模型小鼠的缺血性中风，水中毒，细菌性脑膜炎和脊髓压迫都属于这一类情况。在这些模型鼠中，已报道的AQP4缺失的小鼠CE的水肿降低说明APQ4是在细胞毒性的CE的形成过程中水的运动进入大脑的中心通路。然而，细胞毒性和血管性水肿不是严格地分为两类；最初细胞毒性水肿损伤以后可以，例如，下几个小时到几天内，发生血管性水肿。这表明针对不同时间的脑水肿要使用不同的治疗方法。
AQP4抑制剂可用于治疗某些疾病。调节水的输运的水通道蛋白通过改变神经钾动态平衡可增强神经兴奋，并证明减少的神经元兴奋对于治疗一些疾病，如纤维肌痛，多发性硬化，偏头痛和癫痫发作(特别是但不限于与癫痫有关的发作)都是有益的。
水通道蛋白-2(AQP2)是水进出肾集合管的主要途径。阻止此水通道将降低水的重吸收，而不会引起电解质失衡或干扰由加压素受体调节的信号传导。有证据表明AQP2抑制不会产生电解质失衡，可有效地治疗糖尿病患者的由于缺乏正常功能AQP2的尿崩症引起的低钠血症。他们表现出慢性aquaresis但是-如果能维持正常水化-他们的AQP2功能的长期丧失并不会引起任何其他后果。
2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的前体药物(化合物I，结构如下所示)，
Figure BDA0002776455280000051
在国际专利申请号PCT/US2013/040194所描述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的全部内容并入本文作为参考。
对于中风或其他严重衰弱的疾病或病症，例如其中患者可能失去意识或不能吞咽，静脉输注或IV推注是优选的。此外，当患者遭受中风，或外伤性脑或脊髓损伤，快速施用治疗有效量的药物可能对治疗的成功很重要。对医院急诊的情形，特别是对中风，脑外伤和心肌梗死，最佳的做法是通过静脉给药。然而，在水中和/或生理介质的溶解度有限和/或有限的稳定性的药物使给药具有挑战性时，可以使用非肠道给药，例如静脉内，肌内，腹膜内，皮下，硬膜外，舌下，或intracerbral。而N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺一种水通道蛋白抑制剂，其在水中的溶解度为3.8微克/毫升。N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的丙氨酸和二丙氨酸的前体药的盐在水和pH为7.4的水(实施例16)中是不溶的。N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的盐形前体药显示出改进的溶解度-具体而言，为2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]在水中氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐的水的溶解度是1毫克/毫升。但是，即使固态形式的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的盐形前体药可反转形成的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。例如2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸氢单钠盐(“单钠盐”)，2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双钠盐(“双钠盐”)，和2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐(“双乙醇胺盐”)显示每天约1％固态水解的速度。因此，需要允许迅速取得治疗有效量的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的稳定的药物组合物。
因此，在一个实施方案中，提供了新颖的含有2-N-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯药物组合物，其可允许迅速取得治疗有效量的N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物(组合物I)，其包含：2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)和药学上可接受的辅料。
还提供了如下的组合物I：
1.1组合物I，其中所述组合物包含0.1或0.25毫克至2.0克2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯，例如从约0.1或0.25毫克至75或600毫克，例如从约0.1或0.25或1或2或5或10或15或20毫克至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、或600毫克、或1克、1.5克、或2.0克，例如从约5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、或600毫克、或1克、1.5克、或2克，例如从约5至500毫克，例如约5至300或350毫克，例如约5至200毫克，例如约25至500毫克，例如约25至300或350毫克，如约25至200毫克，例如约15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550、或600毫克，例如从约0.5或1毫克至50毫克，例如约0.5或1mg至20mg，例如约0.5或1mg至10mg，例如，从约1或2或5毫克至10或20毫克，例如约1或2或3或4至5毫克，例如约35mg，例如约350mg，或其中该组合物包含如下量的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯，其足以提供0.1或0.25毫克至2.0克N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其足以提供约0.1或0.25毫克至75或600毫克，如从约0.1或0.25或1或2或5或10或15或20毫克至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、或600毫克、或1克、1.5克、或2.0克，例如从约5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500、或600毫克、或1克、1.5克、或2克，如从约5至500毫克，例如约5至300或350毫克，例如约5至200毫克，例如约25至500毫克，例如约25至300或350毫克，如约25至200毫克，例如约15、20、30、35、50、或100至150、200、300、350、400、450、500、550、或600毫克，例如从约0.5或1毫克至50毫克，例如约0.5或1mg至20mg，例如约0.5或1mg至10mg，例如，从约1或2或5毫克至10或20毫克，例如约1或2或3或4至5毫克，例如约35mg，例如约350mg。
1.2组合物I，其中所述组合物包括：2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的量足以提供剂量为0.01或0.1或0.5毫克/公斤至1或5或10或15毫克/公斤的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为约0.05至1或5毫克/千克，例如剂量为约0.05至0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，1，5，10或20毫克/千克，例如约0.5至1，2，3，4，5或10或20毫克/公斤的剂量，例如中剂量为约1至2，3，4，5，10，20或50毫克/公斤。
1.3组合物I、1.1或1.2，其中药学上可接受的辅料包括一种或多种碱，例如这样的碱，其中所述组合物在溶剂例如水溶液中溶解后，组合物具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中该碱的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间的pKa值，例如其中所述一种或多种碱是下列中的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸的盐，例如柠檬酸盐，例如，金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉、哌嗪、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、三甲基甘氨酸、氯普鲁卡因、海巴明、氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如前述任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或金属醇盐(例如氢氧化季铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)硼酸盐，例如金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.4组合物I、1.1或1.2，其中药学上可接受的辅料包括一种或多种碱，例如这样的碱，其中所述组合物在水溶液中溶解后，组合物具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述的碱的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间的pKa值，例如其中所述一种或多种碱是下列的一种或多种：
a)金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，例如磷酸钠(例如Na2HPO4))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉、氨基酸(例如精氨酸)、单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如((HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如前述的任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)金属氢氧化物盐(例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)金属碳酸盐和/或碳酸氢盐，(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐，(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三
(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.5组合物1.3或1.4，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克的所述一种或多种碱，例如从约1或5或10毫克至15、20、25、30、40、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、1000或1500毫克，例如约15、20、30、50或100至200、250、400、450、500、600、700、800、1000或1500毫克。
1.6组合物1.3-1.5，其中的一个或多个碱基包括一种或多种金属的柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)和金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.7组合物1.3-1.6，其中的一个或多个碱基包括一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)。
1.8组合物1.7，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克的一种金属柠檬盐(例如柠檬酸钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.9组合物1.3-1.8，其中的一个或多个碱基包括一种金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.10组合物1.9，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克金属磷酸盐，例如磷酸钠，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.11组合物1.3-1.10，其中的一种或多种碱包括磷酸钠，例如磷酸氢二钠。
1.12组合物1.11，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克磷酸钠，例如Na2HPO4从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.13组合物1.3-1.12，其中所述的一种或多种碱包含胺和/或其盐(例如吗啉和胺基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，e.g.，C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
1.14组合物1.13，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克的所述的胺和/或其盐(例如吗啉和氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.15组合物1.3-1.14，其中所述的一种或多种碱包含单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，e.g.，C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.16组合物1.15，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克的所述单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.17组合物1.3-1.2，其中所述的碱包含((HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，
[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.18组合物1.17，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克的所述的(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.19所述的组合物1.3-1.8，其中所述的一种或多种碱包括三(羟甲基)氨基甲烷和/或葡甲胺，例如三(羟甲基)氨基甲烷，例如葡甲胺。
1.20所述组合物1.19，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克的所述三(羟甲基)氨基甲烷，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。和/或从1或5毫克至200或500毫克所述葡甲胺，例如从约1或5或10mg至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.21所述的组合物1.3-1.20，其中所述的组合物包括一种或多种碱，这些碱包括三(羟甲基)氨基甲烷的盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐。
1.22所述的组合物1.21，其中所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克的所述三(羟甲基)氨基甲烷的盐，(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，至100，200，250，400，450，500，600，或700毫克，例如1或5毫克至200或500毫克三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.23所述的组合物1.3-1.22，其中所述的一种或多种碱包括一种碱，例如胺和其盐，所述碱的共轭酸的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如约8到9之间。
1.24所述的组合物1.23，其中所述的组合物包括1或5毫克至200或500毫克的所述的碱。例如胺和其盐，所述碱的共轭酸的pKa为6，7，8，9或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如约8到9之间，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.25组合物1.1-1.24，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种或多种碱的摩尔比为至少1∶1，例如其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与所述一种或多种碱的摩尔比为至少2∶1。
1.26组合物1.1-1.25，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种或多种碱的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.27所述组合物1.26，其中所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.28组合物1.26，其中所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如Na2HPO4)的摩尔比为至少1∶1，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.29组合物1.26，其中所述为2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4--氯苯基二氢磷酸酯和所述的胺或其盐的摩尔此为为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中所述胺或其盐为例如吗啉和氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何前述胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
1.30组合物1.29，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述和所述的胺或其盐的摩尔比为为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中所述胺或其盐为例如单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何前述胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
1.31组合物1.30，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的摩尔比为为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，e.g.，C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.32组合物1.31，其中所述其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述和所述三(羟甲基)氨基甲烷的摩尔此为为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.33组合物1.31，其中所述其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述和所述三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐)的摩尔比为为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中所述其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述和三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐的摩尔比为为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.34组合物1.26，其中所述其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种碱，例如一种胺或其盐，的摩尔比为为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中所述一种或多种碱的共轭酸的pKa值为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间。
1.35组合物I或1.1-1.34，其中所述组合物包含一种或多种可对冻干饼提供合适结构的填充剂，例如甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇中的一种或多种，例如甘露醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)中的一种或多种。
1.36组合物I或1.1-1.35其中组合物包含5或10或50毫克至2或5克的一种或多种填充剂，例如，约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或11.5，2，3，4，或5克一种或多种填充剂的。
1.37组合物I或1.1-1.36，其中所述组合物包含葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.38组合物1.37其中组合物包含5或10或50毫克至2或5g的葡聚糖(例如葡聚糖40)，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克的葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.39组合物I或1.1-1.38，其中所述组合物包含一种或多种增溶剂，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如EDTA二钠钙，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基-β-环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；一种或多种可以提高整个崩溃温度(collapse temperature)的崩溃温度调节剂，例如葡聚糖，
Figure BDA0002776455280000151
明胶，和羟乙基淀粉中的一种或多种；一种或多种张力调节剂，例如氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露醇，葡萄糖和乳糖中的一种或多种；和一种或多种抗微生物剂，例如苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯铵，肉豆蔻γ-甲基吡啶鎓盐(例如肉豆蔻γ-甲基吡啶鎓氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如乙酸苯汞，硼酸苯汞，硝酸苯汞，和硫柳汞)中的一种或多种。
1.40组合物I或1.1-1.39，其中所述组合物是固体，例如所述药学上可接受的辅料，例如所述一种或多种碱是固体。
1.41组合物I或1.1-1.40，其中所述组合物被冷冻干燥。
1.42组合物I或1.1-1.41，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯冻干，例如进行冷冻，初级干燥和二级干燥。
1.43组合物1.42，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯冻干，例如在与药用辅料混合之前进行冷冻，初级干燥和二级干燥。
1.44组合物I或1.1-1.43，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是晶体。
1.45所述组合物I或1.1-1.44，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是无定形的。
1.46组合物I或1.1-1.45，其适于用溶剂，例如水溶液，制备或重构(如果冻干)成药学上可接受的液体(例如溶液或悬浮液，例如溶液)。
1.47组合物I或1.1-1.46，其中所述组合物与溶剂相混合，所述溶剂为例如无菌溶液，例如无菌注射用水，含有葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或和含有苄醇的抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
1.48组合物I或1.1-1.47，其中所述组合物与0.5至500毫升溶剂混合，所述的溶剂是例如水溶液，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5、10、25、30、35、50、75、100、150、200、300或500毫升，例如从约1或2mL至5、10、25、50、75、100、或200毫升，例如从约3.5或5至10、25、50、或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.49所述组合物I或1.1-1.48，其中所述组合物与0.5至500毫升无菌溶液混合，所述的无菌溶液为例如无菌注射用水，无菌溶液含有右旋葡萄糖(例如5％右旋糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇无菌溶液(例如与苄醇一起使用的抑菌性注射用水或抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸盐林格氏溶液，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.50组合物I或1.1-1.49，其中所述组合物与注射用无菌水或包含氯化钠的无菌的溶液(例如0.9％氯化钠注射液)相混合。
1.51所述组合物I或1.1-1.50，其中所述组合物与无菌注射用水相混合。
1.52所述组合物1.51，其中所述组合物与0.5至500毫升注射用无菌水相混合，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5到10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.53组合物I或1.1-1.52，其中所述组合物与包含氯化钠(例如0.9％氯化钠注射液)的无菌溶液相混合。
1.54所述组合物1.53，其中所述组合物与0.5至500毫升的包含氯化钠(例如0.9％氯化钠注射液)的无菌溶液相混合，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.55组合物1.47-1.54其中组合物包含如下的式II的化合物：
Figure BDA0002776455280000171
1.56所述组合物1.47-1.55，其中所述组合物包含的式II的化合物和所述的碱的一种阳离子的摩尔比至少为1∶1，例如至少为2∶1。
1.57组合物1.47-1.54其中组合物包含如下的式III的化合物：
Figure BDA0002776455280000172
1.58所述组合物1.47-1.54或1.57，其中所述组合物包含所述包含的式III的化合物和所述的碱的阳离子的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.59所述组合物1.47-1.58其中所述包含的式II或式III的化合物的浓度，例如包含的式II的化合物的浓度，例如包含式III的化合物的浓度，为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM。
1.60组合物1.47-1.59，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包含药学上可接受的一种或多种碱，例如这样的碱，当该组合物在溶剂例如水溶液中溶解后，所述组合物具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述药学上可接受的碱的共轭酸的pKa值在6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，例如其中所述一种或多种药学上可接受的碱为下列的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸的盐，例如柠檬酸盐，例如金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如，金属磷酸盐(例如，碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何前述的胺和/或其盐，其中胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或金属醇盐，(例如氢氧化季铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐，(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如，柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.61组合物1.47-1.60，其中所述的溶剂，例如所述无菌溶液，包含药学上可接受的一种或多种碱，例如这样的碱，当该组合物在溶剂例如无菌溶液中溶解后，所述组合物具有为7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样碱，其中所述药学上可接受的碱的共轭酸具有为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间的pKa值，例如，其中所述一种或多种药学上可接受的碱是下列中的一种或多种：
a)金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述胺和/或其盐，其中胺和/或其盐的共轭酸具有为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)金属氢氧化物盐(例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)金属碳酸盐和/或碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如，柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.62组合物1.61，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述的碱，例如柠檬酸钠，磷酸钠(例如磷酸氢二钠)，三(羟甲基)氨基甲烷，三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷乙酸盐)，和/或葡甲胺形成盐。
1.63组合物1.60-1.62，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的所述一个或多个碱，例如，从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.64组合物1.60-1.63，其中每个所述一个或多个碱的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000毫米，例如其中每个所述一个或多个碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中每个所述一个或多个碱的的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.65组合物1.60-1.64其中所述一个或多个碱包括一种或多种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)和金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.66组合物1.60-1.65其中所述一个或多个碱包括一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)。
1.67组合物1.66，其中溶剂，例如无菌溶液，包含1或5mg到200或500毫克(例如柠檬酸钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.68组合物1.66，其中所述金属柠檬酸盐的浓度(例如柠檬酸钠)是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如，从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中所述金属柠檬酸盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中所述金属柠檬酸盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.69组合物1.60-1.68其中所述一种或多种碱基包括金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.70组合物1.69，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的所述的金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.71组合物1.69，其中所述金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM的，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中每一个所述金属磷酸盐的浓度(例如钠磷酸盐，例如磷酸氢二钠)为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如从大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中所述的金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的浓度为从2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.72组合物1.60-1.71，其中所述一种或多种碱包括一种胺和/或其盐(例如，吗啉，氨基酸(例如，精氨酸)，单-和/或聚羟烷基胺，和/或它们的盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称tris碱)和/或一个其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
1.73组合物1.72，其中所述的溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的所述的胺和/或其盐，例如吗啉和氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.74组合物1.72，其中所述胺和/或其盐的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM的，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述的胺或其盐为例如吗啉和氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，例如其中每一个所述的胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如从大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中每一个所述的胺和/或其盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，例如其中每一个所述的胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.75组合物1.60-1.74，其中所述的一种或多种碱包含一种单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.76组合物1.75，其中溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.77组合物1.75，其中所述的单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM的，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述的单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如其中每一个所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如从大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中所述的单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(e.g.，C1-6-亚烷基，e.g.，C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如其中所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如从大约5到10，例如约5，例如约10，所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.78组合物1.60-1.77，其中所述一种或多种碱包含(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.79组合物1.78，其中所述的溶剂，例如所述无菌溶液，包括1或5mg至200或500mg的HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克.
1.80组合物1.78，其中所述(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2 to 250mM，例如从约0.01或0.1或0.5到1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如从约1到2，5，10，15，20，25，40，50or60mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，or1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如其中所述(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为2或3to5，6，8，10，15或20式II的当量，例如约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如其中所述(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5到10，例如约5，例如约10，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8is-CH3和另一个R8is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.81组合物1.60-1.80其中所述一个或多个碱基包括三(羟甲基)氨基甲烷和/或葡甲胺，例如三(羟甲基)氨基甲烷，例如葡甲胺。
1.82组合物1.81，其中溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克三(羟甲基)氨基甲烷，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，或50，至100，200，250，400，450，500，600，700，和/或该组合物包含例如1或5毫克至200或500毫克葡甲胺，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.83组合物1.81，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2to250mM，例如从约0.01或0.1或0.5to1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如从约1to2，5，10，15，20，25，40，50or60mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，or200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)的浓度为2或3to5，6，8，10，15or20式II的当量，例如约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中三(羟甲基的盐)氨基甲烷的浓度为2或3to5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5到10，例如约5，例如约10，和/或其中三(羟甲基)氨基甲烷的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2to250mM，例如从约0.01或0.1或0.5to1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，or1000mM，例如从约1to2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如从约5，10，15，20，25，or50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中葡甲胺的浓度为2或3to5，6，8，10，15或20式II的当量，例如约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中葡甲胺的浓度为2或3to5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5到10，例如约5，例如约10.
1.84组合物1.60-1.83，其中所述一个或多个碱基包括三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)。
1.85组合物1.84，其中溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)，例如从约1或5或10mg至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.86组合物1.84，其中三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM的，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中所述三(羟甲基)氨基甲烷盐的浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如约2.5或5至10，例如约2.5，例如，约5，例如，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷盐的浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是2或3至5，6，8，10，15或20的式三的当量，如约5至10，例如约5，例如约10。
1.87组合物1.60-1.86其中所述一个或多个碱基包括一种缓冲剂，例如一种胺和/或它们的盐，其中所述碱的共轭酸的pKa是在6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
1.88组合物1.87，其中溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的所述的碱，例如，从约1或5或10mg至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.89组合物1.87，其中所述碱的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或为0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中所述一种或多种碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如约2.5或5至10，例如约2.5，例如，约5，例如，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷盐的浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是2或3至5，6，8，10，15或20的式三的当量，如约5至10，例如约5，例如约10。
1.90组合物1.44-1.89，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括一种或多种填充剂，例如一种或多种麦芽糖，甘露糖，核糖，环糊精，甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇，例如，一个或多个甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.91组合物1.44-1.90，其中所述溶剂，例如无菌溶液，含有5或10或50毫克至2或5克的一种或多种填充剂，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克一种或多种填充剂。
1.92组合物1.44-1.91，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.93组合物1.92，其中溶剂，例如无菌溶液，含有5或10或50毫克至2或5克葡聚糖(例如，葡聚糖40)，例如，约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克葡聚糖(例如，葡聚糖40)。
1.94组合物1.44-1.93其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含一种或多种增溶剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如钙EDTA二钠，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；一个或多个塌陷温度调节剂可以使整个崩溃温度更高，例如一种或多种葡聚糖，
Figure BDA0002776455280000281
明胶，和羟乙基淀粉的；一种或多种张力调节剂，例如一种或多种的氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露醇和葡萄糖；和一种或多种抗微生物剂，例如，一种或多种苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯，肉豆蔻伽马-picolinium盐(例如，肉豆蔻伽玛甲基吡啶氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如乙酸苯汞，苯汞硼酸，硝酸苯汞，和硫柳汞)。
1.95组合物1.44-1.94在其与溶剂，例如在水溶液，混合后的pH为7和10.5之间，例如pH7和pH 9.5之间，例如pH7和pH 8之间，例如7.5和8.5之间，例如7.5，例如8.5，例如8.2。
1.96组合物1.44-1.95其中与溶剂，例如水溶液，混合后的pH，进一步调整为，例如pH7和pH 10.5，例如pH7和pH 9.5之间，例如pH7和pH 8之间，例如7.5和8.5之间，例如7.5，例如8.5，例如8.2，例如其中该pH用NaOH调节。
1.97组合物1.44-1.96其中所述组合物在与溶剂，例如水溶液，混合后过滤，以除去颗粒和微生物混合，例如在注射之前进行过滤。
1.98组合物1.44-1.97其中所述组合物在混合后约24小时，12小时，10小时，8个小时，2小时，1小时，30分钟，20分钟，15分钟，10分钟，5分钟，3分钟，2分钟或1分钟后，或更短时间内施用。
1.99组合物1.44-1.98其中组合物包含具有式II的化合物：
Figure BDA0002776455280000291
1.100组合物1.44-1.99其中组合物包含的具有式II的化合物与所述的碱的阳离子的摩尔比为1∶1。
1.101组合物1.44-1.98其中所述组合物包含具有式III的化合物：
Figure BDA0002776455280000292
1.102组合物1.44-1.98或1.101，其中组合物包含的具有式III的化合物与所述的碱的一种阳离子的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.103组合物I或1.1-1.102，其中所述组合物是用于注射，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内，例如肌内或静脉内，例如皮下、肌内、静脉内或鞘内推注注射。
1.104组合物1.103，其中所述组合物是用于静脉内注射，例如，IV推注和/或IV输注，例如IV推注接着静脉输注，例如装载推注(例如每天通过装载推注剂量施用10或20至30、50、70、75、100、140、150、200、300或400毫克，例如每天通过装载推注剂量施用约50至200或250毫克，例如每天通过装载推注剂量施用约70至140毫克，例如通过装载推注剂量施用的溶解的盐的浓度为1至4、5、8、10、15、20、30或50mM/天，例如通过装载推注剂量施用的溶解的盐的浓度为约2至5、10、15、或20mM/天，例如通过装载推注剂量施用的溶解的盐的浓度为约4到8或9Mm/天)，然后进行IV输注3天每天24小时(例如以速率1、2、3、5、6、7、8、10、15、20、25、30或50毫克/小时输注24小时，例如速率为3、6或15毫克/小时)。
1.105组合物1.103，其中所述组合物是用于肌肉内注射(IM)，例如IM推注和/或IM输注，例如，IM推注，随后IM输注。
1.106组合物1.104或1.105，其中所述输注，例如IV或IM，被施用约10分钟或30分钟至72小时，例如约30分钟至24小时，例如约30分钟至12小时，例如约30分钟至8小时，例如约30分钟至6小时，例如约30分钟至4个小时，例如约30分钟至2小时，例如约30分钟到1小时，例如约72小时。
1.107组合物1.2-1.106，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种或多种碱被一起研磨。
1.108组合物I，其中所述组合物被配制成用于口服施用。
1.109组合物1.108，其中组合物是片剂，胶囊剂，溶液，悬浮液，或类似物。
1.110组合物I，其中所述组合物包含20至500毫克的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)，例如约25至450毫克，例如约30至400毫克，例如约35至350毫克，和一种或多种碱，例如三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸氢二钠、葡甲胺和柠檬酸钠中的一种或多种，例如10至1500毫克的以下物质中的一种或多种：三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸氢二钠、葡甲胺和柠檬酸钠，例如约15至1000mg，例如约20至600毫克，例如约50至200毫克，例如约50至150毫克，例如10至1500毫克的所述碱，例如约15至1000mg，例如约20至600毫克，例如约50至200毫克，例如约50至150毫克。
1.111组合物1.110，其中所述组合物包含20至500毫克的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)，例如约25至450毫克，例如约30至400毫克，例如约35至350毫克，和三(羟甲基)氨基甲烷，例如10至600毫克的三(羟甲基)氨基甲烷，例如约20至500，例如约40至500毫克。
1.112组合物1.110，其中所述组合物包含20至500毫克的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)，例如约25至450毫克，例如约30至400毫克，例如约35至350毫克，和磷酸氢二钠，例如10至600毫克的磷酸氢二钠，例如约20至500，例如约40至500毫克。
1.113组合物1.110，其中所述组合物包含20至500毫克2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)，例如约25至450毫克，例如约30至400毫克，例如约35至350毫克，和葡甲胺，例如20至900毫克葡甲胺，例如约30至800，例如约60至500毫克，如约70至400毫克。
1.114组合物1.110，其中所述组合物包含20至500毫克2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)，例如约25至450毫克，例如约30至400毫克，例如约35至350毫克，和柠檬酸钠，例如30至1500毫克的柠檬酸钠，例如约40至1200，例如约50至1000mg，例如约80至600
毫克，例如约100至500毫克。
1.115组合物1.110-1.114，其中所述组合物与溶剂混合，所述溶剂例如无菌注射用水，含有右旋糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液，例如，其中该组合物与1毫升到100毫升，例如约3至50mL，例如约3.5至35毫升的所述的溶剂混合。
1.116组合物1.110-1.115，其中所述组合物与无菌注射用水相混合，例如其中该组合物与1毫升至100毫升，例如约3至50毫升，例如约3.5至35毫升的无菌注射用水混合。
1.117组合物1.110-1.115，其中所述组合物与包含氯化钠的无菌溶液(例如，0.9％氯化钠注射液)混合，例如其中该组合物与1毫升到100毫升，例如，约3至50毫升，例如约3.5至35毫升的包含氯化钠的无菌溶液混合。
1.118组合物I或1.1-1.117其中组合物包含一种或多种额外治疗剂，例如用于脑水肿，中风，脑外伤，神经胶质瘤(例如成胶质细胞瘤)，脑膜炎，急性高原病，感染，代谢障碍，缺氧，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，视神经水肿，低钠血症，水肿，卵巢过度刺激综合征，癫痫，视网膜缺血，或和眼内压异常和/或组织水合相关的其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或偏头痛。
1.119组合物I或1.1-1.118其中组合物包含一种或多种额外治疗剂，例如用于肺水肿，纤维肌痛，或多发性硬化的一种或多种另外的治疗剂。
1.120组合物I或1.1-1.119，其中所述组合物在室温下至少稳定一周，例如至少稳定1、2、4、6、8或12个月，例如该组合物有＜20％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜15％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜10％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜5％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜2％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，1％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，或＜1％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
1.121组合物I或1.1-1.120其中所述组合物包含小于10％，15％，或20％N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如低于5，4，3，或2％的N-2％[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺至少一周，例如至少1，2，4，6，8或12个月。
1.122组合物I或1.1-1.121其中所述组合物与一种或多种额外的治疗剂同时或相继施用，所述例如一种或多种额外的治疗剂治疗脑水肿，中风，脑外伤，神经胶质瘤(例如胶质母细胞瘤)，脑膜炎，急性高原病，感染，代谢疾病，缺氧，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，Creutzfeldt-Jakob病，狼疮脑炎，视神经水肿，低钠血症，体液潴留，卵巢过度刺激综合征，癫痫症，视网膜缺血或和眼内压异常和/或组织水合相关的其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或偏头痛。
1.123组合物I或1.1-1.122其中所述组合物与一种或多种另外的治疗剂同时或相继施用，例如一种或多种另外的治疗剂治疗肺水肿，纤维肌痛，或多发性硬化。
1.124组合物I或1.1-1.123其中所述组合物是用于任何本文描述的方法，例如对于方法A使用，例如方法A.1-A.58，方法B的使用，例如方法B.1-B.41，例如方法C的使用，如C.1-C.8，例如方法D的使用，例如D.1-D.19，例如方法E的使用，如E.1-E.59，例如方法F的使用，例如F.1-F.5，例如方法G的使用，如G.1-G.58，例如方法H，如H.1-H.9，见下文。
在一些实施例中，当2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯为固体时，需与溶剂混合，例如与无菌溶液混合，以提供药学上可接受的液体，它通常作为粉末提供，在给药于患者之前立即或不久混合。在一些实施方案中，粉末状的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯可能包装在容器中，例如在小瓶中，向容器中加入溶剂，例如无菌溶液，即可。可替代地，将小瓶中的药品在一个单独的容器中添加到溶剂中，例如无菌溶液。在一些实施方案中，粉末状的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯封装在小药囊，诸如箔包，可以打开并将其添加到溶剂，例如，无菌溶液。在一些实施方案中，粉末状的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯被制成片剂，当它被添加到溶剂中，例如无菌溶液中，就会溶解。
在又一实施例，药物组合物包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124中，通过混合2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和药学上可接受的辅料制备。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和药学上可接受的辅料一起研磨。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是晶体。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是无定形的。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢基磷酸冻干。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和药学上可接受的辅料，例如组合物I，例如，组合物1.1-1.124，一起冻干。
在又一实施例，包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如组合物I，例如，组合物1.1-1.124中，通过混合2-{[3，5-双(三氟基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯酯和无菌溶液制备，例如注射用无菌水或包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，以形成药学上可接受的液体。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯给药之前立即或不与无菌溶液相混合。在一些实施方案中，在与无菌溶液，例如注射用无菌水或包含氯化钠的无菌的溶液(例如0.9％氯化钠注射液)混合之前，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与碱先相混合，例如柠檬酸钠，磷酸钠(例如磷酸氢二钠)，(羟甲基)氨基甲烷和/或三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如tris乙酸盐)。在一些实施方案中，在与无菌溶液，例如注射用无菌水或包含氯化钠的无菌的溶液(例如0.9％氯化钠注射液)混合之前，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与碱混合，所述的碱是例如柠檬酸钠，磷酸钠(例如磷酸氢二钠)，三(羟甲基)氨基甲烷和/或三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三乙酸)和/或增量剂，例如葡聚糖(例如葡聚糖40)。在一些实施方案中与碱/或增量剂混合的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯被冻干，在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与碱和/或增量剂混合并一起研磨。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与含有碱的无菌溶液相混合，所述碱为例如柠檬酸钠，磷酸钠(例如磷酸氢二钠)，三(羟甲基)氨基甲烷，和/或三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如tris乙酸盐)。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯含有碱的无菌溶液混合，例如，柠檬酸钠，磷酸钠(例如磷酸氢二钠)，三(羟甲基)氨基甲烷碱，和/或三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)和/或增量剂。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和无菌溶液通过通过搅动相混合以形成一个透明的液体，例如机械搅拌，超声处理，常规的混合，常规搅拌和它们的任意组合。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯与无菌溶液混合冷冻干燥。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与无菌溶液混合形成晶体。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与无菌溶液混合形成无定形产物。
在一个实施方案中，组合物I，例如组合物1.1-1.124，通过混合2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯用溶剂和注射用无菌水或包含氯化钠的无菌的溶液(例如，0.9％氯化钠注射液)。在一些实施方案中，在与溶剂混合之前，例如的水溶液，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和碱相混合，例如柠檬酸钠，磷酸钠(例如磷酸氢二钠)，三(羟甲基)氨基甲烷和/或三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)和/或增量剂，例如葡聚糖(例如葡聚糖40)。在一些实施方案中，该溶剂，例如水溶液，包括碱，例如柠檬酸钠，磷酸钠(例如磷酸氢二钠)，三(羟甲基)氨基甲烷，和/或三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)和/或增量剂，例如葡聚糖(例如葡聚糖40)。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和溶剂，例如无菌溶液，通过任何模式的搅动相混合以形成一个透明的液体，例如机械搅拌，超声处理，常规的混合，常规搅拌和它们的任意组合。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯冻干。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和碱和/或填充剂冻干。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和碱和/或填充剂一起研磨。在一些实施方案中，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯在给药前立即或不久与溶剂，例如无菌溶液，混合。
本文所公开的药物组合物，例如，组合物I，例如，组合物1.1-1.124，可包装在在无菌容器如注射器，小瓶或不同体积和容量的安瓿中。
在溶解在溶剂中，例如水溶液，本文所公开的药物组合物，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124，可以通过加入金属氢氧化物盐(例如NaOH和/或KOH，例如氢氧化钠)到该组合物中以取得所需的pH值。
在一些实施方案中，该碱是一种固体。
本文所用的碱可与2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯形成缓冲溶液。如果本文所述的碱和双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的溶液是过碱性，磷酸盐基团可以被切割。另一方面，如果溶液的酸性太强，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的溶解度可能降低。
在一些实施方案中，“碱”是任何无机或有机布朗斯台德碱。
进一步提供的是用于增加2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯固态剂的稳定性的方法，其中该方法包括把2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯与碱一起研磨，例如用三(羟甲基)氨基甲烷，以重构用于注射的水溶液。
还提供了一种用于减少潜在的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺沉淀的方法，并允许用于静脉内给药，包括将2-{[三5-二(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯与碱一起研磨，例如三(羟甲基)氨基甲烷，以重构用于注射的水溶液。
进一步提供的是用于增加N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的水溶解度，溶出和生物利用度的方法，其包括将具有式I的化合物与游离碱反应
Figure BDA0002776455280000351
以制备具有式II的化合物，所述自由碱是例如三(羟甲基)氨基甲烷，例如葡甲胺。
进一步提供的是一种用于增加N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的水溶解度，溶出和生物利用度的方法，其包括将具有式I的化合物与游离碱反应
Figure BDA0002776455280000352
Figure BDA0002776455280000361
以制备具有式III的化合物，所述的游离碱为例如三(羟甲基)氨基甲烷，例如葡甲胺。
进一步提供的是制备包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物(例如组合物I、例如组合物1.1-1.124)的方法(方法I)，其中所述方法包括混合：2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和药学上可接受的辅料。
还提供了如下的方法I：
1.1方法I，其中所述药学上可接受的辅料包括一种或多种碱。
1.2方法I或1.1，包括混合一种或多种碱与0.1或0.25毫克至2.0克2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯，例如从约0.1或0.25毫克至75或600毫克，例如约0.1或0.25或1或2或5或10或15或20毫克至50，75，100，125，150，200，300，350，400，500，或600毫克，或1克，1.5克，或2.0克，例如从约5至50，75，100，125，150，200，300，350，400，500，或600毫克，或1克，1.5克，或2克，例如从约5至500毫克，例如约5至300或350毫克，例如约5至200毫克，例如，从约25至500毫克，例如从约25至300或350毫克，例如约25至200毫克，例如约15，20，30，35，50或100至150，200，300，350，400，450，500，550，或600毫克，例如约0.5或1mg至50mg，例如约0.5或1mg至20mg，例如约0.5或1mg至10mg，例如从约1或2或5毫克至10或20毫克，例如从约1或2或3或4至5毫克，例如约35mg，例如约350mg，或其中组合物包括混合一定量的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯以足以提供0.1或0.25毫克至2.0克N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如从约0.1或0.25毫克至75或600毫克，例如约0.1或0.25或1或2或5或10或15或20毫克至50，75，100，125，150，200，300，350，400，500，或600毫克，或1克，1.5克，或2.0克，例如从约5至50，75，100，125，150，200，300，350，400，500，或600毫克，或1g，1.5克，或2克，例如从约5至500毫克，例如约5至300或350毫克，例如约5至200毫克，例如约25至500毫克，例如约25至300或350毫克，例如约25至200毫克，例如约15，20，30，35，50或100至150，200，300，350，400，450，500，550，或600毫克，例如从约0.5或1至50毫克，例如约0.5或1mg至20mg，例如约0.5或1mg至10mg，例如，从约1或2或5毫克至10或20毫克，例如，从约1或2或3或4至5毫克，例如约35mg，例如约350毫克。
1.3方法I，1.1或1.2，包括将一定量的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与一种或多种碱混合以足以提供一个剂量为0.01或0.1或0.5毫克/千克至1或5或10或15毫克/公斤的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如一个剂量为约0.05至1或5毫克/千克，例如一个剂量为约0.05至0.1，0.2，0.3，0.4，或0.5毫克/千克。
1.4方法1.1-1.3，其中所述组合物在溶剂例如水溶液中溶解后，组合物具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中该碱的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间的pKa值，例如其中所述一种或多种碱是下列中的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，例如柠檬酸盐，例如，金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉、氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如前述任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或醇盐(例如氢氧化季铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.5方法1.1-1.4，其中所述组合物在溶剂例如水溶液中溶解后，组合物具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述的碱的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间的pKa值，例如其中所述一种或多种碱是下列的一种或多种：
a)金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)胺和/或其盐(例如吗啉、氨基酸(例如精氨酸)、单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如((HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如前述的任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)金属氢氧化物盐(例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)金属碳酸盐和/或碳酸氢盐，(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.6方法1.1-1.5包括将2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯与1或5毫克至200或500毫克的所述一个或多个碱基的，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克，相混合。
1.7方法1.1-1.6，其中所述一个或多个碱基包括一种或多种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)和一种金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.8方法1.1-1.7，其中所述一个或多个碱包括一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)。
1.9方法1.8，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与1或5毫克至200或500毫克的金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克，相混合。
1.10方法1.1-1.9，其中所述一个或多个碱基包括金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.11方法1.10，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与1或5毫克至200或500毫克的金属磷酸盐(如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克，相混合。
1.12方法1.1-1.11，其中所述一个或多个碱基包括磷酸氢二钠。
1.13方法1.12，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与1或5毫克至200或500毫克磷酸氢二钠，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克，相混合。
1.14方法1.1-1.13，其中所述一个或多个碱基包括一种胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
1.15方法1.14，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与1或5毫克至200或500毫克胺和/或其盐相混合，(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris aceate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.16方法1.1-1.15，其中一个或多个碱基包括单-和/或聚羟烷基胺和/或它们的盐，例如，(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.17方法1.16，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与1或5毫克至200或500毫克的单-和/或聚羟烷基和/或其盐混合，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.18方法1.1-1.17，其中所述一个或多个碱基包括((HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tri acetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.19方法1.18，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与1或5毫克至200或500毫克(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐相混合，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克.
1.20方法1.1-1.19，其中所述一个或多个碱基包括三(羟甲基)氨基甲烷和/或葡甲胺，例如三(羟甲基)氨基甲烷，例如葡甲胺。
1.21方法1.20，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷混合，例如，从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克和/或其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和1或5毫克至200或500mg的甲葡胺混合，例如，从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.22方法1.1-1.21，其中所述一个或多个碱基包括三(羟甲基)氨基甲烷盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐。
1.23方法1.22，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷盐(如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)混合，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克，例如从约1或5mg至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐，例如，从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐，例如，从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐。
1.24方法1.1-1.23，其中所述一个或多个碱基包括一种碱，其共轭酸的Pka具有6，7，8，9，或10和11，例如约6，7，8，或9和10之间，例如，在大约7与9之间，例如约8和9之间。
1.25方法1.24，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和1或5毫克至200或500毫克的所述的碱混合，例如，从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，2030，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.26方法1.1-1.25，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与所述一个或多个碱的摩尔比为至少1∶1。
1.27方法1.1-1.26，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一个或多个碱的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.28方法1.27，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.29方法1.27，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.30方法1.27，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，其单-和/或聚羟烷基胺，和/或盐的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中单-和/或聚羟烷基胺，和/或盐为(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为三基)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
1.31方法1.27，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与单-和/或聚羟烷基胺，和/或盐的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中单-和/或聚羟烷基胺，和/或盐为(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为三基)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
1.32方法1.27，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为三基)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
1.33方法1.27，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与三(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比为至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.34方法1.27，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)的摩尔比为至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.35方法1.27，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与一种碱的摩尔比为至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，所述碱的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
1.36方法I或1.1-1.35，进一步包括与一种或多种填充剂混合以便为冻干饼提供合适的结构，所述一种或多种填充剂为：例如一种或多种甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇，例如，一种或多种甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.37方法I或1.1-1.36还包括与5或10或50毫克至2或5克一种或多种填充剂混合，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克一种或多种填充剂。
1.38方法I或1.1-1.37进一步包括和葡聚糖(例如葡聚糖40)混合。
1.39方法I或1.1-1.38还包括与5或10或50毫克至2或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)混合，例如从约50毫克或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.40方法I或1.1-1.39，进一步包括与一种或多种增溶剂混合，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如EDTA二钠钙，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基-β-环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；一个或多个塌陷温度调节剂可以使整个崩溃温度更高，例如，一个或多个葡聚糖，
Figure BDA0002776455280000451
明胶，和羟乙基淀粉；一种或多种张力调节剂，例如一种或多种的氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露糖醇，葡萄糖和乳糖；和一种或多种抗微生物剂，例如一种或多种苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯，肉豆蔻伽马-picolinium盐(例如肉豆蔻伽玛甲基吡啶氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如乙酸苯汞，苯汞硼酸，硝酸苯汞，硫柳汞)。
1.41方法I或1.1-1.40，进一步包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一个或更多个碱一起研磨。
1.42方法I或1.1-1.41还包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一个或多个碱一起冷冻干燥，例如通过冷冻，初级干燥和二级烘干。
1.43方法I或1.1-1.42，其中在与药用辅料混合之前，将2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯冻干，例如通过冷冻，初级干燥和二级干燥。
1.44方法I或1.1-1.43，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是晶体。
1.45方法I或1.1-1.44，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯是无定形的。
1.46方法I或1.1-1.45，如果进行冷冻干燥，进一步包括构成或重构，将的组合物溶于溶剂，例如水溶液，形成药学上可接受的液体混合(例如溶液或悬浮液，例如溶液)。
1.47方法I或1.1-1.46还包括将所述组合物与溶剂混合，例如无菌溶液，例如无菌注射用水，含有右旋糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如与苄醇一起使用的抑菌性注射用水或与苄醇的一起使用的抑菌注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
1.48方法I或1.1-1.47进一步包括将组合物与0.5至500毫升溶剂，例如水溶液，相混合，约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.49方法I或1.1-1.48进一步包括将组合物与0.5至500毫升无菌溶液混合，无菌溶液为：例如无菌注射用水，含有右旋糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如与苄醇一起使用的抑菌性注射用水或与苄醇的一起使用的抑菌注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.50方法I或1.1-1.49进一步包括将组合物与无菌注射用水或包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)混合。
1.51方法I或1.1-1.50进一步包括将组合物与无菌注射用水混合。
1.52方法1.51进一步包括将组合物与0.5至500毫升无菌注射用水混合，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.53方法I或1.1-1.52进一步包括将组合物与包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)混合。
1.54方法1.53进一步包括将组合物与0.5至500毫升包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)混合，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.55方法1.47-1.54，其中组合物包含具有式II的化合物
Figure BDA0002776455280000471
1.56方法1.47-1.55，其中组合物包含的具有式II的化合物与所述的碱的阳离子的摩尔比为1∶1。
1.57方法1.47-1.54，其中组合物包含具有式III的化合物：
Figure BDA0002776455280000472
Figure BDA0002776455280000481
1.58方法1.47-1.54或1.57，其中组合物包含的具有式III的化合物与所述的碱的阳离子的摩尔比为，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.59方法1.47-1.58，其中所述包含的式II或式III的化合物的浓度，例如包含的式II的化合物的浓度，例如包含式III的化合物的浓度，为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM。
1.60方法1.47-1.59，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包含碱，例如这样的碱，其中所述组合物在溶剂例如无菌溶液中溶解后，组合物具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如具有下述pKa值的碱：6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，6到11之间，例如6.5到10之间，例如7到9之间，例如其中所述碱是下列中的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，例如柠檬酸盐，例如，金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如前述任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或醇盐(例如氢氧化季铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.61方法1.47-1.60，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包含碱，例如这样的碱，其中当所述组合物在溶剂例如无菌溶液中溶解后，组合物具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如具有下述pKa值的碱：6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，例如，其中所述碱是下列的一种或多种：
a)金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)胺和/或其盐(例如吗啉、氨基酸(例如精氨酸)、单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如((HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如前述的任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)金属氢氧化物盐(例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)金属碳酸盐和/或碳酸氢盐，(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.62方法1.61，其中所述的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和碱，例如柠檬酸钠，磷酸钠(例如磷酸氢二钠)，三(羟甲基)氨基甲烷，和/或三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如tris乙酸盐)，形成盐。
1.63方法1.60-1.62其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的一种或多种碱，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.64方法1.60-1.63，其中每个所述一个或多个碱的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如，其中，每个一个或多个碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中每个所述一个或多个碱的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.65方法1.60-1.64其中所述一个或多个碱包括一种或多种金属的柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)和一种金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.66方法1.60-1.65其中所述一个或多个碱包括一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)。
1.67方法1.66，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5mg至200或500毫克一种金属柠檬酸盐的(例如柠檬酸钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.68方法1.67，其中，所述柠檬酸金属盐(例如柠檬酸钠)的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如，其中，所述柠檬酸金属盐的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中所述柠檬酸金属盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.69方法1.60-1.68其中所述一个或多个碱包括金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.70方法1.69，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5mg至200或500毫克一种金属磷酸盐的(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.71方法1.70，其中所述一种金属磷酸盐的(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如，其中该金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中该金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.72方法1.60-1.71，其中所述一个或多个碱包括胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
1.73方法1.72，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包括1或5毫克至200或500毫克所述的所述胺和/或其盐，(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6到11之间，例如约6.5和10之间，例如大约7和9之间，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.74方法1.72，其中所述胺和/或其盐的浓度，(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间，是例如0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中所述胺和/或其盐的浓度，(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中所述胺和/或其盐的浓度，(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)是2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.75方法1.60-1.74，其中一个或多个碱包括单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.76方法1.75，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括1或5毫克至200或500毫克单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.77方法1.76，其中所述单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐的浓度，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，是例如从约0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中所述单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐的浓度，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中所述单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐的浓度，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)是2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.78方法1.60-1.77，其中所述一个或多个碱基包括(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.79方法1.78，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括1或5毫克至200或500毫克(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.80方法1.78，其中(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐的浓度，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，是例如0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐的浓度，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐的浓度，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如，C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tribase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)是2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.81方法1.60-1.80，其中一个或多个碱包括三(羟甲基)氨基甲烷和/或葡甲胺，例如三(羟甲基)氨基甲烷，例如葡甲胺。
1.82方法1.81，其中所述溶剂，例如，无菌溶液，包括1或5毫克至200或500毫克三(羟甲基)氨基甲烷，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克和/或其中所述溶剂，例如，无菌溶液，包括1或5毫克至200或500毫克葡甲胺，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.83方法1.81，其中三(羟甲基)氨基甲烷的浓度是例如从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中三(羟甲基)氨基甲烷的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中三(羟甲基)氨基甲烷的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10和/或葡甲胺的浓度是例如从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中葡甲胺的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中葡甲胺的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.84方法1.60-1.83，其中所述一个或多个碱包括三(羟甲基)氨基甲烷的盐，(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)。
1.85方法1.84，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括1或5毫克至200或500毫克三(羟甲基)氨基甲烷的盐，(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.86方法1.84，其中三(羟甲基)氨基甲烷的盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐，的浓度是例如0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM。
1.87方法1.60-1.86，其中所述一种或多种碱包含一种碱，该碱的共轭酸的pKa值为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间。
1.88方法1.87，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括1或5毫克至200或500毫克的所述的碱，例如约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如从约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.89方法1.87，其中碱的浓度是例如从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20的式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.90方法1.47-1.89其中所述容剂，例如无菌溶液，包括一种或多种填充剂，例如，一种或多种麦芽糖，甘露糖，核糖，环糊精，甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇，例如一个或多个甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.91方法1.47-1.90其中所述容剂，例如无菌溶液，含有5或10或50毫克至2或5克一种或多种填充剂，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克一种或多种填充剂。
1.92方法1.47-1.91其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.93方法1.92，其中所述的溶剂，例如无菌溶液，含有5或10或50毫克至2或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.94方法1.47-1.93其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含一种或多种增溶剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如钙EDTA二钠，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基-β-环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；一个或多个塌陷温度调节剂可以将整个塌陷温度移至更高，例如一个或多个葡聚糖，
Figure BDA0002776455280000592
明胶，和羟乙基淀粉的；一种或多种张力调节剂，例如，一种或多种的氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露醇和葡萄糖；和一种或多种抗微生物剂，例如一个或多个苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯，肉豆蔻伽马-picolinium盐(例如肉豆蔻伽玛甲基吡啶氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如，乙酸苯汞，苯汞硼酸，硝酸苯汞，和硫柳汞)。
1.95方法1.47-1.94其中与溶剂，例如水溶液，混合后的pH为pH7和pH 10.5之间，例如pH 7和pH 9.5之间，例如pH 7和pH 8之间，例如7.5之间和8.5，例如7.5，例如8.5，例如8.2。
1.96方法1.47-1.95其中与溶剂，例如水溶液，混合后的pH，进一步调整，例如，调整，以达到pH为7和pH 10.5之间，例如pH7和pH 9.5之间，例如pH7和pH 8之间，例如7.5和8.5之间，例如7.5，例如8.5，例如8.2，例如，其中该pH用NaOH调节。
1.97方法1.47-1.96和溶剂，例如水溶液，混合后的过滤，以除去颗粒和微生物，例如在注射之前进行过滤。
1.98方法1.47-1.97其中组合物包含式II的化合物，
Figure BDA0002776455280000591
1.99方法1.47-1.98其中组合物包含的式II的的化合物与所述碱的一种阳离子的摩尔比至少为1∶1。
1.100组合物1.47-1.96其中组合物包含式III的化合物：
Figure BDA0002776455280000601
1.101方法1.47-1.96或1.100，其中所述组合物包含的式II的的化合物与所述碱的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30例如，至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.102方法1.47-1.101其中当组合物的溶解在溶剂中，例如水溶液中，组合物具有的pH值为7，7.5，或8和10.5之间，如约7，7.5，或8和9.5之间，例如在约7或7.5和8之间，例如约7.5至8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8和8.5之间，例如大约8.2。
1.103方法I或1.1-1.102还包括将所述组合物与一种或多种另外的治疗剂混合，例如所述一种或多种另外的治疗剂用于治疗脑水肿，中风，脑外伤，神经胶质瘤(例如成胶质细胞瘤)，脑膜炎，急性高原病，感染，代谢障碍，缺氧，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，视神经水肿，低钠血症，水肿，卵巢过度刺激综合征，癫痫，视网膜缺血，或在眼内压和/或组织水合异常相关的其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或偏头痛。
1.104方法I或1.1-1.103还包括将所述组合物与一种或多种另外的治疗剂混合，例如一种或多种另外的治疗剂用于治疗肺水肿，纤维肌痛，或多发性硬化症。
在又一个实施方案中，提供了一种盐溶液(盐溶液I)，其包含溶剂例如水溶液，和式I的化合物与胺和/或其盐形成的盐，
Figure BDA0002776455280000611
所述胺和/或其盐为(例如，吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且各n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何前述的胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
还提供了如下的盐溶液I：
1.1盐溶液I，其中所述的盐溶液包含式II的化合物
Figure BDA0002776455280000612
1.2盐溶液I或1.1，其中所述盐溶液包含式III的化合物
Figure BDA0002776455280000621
1.3盐溶液I、1.1或1.2，其中所述盐溶液包含质子化和/或非质子化单-和/或多羟基烷基胺，例如(HO)nR8NH3、[(HO)nR8]2NH2、[(HO)nR8]3NH，例如(HO)nR8NH3、[(HO)nR8]2NH2、[(HO)nR8]3NH+，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且各n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如
Figure BDA0002776455280000622
和/或
Figure BDA0002776455280000623
1.4盐溶液I或1.1-1.3，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280000624
1.5盐溶液I或1.1-1.4，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280000625
1.6盐溶液I或1.1-1.5，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280000626
1.7盐溶液I或1.1-1.6，其中所述盐溶液包含的式II的化合物与所述质子化的胺的摩尔比至少为1∶1。
1.8盐溶液I或1.1-1.7，其中所述盐溶液包含的式II的化合物与所述质子化的胺的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2、1∶3、1∶4或1∶5至1∶6、1∶7、1∶8至1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.9盐溶液1.8，其中所述盐溶液包括式II的的化合物与所述质子化的单-和/或聚羟烷基胺的摩尔比至少为1∶2，例如(HO)nR8NH3 +，[(HO)nR8]2NH2 +，[(HO)nR8]3NH+，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(e.g.，C1-6-亚烷基，e.g.，C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如
Figure BDA0002776455280000631
和/或
Figure BDA0002776455280000632
，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，如，至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如如至少约1∶2.5，例如至少1∶5，例如至少1∶10.
1.10盐溶液1.8-1.10，其中所述盐溶液包括式II的的化合物与(HO)nR8NH3 +，[(HO)nR8]2NH2 +，[(HO)nR8]3NH+摩尔比至少为1∶2，例如(HO)nR8NH3 +，[(HO)nR8]2NH2 +，[(HO)nR8]3NH+，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如
Figure BDA0002776455280000633
和/或
Figure BDA0002776455280000634
，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶
10，1∶15，1∶20，或1∶30，如，至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少1∶5，例如至少1∶10。
1.11盐溶液1.8-1.10其中所述盐溶液包括式II的化合物与
Figure BDA0002776455280000641
的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.12盐溶液1.8-1.10其中所述盐溶液包括式II的化合物与
Figure BDA0002776455280000642
的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，如，至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶101∶15，1∶20，或1∶30，如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.13盐溶液I或1.1-1.6，其中所述盐溶液包含的式III的化合物与质子化胺的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2、1∶3、1∶4，或1∶5至1∶6、1∶7，1∶8至1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5、1∶6、1∶7，1∶8、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.14盐溶液1.13，其中所述盐溶液包括式III的的化合物与所述质子化的单-和/或聚羟烷基胺的摩尔比至少为1∶2，例如(HO)nR8NH3 +，[(HO)nR8]2NH2 +，[(HO)nR8]3NH+，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8是-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如
Figure BDA0002776455280000651
和/或
Figure BDA0002776455280000652
例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，如，至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少1∶5，例如至少1∶10.
1.15盐溶液1.13-1.14，其中所述盐溶液包括式III的的化合物与(HO)nR8NH3 +，[(HO)nR8]2NH2 +，[(HO)nR8]3NH+摩尔比至少为1∶2，例如(HO)nR8NH3 +，[(HO)nR8]2NH2 +，[(HO)nR8]3NH+，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，e.g.，C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如
Figure BDA0002776455280000653
和/或
Figure BDA0002776455280000654
例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，如，至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少1∶5，例如至少1∶10。
1.16盐溶液1.13-1.15，其中所述盐溶液包含的式III的化合物与
Figure BDA0002776455280000655
的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2、1∶3、1∶4，或1∶5至1∶6、1∶7、1∶8至1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.17盐溶液1.14-1.16，其中所述盐溶液包含的式III的化合物与
Figure BDA0002776455280000661
的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2、1∶3、1∶4或1∶5至1∶6、1∶7、1∶8至1∶10、1∶15、1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.18盐溶液1.14-1.16，其中所述盐溶液包含的式III的化合物与
Figure BDA0002776455280000662
的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2、1∶3、1∶4或1∶5至1∶6、1∶7、1∶8至1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.19盐溶液I或1.1-1.18，其中所述的溶剂为无菌溶液，例如无菌注射用水，含有葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
1.20盐溶液I或1.1-1.19，其中所述盐溶液包含0.5至500毫升溶剂，例如水溶液，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5、10、25、30、35、50、75、100、150、200、300或500毫升，例如从约1或2mL至5、10、25、50、75、100、或200毫升，例如从约3.5或5至10、25、50或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.21所述组合物I或1.1-1.20，其中所述盐溶液包含0.5至500毫升无菌溶液，所述的无菌溶液为例如无菌注射用水，含有葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，含有氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇无菌溶液(例如，与苄醇一起使用的抑菌性注射用水或抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸盐林格氏溶液，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.22盐溶液I或1.1-1.21，其中所述盐溶液包含注射用无菌水或含氯化钠的无菌的溶液(例如0.9％氯化钠注射液)。
1.23盐溶液I或1.1-1.22，其中所述盐溶液含有无菌注射用水。
1.24盐溶液1.23，其中所述盐溶液含有0.5至500毫升注射用无菌水，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如，从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5到10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.25盐溶液I或1.1-1.24，其中所述盐溶液包含含有氯化钠(例如0.9％氯化钠注射液)的无菌溶液。
1.26盐溶液1.25，其中所述盐溶液包括0.5至500毫升含有氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5到10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.27盐溶液I或1.1-1.26，其中具有式II或式III的化合物的浓度，例如具有式II的化合物的浓度，例如具有式III的化合物的浓度，是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250或1000mM，例如从约1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从约5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20、或200mM，例如，约5、10、50、500、500、或1000mM。
1.28盐溶液I或1.1-1.27其中所述盐溶液包括一种或多种填充剂，例如一种或多种麦芽糖，甘露糖，核糖，环糊精，甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇，例如一个或多个甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.29盐溶液I或1.1-1.28其中所述盐溶液含有5或10或50毫克至2或5克一种或多种填充剂，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克一种或多种填充剂。
1.30盐溶液I或1.1-1.29其中所述盐溶液包括葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.31盐溶液1.30，其中所述盐溶液含有5或10或50毫克至2或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.32盐溶液I或1.1-1.31其中所述盐溶液包含一种或多种增溶剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如，钙EDTA二钠，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基-β-环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；可以将整个塌陷温度移至更高的一个或多个塌陷温度调节剂，例如一个或多个葡聚糖，
Figure BDA0002776455280000671
明胶，和羟乙基淀粉的；一种或多种张力调节剂，例如一种或多种的氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露醇和葡萄糖；和一种或多种抗微生物剂，例如一个或多个苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯，肉豆蔻伽马-picolinium盐(例如肉豆蔻伽玛甲基吡啶氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如，乙酸苯汞，苯汞硼酸，硝酸苯汞，和硫柳汞)。
1.33盐溶液I或1.1-1.32，其中所述盐溶液的pH为pH 7和pH 10.5之间，例如pH 7和pH 9.5之间，例如pH 7和pH 8之间，例如7.5和8.5之间，例如7.5，例如8.5，例如8.2。
1.34盐溶液I或1.1-1.33其中所述的盐溶液经过滤以除去颗粒和微生物，例如在注射之前进行过滤。
1.35盐溶液I或1.1-1.34其中所述盐溶液是用于注射，例如皮下、肌内、静脉内或鞘内注射，例如肌内或静脉内注射，例如皮下、肌内、静脉内或鞘内推注注射。
1.36盐溶液1.35，其中所述盐溶液是用于静脉注射，例如，IV推注和/或IV输注，例如IV推注接着静脉输注，例如，装载推注(例如通过装载推注剂量施用10或20至30、50、70、75、100、140、150、200、300或400毫克/天，例如通过装载推注剂量施用约50至200或250毫克/天，例如通过装载推注剂量施用约70至140毫克/天，例如通过装载推注剂量施用的溶解的盐的浓度为1至4、5、8、10、15、20、30、或50mM/天，例如通过装载推注剂量施用的溶解的盐的浓度为约2至5、10、15、或20mM/天，例如通过装载推注剂量施用的溶解的盐的浓度为4到8或9mM/天)，然后进行IV输注3天每天24小时(例如速率为1、2、3、5、6、7、8、10、15、20、25、30或50毫克/小时24小时，例如速率为3、6或15毫克/小时)。
1.37盐溶液1.35，其中盐溶液是用于肌肉内注射，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，随后IM输注。
1.38盐溶液1.36或1.37，其中所述盐溶液，例如IV或IM，则在约10分钟或30分钟至72小时输完，例如约30分钟至24小时，例如约30分钟至12小时，例如约30分钟至8小时，例如约30分钟至6小时，例如约30分钟至4个小时，例如约30分钟至2小时，例如约30分钟到1小时，例如约72小时。
1.39盐溶液I或1.1-1.38，其中盐溶液包含一种或多种额外治疗剂，例如用于治疗脑水肿，中风，脑外伤，神经胶质瘤(例如成胶质细胞瘤)，脑膜炎，急性高原病，感染，代谢障碍，缺氧，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，视神经水肿，低钠血症，水肿，卵巢过度刺激综合征，癫痫，视网膜缺血，或和眼内压异常和/或组织水合相关的其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或偏头痛。
1.40盐溶液I或1.1-1.39，其中盐溶液包含一种或多种额外治疗剂，例如用于肺水肿，纤维肌痛，或多发性硬化的一种或多种额外的治疗剂。
1.41盐溶液I或1.1-1.40，其中所述盐溶液在室温下至少稳定一周，例如至少稳定1，2，4，6，8，或12个月，例如该组合物有＜20％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜15％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜10％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜5％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜2％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，1％N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，或＜1％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
1.42盐溶液I或1.1-1.41，其中所述盐溶液包含小于10％、15％或20％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，低于5％、4％、3％或2％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，保持至少一周，例如保持至少1，2，4，6，8或12个月。
1.43盐溶液I或1.1-1.42，其中所述盐溶液与一种或多种另外的治疗剂同时或相继施用，例如所述一种或多种另外的治疗剂治疗脑水肿，中风，脑外伤，神经胶质瘤(例如胶质母细胞瘤)，脑膜炎，急性高原病，感染，代谢疾病，缺氧，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，Creutzfeldt-Jakob病，狼疮脑炎，视神经水肿，低钠血症，体液潴留，卵巢过度刺激综合征，癫痫症，视网膜缺血或或和眼内压异常和/或组织水合相关的其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或偏头痛。
1.44盐溶液I或1.1-1.43，其中所述盐溶液与一种或多种另外的治疗剂同时或相继施用，例如一种或多种另外的治疗剂治疗肺水肿，纤维肌痛，或多发性硬化。
1.45盐溶液I或1.1-1.44，其中所述盐溶液是用于任何本文描述的方法，例如对于方法A使用，例如方法A.1-A.58，对于方法B，例如方法B.1-B.41，例如方法C，如C.1-C.8，例如方法D，例如D.1-D.19，例如方法E，如E.1-E.59，例如方法F，例如F.1-F.5，例如方法G，如G.1-G.58，例如方法H，如H.1-H.9，见下文。
在又一实施方案中，提供了一种用于制备盐溶液(例如盐溶液I，例如盐溶液1.1-1.46)的方法(方法II)，该方法包括在溶剂例如水溶液中，将式I化合物
Figure BDA0002776455280000701
和下述胺和/或其盐混合(例如，吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明(hydrabamine)，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)吡咯烷，氨基酸(例如，精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且各n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
还提供了方法II如下：
2.1方法II包括将式I的化合物与单-和/或聚羟烷基胺和/或其盐混合，所述单-和/或聚羟烷基胺，和/或盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如，
Figure BDA0002776455280000702
和/或
Figure BDA0002776455280000703
Figure BDA0002776455280000704
和/或其盐，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
2.2方法II或2.1包括将式I的化合物与(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，
[(HO)nR8]3N，和/或其盐混合(例如醋酸盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如，
Figure BDA0002776455280000711
和/或
Figure BDA0002776455280000716
和/或其盐。
2.3方法II，2.1或2.2包括将式I的化合物与
Figure BDA0002776455280000713
和/或其盐混合(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)。
2.4方法II，2.1-2.3包括将式I的化合物与
Figure BDA0002776455280000714
和/或其盐混合。
2.5方法II，2.1-2.4包括将式I的化合物与
Figure BDA0002776455280000715
和/或其盐混合。
2.6方法II，2.1-2.5，其中式I的化合物与所述的胺和/或其盐的混合的摩尔比至少为1∶1。
2.7方法II，2.1-2.6，其中所述盐溶液包含的式I的化合物与所述的胺和/或其盐的混合摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
2.8方法II，2.1-2.7，其中式I的化合物与所述单-和/或聚羟烷基胺和/或
其盐的混合摩尔比至少为1∶2，例如至少例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，所述单-和/或聚羟烷基胺，和/或盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，(例如醋酸盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如，
Figure BDA0002776455280000721
和/或
Figure BDA0002776455280000726
和/或其盐，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
2.9方法II或2.1-2.8，其中式I的化合物与(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，
[(HO)nR8]3N，和/或其盐(例如醋酸盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)的混合摩尔比至少为1∶2，例如至少约例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少1∶10，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如，
Figure BDA0002776455280000723
和/或
Figure BDA0002776455280000724
和/或其盐。
2.10方法II或2.1-2.9包括式I的化合物与
Figure BDA0002776455280000725
和/或其盐混合摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
2.11方法II或2.1-2.10包括式I的化合物与
Figure BDA0002776455280000731
和/或其盐的混合摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
2.12方法II，2.1-2.11包括将式I的化合物与
Figure BDA0002776455280000732
和/或其盐的混合摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
2.13方法II或2.1-2.12，其中所述的一种溶剂为无菌溶液，例如无菌注射用水，含有右旋糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如，0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如和苄醇一起使用的的抑菌性注射用水或和苄醇一起使用的的抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸盐林格氏溶液。
2.14方法II或2.1-2.13，其中包含0.5至500毫升溶剂，例如水溶液，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
2.15方法II或2.1-2.14，其中所述包含0.5至500毫升无菌溶液，所述的无菌溶液为例如无菌注射用水，含有葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，含有氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇无菌溶液(例如与苄醇一起使用的抑菌性注射用水或抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸盐林格氏溶液，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2毫升至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2毫升至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
2.16方法II或2.1-2.15，其中所述溶剂包含注射用无菌水或含氯化钠的无菌的溶液(例如0.9％氯化钠注射液)。
2.17方法II或2.1-2.16，其中所述溶剂含有无菌注射用水。
2.18方法II或2.1-2.17，其中所述溶剂含有0.5至500毫升注射用无菌水，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2毫升至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如，从约1或2毫升至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5到10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
2.19方法II或2.1-2.18，其中所述溶剂包含含有氯化钠(例如0.9％氯化钠注射液)的无菌溶液。
2.20方法2.19，其中所述溶剂包括0.5至500毫升含有氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2mL至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5到10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
2.21方法II或2.1-2.20，其中具有式I化合物的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250m，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250，或1000mM，例如约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如，约5，10，50，500，500，或1000mM。
2.22方法II或2.1-2.1其中所述溶剂，例如水溶液，包括一种或多种填充剂，例如，一种或多种麦芽糖，甘露糖，核糖，环糊精，甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇，例如一个或多个甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)。
2.23方法II或2.1-2.22其中所述溶剂，例如水溶液，含有5或10或50毫克至2或5克一种或多种填充剂，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克一种或多种填充剂。
2.24方法II或2.1-2.23其中所述溶剂包括葡聚糖(例如葡聚糖40)。
2.25方法II或2.1-2.24，其中所述盐溶液含有5或10或50毫克至2或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)。
2.26方法II或2.1-2.25其中所述溶剂，例如水溶液，包含一种或多种增溶剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如钙EDTA二钠，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基-β-环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；一个或多个塌陷温度调节剂可以将整个塌陷温度移至更高，例如一个或多个葡聚糖，
Figure BDA0002776455280000751
明胶，和羟乙基淀粉的；一种或多种张力调节剂，例如，一种或多种的氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露醇和葡萄糖；和一种或多种抗微生物剂，例如，一个或多个苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯，肉豆蔻伽马-picolinium盐(例如肉豆蔻伽玛甲基吡啶氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如，乙酸苯汞，苯汞硼酸，硝酸苯汞，和硫柳汞)。
2.27方法II或2.1-2.26其中所述盐溶液的pH为pH 7和pH 10.5之间，例如pH 7和pH 9.5之间，例如pH 7和pH 8之间，例如7.5和8.5之间，例如7.5，例如8.5，例如8.2。
2.28方法II或2.1-2.27其中过滤所述的盐溶液以除去颗粒和微生物，例如在注射之前进行过滤。
2.29方法II或2.1-2.27进一步包括将盐溶液和一种或多种额外治疗剂混合，所述一种或多种额外治疗剂为：例如用于治疗脑水肿，中风，脑外伤，神经胶质瘤(例如，成胶质细胞瘤)，脑膜炎，急性高原病，感染，代谢障碍，缺氧，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，视神经水肿，低钠血症，水肿，卵巢过度刺激综合征，癫痫，视网膜缺血，或和眼内压异常和/或组织水合相关的其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊
髓炎，或偏头痛。
2.30方法II或2.1-2.29进一步包括将盐溶液和一种或多种额外治疗剂混合，所述一种或多种额外治疗剂为：例如用于治疗肺水肿，纤维肌痛，或多发性硬化的一种或多种另外的治疗剂。
在另一个实施方案中，提供了包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的试剂盒(试剂盒I)。
还提供了试剂盒I如下：
1.1试剂盒I，其中所述试剂盒包含0.1或0.25毫克至2.0g 2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯，例如从约0.1或0.25毫克至75或600毫克，例如从约0.1或0.25或1或2毫克至50，75，100，125，150，200，300，350，400，500，或600毫克，或1克，1.5克，或2.0克，如从约5至50，75，100，125，150，200，300，350，400，500，或600毫克，或1克，1.5克，或2，例如，约5至500毫克，例如从约5到300或者350毫克，例如约5至200毫克，例如约25至500毫克，例如约25至300或350毫克，例如约25至200毫克，例如从约15，20，30，35，50或100至150，200，300，350，400，450，500，550，或600毫克，例如约0.5或1毫克至50毫克，例如从约0.5或1毫克至20毫克，例如约0.5或1mg至10mg，例如从约1或2或5毫克至10或20毫克，例如从约1或2或3或4或5毫克，例如约35毫克，例如约35毫克，或其中所述试剂盒包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的量足以提供0.1或0.25毫克至2.0克N-〔3的5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如从约0.1或0.25毫克至75或600毫克，例如约0.1或0.25或1或2毫克至50，75，100，125，150，200，300，350，400，500，或600毫克，或1克，1.5克，或2.0克，例如从约5至50，75，100，125，150，200，300，350，400，500，或600毫克，或1克，1.5克，或2克，例如从约5至500毫克，例如约5至300或350毫克，例如约5至200毫克，例如从约25至500毫克，例如约25至300或350毫克，例如约25至200毫克，例如约15，20，30，35，50或100至150，200，300，350，400，450，500，550，或600毫克，例如约0.5或1毫克至50毫克，例如约0.5或1毫克至20毫克，例如约0.5或1毫克至10毫克，例如，从约1或2或5毫克至10或20毫克，例如，从约1或2或3或4或5毫克，例如约35毫克，例如约35毫克。
1.2试剂盒I或1.1，其中所述试剂盒包含一种或多种药学上可接受的辅料。
1.3试剂盒1.2，其中一种或多种药学上可接受的辅料包括一种或多种的碱，增容剂，增溶剂，塌陷温度调节剂，张力调节剂，和抗微生物剂。
1.4试剂盒1.2或1.3，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包括一种或多种碱，例如这样的碱，其中当所述组合物在溶剂例如水溶液中溶解后，溶液具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述碱的共轭酸具有下述pKa值：6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，例如其中所述一种或多种碱是下列中的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，例如柠檬酸盐，例如，金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如前述任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，6到11之间，例如6.5到10之间，例如7到9之间的pKa，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或醇盐(例如氢氧化季铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.5试剂盒1.2-1.4，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包括一种或多种碱，例如这样的碱，其中当所述组合物在溶剂例如水溶液中溶解后，溶液具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述碱的共轭酸具有下述pKa值：6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，例如，其中所述一种或多种碱是下列的一种或多种：
a)金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)胺和/或其盐(例如吗啉、氨基酸(例如精氨酸)、单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如((HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如前述的任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)金属氢氧化物盐(例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)金属碳酸盐和/或碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.6试剂盒1.3-1.5，其中所述试剂盒包含1或5毫克至200或500毫克的所述一个或多个碱基，例如，从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.7试剂盒1.3-1.5，其中每个所述一个或多个碱的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，约5，10，15，20，25，或50到100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM例如其中每个所述一个或多个碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中每个所述一个或多个碱的的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.8试剂盒1.3-1.6，其中所述一个或多个碱基包括一种或多种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)和金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.9试剂盒1.3-1.8，其中所述一个或多个碱包括一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)。
1.10试剂盒1.9，其中所述试剂盒包含1或5毫克至200或500毫克的所述一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)，例如，从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.11试剂盒1.19，其中每个所述一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中每个所述一个或多个碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中每个所述一个或多个碱基的的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.12试剂盒1.3-1.11，其中所述一个或多个碱包括一种金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.13试剂盒1.12，其中所述试剂盒包含1或5毫克至200或500毫克的所述金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)，例如，从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.14试剂盒1.12，其中每个所述所述金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中每个所述一个或多个碱基的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中每个所述一个或多个碱基的的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.15试剂盒1.3-1.14，其中所述试剂盒包括磷酸氢二钠。
1.16试剂盒1.15，其中所述试剂盒包含1或5毫克至200或500毫克的磷酸氢二钠，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.17试剂盒1.15，其中磷酸氢二钠的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，约5，10，15，20，25，或50到100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中每个所述一个或多个碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，例如大约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，例如其中每个所述一个或多个碱的的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.18试剂盒1.3-1.17，其中所述一个或多个碱包括胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
1.19试剂盒1.18，其中所述试剂盒包含1或5毫克至200或500毫克的所述胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.20试剂盒1.18，其中所述胺和/或其盐的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如从约5到50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000Mm，约5，10，15，20，25，或50到100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，其中每个所述的胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，每个所述的胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(e.g.，C1-6-亚烷基，e.g.，C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中每个所述的胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10，每个所述的胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.21试剂盒1.3-1.20，其中所述一个或多个碱包括单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.22试剂盒1.21包含1或5毫克至200或500毫克的所述单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.23试剂盒1.21，其中所述单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其约5，10，15，20，25，或50到100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中每个单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，所述每个单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中每个所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10，所述每个单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.24试剂盒1.3-1.23，其中所述一个或多个碱基包括(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris aceate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.25试剂盒1.24包含1或5毫克至200或500毫克的所述(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.26试剂盒1.24，其中所述(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其约5，10，15，20，25，或50到100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.27试剂盒1.3-1.26，其中一个或多个碱包括三(羟甲基)氨基甲烷和/或葡甲胺，例如三(羟甲基)氨基甲烷，例如葡甲胺。
1.28试剂盒1.27包含1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克和/或其中所述试剂盒包含从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，2501或5毫克至200或500mg的甲葡胺，例如300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.29试剂盒1.27，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM。
1.30试剂盒1.3-1.29，其中一个或多个碱基包括三(羟甲基)氨基甲烷盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐。
1.31试剂盒1.30，所述组合物包含1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.32试剂盒1.30，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的盐浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的盐浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如月5，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的盐浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.33试剂盒1.3-1.32，其中一个或多个碱包括一种碱，例如一种胺和/或其盐，所述碱的共轭酸具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
1.34试剂盒1.33包含1或5毫克至200或500毫克的所述的碱，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.35试剂盒1.34，其中所述碱的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中所述碱浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.36试剂盒1.3-1.35，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一个或多个碱的摩尔比为至少1∶1。
1.37试剂盒1.3-1.36，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种或多种碱的摩尔比是至少约1∶2，例如至少约1∶2、1∶3、1∶4、或1∶5至1∶6、1∶7、1∶8至1∶10、1∶15、1∶20、或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶15、1∶20、或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.38试剂盒1.37，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的摩尔比是至少约1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.39试剂盒1.37，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如Na2HPO4)的摩尔比是至少约1∶2，至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.40试剂盒1.37其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和胺和/或其盐的的摩尔比是至少约1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中所述胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1.8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1--4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间。
1.41试剂盒1.40，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和其中所述单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐的的摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.42试剂盒1.41，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的摩尔比是至少约1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.43试剂盒1.42，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和三(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比是至少约1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.44试剂盒1.42，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐)摩尔比是至少约1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.45试剂盒1.37，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种碱摩尔比是至少约1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，所述的碱味一种胺或其盐，碱的共轭酸具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如约8到9之间。
1.46试剂盒1.2-1.45，其中所述试剂盒包括一种或多种填充剂可为冻干饼提供足够的结构，例如一种或多种甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇，例如，一个或多个甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.47试剂盒1.46，其中所述试剂盒包含5或10或50毫克至2或5克的一种或多种填充剂，例如，约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克一种或多种填充剂的。
1.48试剂盒1.2-1.47其中所述试剂盒包括葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.49试剂盒1.48，其中所述试剂盒包含5或10或50毫克至2或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，1，1.5，2，3，4，或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.50试剂盒1.2-1.49，其中所述组合物包含一种或多种增溶剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如钙EDTA二钠，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；一个或多个可以提高整个崩溃温度的塌陷温度调节剂，例如，一个或多个葡聚糖，
Figure BDA0002776455280000891
明胶，和羟乙基淀粉的；一种或多种张力调节剂，例如一种或多种的氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露糖醇，葡萄糖和乳糖；和一种或多种抗微生物剂，例如，一个或多个苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯，肉豆蔻伽马-picolinium盐(例如，肉豆蔻伽玛甲基吡啶氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如乙酸苯汞，苯汞硼酸，硝酸苯汞，硫柳汞和)。
1.51试剂盒1.2-1.50，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和药学上可接受的辅料是在同一个容器或在一个或多个不同的容器中。
1.52试剂盒1.51，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包括一种或多种碱，例如这样的碱，其中当所述组合物在溶剂例如水溶液例如水溶液中溶解后，溶液具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述碱的共轭酸具有下述pKa值：6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，例如其中所述一种或多种碱是下列中的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，例如柠檬酸盐，例如，金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如前述任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或醇盐(例如氢氧化季铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷，其中所述一种或多种碱和2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢在同一个容器里或在一个或多个不同的容器里。
1.53试剂盒1.51或1.52，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包括一种或多种碱，例如这样的碱，其中当所述组合物在溶剂例如水溶液中溶解后，溶液具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述碱的共轭酸具有下述pKa值：6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，例如，其中所述一种或多种碱是下列的一种或多种：
a)金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)胺和/或其盐(例如吗啉、氨基酸(例如精氨酸)、单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如((HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如前述的任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)金属氢氧化物盐(例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)金属碳酸盐和/或碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷，其中所述一种或多种碱和2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢在同一个容器里或在一个或多个不同的容器里。
1.54试剂盒1.52或1.53，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种或多种金属的柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)和金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)是在同一个容器或在一个或多个不同的容器。
1.55试剂盒1.54，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)是在同一个容器或在不同的容器中。
1.56试剂盒1.54，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和金属磷酸盐(如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)是在同一个容器或在不同的容器。
1.57试剂盒1.52或1.53，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和胺和/或其盐是在同一个容器或在不同的容器，其中所述胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
1.58试剂盒1.57，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种或多种单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐是在同一个容器或在不同的容器，其中所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐是例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.59试剂盒1.58，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种或多种(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐是在同一个容器或在不同的容器，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris aceate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.60试剂盒1.59，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和三(羟甲基)氨基甲烷是在同一个容器或在不同的容器中。
1.61试剂盒1.59，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐是在同一个容器或在不同的容器中。
1.62试剂盒1.53，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和碱，例如胺和/或它们的盐，在同一个容器或在不同的容器中，其中所述碱的共轭酸具有一个pKa 6，7，8，9，或10和11，例如，约6之间，7，8，或9和10，例如，大约7和9之间，例如，介于约8和9。
1.63试剂盒1.51-1.62其中所述试剂盒包括一种或多种填充剂，例如一种或多种甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇，例如，一个或多个甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)，其中所述一个或多个填充剂和2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯或其它成分是在同一容器中或者在一个或多个不同的容器。
1.64试剂盒1.63，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和葡聚糖(例如葡聚糖40)是在同一个容器或在不同的容器中。
1.65试剂盒1.51-1.64其中所述试剂盒包含一种或多种增溶剂，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如，钙EDTA二钠，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；一个或多个塌陷温度调节剂，例如，一种或多种葡聚糖，
Figure BDA0002776455280000941
明胶，和羟乙基淀粉；一种或多种张力改性剂，例如，一种或多种的氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露糖醇，葡萄糖和乳糖；和一种或多种抗微生物剂，例如，一个或多个苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯，肉豆蔻伽马-picolinium盐(例如，肉豆蔻伽玛甲基吡啶氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如，乙酸苯汞，苯汞，硼酸苯汞硝酸盐，和硫柳汞)，其中，所述一个或多个增溶剂，塌陷温度调节剂，张力改性剂，和抗微生物剂是在和2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢酯相同或者在一个或多个不同的容器中。
1.66试剂盒I或1.1-1.65，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是晶体。
1.67试剂盒I或1.1-1.65，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯是无定形的。
1.68试剂盒I或1.1-1.65，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是冻干的，例如通过冷冻，初级干燥和二级干燥。
1.69试剂盒1.2-1.68，其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种或多种药学上可接受的辅剂冻干。
1.70试剂盒I或1.1-1.69，其中如果冷冻干燥，用溶剂，例如水溶液，2-{[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯是适合的结构，或重建，成药学上可接受的液体(例如溶液或悬浮液，例如溶液)。
1.71试剂盒I或1.1-1.70，其中所述试剂盒包含溶剂，例如无菌溶液，例如无菌注射用水，含有右旋糖的无菌溶液(例如5％右旋糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
1.72试剂盒I或1.1-1.71，其中所述试剂盒包括0.5至500毫升溶剂，例如水溶液，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2毫升至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如，从约1或2毫升至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如，从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.73试剂盒I或1.1-1.72，其中所述试剂盒包括0.5至500毫升无菌溶液，例如，无菌注射用水，含有葡聚糖无菌溶液(例如5％注射用右旋糖)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(如与苄醇一起注射使用的抑菌水或抑菌的氯化钠)，或乳酸林格氏，例如从约1或2毫升至500毫升，如约1或2毫升至5，10，25，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如从约1或2毫升至5，10，25，30，35，50，75，100，或200毫升，例如从约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.74试剂盒I或1.1-1.73，其中所述试剂盒包括注射用无菌水或包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)。
1.75试剂盒1.74，其中所述试剂盒包括0.5至500毫升注射用无菌水，例如从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2毫升至5，10，25，30，35，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如，从约1或2毫升至5，10，25，50，75，100，或200毫升，例如，从约3.5或5至10个，25个，50或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.76试剂盒I或1.1-1.75其中所述试剂盒包括包含氯化钠(例如0.9％氯化钠注射液)的无菌溶液。
1.77试剂盒1.76，其中所述试剂盒包括0.5至500毫升包含氯化钠(例如0.9％氯化钠注射液)的无菌溶液，从约1或2毫升至500毫升，例如从约1或2毫升至5，10，25，50，75，100，150，200，300或500毫升，例如，从约1或2毫升至5，10，25，30，35，50，75，100，或200毫升，例如约3.5或5至10，25，50，或100毫升，例如约3.5或35毫升。
1.78试剂盒1.71-1.77，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包含一种或多种碱，例如这样的碱，其中所述组合物在溶剂例如水溶液中溶解后，溶液具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述碱的共轭酸具有下述pKa值：6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，例如其中所述一种或多种碱是下列中的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，例如柠檬酸盐，例如，金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如前述任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或醇盐(例如氢氧化季铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.79试剂盒1.71-1.78，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包含一种或多种药学上可接受的碱，例如一种或多种这样的碱，其中当所述组合物在溶剂中溶解后，溶液具有7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2的pH值，例如这样的碱，其中所述碱的共轭酸具有下述pKa值∶6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间，例如，其中所述一种或多种碱是下列的一种或多种：
a)金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如，磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)胺和/或其盐(例如吗啉、氨基酸(例如精氨酸)、单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如((HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3且另一个R8是-(CH2)6-)并且每个n独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如前述的任何胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间的pKa，
d)金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)金属氢氧化物盐(例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)金属碳酸盐和/或碳酸氢盐，(例如碱金属碳酸盐和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、磷酸氢二钠以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和磷酸氢二钠中的一种或多种，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
1.80试剂盒1.78或1.79，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液包含1或5毫克至200或500毫克的碱，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.81试剂盒1.78或1.79，其中所述每一种碱的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述每一种碱的浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如月5，其中所述每一种碱的浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.82试剂盒1.78-1.81其中溶剂，例如无菌溶液，包含一种或多种金属的柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)和金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.83试剂盒1.78-1.82其中溶剂，例如无菌溶液，包括一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)。
1.84试剂盒1.83，所述溶剂，例如所述无菌溶液包含1或5毫克至200或500毫克的所述金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.85试剂盒1.83，其中所述金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如月5，其中所述金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.86试剂盒1.78-1.85其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)。
1.87试剂盒1.86，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的所述金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.88试剂盒1.86，其中所述金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述每种金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如月5，其中所述金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.89试剂盒1.78-1.88其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括磷酸氢二钠。
1.90试剂盒1.89，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的磷酸氢二钠，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.91试剂盒1.89，其中所述磷酸氢二钠的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述磷酸氢二钠的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如月5，其中所述磷酸氢二钠的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.92试剂盒1.78-1.91，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包含一种或多种胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或聚羟烷基胺，和/或它们的盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
1.93试剂盒1.92，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包含一种或多种1或5mg到200或500mg的胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，和/或它们的盐，其中每个R8独立为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，n为0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH)3-，举例来说，一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6-)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tri bases)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tri acetates)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述的胺和/或其盐的共轭酸具有pKa值为6，7，8，9，或10和11之间，例如约6，7，8，或9和10之间，例如大约7和9之间，例如约8和9之间，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.94试剂盒1.92，其中所述胺和/或其盐的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000Mm，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，其中所述的胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，所述的胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，-种单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中所述的胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10，所述的胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.95试剂盒1.78-1.94，其中所述的溶剂，例如所述的无菌溶液，包括一种单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.96试剂盒1.95，其中所述的溶剂，例如所述无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的所述单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(e.g.，C1-6-亚烷基，e.g.，C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，or6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.97试剂盒1.95，其中所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐的浓度是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000Mm，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中每个单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，所述每个单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中每个所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10，所述每个单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.98试剂盒1.78-1.97，其中所述溶剂，例如所述无菌溶液，包括(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为三酯)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.99试剂盒1.98，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括1或5毫克至200或500毫克的所述(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如，约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.100试剂盒1.98，其中所述(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000Mm，例如约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，其中(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的浓度为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.101试剂盒1.78-1.100，其中所述的溶剂，例如无菌溶液，包括三(羟甲基)氨基甲烷。
1.102试剂盒1.101，所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.103试剂盒1.101，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的浓度是0.01或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，or1000mM，例如约5，10，15，20，25，or50到100，200，250，300，400，500，or1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的浓度是例如约5，为2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.104试剂盒1.78-1.103，其中所述的溶剂，例如无菌溶液，包括三(羟甲基)氨基甲烷盐，例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐。
1.105试剂盒1.104，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，或500毫克，例如1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)，例如包含1或5毫克至200或500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.106试剂盒1.105，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷的盐浓度(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)是0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如约5，10，15，20，25，or50到100，200，250，300，400，500，or1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如其中所述三(羟甲基)氨基甲烷(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)的盐浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中所述三(羟甲基)氨基甲烷(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)的盐浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.107试剂盒1.78-1.106，其中所述的溶剂，例如无菌溶液，包括一种碱，例如一种胺和/或其盐，所述碱的共轭酸和具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
1.108试剂盒1.107，所述的溶剂，例如无菌溶液，包含1或5毫克至200或500毫克的所述的碱，例如从约1或5或10毫克至15，20，25，30，40，50，75，100，150，200，250，300，350，400，450，500，1000，或1500毫克，例如约15，20，30，50，或100至200，250，400，450，500，600，700，800，1000，或1500毫克。
1.109试剂盒1.107，其中所述碱的浓度是0.01或0.1或0.5或1或2到250mM，例如约0.01或0.1或0.5至1，2，5，10，15，20，25，40，50，60，75，100，125，150，175，200，250mM或1000mM，例如从约1至2，5，10，15，20，25，40，50或60mM，例如5至50mM，例如从约5，10，15，20，25，或50至100，200，250，300，400，500，或1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，例如约5，10，15，20，25，or50到100，200，250，300，400，500，or1000mM，例如约2，20，或200mM，例如约5，10，50，500，500，或1000mM，其中所述碱的浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式II的当量，约2.5或5到10，例如约2.5，例如约5，其中所述碱浓度是2或3至5，6，8，10，15或20式III的当量，例如约5至10，例如约5，例如约10。
1.110试剂盒1.78-1.109，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一个或多个碱基的摩尔比为至少1∶1。
1.111试剂盒1.78-1.110，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一个或多个碱基的摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.112试剂盒1.111，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)的摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.113试剂盒1.111，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种金属磷酸盐(例如磷酸钠，例如Na2HPO4)的摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.114试剂盒1.111，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述胺和/或其盐的的摩尔比是至少约1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中所述胺和/或其盐为(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间。
1.115试剂盒1.114，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和其中所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐的的摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中所述单-和/或多羟基烷基胺和/或其盐为例如(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.116试剂盒1.115，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和(HO)nR8NH2，[(HO)nR8]2NH，[(HO)nR8]3N，和/或其盐的摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，其中每个R8独立地为C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)并且n是0或C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如R8 is-CH3和另一个R8 is-(CH2)6-)并且n独立地是1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或它们的(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为triacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
1.117试剂盒1.116，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和三(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.118试剂盒1.116，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐)摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
1.119试剂盒1.111，其中的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种碱摩尔比是至少约1∶2，例如至少1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10，所述的碱为一种胺或其盐，该碱的共轭酸具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如约8到9之间。
1.120试剂盒1.71-1.119，其中所述溶剂包括一种或多种填充剂可为冻干饼提供足够的结构，例如一种或多种甘露醇，乳糖，蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，葡萄糖，棉子糖，精氨酸，甘氨酸，组氨酸，葡聚糖(例如葡聚糖40)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和聚丙二醇，例如，一个或多个甘露糖醇，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，和葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.121试剂盒1.71-1.120，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含5或10或50毫克至2或5克的一种或多种填充剂，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，或1，1.5，2，3，4，或5克一种或多种填充剂。
1.122试剂盒1.71-1.121其中所述溶剂，例如无菌溶液，包括葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.123试剂盒1.122，其中所述溶剂包含5或10或50毫克至2或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)，例如约50或100毫克至200，300，500，或800毫克，1，1.5，2，3，4，或5克葡聚糖(例如葡聚糖40)。
1.124试剂盒1.71-1.123，其中所述溶剂，例如无菌溶液，包含一种或多种增溶剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐(例如钙EDTA二钠，EDTA二钠，EDTA钠)，α-环糊精，羟丙基环糊精，聚山梨醇酯80，叔丁醇，异丙醇，二氯甲烷，乙醇，丙酮和甘油；一个或多个可以提高塌陷温度的塌陷温度调节剂，例如一个或多个葡聚糖，
Figure BDA0002776455280001091
明胶，和羟乙基淀粉的；一种或多种张力调节剂，例如一种或多种的氯化钠，氯化钾，蔗糖，甘露糖醇，葡萄糖和乳糖；和一种或多种抗微生物剂，例如一个或多个苄醇，苯酚，2-苯氧基乙醇，间甲酚，氯丁醇，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯)，苯扎氯铵，苄索氯，肉豆蔻伽马-picolinium盐(例如，肉豆蔻伽玛甲基吡啶氯化物)，和有机汞化合物和盐(例如乙酸苯汞，苯汞硼酸，硝酸苯汞，硫柳汞和)。
1.125试剂盒1.71-1.124在2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与溶剂，例如水溶液，混合后的pH为7和pH 10.5之间，例如pH7和pH 9.5之间，例如pH7和pH 8之间。
1.126试剂盒1.44-1.96其中所述溶液过滤，以除去颗粒和微生物混合，例如在注射之前进行过滤。
1.127试剂盒1.44-1.97其中所述溶液在混合后约24小时，12小时，10小时，8个小时，2小时，1小时，30分钟，20分钟，15分钟，10分钟，5分钟，3分钟，2分钟或1分钟后，或更短时间内施用。
1.128试剂盒I或1.1-1.127其中试剂盒包含一种或多种额外治疗剂，例如用于脑水肿，中风，脑外伤，神经胶质瘤(例如成胶质细胞瘤)，脑膜炎，急性高原病，感染，代谢障碍，缺氧，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，视神经水肿，低钠血症，水肿，卵巢过度刺激综合征，癫痫，视网膜缺血，或和眼内压异常和/或组织水合相关的其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或偏头痛。
1.129试剂盒I或1.1-1.128其中试剂盒包含一种或多种额外治疗剂，例如用于肺水肿，纤维肌痛，或多发性硬化的一种或多种另外的治疗剂。
1.130试剂盒I或1.1-1.129其中所述试剂盒包括使用2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病的说明，该类疾病：例如水失调和其它疾病，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，如由头部外伤引起的水肿，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，缺氧(包括一般系统缺氧，由于心脏骤停导致的缺氧)，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，心脏骤停，微重力和/或辐射暴露，或创伤性中枢神经系统治疗，例如神经手术，血管内血栓切除，脊髓穿刺，动脉瘤修复或深部脑刺激或者，例如因之脊髓创伤的脊髓水肿，例如脊髓压迫；或视神经水肿，例如因之微重力和/或辐射暴露的视神经水肿；或视网膜水肿；或低钠血症或过多体液潴留，例如因之心脏衰竭(HF)，肝硬化，肾病症，抗利尿激素分泌(SIADH)，或不育治疗症；或卵巢过度刺激综合征；或癫痫症，视网膜缺血，或和非正常眼内压和/或组织水合相关的眼类疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或成胶质细胞瘤异常相关的其它眼部疾病；或偏头痛。
1.131试剂盒I或1.1-1.130，所述试剂盒包括使用2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的说明，所述水通道蛋白介导的疾病或病症例如水失衡的疾病或病症和其它疾病，例如，肺水肿、纤维肌痛或多发性硬化。
1.132试剂盒I或1.1-1.131，其中所述试剂盒包含向有其需要的患者施用2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的说明。
1.133试剂盒I或1.1-1.132，其中所述试剂盒包括将2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种或多种药学上可接受的辅料混合的说明。
1.134试剂盒I其中所述试剂盒包括包含的药物组合物含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯，例如组合物I，例如组合物1.1-1.73。
1.·135试剂盒1.134其中所述试剂盒包括使用2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病的说明，该类疾病：例如水失调和其它疾病，例如，脑或脊髓水肿，例如，脑水肿，如由头部外伤引起的水肿，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，缺氧(包括一般系统缺氧，由于心脏骤停导致的缺氧)，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，心脏骤停，微重力和/或辐射暴露，或创伤性中枢神经系统治疗，例如，神经手术，血管内血栓切除，脊髓穿刺，动脉瘤修复或深部脑刺激或者，例如因之脊髓创伤的脊髓水肿，例如脊髓压迫；或视神经水肿，例如因之微重力和/或辐射暴露的视神经水肿；或视网膜水肿；或低钠血症或过多体液潴留，例如，因之心脏衰竭(HF)，肝硬化，肾病症，抗利尿激素分泌(SIADH)，或不育治疗症；或卵巢过度刺激综合征；或癫痫症，视网膜缺血，或/和非正常眼内压和/或组织水合相关的眼类疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或成胶质细胞瘤异常相关的其它眼部疾病；或偏头痛。
1.136试剂盒1.134，其中所述试剂盒包括使用2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病的说明，该类疾病：例如水失调和其它疾病，例如肺水肿，纤维肌痛，或多发性硬化病。
1.137试剂盒1.134，其中所述试剂盒包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的患者给药的说明。
1.138试剂盒1.138，其中所述试剂盒包含制备该药物组合物的说明。
1.139试剂盒I或1.1-1.138，其中所述试剂盒是用于任何本文描述的方法，例如对于方法A使用，例如方法A.1-A.58，方法B的使用，例如方法B.1-B.41，例如方法C的使用，如C.1-C.8，例如方法D的使用，例如，D.1-D.19，例如方法E的使用，如E.1-E.59，例如方法F的使用，例如F.1-F.5，例如方法G的使用，如G.1-G.58，例如方法H，如H.1-H.9，见下文。
在一些实施方案中，试剂盒的制备是通过将包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的预定体积的液体加到一个容器，例如小瓶，中，然后使液体到冻干。可替代地，液体可以在一个大体积的容器中被冻干，然后将预定量的冻干制剂放置在一个容器中。
在另一个实施方案中，提供了治疗或控制水通道蛋白介导的疾病或病症的方法(方法A)，该方法包括向需要的患者施用含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124。
还提供了一个如下方法：
A.1，方法A，其中水通道蛋白是AQP4。
A.2其中方法A或A.1是治疗或控制由水通道蛋白引起的疾病的说明，该类疾病：例如水失调和其它疾病，例如，脑或脊髓水肿，例如脑水肿，如由头部外伤引起的水肿，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脊髓水肿，例如因之脊髓创伤的脊髓水肿，例如脊髓压迫。
A.3方法A，A.1或A.2还包括：从下列一个或多个治疗方法中选择一种治疗法：选择头颈部的最佳定位，以促进静脉流出，例如头部抬高30°；避免缺水；系统性低血压；维持常温或低温；激进的措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；过度换气；治疗加压疗法，以提高脑灌注；使用巴比妥类药物，以降低脑代谢(CMO2)；骨瓣减压术；使用阿司匹林；使用金刚烷胺；静脉溶栓治疗(例如使用激活剂)；机械血块清除；血管成形术；和/或支架。
A.4方法A.2，其中病人有增加的脑水肿风险，例如由于头部外伤，缺血性风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，或糖尿病酮症酸中毒。
A.5方法A.2，其中患者遭受中风，颅脑外伤或脊髓损伤。
A.6方法A.5其中在患者遭受中风，头部外伤或脊髓损伤的12小时内，例如6小时内，优选3小时内开始治疗。
A.7方法A.2其中该患者患有中风，颅脑外伤或脊髓损伤的高风险，例如在战争中或运动竞赛。
A.8方法A或A.1-A.7其中病人已患有脑水肿。
A.9方法A或A.1-A.8待治疗或控制的病症是由中风或外伤性脑损伤引起的水肿。
A.10方法A或A.1-A.9其中要治疗或控制是由大脑中动脉中风引起的脑水肿。
A.11方法A或A.1-A.9待治疗的病症或控制是由闭合性头部外伤引起的脑水肿。
A.12方法A或A.1-A.4待治疗的病症或控制是因之癫痫发作引起的脑水肿。
A.13方法A或A.1-A.4待治疗的病症或控制是因感染引起的脑水肿。
A.14方法A或A.1-A.4待治疗的病症或控制是因代谢紊乱引起的脑水肿。
A.15方法A或A.1-A.4待治疗的病症或控制是因胶质瘤引起的脑水肿。
A.16方法A或A.1-A.4待治疗的病症或控制是因脑膜炎引起的脑水肿。
A.17方法A或A.1-A.4待治疗的病症或控制是因急性高原病引起的脑水肿。
A.18方法A或A.1-A.4待治疗的病症或控制是脑水肿因之水中毒。
A.19方法A或A.1-A.4待治疗的病症或控制是脑水肿，因之肝衰竭，肝性病，或糖尿病酮症酸中毒。
A.20方法A或A.1-A.3待治疗的病症或控制是脑水肿因之脓肿。
A.21方法A或A.1-A.3其中待处理或控制的条件是脑水肿因之子痫。
A.22方法A或A.1-A.3待治疗的病症或控制是脑水肿因之克雅氏病。
A.23方法A或A.1-A.3待治疗的病症或控制是脑水肿因之狼疮脑炎。
A.24方法A或A.1-A.3其中待处理或控制的是因缺氧引起的水肿，例如一般全身缺氧，例如血液灌流的中断引起的缺氧，例如其中所述水肿是由心脏骤停引起的脑水肿，中风，或其它血液灌注到大脑的中断，或者其中水肿是心脏水肿，因之心脏缺血或血液流向心脏的其他中断。
A.25方法A或A.1-A.3待治疗的病症或控制的是因微重力和/或辐射暴露引起的脑水肿，例如从事空间飞行或工作中使用放射性材料或在放射性区域工作。
A.26方法A或A.1-A.3待治疗的病症或控制的是脑水肿因之创伤性中枢神经系统的手术，例如神经外科手术，血管内凝块的去除，脊髓穿刺，动脉瘤修复，或深部脑刺激。
A.27方法A.25或A.26其中该患者有升高的水肿风险，例如，由于微重力和/或辐射暴露，神经外科手术，血管内凝块的去除，脊髓穿刺，动脉瘤修复，或深部脑刺激。
A.28方法A.25A.26其中病人已患有水肿。
A.29方法A或A.1-A.28，其中水肿是细胞毒性脑水肿或主要是细胞毒性脑水肿。
A.30方法A、A.1-A.19或A.24，其中水肿是细胞毒性脑水肿或主要是细胞毒性脑水肿。
A.31方法A，A.1或A.2其中待处理或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓水肿因之脊髓创伤，例如脊髓压迫。
A.32方法A.31其中所述待治疗的病症或控制是脊髓水肿因之脊髓压迫。
A.33方法A，A.1或A.2其中待处理或控制的条件是视神经水肿，例如，视神经水肿因之微重力和/或辐射暴露，例如，从事空间飞行或工作中接触放射性物质或放射性区域的工作。
A.34方法A，A.1或A.2其中待处理或控制的病症是视网膜水肿。
A.35方法A，A.1或A.2其中待处理或控制的病症是肺水肿。
A.36方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是癫痫。
A.37方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是视网膜缺血，或在眼内压和/或组织水合异常相关的其它眼部疾病。
A.38方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是心肌缺血。
A.39方法A或A.1，其中所述待治疗的或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
A.40方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是心肌梗死。
A.41方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是心肌缺氧。
A.42方法A或A.1待治疗或控制的病症是充血性心脏衰竭。
A.43方法A或A.1，其中待处理或控制的条件是败血症。
其中，待治疗的病症或控制的病症A.44方法A或A.1是偏头痛。
A.45方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是视神经脊髓炎。
A.46方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是胶质母细胞瘤。
A.47方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是纤维肌痛。
A.48方法A或A.1，其中待处理或控制的病症是多发性硬化。
A.49方法A，其中的水通道蛋白是AQP2。
A.50方法A或A.49待治疗的病症或控制是低血钠症或过多的液体潴留，例如因之心脏衰竭(HF)，例如充血性心脏衰竭，肝硬变，肾病症，抗利尿激素分泌(SIADH)紊乱综合征，或不育的治疗。
A.51方法A，A.49，或A.50其中待处理或控制的条件是卵巢过度刺激综合症。
A.52方法A，A.49，或A.50进一步包含一种或多种膳食钠，流体和/或醇的限制；和/或一种或多种利尿剂，加压素受体拮抗剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，醛固酮抑制剂，血管紧张素受体阻断剂(ARBs的)，β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻断剂)和/或地高辛的施用。
A.53方法A或A.1-A.42其中药物组合物是口服给药。
A.54方法A或A.1-A.52其中所述药物组合物被胃肠外施用。
A.55方法A.54其中所述药物组合物通过注射给药，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内，例如大丸剂皮下注射，肌内，静脉内或鞘内。
A.56方法A.55其中所述药物组合物经静脉内施用，例如，lV推注和/或lV输注，例如，IV推注接着IV输注。
A.57方法A或A.1-A.56其中所述患者是人。
A.58方法A或A.1-A.57其中给药后该药物组合物迅速生效。
在另一个实施方案中，提供了治疗或控制水肿有关的疾病或病症的方法(方法A)，脑水肿，如由头部外伤引起的水肿，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，缺氧(包括一般系统缺氧，由于心脏骤停导致的缺氧)，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，心脏骤停，微重力和/或辐射暴露，或创伤性中枢神经系统治疗，例如神经手术，血管内血栓切除，脊髓穿刺，动脉瘤修复或深部脑刺激或，例如视神经水肿，例如因之微重力和/或辐射暴露的视神经水肿或，例如视网膜水肿或，脊髓水肿，例如因之脊髓创伤的脊髓水肿，例如脊髓压迫，或例如肺水肿，该方法包括向需要的患者施用含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的组合物I，例如组合物1.1-1.124。
还提供了方法B如下：
B.1方法B还包括：从下列一个或多个治疗方法中选择一种治疗方法：选择头颈部的最佳定位，以促进静脉流出，例如头部抬高30°；避免缺水；系统性低血压；维持常温或低温；激进的措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；过度换气；治疗加压疗法，以提高脑灌注；使用巴比妥类药物，以降低脑代谢(CMO2)；骨瓣减压术；使用阿司匹林；使用金刚烷胺；静脉溶栓治疗(例如，使用激活剂)；机械血块清除；血管成形术；和/或支架。
B.2方法B，其中病人是升高的风险的脑水肿，如因头部外伤，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病或糖尿病酮症酸中毒。
B.3方法B，其中患者遭受中风，颅脑外伤或脊髓损伤。
B.4方法B.3其中患者遭受中风，头部外伤或脊髓损伤12小时内，例如6小时内，优选3小时内开始治疗。
B.5方法B，其中病人有高风险的中风，颅脑外伤或脊髓损伤，例如在战斗中或运动竞赛。
B.6方法B或B.1-B.5，其中病人已患有脑水肿。
B.7方法B或B.1-B.6待治疗或控制的病症是脑水肿因之中风或外伤性脑损伤。
B.8方法B或B.1-B.7待治疗或控制的病症是脑水肿因之脑动脉中风。
B.9方法B或B.1-B.7待治疗或控制的病症是脑水肿因之闭合性头部创伤。
B.10方法B，B.1，B.2或其中待处理或控制的病症是癫痫发作引起的脑水肿
B.11方法B，B.1，B.2或其中待处理或控制的病症是感染引起的脑水肿。
B.12方法B，B.1，B.2或其中待处理或控制的病症是代谢紊乱引起的脑水肿。
B.13方法B，B.1，B.2或其中待处理或控制的病症是胶质瘤引起的脑水肿。
B.14方法B，B.1，B.2或其中待处理或控制的病症是脑膜炎引起脑水肿。
B.15方法B，B.1，B.2或其中待处理或控制的病症是急性高山病引起脑水肿。
B.16方法B，B.1，B.2或其中待处理或控制的病症是水中毒引起的脑水肿。
B.17方法B，B.1，B.2或其中待处理或控制的病症是脑水肿因之肝衰竭，肝性脑病，或糖尿病酮症酸中毒。
B.18方法B或B.1其中待处理或控制的病症是脑水肿因之脓肿。
B.19方法B或B.1其中待处理或控制的病症是脑水肿因之子痫。
B.20方法B或B.1其中待处理或控制的病症是脑水肿因之克雅氏病。
B.21方法B或B.1其中待处理或控制的病症是脑水肿因之狼疮脑炎。
B.22方法B或B.1其中待处理或控制的病症是水肿因之缺氧，例如一般全身缺氧，例如血液灌流的中断引起的缺氧，例如其中所述水肿是心脏骤停引起的脑水肿，中风，或血液灌注到大脑的其他中断，或者其中水肿是心脏水肿因之心脏缺血或血液流向心脏的其他中断引起的缺氧。
B.23方法B或B.1其中待处理或控制的病症是脑水肿因之微重力曝露，例如从事空间飞行或使用放射性材料或在放射性地区工作。
B.24方法B或B.1其中待处理或控制的病症是脑水肿因之创伤性性中枢神经系统的手术，例如神经外科，血管内凝块的去除，脊髓穿刺，动脉瘤修复，或深部脑刺激。
B.25方法B.23或B.24其中该患者是在升高的风险水肿，例如，由于微重力和/或辐射暴露，神经外科，血管内凝块的去除，脊髓穿刺，动脉瘤修复，或深部脑刺激。
B.26 B.23方法或B.24其中病人已患有了水肿。
B.27方法B或B.1-B.26其中水肿是细胞毒性脑水肿或主要是细胞毒性脑水肿。
B.28方法B，B.1-B.17，B.22或其中的水肿是细胞毒性脑水肿或主要是细胞毒性脑水肿。
B.29方法B，其中所述待治疗或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓水肿因之脊髓创伤，例如脊髓压迫。
B.30方法B.29其中所述待治疗的病症或控制是脊髓水肿因之脊髓压迫。
B.31方法B，其中所述待治疗或控制的病症是视神经水肿，例如视神经水肿因之微重力和/或辐射暴露，例如空间飞行或使用放射性材料的工作或在放射性地区工作。
B.32方法B，其中所述待治疗或控制的病症是视网膜水肿。
B.33方法B，其中所述待治疗或控制的病症是肺水肿。
B.34方法B或B.1-B.33其中用所述药物组合物治疗的持续时间少于21天，例如小于2周，例如一周或更短。
B.35方法B或B.1-B.34其中药物组合物是口服给药。
B.36方法B或B.1-B.34其中所述药物组合物被胃肠外施用。
B.37方法B.36其中所述药物组合物通过注射给药，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内，例如大丸剂施用皮下，肌内，静脉内或鞘内。
B.38方法B.37其中所述药物组合物经静脉内施用，例如，IV推注和/或IV输注，例如IV推注接着IV输注。
B.39方法B或B.1-B.38其中所述患者是人。
B.40方法B或B.1-B.39其中药物组合物给药后较迅速地生效。
B.41方法B或B.1-B.40其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与APQ4结合。
在又一实施例中，提供了一种治疗或控制低钠血症和过多的液体潴留，例如因之心脏衰竭(HF)，例如充血性心脏衰竭，肝硬化，肾病的方法(方法C)症，抗利尿激素分泌(SIADH)，或不育治疗，其包括施用包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124，向需要其的患者。
进一步提供的是如下所示的方法C：
C.1方法C还包括一个或多个的限制，饮食钠，流体和/或醇；和/或一种或多种利尿剂，加压素受体拮抗剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，醛固酮抑制剂，血管紧张素受体阻断剂(ARBs的)，β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻断剂)和/或地高辛的施用。
C.2方法C或C.1其中药物组合物是口服给药。
C.3方法C或C.1其中所述药物组合物被胃肠外施用。
C.4方法C.3其中所述药物组合物通过注射给药，例如，皮下，肌内，静脉内或鞘内，例如，大丸剂皮下注射，肌内，静脉内或鞘内。
C.5方法C.4其中所述药物组合物经静脉内施用，例如，IV推注和/或IV输注，例如，IV推注接着IV输注。
C.6方法C或C.1-C.5其中所述患者是人。
C.7方法C或C.1-C.6其中的药物组合物给药后的迅速生效。
C.8方法C或C.1-C.7其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯与AQP2结合。
在又一实施例中，提供了一种治疗或控制癫痫，视网膜缺血，或与眼内压和/或组织水合其它眼部疾病有关的病症的方法(方法D)，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，成胶质细胞瘤，纤维肌痛，多发性硬化，偏头痛，以及包括向需要的患者施用包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124。
还提供了如下的方法D：
D.1方法D，其中所述待治疗或控制的病症是视网膜缺血，或在眼内压和/或组织水合异常相关的其它眼部疾病。
D.2方法D，其中所述待治疗或控制的病症是心肌缺血。
D.3方法D，其中所述待治疗或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
D.4方法D，其中所述待治疗或控制的病症是心肌梗死。
D.5方法D，其中所述待治疗或控制的病症是心肌缺氧。
D.6方法D，其中所述待治疗或控制的病症是充血性心脏衰竭。
D.7方法D，其中所述待治疗或控制的病症是败血症。
D.8方法D，其中所述待治疗或控制的病症是视神经脊髓炎。
D.9方法D，其中所述待治疗或控制的病症是胶质母细胞瘤。
D.10方法D，其中所述待治疗或控制的病症是纤维肌痛。
D.11方法D，其中所述待治疗的病症或控制是多发性硬化。
D.12方法D，其中所述待治疗的病症或控制是偏头痛。
D.13方法D或D.1-D.12其中包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢的药物组合物是口服给药。
D.14方法D或D.1-D.12其中包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢的所述药物组合物是肠胃外给药。、
D.15方法D.14其中含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的所述药物组合物通过注射给药，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内，例如推注皮下注射，肌内，静脉内或鞘内。
D.16方法D.15其中药物组合物含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯静脉内施用，例如IV推注和/或IV输注，例如静脉推注后静脉滴注。
D.17方法D或D.1-D.16其中所述患者是人。
D.18方法D或D.1-D.17其中含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的所述药物组合物施用后较快速生效。
D.19方法D或D.1-D.18其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和APQ4结合。
在又一个实施方案中，提供了治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的方法(方法E)，包括向需要其的患者施用有效量的包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的组合物，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124，以抑制水通道蛋白。
还提供了如下的方法E：
E.1方法E，其中水通道蛋白是AQP4。
E.2方法E或E.1，其中待治疗或控制的病症选自水肿，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如头部外伤引起的脑水肿，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，或糖尿病酮症酸中毒或者，如脊髓水肿，如脊髓水肿因之脊髓损伤，如脊髓压迫。
E.3方法E，E.1，E.2或还包括从从下列一个或多个治疗方法中选择一种治疗方法：选择头颈部的最佳定位，以促进静脉流出，例如头部抬高30°；避免缺水；系统性低血压；维持常温或低温；激进的措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；过度换气；治疗加压疗法，以提高脑灌注；使用巴比妥类药物，以降低脑代谢(CMO2)；骨瓣减压术；使用阿司匹林；使用金刚烷胺；静脉溶栓治疗(例如，使用激活剂)；机械血块清除；血管成形术；和/或支架。
E.4方法E.2其中患者有高风险的脑水肿，例如，由于头部外伤，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，或糖尿病酮症酸中毒。
E.5方法E.2，其中患者患有中风，颅脑外伤或脊髓损伤。
E.6方法E.5其中患者遭受中风，头部外伤或脊髓损伤12小时内，，例如6小时内，优选3小时内开始治疗。
E.7方法E.2其中该患者有高风险患中风，颅脑外伤或脊髓损伤，例如在战斗中或运动竞赛。
E.8方法E或E.1-E.7其中病人已患有脑水肿。
E.9方法E或E.1-E.8，其中待治疗或控制的病症是脑水肿因之中风或外伤性脑损伤。
E.10方法E或E.1-E.9，其中待治疗或控制的病症是脑水肿因之到大脑中动脉中风。
E.11方法E或E.1-E.9，其中待治疗或控制的病症是脑水肿因之闭合头部创伤。
E.12方法E或E.1-E.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之癫痫发作。
E.13方法E或E.1-E.4其中待治疗或控制的是感染引起的脑水肿。
E.14方法E或E.1-E.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之代谢紊乱。
E.15方法E或E.1-E.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之胶质瘤。
E.16方法E或E.1-E.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之脑膜炎。
E.17方法E或E.1-E.4，其中待治疗的或控制病症是脑水肿因之急性高原病。
E.18方法E或E.1-E.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之水中毒。
E.19方法E或E.1-E.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之肝衰竭，肝性脑病，或糖尿病酮症酸中毒。
E.20方法E或E.1-E.3其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之脓肿。
E.21方法E或E.1-E.3其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之子痫。
E.22方法E或E.1-E.3其中待处理或控制的病症是脑水肿因之克雅氏病。
E.23方法E或E.1-E.3其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之狼疮脑炎。
E.24方法E或E.1-E.3其中待处理或控制的病症是水肿因之缺氧，例如，一般全身缺氧，例如血液灌流的中断引起的缺氧，例如其中所述水肿是心脏骤停引起的脑水肿，中风，或血液灌注到大脑的其他中断，或者其中水肿是心脏水肿因之心脏缺血或血液流向心脏的其他中断。
E.25方法E或E.1-E.3其中所述待治疗的病症或控制是脑水肿因之微重力和/或辐射暴露，例如来自于空间飞行或从放射性材料的工作或在放射性区域工作。
E.26方法E或E.1-E.3其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之创伤性中枢神经系统手术，例如神经外科，血管内凝块的去除，脊髓穿刺，动脉瘤修复，或深部脑刺激。
E.27方法E.25或E.26其中该患者有升高的风险的水肿，例如由于微重力和/或辐射暴露，神经外科手术，血管内凝块的去除，脊髓穿刺，动脉瘤修复，或深部脑刺激。
E.28方法E.25或E.26其中病人已患有了水肿。
E.29方法E或E.1-E.28其中水肿是细胞毒性脑水肿或主要是细胞毒性脑水肿。
E.30方法E，E.1-E.19，或E.2，其中的水肿是细胞毒性脑水肿或主要是细胞毒性脑水肿。
E.31方法E，E.1，或E.2其中待处理或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓水肿因之脊髓创伤，例如脊髓压迫。
E.32方法E.31其中所述待治疗或控制的病症是脊髓水肿因之脊髓压迫。
E.33方法E，E.1或E.2，其中待治疗或控制的病症是视神经水肿，例如视神经水肿因之微重力和/或辐射暴露，例如来自于空间飞行或从与工作接触放射性物质或放射性区工作。
E.34方法E，E.1，或E.2其中待处理或控制的病症是视网膜水肿。
E.35方法E，E.1，或E.2其中待处理或控制的病症是肺水肿。
E.36方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是癫痫。
E.37方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是视网膜缺血，或在眼内压和/或组织水合异常相关的其它眼部疾病。
E.38方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是心肌缺血。
E.39方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。、
E.40方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是心肌梗死。
E.41方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是心肌缺氧。
E.42方法E或E.1，其中待治疗或控制的病症是充血性心脏衰竭。
E.43方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是败血症。
E.44方法E或E.1，其中待治疗或控制的病症是偏头痛。
E.45方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是视神经脊髓炎。
E.46方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是胶质母细胞瘤。
E.47方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是纤维肌痛。
E.48方法E或E.1，其中待处理或控制的病症是多发性硬化。
E.49方法E，其中水通道蛋白是AQP2。
E.50方法E或E.49其中待治疗的病症是低钠血症或过多的液体潴留，如因之心脏衰竭(HF)，例如充血性心脏衰竭，肝硬变，肾病症，抗利尿激素分泌综合征(SIADH)，或不育的治疗。
E.51方法E，E.49，或E.50其中待处理或控制的病症是卵巢过度刺激综合征。
E.52方法E，E.49，或E.50进一步包含一种或多种的限制，饮食钠，流体和/或醇；和/或一种或多种利尿剂，加压素受体拮抗剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，醛固酮抑制剂，血管紧张素受体阻断剂(ARBs的)，β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻断剂)和/或地高辛的施用。
E.53方法E或E.1-E.52其中使用包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的所述药物组合物治疗持续时间少于21天，例如小于2周，例如一周或更短。
E.54方法E或E.1-E.53其中包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯所述药物组合物通过口服给药。
E.55方法E或E.1-E.53其中包括含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯所述药物组合物通过肠胃外给药。
E.56方法E.55其中通过注射给药施用含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内例如，推注皮下注射，肌内，静脉内或鞘内。
E.57方法E.56其中静脉内施用含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯药物组合物，例如IV推注和/或IV输注，例如静脉推注后静脉滴注。
E.58方法E或E.1-E.57其中所述患者是人。
E.59方法E或E.1-E.58其中含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的所述药物组合物施用后较快生效。
在进一步的实施方案中，提供了一种抑制体内水通道蛋白方法，包括施用有效量的包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物(方法F)，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124，以抑制水通道蛋白。
进一步提供的是方法F如下：
F.1方法F其中，水通道蛋白是APQ4。
F.2方法F其中，水通道蛋白是AQP2。
F.3方法F，F.1或F.2其中药物组合物是口服给药。
F.4方法F，F.1或F.2其中所述药物组合物胃肠外施用。
F.5方法F.4其中所述药物组合物经静脉内施用，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注接着IV输注。
在进一步的实施方案中，提供了一种抑制由水通道蛋白介导引起的疾病或病症的患者水通道蛋白的方法(方法G)，包括给予有效量的包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124，以抑制水通道蛋白。
进一步提供的是方法G如下：
G.1方法G，其中水通道蛋白是APQ4。
G.2方法G或G.1其中所述待治疗的病症或控制是水肿，例如脑或脊髓，例如脑水肿，例如头部外伤引起的脑水肿，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，或糖尿病酮症酸中毒或者，如脊髓水肿，如脊髓水肿因之脊髓损伤，如脊髓压迫。
G.3方法G，G.1或G.2还包括∶从下列一个或多个治疗方法中选择一个治疗方法：最佳头颈部定位，以促进静脉流出，例如头部抬高30°；避免脱水；系统性低血压；常温或低温的维护；激进的措施；渗透疗法，例如使用甘露糖醇或高渗盐水；过度换气；提高脑灌注的治疗加压疗法；使用巴比妥类药物的以降低脑代谢(CMO2)；骨瓣减压术，使用阿司匹林；使用金刚烷胺；静脉溶栓治疗(例如使用激活剂)；机械血块清除；血管成形术；和/或支架。
G.4方法G.2其中患者有高风险的脑水肿，例如由于头部外伤，缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫发作，感染，代谢障碍，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，或糖尿病酮症酸中毒。
G.5方法G.2，其中患者患有中风，颅脑外伤或脊髓损伤。
G6方法G.5其中患者遭受中风，头部外伤或脊髓损伤12小时内，例如6小时，优选3小时内开始治疗。
G.7方法G.2其中该患者有高风险患中风，颅脑外伤或脊髓损伤，例如在战斗中或运动竞赛。
G.8方法G或G.1-G.7其中病人已患有脑水肿。
G.9方法G或G.1-G.8，其中待治疗或控制的病症是脑水肿因之中风或外伤性脑损伤。
G.10方法G或G.1-G.9，其中待治疗或控制的病症是脑水肿因之到大脑中动脉中风。
G.11方法G或G.1-G.9，其中待治疗或控制的病症是脑水肿因之闭合头部创伤。
G.12方法G或G.1-G.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之癫痫发作。
G.13方法G或G.1-G.4其中待治疗或控制的是感染引起的脑水肿。
G.14方法G或G.1-G.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之代谢紊乱。
G.15方法G或G.1-G.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之胶质瘤。
G.16方法G或G.1-G.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之脑膜炎。
G.17方法G或G.1-G.4，其中待治疗的或控制病症是脑水肿因之急性高原病。
G.18方法G或G.1-G.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之水中毒。
G.19方法G或G.1-G.4其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之肝衰竭，肝性脑病，或糖尿病酮症酸中毒。
G.20方法G或G.1-G.3其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之脓肿。
G.21方法G或G.1-G.3其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之子痫。
G.22方法G或G.1-G.3其中待处理或控制的病症是脑水肿因之克雅氏病。
G.23方法G或G.1-G.3其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之狼疮脑炎。
G.24方法G或G.1-G.3其中待处理或控制的病症是水肿因之缺氧，例如一般全身缺氧，例如血液灌流的中断引起的缺氧，例如其中所述水肿是心脏骤停引起的脑水肿，中风，或血液灌注到大脑的其他中断，或者其中水肿是心脏水肿因之心脏缺血或血液流向心脏的其他中断。
G.25方法G或G.1-G.3其中所述待治疗的病症或控制是脑水肿因之微重力和/或辐射暴露，例如来自于空间飞行或使用放射性材料或在放射性区域工作。
G.26方法G或G.1-G.3其中所述待治疗或控制的病症是脑水肿因之创伤性中枢神经系统手术，例如神经外科，血管内凝块的去除，脊髓穿刺，动脉瘤修复，或深部脑刺激。
G.27方法G.25或G.26其中该患者有升高的风险的水肿，例如由于微重力和/或辐射暴露，神经外科手术，血管内凝块的去除，脊髓穿刺，动脉瘤修复，或深部脑刺激。
G.28方法G.25或G.26其中病人已患有了水肿。
G.29方法G或G.1-G.28其中水肿是细胞毒性脑水肿或主要是细胞毒性脑水肿。
G.30方法G，G.1-G.19，或G.24其中的水肿是细胞毒性脑水肿或主要是细胞毒性脑水肿。
G.31方法E，G.1，或G.2其中待处理或控制的病症是脊髓水肿，例如脊髓水肿因之脊髓创伤，例如脊髓压迫。
G.32方法G.31其中所述待治疗或控制的病症是脊髓水肿因之脊髓压迫。
G.33方法G，G.1或G.2，其中待治疗或控制的病症是视神经水肿，例如视神经水肿因之微重力和/或辐射暴露，例如来自于空间飞行或从与工作接触放射性物质或在放射性区域工作。
G.34方法G，G.1，或G.2其中待处理或控制的病症是视网膜水肿。
G.35方法G，G.1，或G.2其中待处理或控制的病症是肺水肿。
G.36方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是癫痫。
G.37方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是视网膜缺血，或在眼内压和/或组织水合异常相关的其它眼部疾病。
G.38方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是心肌缺血。
G.39方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是心肌缺血/再灌注损伤。
G.40方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是心肌梗死。
G.41方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是心肌缺氧。
G.42方法G或G.1，其中待治疗或控制的病症是充血性心脏衰竭。
G.43方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是败血症。
G.44方法G或G.1，其中待治疗或控制的病症是偏头痛。
G.45方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是视神经脊髓炎。
G.46方法G或G.1，其中待处理或控制的病症是胶质母细胞瘤。
G.47方法G或G.1，其中待处理或控制的条件是纤维肌痛。
G.48方法G或G.1，其中待处理或控制的条件是多发性硬化。
G.49方法G，其中水通道蛋白是AQP2。
G.50方法G或G.49其中待治疗的病症是低钠血症或过多的液体潴留，例如因之心脏衰竭(HF)，例如充血性心脏衰竭，肝硬变，肾病症，抗利尿激素分泌综合征(SIADH)，或不育的治疗。
G.51方法G，G.49，或G.50其中待处理或控制的病症是卵巢过度刺激综合征。
G.52方法G，G.49，或G.50进一步包含-种或多种的限制，饮食钠，流体和/或醇；和/或一种或多种利尿剂，加压素受体拮抗剂，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，醛固酮抑制剂，血管紧张素受体阻断剂(ARBs的)，β-肾上腺素能拮抗剂(β-阻断剂)和/或地高辛的施用。
G.53方法G或G.1-G.52其中使用包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的所述药物组合物持续治疗时间少于21天，例如，小于2周，例如，一周或更小。
G.54方法G或G.1-G.53其中包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯所述药物组合物通过口服给药。
G.55方法G或G.1-G.53其中包括含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯所述药物组合物通过肠胃外给药。
G.56方法G.55其中通过注射给药施用含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内例如，推注皮下注射，肌内，静脉内或鞘内。
G.57方法G.56其中静脉内施用含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如IV推注和/或IV输注，例如静脉推注后静脉滴注。
G.58方法G或G.1-G.57其中所述患者是人。
G.59方法G或G.1-G.58其中含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的所述药物组合物施用后较快速生效。
在又一个实施方案中，提供了治疗或控制纤维肌痛和/或多发性硬化的方法(方法H)，包括向需要其的患者施用的包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的组合物，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124。
进一步提供的是方法H如下：
H.1方法H，其中待治疗或控制的病症是纤维肌痛。
H.2方法H，其中待治疗或控制的病症是多发性硬化。
H.3方法H，H.1，或H.2其中包括2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯所述药物组合物通过口服给药。
H.4方法H，H.1或H.2其中包括含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯所述药物组合物通过肠胃外给药。
H.5方法H.4其中通过注射给药施用含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内例如，推注皮下注射，肌内，静脉内或鞘内。
H.6方法H.5其中静脉内施用含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯药物组合物，例如IV推注和/或lV输注，例如静脉推注后静脉滴注。
H.7方法H或H.1-H.6其中所述患者是人。
H.8方法H或H.1-H78其中含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的所述药物组合物施用后较快速生效。
H.9方法H或H.1-H.8其中2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和AQP4结合。
在又一个实施方案中，提供了治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的药物组合物，其包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124。
在又一个实施方案中，提供了一种含有2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物，例如组合物I，例如组合物1.1-1.124，其可在任何方法使用A，如A.1-A.58，中使用，任何方法B，例如，B.1-B.41，中使用，任何方法C，如C.1-C.8，中使用，任何方法D，如D.1-D.19，中使用，任何方法E，例如E.1-E.59，任何方法F，例如F.1至F.5，中使用，任何方法的G，例如，G.1G.58，中使用，任何方法H，如H.1-H.9，中使用。
本文对所公开的剂量或该剂量的给药方法没有特别的限制。本发明的药物剂量当然将根据，例如所治疗的特定疾病或病症，所使用的特定化合物，给药方式，以及所需的治疗，而定。药物组合物可以通过任何合适的途径给药，包括口服，胃肠外，经皮，或通过吸入。对于中风或其他严重虚弱的疾病或病症，例如其中患者可能是无意识或不能吞咽，可以优选地使用静脉滴注和/或IV推注。在一般情况下，满意的结果，例如对于如上文所述的疾病的治疗可以采用口服给药，指示剂量为约0.01至15.0毫克/公斤。对于较大的哺乳动物，例如人类，口服给药的日剂量相应地是在约0.75至1000mg每天，方便地施用一次，或以分别给药2至3次，或每天以持续释放形式给药。用于口服给药的单位剂型从而例如可以从约0.2至75毫克或150毫克，例如从约0.2或2.0毫克至50，75，100，125，150或200毫克的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯，与药学上可接受的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯二氢磷酸酯稀释剂或载体一起使用。当药物组合物通过注射(皮下，肌内或静脉内)使用，剂量可以是0.1或0.25毫克到500毫克每天，例如约0.25毫克至75或150毫克，例如约0.1或0.25或2.0毫克至50，75，100，125，150，200，300，400，或500毫克，通过推注或IV推注或输注。
上文中的用于本发明的方法的药物组合物可以用作唯一的治疗剂，但也可以用于联合给药或与其它活性剂一起使用，例如可以结合常规疗法使用，这些常规疗法用于治疗∶例如脑水肿，中风，创伤性脑损伤，神经胶质瘤(例如，成胶质细胞瘤)，脑膜炎，急性高山病，感染，代谢疾病，缺氧，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，Creutzfeldt-Jakob病，狼疮脑炎，视神经水肿，低血钠症，体液潴留，卵巢过度刺激综合症，癫痫症，视网膜缺血，或在眼内压和/或组织水合异常相关的其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓，或偏头痛。
进一步提供的是结晶的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯。
2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯包括其多晶型物，水合物，溶剂合物和复合物。
在一方面，本发明提供下述实施方案：
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯
Figure BDA0002776455280001271
和一种或多种碱。
2.实施方案1的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.1毫克至2克的式I的化合物。
3.实施方案1的药物组合物，其中所述药物组合物包含5-600毫克的式I的化合物。
4.实施方案1-3中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在水溶液中溶解后，所述组合物的pH值为7、7.5或8到10.5之间，例如约7、7.5或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2。
5.实施方案1-4中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱的共轭酸的pKa值为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间。
6.实施方案1-5中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括下述的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，例如柠檬酸盐，例如金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22和/或它们的盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何前述的胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或金属醇盐，(例如氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐(例如碱金属和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)硼酸盐，例如金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、Na2HPO4、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、Na2HPO4以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和Na2HPO4中的一种或多种，例如Na2HPO4，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
7.实施方案1-5中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱为下述的一种或多种：
a)金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，例如磷酸钠(例如磷酸氢二钠))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22和/或其盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如，三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如，三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如，任何的前述胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸的pKa为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如，大约7到9之间，例如，约8到9之间，
d)金属乙酸盐(例如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)金属氢氧化物盐(例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)金属碳酸盐和/或碳酸氢盐(例如碱金属和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、Na2HPO4、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、Na2HPO4以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和Na2HPO4中的一种或多种，例如Na2HPO4，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
8.实施方案1-7中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含10-1500毫克的所述的一种或多种碱。
9.实施方案1-8中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱是下述的一种或多种：金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)，金属磷酸盐(如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)，和胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22和/或它们的盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-C2烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
10.实施方案1-9中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱是胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22和/或其盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
11.实施方案1-10中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱是单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22，和/或其盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如G1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如，-C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
12.实施方案1-11中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱是H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22，和/或其盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
13.实施方案1-12中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱是三(羟甲基)氨基甲烷，葡甲胺，和/或三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)。
14.实施方案1-13中任何一项所述的药物组合物，其中式I化合物和所述一种或多种碱的摩尔比至少为1∶1。
15.实施方案1-14中任何一项所述的药物组合物，其中所述式I化合物和所述一种或多种碱的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
16.实施方案1-15中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体，例如所述药学上可接受的辅料，例如所述一种或多种碱，是固体。
17.实施方案1-16中任何一项所述的药物组合物，其中所述式I化合物和所述一种或多种碱一起研磨。
18.实施方案1-17中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合用水溶液制备成或如果冷冻干燥的话重构成药学上可接受的液体(例如溶液或悬浮液，例如溶液)。
19.实施方案1-18中任何一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物与水溶液混合，所述水溶液是例如无菌溶液，例如无菌注射用水，含有右旋葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋葡萄糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
20.实施方案19的药物组合物，其中所述药物组合物与0.5至500毫升的水溶液一起混合。
21.实施方案20所述的药物组合物，其中所述水溶液，例如所述无菌溶液，包含一种或多种碱。
22.实施方案21的药物组合物，其中所述一种或多种碱的共轭酸的pKa值为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间。
23.实施方案21或22所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱为下述的一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，例如柠檬酸盐，例如金属柠檬酸盐(例如碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如酒石酸盐(例如金属酒石酸盐，例如碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如琥珀酸盐(例如金属琥珀酸盐，例如碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如乳酸盐(例如金属乳酸盐，例如碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)磷酸盐，例如金属磷酸盐(例如碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4))，
c)胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22和/或其盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，
d)乙酸盐，例如金属乙酸盐(如碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)氢氧化物和/或醇盐，例如金属氢氧化物和/或金属醇盐(例如氢氧化季铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱金属和/或碱土金属氢氧化物盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐(例如碱金属和/或碱土金属碳酸盐，例如碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)硼酸盐，例如金属硼酸盐(例如碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如柠檬酸钠、Na2HPO4、三(羟甲基)氨基甲烷以及三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如tris乙酸盐)中的一种或多种，例如柠檬酸钠、Na2HPO4以及三(羟甲基)氨基甲烷中的一种或多种，例如柠檬酸钠和Na2HPO4中的一种或多种，例如Na2HPO4，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
24.实施方案21-23中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22和/或其盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述G1-8烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选地用1-8个-OH，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
25.实施方案21-24中任何一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括三(羟甲基)氨基甲烷，葡甲胺和/或三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)。
26.实施方案1-25中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于注射的，例如皮下、肌内、静脉内或鞘内注射，例如肌内或静脉内注射，例如皮下、肌内、静脉内或鞘内推注注射。
27.实施方案1-26中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于静脉内注射，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注随后IV输注，例如装载推注(例如每天施用装载推注剂量为10或20至30、50、70、75、100、140、150、200、300或400毫克，例如每天施用装载推注剂量为约50至200或250毫克，例如每天施用装载推注剂量为约70至140毫克，例如装载推注剂量施用的所述溶解的盐的浓度为1到4、5、8、10、15、20、30或50mM/天，例如装载推注剂量施用的所述溶解的盐的浓度约2至5、10、15或20mM/天，例如装载推注剂量施用的所述溶解的盐的浓度为约4至8或9mM/天)，然后24小时静脉输注，持续3天(例如以1、2、3、5、6、7、8、10、15、20、25、30或50毫克/小时的速率输注24小时，例如以3、6或15毫克/小时的速率)。
28.实施方案1-26中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于肌内注射，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注随后IM输注。
29.实施方案27或28中任何一项所述的药物组合物，其中所述输注，例如IV或IM，在约10分钟或30分钟至72小时、例如约30分钟至24小时、例如约30分钟至12小时、例如约30分钟至8小时、例如约30分钟至6小时、例如约30分钟至4个小时、例如约30分钟至2小时、例如约30分钟到1小时、例如约72小时完成。
30.实施方案1的药物组合物，其中所述药物组合物包含20至500mg式I化合物，例如约25至450毫克之间、例如介于约30和400毫克之间、例如约35和350毫克之间的式I化合物，和碱，例如三(羟甲基)氨基甲烷，磷酸氢二钠，葡甲胺和柠檬酸钠中的一种或多种，例如10至1500毫克的三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸氢二钠、葡甲胺和柠檬酸钠中的一种或多种，例如约15至1000毫克之间、例如约20至600毫克之间、例如约50至200毫克之间、例如约50至150毫克之间的，例如10至1500毫克之间的所述的碱，例如约15至1000mg之间、例如约20至600毫克之间、例如约50至200毫克之间、例如约50至150毫克之间的。
31.实施方案30的药物组合物，其中所述药物组合物包含20至500mg的所述式I化合物，例如约25至450毫克之间、例如介于约30和400毫克之间、例如约35至350毫克之间的，和三(羟甲基)氨基甲烷，例如在10至600毫克之间的三(羟甲基)氨基甲烷，例如约20到500之间，例如约40至500毫克之间的。
32.实施方案30的药物组合物，其中所述药物组合物包含20至500mg式I化合物，例如约25至450毫克之间、例如约30至400毫克之间、例如约35至350毫克之间的，和磷酸氢二钠，例如10至600毫克之间的磷酸氢二钠，例如约20至500之间、例如约40至500毫克之间的。
33.实施方案30的药物组合物，其中药物组合物包含20至500mg式I化合物，例如约25至450毫克之间、例如约30和400毫克之间、例如约35至350毫克之间的，和葡甲胺，例如20至900毫克之间的葡甲胺，例如约30至800之间、例如约60至500毫克之间、例如约70至400毫克之间的。
34.实施方案30的药物组合物，其中所述药物组合物包含20至500mg式I化合物，例如约25至450毫克之间、例如约30和400毫克之间、例如约35和350毫克之间的，和柠檬酸钠，例如30至1500毫克之间的柠檬酸钠，例如约40至1200之间、例如约50和1000mg之间、例如约80至600毫克之间、例如约100至500毫克之间的。
35.实施方案30-34中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物与水溶液相混合，所述水溶液是例如无菌注射用水，含有右旋葡萄糖无菌溶液(例如5％右旋葡萄糖注射液)，含有氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，包括苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液，例如其中所述的药物组合物与1毫升到100毫升的水溶液例如约3至50毫升、例如约3.5至35毫升相混合。
36.实施方案30-35中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物与无菌注射用水相混合，例如其中所述的药物组合物与1毫升到100毫升无菌注射用水例如约3至50毫升、例如约3.5至35毫升相混合。
37.实施方案30-36中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物与包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)相混合，例如其中所述的药物组合物与1毫升到100毫升的包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)例如约3至50毫升、例如约3.5至35毫升相混合。
38.实施方案1-37中任何一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在室温下稳定至少一周，例如至少1、2、4、6、8或12个月，例如所述药物组合物包含＜20％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜15％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜10％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜5％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜2％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，1％N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，或＜1％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
39.一种制备实施方案1-38中任何一项所述的药物组合物的方法，所述的方法包括混合式I化合物和一种或多种碱。
40.一种试剂盒，所述试剂盒包含实施方案1-38中中任何一项所述的药物组合物。
41.一种盐溶液，其包含水和由式I化合物
Figure BDA0002776455280001331
与以下物质形成的盐：胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22和/或其盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述C1-8烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何前述的胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa值为6、7、8、9或10至11，例如约6、7、8或9至10，例如大约7和9之间，例如约8和9之间，其中所述盐溶液用于注射。
42.一种盐溶液，其包含具有式II的化合物
Figure BDA0002776455280001332
其中所述盐溶液用于注射。
43.一种盐溶液，其包含具有式III的化合物
Figure BDA0002776455280001333
其中所述盐溶液用于注射。
44.实施方案41-43中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含质子化和/或非质子化单-和/或多羟基烷基胺，例如(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N，例如(HO)nR8NH3 +、[(HO)nR8]2NH2 +、[(HO)nR8]3NH+，其中每个R8独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)n是0，或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2-CH2-，例如-C(CH2)3-，例如一个R8是-CH3，且另一个R8为-(CH2)6-)并且每个n独立地为1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如，
Figure BDA0002776455280001341
和/或
Figure BDA0002776455280001342
45.实施方案41-44中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280001343
46.实施方案41-44中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280001344
47.实施方案41-44中任何一项所述的盐溶液I，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280001345
48.实施方案41-47中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含的式II的化合物和所述质子化胺的摩尔比至少为1∶1。
49.实施方案41-47中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含的式III的化合物和所述质子化胺的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
50.实施方案41-44中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含的式III的化合物和
Figure BDA0002776455280001346
的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
51.实施方案41-44中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含的所述式III的化合物和
Figure BDA0002776455280001351
的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
52.实施方案41-44中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含的式III的化合物和
Figure BDA0002776455280001352
的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
53.实施方案41-52中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含无菌溶液，例如无菌注射用水，含有右旋葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋葡萄糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌性的注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
54.实施方案41-53中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含0.5至500毫升的水。
55.实施方案41-54中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含无菌注射用水。
56.实施方案41-55中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液包括含有氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)。
57.实施方案41-56中任何一项所述的盐溶液，其中式II化合物或式III化合物的浓度，例如所述式II化合物的浓度，例如所述式III化合物的浓度，为1至250mM。
58.实施方案41-57中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液的pH值为pH 7至pH10.5，例如pH 7到pH 9.5之间，例如pH 7到pH 8之间，例如7.5到8.5之间，例如7.5，例如8.5，例如约8.2。
59.实施方案41-58中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液用于皮下、肌内、静脉内或鞘内注射，例如肌内或静脉内注射，例如皮下、肌内、静脉内或鞘内推注注射。
60.实施方案59的盐溶液，其中所述盐溶液用于静脉内注射，例如静脉推注和/或静脉输注，例如静脉推注后静脉输注。
61.根据实施方案59的盐溶液，其中所述盐溶液用于肌内注射，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注随后IM输注。
62.实施方案41-61中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液稳定至少一周，例如至少1、2、4、6、8或12个月。
63.实施方案41-62中任何一项所述的盐溶液，其中所述盐溶液在室温下稳定至少一周，例如至少1、2、4、6、8或12个月，例如所述药物组合物包含＜20％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜15％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜10％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜5％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜2％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，1％N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，或＜1％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
64.一种用于制备实施方案41-63中任何一项所述的盐溶液的方法，其包括在水溶液中混合具有式I的化合物
Figure BDA0002776455280001361
和胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟基乙基)吗啉，1-(2-羟基乙基)-吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR20、HNR20R21、NR20R21R22，和/或其盐，其中每个R20、R21和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述C1-8烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何前述的胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
65.药物组合物，所述药物组合物包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢(式I)
Figure BDA0002776455280001371
和三(羟甲基)氨基甲烷。
66.实施方案65的药物组合物，其中所述式I化合物和三(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比为1∶2至1∶10。
67.实施方案65或66的药物组合物，其中所述式I化合物和三(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比为1∶2.5至1∶5。
68.实施方案65-67中任何一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物与水溶液混合，所述水溶液是例如无菌溶液，例如无菌注射用水，含有右旋葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋葡萄糖注射液)，包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
69.试剂盒，其包含式I的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯，和一种或多种碱
Figure BDA0002776455280001372
70.实施方案69的试剂盒，其中所述一种或多种碱是以下一种或多种：
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，
b)磷酸盐，
c)胺和/或其盐，
d)乙酸盐，
e)氢氧化物和/或醇盐，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，和/或
g)金属硼酸盐。
71.实施方案69或70的试剂盒，其中所述一种或多种碱是一种或多种胺和/或其盐。
72.实施方案69-71中任何一项的试剂盒，其中所述一种或多种碱是以下的一种或多种：(HO)nR8NH2、[(HO)nR8]2NH、[(HO)nR8]3N和/或其盐，其中每个R8独立地为C1-8烷基并且n是0，或C1-8亚烷基且各n独立地是1-8。
73.实施方案69-72中任何一项的试剂盒，其中所述一种或多种碱是以下的一种或多种：三(羟甲基)氨基甲烷、葡甲胺和/或三(羟甲基)氨基甲烷盐。
74.实施方案69-73中任何一项的试剂盒，其中所述一种或碱是三(羟甲基)氨基甲烷。
75.实施方案69-74中任何一项的试剂盒，其中所述一种或多种碱的共轭酸具有的pKa为6、7、8、9或10到11之间。
76.实施方案69-75中任何一项的试剂盒，其中式I化合物和所述一种或多种碱的摩尔比是至少约1∶2。
77.实施方案69-76中任何一项的试剂盒，其中式I化合物和所述一种或多种碱是在同一个容器中或在一个或多个不同的容器中。
78.实施方案69-77中任何一项的试剂盒，其中所述试剂盒包含水溶液。
79.实施方案78的试剂盒，其中所述水溶液是无菌注射用水。
80.实施方案69-79中任何一项的试剂盒，其中所述试剂盒包含使用式I化合物治疗或控制由水通道蛋白调控引起的疾病的说明。
81.实施方案69-80中任何一项的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于向有需要的患者给药式I化合物的说明。
82.实施方案69-81中任何一项的试剂盒，其中所述试剂盒包含混合式I化合物和所述一种或多种碱的说明。
83.实施方案1-38或65-68中任何一项所述的药物组合物、实施方案41-63中任何一项所述的盐溶液或实施方案40或69-82中任何一项所述的试剂盒，其用于治疗或控制水通道蛋白介导的有关的疾病或病症，包括向需要的患者施用所述药物组合物、盐溶液或试剂盒。
84.实施方案83的用途，其中所述疾病或病症是水肿。
85.实施方案84的用途，其中所述疾病或病症是细胞毒性脑水肿。
86.实施方案1-38或65-68中任何一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含下述的一种或多种：甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、精氨酸、甘氨酸、组氨酸、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、乳酸盐、聚山梨醇酯80、和乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。
在另一方面，本发明提供下述实施方案：
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸和一种药学上可接受的辅料，所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸的分子式为：
Figure BDA0002776455280001391
2.实施方案1的药物组合物，其中所述药物组合物包含10-600毫克的具有所述分子式1的化合物。
3.实施方案1或2的药物组合物，其中所述药学上可接受的辅料为一种或多种碱。
4.实施方案3的药物组合物，其中所述药物组合物在水溶液中溶解后，所述药物组合物的pH值为7、7.5、或8到10.5之间，例如约7、7.5、或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2。
5.实施方案3或4的药物组合物，其中所述一种或多种碱的共轭酸的pKa值为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间。
6.实施方案3-5的任一一种药物组合物，其中所述一种或多种碱包括一种或多种：
a)一种C1-8-烷基单，二或三羧酸的盐，例如一种柠檬酸盐，例如一种金属柠檬酸盐(例如一种碱金属和/或碱土金属柠檬酸盐，例如一种碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如一种酒石酸盐(例如一种金属酒石酸盐，一种碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如一种琥珀酸盐(例如一个金属琥珀酸盐，例如一种碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如一种乳酸盐(例如一种金属乳酸盐，例如一种碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)一种磷酸盐，例如一种金属磷酸盐(例如一种碱和/或碱土磷酸酯盐，例如一种碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)一种胺和/或一种其盐(例如吗啉，哌嗪，苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，氯普鲁卡因，海巴明，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，一种单-和/或聚羟基烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或它们的盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为trisbase)和/或一种其盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为trisacetate)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，
d)一种乙酸盐，例如一种金属乙酸盐(例如一种碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如一种碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾，
e)一种氢氧化物和/或醇盐，例如一种金属氢氧化物和/或金属醇盐，(例如氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如一种碱金属和/或碱土氢氧化物的盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，和/或乙醇镁，例如氢氧化钠)，
f)一种碳酸盐和/或碳酸氢盐，例如一种金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐，(例如一种碱金属和/或碱土金属碳酸盐，例如一种碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)一种硼酸盐，例如一种金属硼酸盐，(例如一种碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，例如一种或多种柠檬酸钠，磷酸氢二钠，三(羟甲基)氨基甲烷，以及一种三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如tris acetate)，例如一种或多种柠檬酸钠，磷酸氢二钠，以及三(羟甲基)氨基甲烷，例如一种个或多种柠檬酸钠和磷酸氢二钠，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
7.实施方案3-5的任一一种药物组合物，其中所述一种或多种碱为一种或多种：
a)一种金属柠檬酸盐(例如一种碱和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)一种金属磷酸盐(例如一种碱和/或碱土金属磷酸盐，例如一种碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，例如磷酸钠(例如磷酸氢二钠))，
c)一种胺和/或一种其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或其盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如，三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris base)和/或一种其盐(例如，三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris acetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如，任何的前述胺和/或其盐的共轭酸的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如，大约7到9之间，例如，约8到9之间，
d)一种金属乙酸盐(例如一种碱金属和/或碱土乙酸盐，例如一种碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)一种金属氢氧化物(例如一种碱金属和/或碱土氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)一种金属碳酸盐和/或碳酸氢盐(例如一种碱金属和/或碱土金属碳酸盐，例如一种碱金属和/或碱土碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)和/或
g)一种金属硼酸盐(例如一种碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如一种或多种柠檬酸钠，磷酸氢二钠，三(羟甲基)氨基甲烷，以及一种三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如tris acetate)，例如一种或多种柠檬酸钠，磷酸氢二钠，以及三(羟甲基)氨基甲烷，例如，一种或多种柠檬酸钠和磷酸氢二钠，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
8.实施方案3-7的任一一种的药物组合物，其中包含10-1500毫克的所述的一种或多种碱。
9.实施方案3-8的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱基包括一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)，一种金属磷酸盐(如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)，和一种胺和/或一种其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或它们的盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-C2烷基，例如-CH3)所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为trisbase)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris acetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
10.实施方案3-9的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括一种胺和/或一种其盐(例如吗啉，一种氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris base)和/或一种其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为trisacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
11.实施方案3-10的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如，C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris base)和/或一个其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为trisacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
12.实施方案3-11的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为trisbase)和/或一个其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris acetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
13.实施方案3-12的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括三(羟甲基)氨基甲烷，葡甲胺，和/或一种三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)。
14.实施方案3-13的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括一种碱，所述碱的共轭酸的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如约8到9之间。
15.实施方案3-14的任一一种的药物组合物，其中所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸和所述一种或多种碱的摩尔至少为1∶1。
16.实施方案3-15的任一一种的药物组合物，其中所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸和所述一种或多种碱的摩尔比为至少1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
17.实施方案1-16的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物是固体，例如所述辅料，例如所述一个或多个碱是固体。
18.实施方案3-17的任一一种的药物组合物，其中所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸和所述一种或多种碱一起研磨。
19.实施方案1-18的任一一种的药物组合物，其中如果冷冻干燥，所述药物组合物适合用水溶液制备，或再制备成一种药学上可接受的液体(例如一种溶液或悬浮液，例如一种溶液)。
20.实施方案1-19的任一一种的药物组合物，其中所述的药物组合物与一种水溶液混合，例如一种无菌溶液，例如无菌注射用水，一种含有右旋葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋葡萄糖注射液)，一种包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，一种含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
21.实施方案20的药物组合物，其中所述药品组合物与0.5至500毫升的一种水溶液一起混合。
22.实施方案20或21的药物组合物，其中所述药物组合物包含具有分子式II化合物，所述分子式II为：
Figure BDA0002776455280001431
23.实施方案20-22的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物包括分子式II化合物与所述碱的一种阳离子摩尔比至少为1∶1。
24.实施方案20或21的药物组合物，其中所述药物组合物包含具有分子式III化合物，所述分子式III为：
Figure BDA0002776455280001441
25.实施方案20，21，或24的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物包括分子式III化合物与所述碱的一种阳离子摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
26.实施方案20-25的任一一种的的药物组合物，其中所述药物组合物包括分子式II化合物或分子式III化合物的浓度，例如所述分子式II化合物的浓度，例如所述分子式II化合物的浓度，为1至250mM。
27.实施方案20-26的任一一种的药物组合物，其中所述水溶液，例如所述无菌溶液，包含一种或多种碱。
28.实施方案27的药物组合物，其中所述药物组合物在水溶液中溶解后，所述药物组合物的pH值为7、7.5、或8到10.5之间，例如约7、7.5、或8到9.5之间，例如约7或7.5到8之间，例如约7.5到8.5之间，例如约7.5，例如约8.5，例如约8到8.5之间，例如约8.2。
29.实施方案27或28的药物组合物，其中所述碱的共轭酸的pKa值为6、7、8、9或10到11之间，例如约6、7、8或9到10之间，例如约7到9之间，例如约8到9之间。
30.实施方案27-29的任一一种药物组合物，其中所述一种或多种碱为一种或多种：
a)一种C1-8-烷基单，二或三羧酸的盐，例如一种柠檬酸盐，例如一种金属柠檬酸盐(例如一种碱和/或碱土金属柠檬酸盐，例如一种碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，例如一种酒石酸盐(例如一种金属酒石酸盐，例如一种碱金属酒石酸盐，例如酒石酸钠)，例如一种琥珀酸盐(例如一种金属琥珀酸盐，例如一种碱金属琥珀酸盐，例如琥珀酸二钠)，和/或例如一种乳酸盐(例如一种金属乳酸盐，例如一种碱金属乳酸盐，例如乳酸钠)，
b)一种磷酸盐，例如一种金属磷酸盐(例如一种碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如一种碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，
c)一种胺和/或一种其盐(例如吗啉，哌嗪，苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选被1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris base)和/或一种其盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris acetate)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺的共轭酸和/或其盐具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间，
d)一种乙酸盐，例如一种金属乙酸盐(如一种碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如一种碱金属乙酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾，
e)一种氢氧化物和/或醇盐，例如一种金属氢氧化物和/或金属醇盐(例如季氢氧化铵，例如氢氧化铵和/或氢氧化胆碱，氢氧化锂，氢氧化铝，例如碱和/或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，
f)一种碳酸盐和/或碳酸氢盐，(例如一种金属碳酸盐和/或金属碳酸氢盐，例如一种碱和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)，和/或
g)一种硼酸盐，(例如一种碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，
例如一种或多种柠檬酸钠，磷酸氢二钠，三(羟甲基)氨基甲烷，以及一种三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如tris acetate)，例如一种或多种柠檬酸钠，磷酸氢二钠，以及三(羟甲基)氨基甲烷，例如一种个或多种柠檬酸钠和磷酸氢二钠，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
31.实施方案27-30的任一一种药物组合物其中所述一种或多种碱为一种或多种：
a)一种金属柠檬酸盐(例如一种碱和/或碱土金属柠檬酸盐，例如碱金属柠檬酸盐，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾)，
b)一种金属磷酸盐(例如一种碱和/或碱土金属磷酸盐，例如一种碱金属磷酸盐，例如磷酸钠(例如磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)和/或磷酸钾(例如KH2PO4和/或K2HPO4)，例如磷酸钠(例如磷酸氢二钠))，
c)一种胺和/或其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或它们的盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或它们其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基被一个或多个-OH取代(例如任选地用1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为trisbase)和/或一个其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为trisacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述其中胺和/或其盐的共轭酸的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如约8到9之间，
d)一种金属乙酸盐(例如一种碱金属和/或碱土金属乙酸盐，例如碱金属醋酸盐，例如乙酸钠和/或乙酸钾)，
e)一种金属氢氧化物盐(例如一种碱和/或碱土金属氢氧化物的盐，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙和/或氢氧化镁，例如氢氧化钠)，
f)一种金属碳酸盐和/或碳酸氢盐(例如一种碱和/或碱土金属碳酸盐，例如一种碱金属和/或碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠)和/或
g)一种金属硼酸盐(例如一种碱金属硼酸盐，例如硼酸钠)，例如一种或多种柠檬酸钠，磷酸氢二钠，三(羟甲基)氨基甲烷，以及三(羟甲基)氨基甲烷的盐(例如trisacetate)，例如一种或多种柠檬酸钠，磷酸氢二钠，以及三(羟甲基)氨基甲烷，例如一种或多种柠檬酸钠和磷酸氢二钠，例如磷酸氢二钠，例如三(羟甲基)氨基甲烷。
32.实施方案27-31的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括一种金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)，一种金属磷酸盐(如磷酸钠，例如磷酸氢二钠)，和一种胺和/或一种其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-C2烷基，例如-CH3)，所述C1-8烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选被1-8个-OH取代，例如，1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris base)和/或一种其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为trisacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
33.实施方案27-32的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括一种胺和/或一种其盐(例如吗啉，氨基酸(例如精氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述的C1-8烷基任选被一个或多个-OH取代(例如任选地用1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris base)和/或一种其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为trisacetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
34.实施方案27-33的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述C1-8烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选地用1-8个-OH，例如1，2，3，4，5，或6，取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris base)和/或一种其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris acetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
35.实施方案27-34的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述C1-8烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选地用1-8个-OH，例如1，2，3，4，5，或6取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为trisbase)和/或一种其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris acetate)，葡甲胺，和/或二乙醇胺)。
36.实施方案27-35的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括三(羟甲基)氨基甲烷，葡甲胺，一种三(羟甲基)氨基甲烷盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐)。
37.实施方案27-36的任一一种的药物组合物，其中所述一种或多种碱包括一种碱，所述碱的一种共轭酸的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如约8到9之间。
38.实施方案27-37的任一一种的的药物组合物与水性溶液混合后的pH为pH7到pH10.5之间，例如pH7和pH 9.5之间，例如pH7和pH 8，例如7.5到8.5之间，例如7.5，例如8.5，例如8.2。
39.实施方案27-38的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物包含具有分子式II的化合物，所述分子式II为：
Figure BDA0002776455280001481
40.实施方案39的药物组合物，其中所述药物组合物包括的所述分子式II化合物与所述碱的一种阳离子摩尔比至少为1∶1。
41.实施方案39的药物组合物，其中所述药物组合物包含具有分子式III化合物，所述分子式III为：
Figure BDA0002776455280001482
42.实施方案41的药物组合物，其中所述药物组合物包括的所述分子式III化合物与所述碱的一种阳离子的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
43.实施方案1-42的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物是用于注射，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内，例如肌内或静脉内，例如推注皮下注射，肌内，静脉内或鞘内。
44.实施方案1-43的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物是用于静脉内注射，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注随后IV输注，例如装载推注(例如每天施用装载推注剂量为10或20至30，50，70，75，100，140，150，200，300或400毫克，例如每天施用装载推注剂量为约50至200或250毫克，例如每天施用装载推注剂量为约70至140毫克，例如装载推注施用的所述溶解的盐的浓度为1到4，5，8，10，15，20，30，或50mM/天，例如装载推注施用的所述溶解的盐的浓度约2至5，10，15，或20mM，例如装载推注施用的所述溶解的盐的浓度4至8或9mM/天)，然后静脉输注24小时3天(例如以速率1，2，3，5，6，7，8，10，15，20，25，30，或50毫克/小时输注24小时，例如以速率3，6，或15毫克/小时)。
45.实施方案1-43的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物是用于肌肉注射，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注随后IM输注。
46.实施方案44或45的药物组合物，其中所述输注，例如IV或IM，在约10分钟或30分钟至72小时完成输注，例如约30分钟至24小时，例如约30分钟至12小时，例如约30分钟至8小时，例如约30分钟至6小时，例如约30分钟至4个小时，例如约30分钟至2小时，例如约30分钟到1小时，例如约72小时。
47.实施方案1的药物组合物，其中所述药物组合物包含20至500mg 2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(分子式I)，例如约25至450毫克之间，例如介于约30和400毫克之间，例如约35和350毫克之间，和一种碱，例如一种或多种的三(羟甲基)氨基甲烷，磷酸氢二钠，葡甲胺和柠檬酸钠，例如10和1500毫克的一种或多种的三(羟甲基)氨基甲烷，磷酸氢二钠，葡甲胺，和柠檬酸钠，例如约15至1000毫克之间，例如约20至600毫克之间，例如约50至200毫克之间，例如约50至150毫克，例如10和1500毫克的所述的碱，例如约15和1000mg之间，例如约20至600毫克之间，例如约50至200毫克之间，例如约50至150毫克之间。
48.实施方案47的药物组合物，其中所述药物组合物包含20至500mg的所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(分子式I)，例如约25至450毫克之间，例如介于约30和400毫克之间，例如约35至350毫克，和三(羟甲基)氨基甲烷，例如在10至600毫克三(羟甲基)氨基甲烷，例如约20到500之间，例如约40至500毫克之间。
49.实施方案47的药物组合物，其中所述药物组合物包含20至500mg 2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(分子式I)，例如约25至450毫克之间，例如约30至400毫克之间，例如约35至350毫克，和磷酸氢二钠，例如10至600毫克磷酸氢二钠，约20至500之间，例如约40至500毫克之间。
50.实施方案47的药物组合物，其中药物组合物包含20至500mg 2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(分子式I)，例如约25至450毫克之间，例如约30和400毫克之间，例如约35至350毫克，和葡甲胺，例如20至900毫克葡甲胺，例如约30至800之间，例如约60至500毫克之间，例如约70至400毫克之间。
51.实施方案47的药物组合物，其中所述药物组合物包含20至500mg 2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸(分子式I)，例如约25至450毫克之间，例如约30和400毫克之间，例如约35和350毫克之间，和柠檬酸钠，例如30至1500毫克柠檬酸钠，例如约40至1200之间，例如约50和1000mg之间，例如约80至600毫克，例如约100至500毫克之间。
52.实施方案47-51的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物与一种水溶液相混合，例如无菌注射用水，一种含有右旋葡萄糖无菌溶液(例如5％右旋葡萄糖注射液)，一种含有氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，一种包括苄醇的无菌溶液(例如与苄醇一起使用的抑菌性注射用水或与苄醇一起使用的抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液，例如其中所述的药物组合物与1毫升到100毫升的水溶液，例如约3至50毫升，例如约3.5至35毫升，相混合。
53.实施方案47-52的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物与无菌注射用水相混合，例如其中所述的药物组合物与1毫升到100毫升所述注射用无菌水，例如约3至50毫升，例如约3.5至35毫升。
54.实施方案47-53的任一一种的的药物组合物，其中所述药物组合物与一种包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，例如其中所述的药物组合物与1毫升到100毫升的一种包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，例如约3至50毫升，例如约3.5至35毫升，相混合。
55.实施方案1-54的任一一种的的药物组合物，其中所述药物组合物在室温下稳定至少一周，例如至少1，2，4，6，8，或12个月，例如所述药物组合物包含＜20％的N-[3，5-双(三氟甲基基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜15％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜10％的N-[3，5-双(三氟甲基基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜5％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜2％的N-[3，5-双(三氟甲基基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，1％N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，或＜1％的N-[3，5-双(三氟甲基基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
56.实施方案1-55的任一一种的药物组合物，其中所述药物组合物是用于任何本文所述的方法，例如用于方法A，例如方法A.1-A.58，用于方法B，例如方法B.1-B.41使用，例如用于方法C，如C.1-C.8，例如用于方法D，例如D.1-D.19，例如用于方法E，如E.1-E.59，例如用于方法F，例如F.1至F.5，例如用于方法G，例如G.1-G.58，例如用于方法H，如H.1-H.9。
57.一种制备实施方案1-56的任一一种的药物组合物的方法，所述的方法包括混合2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸和一种药学上可接受的辅料。
58.一种试剂盒，所述试剂盒包含实施方案1-56中任一一种的药物组合物。
59.一种盐溶液，包括水和一种选自分子式I的化合物
Figure BDA0002776455280001511
和一种胺和/或一种其盐形成的盐，所述一种胺为(例如吗啉，哌嗪，苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-2-羟乙基)吡咯烷，一种氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH 3)，所述C1-8烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选地用1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris bases)和/或一种其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris acetate)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙基胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，其中任何的前述的胺和/或一种其盐的共轭酸具有的pKa值为6，7，8，9，或10至11，例如约6，7，8，或9至10，例如大约7和9之间，例如约8和9之间。
60.一种盐溶液，包括具有分子式II的化合物
Figure BDA0002776455280001521
61.一种盐溶液，包括具有分子式III的化合物
Figure BDA0002776455280001522
62.实施方案59-61的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含一种质子化和/或非质子化单-和/或聚羟烷基胺，例如(HO)nR8NH2，[(HO)NR8]2NH，[(HO)NR8]3N，例如(HO)nR8NH3 +，[(HO)NR8]2NH2 +，[(HO)NR8]3NH+，其中每个R8独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4烷基，例如-CH2 CH3，例如-CH3)，n是0或C1-8亚烷基(例如C1-6亚烷基，例如C1-4亚烷基，例如-CH2CH2-，例如-C(CH2)3，例如一个R8是-CH3，另一个R8为-(CH2)6-)，并且每个n独立地为1-8(例如1，2，3，4，5，或6)，例如，
Figure BDA0002776455280001523
和/或
Figure BDA0002776455280001524
63.实施方案59-62的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280001531
64.实施方案59-62的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280001532
65.实施方案59-62的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含
Figure BDA0002776455280001533
66.实施方案59-65的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含的分子式II的化合物和所述质子化胺的摩尔比至少为1∶1。
67.实施方案59-65的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含的分子式II的化合物和所述质子化胺的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
68.实施方案59-62的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含的分子式II的化合物和
Figure BDA0002776455280001534
的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
69.实施方案59-62的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含的所述分子式II的化合物和
Figure BDA0002776455280001541
的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
70.实施方案59-62的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含的分子式II的化合物和
Figure BDA0002776455280001542
的摩尔比至少为1∶2，例如至少约1∶2，1∶3，1∶4，或1∶5至1∶6，1∶7，1∶8至1∶10。1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5至1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10，1∶15，1∶20，或1∶30，例如至少约1∶2.5，例如至少约1∶5，例如至少约1∶10。
71.实施方案59-70的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含一种无菌溶液，例如无菌注射用水，一种含有右旋葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋葡萄糖注射液)，一种包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，一种含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌性的注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
72.实施方案59-71的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含0.5至500毫升的水。
73.实施方案59-72的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含无菌注射用水。
74.实施方案59-73的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包括含有氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)。
75.实施方案59-74的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液包含分子式II化合物或分子式III化合物的浓度，例如所述分子式II化合物的浓度，例如所述分子式II化合物的浓度，为1至250mM。
76.实施方案59-75的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液的pH值为pH 7至pH 10.5，例如pH 7到pH 9.5之间，例如pH 7到pH 8之间，例如7.5到8.5之间，例如7.5，例如8.5，例如约8.2。
77.实施方案59-76的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液是用于注射，例如皮下，肌内，静脉内或鞘内，例如肌内或静脉内，例如推注皮下注射，肌内，静脉内或鞘内。
78.实施方案77的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液用于静脉注射，例如静脉推注和/或静脉输注，例如静脉推注后静脉输注。
79.根据实施方案77，其中所述盐溶液用于肌肉注射，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注随后IM输注。
80.实施方案59-79的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液稳定至少一周，例如至少1，2，4，6，8，or12个月。
81.实施方案59-80的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液在室温下稳定至少一周，例如至少1，2，4，6，8，或12个月，例如所述药物组合物包含＜20％的N-[3，5-双(三氟甲基基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜15％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜10％的N-[3，5-双(三氟甲基基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜5％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，＜2％的N-[3，5-双(三氟甲基基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，1％N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，或＜1％的N-[3，5-双(三氟甲基基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
82.实施方案59-81的任一一种盐溶液，其中所述盐溶液是用于任何本文所述的方法，例如用于方法A，例如方法A.1-A.58，用于方法B，例如方法B.1-B.41使用，例如用于方法C，如C.1-C.8，例如用于方法D，例如D.1-D.19，例如用于方法E，如E.1-E.59，例如用于方法F，例如F.1至F.5程度，例如用于方法G，例如G.1-G.58，例如用于方法H，如H.1-H.9。
83.一种用于制备实施方案59-82的任一一种盐溶液的方法包括在水溶液中混合具有分子式I的化合物
Figure BDA0002776455280001561
和一种胺和/或一种其盐(例如吗啉，哌嗪，苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，一种单-和/或聚羟烷基胺，和/或一种其盐，例如H2NR20，HNR20R21，NR20R21R22，和/或一种其盐，其中每个R20，R21，和R22独立地是C1-8烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，所述C1-8烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1，2，3，4，5，或6)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为trisbase)和/或一种其盐(例如三(羟甲基的盐)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris acetate)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何的前述胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa为6，7，8，9，或10到11之间，例如约6，7，8，或9到10之间，例如大约7到9之间，例如大约8到9之间。
84.一种药物组合物，所述药物组合物包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢(分子式I)和三(羟甲基)氨基甲烷，所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢的分子式为∶
Figure BDA0002776455280001562
85.实施方案84的药物组合物，其中所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢和所述三(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比为1∶2至1∶10。
86.实施方案84或85的药物组合物，其中所述2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二氢和所述三(羟甲基)氨基甲烷的摩尔比为1∶2.5至1∶5。
87.实施方案84-86的任一一种的药物组合物，其中所述的药物组合物与水溶液混合，例如一种无菌溶液，例如无菌注射用水，含有一种右旋葡萄糖的无菌溶液(例如5％右旋葡萄糖注射液)，包含一种包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)，一种含有苄醇的无菌溶液(例如含有苄醇的抑菌性注射用水或含有苄醇的抑菌的注射用氯化钠)，或乳酸林格氏液。
可以如本文中描述和例示，和通过与其类似的方法和通过化学领域已知的方法制备2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯。这样的方法包括，但不限于如下所述。如果不是可商购的，用于这些方法的起始原料可以通过选择使用化学领域中相似或类似的已知化合物的合成技术的方法来制备。
贯穿本文，数值范围用作简洁描述每个在此范围内的值。范围内的任何值可被选作该范围的终点。此外，本文引用的所有参考文献的全文引用并入本文。在本文中的定义和所引用参考文献的定义冲突时，以本文的定义为准。
术语和缩略语：
ala＝丙氨酸
Boc＝叔丁氧羰基
DCC＝二环己基
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
Hunig碱＝N，N-二异丙基乙胺
TFA＝三氟乙酸
具体实施方式
实施例
实施例1
1-{[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯
步骤1：N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0002776455280001571
在N 2保护下，将5-氯水杨酸(8.75克，50毫摩尔，1当量)溶解在甲苯(300毫升)中，然后滴入三氯化磷下(2.2毫升，25毫摩尔，0.5当量)，随后加入3，5-双(三氟甲基)苯胺(10克，43.7毫摩尔，0.87当量)。将反应混合物在回流下搅拌12小时，然后冷却至室温。用饱和NaHCO 3溶液将反应混合物骤冷并搅拌10分钟。向该溶液中加入1M盐酸(100毫升)，直到水层的pH为5，用乙酸乙酯(2x300mL)萃取水层。然后将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到通过快速色谱法(5-20％的EtOAc/己烷)纯化的粗产物。纯产物为白色固体的产率为16克(产率85％)，根据1H NMR其纯度为＞95％。1H NMR(400兆赫，CDCL3)：δ11.35(BS，1H)，10.85(BS，1H)，8.40(S，2H)，7.80-7.79(M，2H)，7.50(DD，1H)，7.00(D，1H)。
步骤2：2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸
Figure BDA0002776455280001581
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(4.0克，0.01摩尔，1当量)溶解在CH3CN(104毫升)然后依次加入DMAP(0.08克，0.001摩尔，0.06当量)，Hunig碱(7.36毫升，0.021摩尔，2当量)和四氯化碳(8.02克，0.052摩尔，5当量)的。将溶液冷却至0℃，加入在CH3CN(5毫升)溶液中的双[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]膦酸(HP(O)(OCH2CH2Si(CH3)3)2(4.66克，0.016摩尔，1.5当量)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后加入水，用EtOAc搅拌并萃取两次。将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩，得到直接用于下一步骤的粗产品。1H NMR(200兆赫，CDCl 3)：δ10.20(BS，1H)，8.32(S，2H)，7.90(S，1H)，7.62(S，1H)，7.45-7.40(M，1H)，7.30-7.28(M，1H)，4.40-4.30(M，4H)，1.20-1.00(M，4H)，0.0(S，18H)。
步骤3：2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯
Figure BDA0002776455280001582
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸(6.64克，0.01摩尔，1当量)溶解在混合物TFA∶水(5∶1，50mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后溶剂真空浓缩。将所得白色固体溶解在Et2O(20毫升)中，然后真空浓缩。此操作重复两次，或直到化合物在Et2O中的溶解度变的小的多。将所得产品悬浮在乙醚∶己烷(6∶1，50毫升)混合物中，并过滤，得到期望的浅红色固体。最后，将固体溶解于水(100毫升)，过滤，将得到的水溶液冷冻干燥，得到所需产物，其为白色固体(两步产率76％，HPLC纯度为97％)。1H NMR(400兆赫，CD3OD)：δ8.38(S，2H)，7.78(S，1H)，7.70(S，1H)，7.55-7.50(M，1H)，7.45-7.43(M，1H)。
实施例2
一种95％纯大量的2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯纯化如下。15克溶于1.2L120mM的氢氧化钠水溶液中，并用500mi乙酸乙酯提取以除去苯酚和非酸杂质。水层用浓HCl酸化至pH 1.2，并用1升，随后600ml的乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到约13克98％纯的2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸二氢酯。核磁共振显示，在固体中有1摩尔乙酸乙酯。加入100毫升甲醇和蒸发除去乙酸乙酯。2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸二氢酯在室温稳定一个星期或更长时间。样品保存在室温。它在1％的磷酸氢二钠中的溶解度为5毫克/毫升，pH为7.在2％的磷酸氢二钠的溶解度为5毫克/毫升，pH为7.4。
实施例3
小鼠水毒性模型-存活曲线：使用水毒性模型鼠测定化合物的体内功效，其中小鼠注射了20％其体重的水。Manley，G.T.等人。水通道蛋白-4缺失的小鼠呈现减少的急性水中毒和缺血性中风后脑水肿，纳特医学6，159-163(2000)；Gullans，S.R.&Verbalis，J.G.在高渗和低渗条件控制脑体积，医药年综述44，289-301(1993)。所得血容量低钠迅速导致CE，使之成为测试CNS水通道蛋白的抑制剂，AQP4b，的一个实用的模型。
在三个实验每次用10-12只小鼠(16-19岁周的雄/雌鼠)确定小鼠的H2O毒性的生存能力。注射用的去离子水含有0.39毫克/公斤苯基苯甲酰胺(安慰剂)或0.76毫克/公斤试验的化合物。图1显示出了这些实验(n＝33安慰剂，n＝34N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺)的组合结果。群组研究表明，N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺提高了存活百分比3.2倍并且50％的经N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺治疗而存活的小鼠的存活时间延长大约52分钟。
鼠水毒性模型-磁共振成像(MRI)测定脑体积∶使用MRI测量水刺激下的模型鼠脑体积的变化。如以上描述的生存和脑含水量的研究，通过MRI检测IP单独推注注射了水或推注注射了水和0.76mg/kg的实验的药物的小鼠的脑体积变化。在凯斯西储大学的成像研究的案例中心，用9.4T布鲁克BiospecMRI扫描仪，扫描，收集和评估老鼠大脑体积。这种成像方法被发现在使用水毒性模型检测的小鼠大脑总体积的变化时，为脑水肿研究提供了足够的对比度和分辨率灵敏。取得下列鼠头部的高分辨率T-加权矢状扫描(分辨率＝0.1毫米x0.1毫米x0.7毫米)∶注水前，注水后5.67分钟，然后每5.2分钟直到动物的水装载期满。每个扫描包含25个7毫米连续成像片，其中14-15切片含有部分的大脑成像。使用ImageJ手动选择感兴趣的区域，测定每个成像切片中的脑的横截面面积，并把各个脑横截面积的和乘以切片厚度(0.7mm)以计算大脑体积。
拟合单一指数模型(图2)显示用剂量为0.76毫克/公斤N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)可降低CE的发展速度从0.081至0.032/分钟的(或2.5倍)。另外，在观察期间CE的程度呈现降低(图2)。此外，同时，LC-MS/MS测定(在雷纳中心，克利夫兰诊所，克利夫兰，OH进行)发现血浆水平为0.03-0.06微克之间并且足以用该模型有效地测定CE。
表1化合物对阻止CE在水中毒模型小鼠中形成的疗效
Figure BDA0002776455280001601
对于无药物和N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，n＝14只小鼠/次。
实施例4-高通量筛选测定法
在低渗休克实验中，未转染的细胞和表达无关的跨膜蛋白(CD81，相当于AQP4b的表达级别)细胞缓慢膨胀，但保持完整。这些观察被用来开发我们的高通量筛选测定法(HTS)。
在384孔板格式低渗休克后，我们通过加入2倍浓缩的磷酸盐缓冲盐水到每个孔中的2μM的非荧光的钙黄绿素(钙黄绿素-AM)的乙酰甲基衍生物中，使渗透压返回正常值(300毫渗量)。完整细胞吸收钙黄绿素-AM，并将其转换成荧光染料钙黄绿素-从而定量测量出剩余的完整细胞。破裂的细胞不将前体转化为荧光染料。表达水通道蛋白的细胞比较迅速地摄取水，大多数测试细胞在低渗休克的4分钟内破裂，而表达CD81的大部分细胞8分钟后仍保持活力。在我们的分析中(图3)中，钙黄绿素-AM的细胞内转化在535纳米处有一个强大和容易检测的信号。
钙黄绿素荧光终点测定：在测定达到100％融合前24小时，将细胞接种。培养基用水代替5个半小时(渗透压休克)。渗透压然后通过加入2倍PBS加2μM钙黄绿素-AM正常化。然后将细胞在37℃下温育另外30分钟，荧光在平板读数器测量。行1-22接种了CHO-AQP4细胞，和行23-24，接种了CHO-CD81细胞(384孔板)。请注意，所有的板边缘孔被放弃。相对荧光强度被计算为每孔的荧光强度除以由用DMSO(对照)处理过的APQ4细胞的平均Fl(FI)。可行的分析法的标准：变异系数(CVS)＜15％，和Z因子＞0.5。统计分析表明，渗透压休克5.5分钟提供最佳信噪比。
表2.图3端点′钙黄绿素′分析的统计结果；表中所列为5：30分钟时间点：
平均值 标准误差 CV Z′ S/B
AQP4 581618 66311 11％ 0.629 5.0
CD81 2910106 221240 8％
如将观察到的，CD81的细胞的信号是比APQ4细胞信号高大约5倍，因为在5.5分钟时，大部分的AQP4细胞以爆裂了，而大多数的CD81细胞仍保持完整。因此可以预期，APQ4的抑制会将像CD81细胞一样提供更高的信号。
本分析使用了pilot screen MicroSource GenPlus960和MaybridgeDiversityTM20KTM库(约21，000测试的化合物，每种化合物的浓度为10-20μM。
从该分析中，特定的化学系列被识别出来，苯基苯甲酰胺(phenylbenzamides)，它表示顶部234的命中的3个。
使用不同的板排相同的分析方法验证HTS的命中数。在图4中，我们显示了用相同的分析方法检查5-氯-N-(3，5-二氯苯基)-2-羟基苯甲酰胺的验证试验结果。细胞接种在96孔多盘格式板上，边缘的孔被删去(列1和24)和一整列(n＝16)被用于测试一种化合物阻断AQP4介导的由水休克引起的细胞破裂的能力。表达CD81的CHO细胞接种在列2-3作为对照，并且表达AQP4的CHO细胞接种在列4-23。将细胞用含有0.1％DMSO的10％FBS DMEM(偶数列)，或含有10μM的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]于0.1％-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(奇数列)的0.1％DMSO，10％FBS的DMEM处理30分钟。将细胞用水休克5∶30分钟，然后如上述，在1μM的钙黄绿素-AM的存在下，使渗透压返回到300毫渗量。将细胞在37℃下培养30分钟，并用荧光多板阅读器测定相对荧光(例如495/em535纳米)。图4中的数据表示的平均相对荧光单位(RFU±SEM，N＝16)。
实施例5-水毒性模型CE：颅内压(ICP)
使用桑巴420传感器，压力换能器监测，用一桑巴202控制单元(哈佛仪器，Holliston，MA)监视ICP。此ICP监控系统由安装在光纤上的0.42毫米硅传感器元件组成。一个20号针头经小脑延髓池安装在约1厘米的深度。该针然后充当一个桑巴传感器的导向元件并且植入部位和针的开口端用100％的硅酮密封胶密封。用含或不含N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的水进行推注IP注射(动物的20％重量)建立ICP读数基线之后。监控ICP直到动物的水载荷满量。
略微调高没有注射水的动物中观察到ICP(图5，无水毒性)，0.76毫克/公斤N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯2-羟基苯甲酰胺(化合物1)降低了ICP相对速率36％，从3.6×10-3分钟-1至2.3×10-3分钟-1(6只小鼠/治疗，平均值±SEM)。
实施例5-2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸酯双乙醇胺盐转换为N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺
在克利夫兰诊所基金会的勒纳研究所的质谱第二核心实验室，用LC-MS/MS测定血浆或血清的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的浓度。测量是在注射了10毫克/千克i.p.负荷剂量和以1mg/ml，8μl/小时维持剂量(通过的Alzet IP渗透泵输入，DURECT公司，Cupertino，加利福尼亚)的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐(N＝5只小鼠/时间点，平均值±SEM)的给药24小时15分钟时进行的(图6)。初始处理除去蛋白质(75％乙腈提取)后，5-氯-N-(3，5-二氯苯基)-2-羟基苯甲酰胺被引入，并使用多反应监测(MRM)以改善定量。样品通过串联的LC-MS/MS并使用了C18反相色谱仪和三重四极质谱仪进行分析。液相色谱方法足以把N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)和5-氯-N-(3，5-二氯苯基)-2-羟基苯甲酰胺分离，并且随后用MRM通过来自0.004-0.4纳克N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)的最丰富的子离子的线性响应得到可靠的定量。图6中的虚线是在水毒性模型小鼠中观察到的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)的相对有效血浆浓度。结合初始负荷剂量，装载了2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐位于覆膜内的Alzet渗透泵(DURECT公司，加利福尼亚州Cupertino)是足够维持N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯2-羟基苯甲酰胺(化合物1)的浓度24小时内高于预期有效血浆浓度20纳克/毫升(图6)。
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺在水中的溶解度为3.8微克/毫升。2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐在水中溶解度是1毫克/毫升。最初的实验表明，当2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐在体外加入到小鼠血浆，其快速生物转化为N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。在20℃下不超过5分钟就足以使2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐检测不到。此外，在IP注射了2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐的小鼠里采集的血浆中检测不到2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐。相反，检测到了N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，其浓度和良好的生物利用度和几乎完全转化的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐的相一致。以剂量10mg/kg的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐和IP盐水注射体积(0.5毫升30G鼠标)，即得到在超过400毫微克/毫升的可以使用的N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的血清浓度(图6)。小鼠的重要PK参数是：吸收速率0.12/分钟；消除速率0.017/分钟。
实施例6-动物中风模型
大部分缺血性中风
Figure BDA0002776455280001631
发生在大脑中动脉(MCA)的区域。为了模拟这种损伤的小鼠，使用了大脑中动脉堵塞的腔内单丝模型(缺血)。堵塞通过将外科手术丝插入到外颈动脉(ECA)并将其缝合到颈内动脉(ICA)，直至尖端堵塞MCA的原点来实现的。由此产生的血流停止产生了在MCA区域的后续的脑梗塞(龙格，E.Z.等，不开颅大鼠中的可逆大脑动脉堵塞，中风，20，84-91(1989))。该技术是用来研究MCA阻塞一小时的暂时堵塞。然后将长丝取出，允许再灌注24小时后，动物的大脑，在成像研究的案例中心，用9.4T布鲁克MRI扫描器的T2扫描成像，(图7)。图7是来自于T2加权图像的一个切片，其描绘了正常”小鼠(左图)和接收MCAo1小时，然后再灌注24小时的小鼠(右图)的脑的中心，显示出大脑皮质，海马，丘脑，杏仁核和下丘脑。虚线标出了大脑的中线，并显示在由于水肿导致的很大的位移。实线突出了缺血性脑梗死的区域。
存活-使用2毫克/千克i.p.负荷剂量的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(化合物5)和1mg/ml的28微升/小时维持剂量(由IP渗透泵递送)的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐，或使用相同的方法给予生理盐水(对比实验；N＝17)。对此模型中，我们在24小时观察到2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐处理改善了整体存活率29.4％(X2(1)＝4.26；P＜0.05)。
脑水肿-对小鼠每三小时以5mg/kg，剂量多次腹膜内注射生理盐水或2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(化合物5)(n＝8/治疗)。此给药方案足以在研究的持续时间里维持N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的血清浓度＞20ng/ml。从24小时post-icus的T2加权图像测量小鼠的同侧和对侧半球体积。半球体积相对变化是同侧脑体积(Vi)和对侧大脑体积(Vc)的差相对于对侧大脑体积的百分数(半球脑体积变化的百分数＝((Vi-Vc)/Vc)×100％)。
对照动物显示同侧脑体积相对肿胀变化为13.4％±1.9％，而给予2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(化合物5)动物显示出4.2±1.7％的相对肿胀变化(P＝0.003，±SEM，参见图8)。这表示MCAo后脑肿胀减小3.2倍。
神经学结果-在与上述相同的实验中，根据万利，G.T.等描述的简单5点量表，对动物神经学结果进行了评分，水通道蛋白4缺失降低了急性水中毒和缺血性中风引起的小鼠体内脑水肿，自然医学，6，159-163(2000)。在给予了2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(Compoudn 5)的动物中观察到了神经学结果的改善。对照动物具有2.77±0.66的平均神经病学评分，而给予了2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(化合物5)的动物具有0.88±0.31的平均得分(图9中的插图，P＝0.025，N＝9/处理)。给予2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(化合物5)动物没有发展到严重麻痹或死亡的状态。
MCAo中风模型与水毒性(脑水肿)模型的数据表明2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(化合物5)/N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)与中风改善的的药理学关系。
实施例7
2-{[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯
Figure BDA0002776455280001641
步骤1：N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0002776455280001642
5-氯水杨酸(8.75克，50毫摩尔，1当量)在N2气氛保护下溶解在甲苯中，然后逐滴加入三氯化磷(2.2毫升，25毫摩尔，0.5当量)(300毫升)，随后加入苯胺(10克，43.7毫摩尔，0.87当量)。将反应混合物在回流下搅拌12小时，然后冷却到室温。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液骤冷并搅拌10分钟。向该溶液中加入1M盐酸(100毫升)，直到水层的pH为5，水层用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。然后将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到通过快速色谱法(5-20％的EtOAc/己烷)纯化粗产物。纯产物，为白色固体的产率为16克(产率85％)，其为＞95％1H NMR的纯度。1H NMR(400兆赫，CDCL3)：δ11.35(bs，1H)，10.85(bs，1H)，8.40(s，2H)，7.80-7.79(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.00(d，1H)。
步骤2：2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸
Figure BDA0002776455280001651
N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(4.0克，0.01摩尔，1当量)溶解在CH3CN(104毫升)中，然后依次加入DMAP(0.08克，0.001摩尔，0.06当量)，Hunig碱(7.36毫升，0.021摩尔，2当量)和四氯化碳(8.02克，0.052摩尔，5当量)。将溶液冷却至0℃并逐滴加入溶在在CH3 CN(5毫升)中的HP(O)(OCH2CH2Si(CH3)3)2(4.66克，0.016摩尔，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后加入水并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂在真空中浓缩，得到用于下一步骤的粗物质。1H NMR(200兆赫，CDCl3)：δ10.20(BS，1H)，8.32(s，2H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，4.40-4.30(m，4H)，1.20-1.00(m，4H)，0.0(s，18H)。
步骤3：2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯
Figure BDA0002776455280001652
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磷酸(6.64克，0.01摩尔，1当量)溶解在TFA∶水(5∶1，50mL)混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后溶剂在真空浓缩。将所得白色固体溶解在Et2O(20毫升)中，然后真空浓缩。此操作重复两次，或直到化合物在Et2O中的溶解度变的小的多.将所得产品悬浮在乙醚∶己烷(6∶1，50毫升)混合物中，并过滤，得到期望的浅红色固体。最后，将固体溶解于水(100毫升)，过滤，将得到的水溶液冷冻干燥，得到所需产物，其为白色固体(两步产率76％，HPLC纯度为97％)。1H NMR(400兆赫，CD3OD)：δ8.38(s，2H)，7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)。
实施例8
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐
Figure BDA0002776455280001661
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯(2.14克，0.005摩尔，1当量)溶于MeOH(46毫升)然后加入乙醇胺(0.56毫升，0.009摩尔，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后溶剂在真空中浓缩去除，得到希望的产物，其为白色固体(收率84％，97％，HPLC纯度)。1H NMR(300兆赫，D2O)：δ8.15(s，2H)，7.85(d，2H)，7.37-7.34(m，2H)，3.62(t，4H)，2.95(t，4H)。
实施例9
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双二乙醇胺盐
Figure BDA0002776455280001662
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯(300毫克，0.647毫摩尔，1当量)溶解在MeOH(3.2毫升)中，然后加入二乙醇胺(0.124毫升，1.294毫摩尔，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后溶剂在真空中浓缩，得到希望的产物，为黄色泡沫状物(收率100％，95％HPLC纯度)。1H NMR(500兆赫，DMSO-d6)：δ8.52(s，2H)，7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37(s，1H)，3.55(s，8H)，2.80(s，8H)。
实施例10
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双三乙醇胺盐
Figure BDA0002776455280001671
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯(300毫克，0.647毫摩尔，1当量)溶解在MeOH(3.2毫升)，然后加入三乙醇胺(0.172毫升，1.294毫摩尔，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后溶剂在真空中浓缩去除，得到所需产物，为黄色油状物(收率100％，98％HPLC纯度)。1H NMR(500兆赫，DMSO-d6)：δ8.50(s，2H)，7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(d，1H)，7.29(d，1H)，3.55(s，12H)，2.82(s，12H)。
实施例11
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双钠盐(化合物5)
Figure BDA0002776455280001672
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯(300毫克，0.647毫摩尔，1当量)悬浮在水(6.4毫升)中，然后加入NaOH(1M)(1.29毫升，1.294毫摩尔，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将溶液过滤并冷冻干燥，得到所需产物，其为白色固体(产率100％，93％，HPLC纯度)。
实施例12
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双钾盐
Figure BDA0002776455280001681
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯(300毫克，0.647毫摩尔，1当量)悬浮在水中(6.4毫升)，然后加入KOH(1M)(1.29毫升，1.294毫摩尔，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将溶液过滤并冷冻干燥，得到所需产物，其为白色固体(产率100％，82％，HPLC纯度)。
实施例13
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基氢磷酸单钠盐，2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双钠盐和2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸酯双乙醇胺盐
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸氢单钠盐，2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双钠盐，和2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐制备如下：2mM的2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯溶于50ml乙醇并加入适当当量的每种碱。蒸发得到的盐溶解在水中并冷冻干燥。
实施例14
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸氢单乙醇胺盐
Figure BDA0002776455280001691
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸氢单乙醇胺盐制备如下：将1g 2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯溶解于异丙醇中，并加入1当量的乙醇胺。蒸发，得到2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸氢单乙醇胺盐。
实施例15
稳定性和溶解性
为了了解新前体药的盐的稳定性和溶解度，95％纯的2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯纯化如下。15克溶于1.2L含有120mM的氢氧化钠的水中，并用500ml乙酸乙酯萃取以除去苯酚和非酸杂质。水层用浓HCl酸化至pH 1.2，并先用1升乙酸乙酯，随后再用600ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到约13克98％纯的2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯。核磁共振显示，1摩尔乙酸乙酯残留在固体里。加入100毫升甲醇和蒸发除去乙酸乙酯。2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基二氢磷酸酯稳定在室温稳定一个星期或更长时间。样本保存在室温。它在1％的磷酸氢二钠中的溶解度为5毫克/毫升，pH为7.在2％的磷酸氢二钠的溶解度为5毫克/毫升，pH为7.4。
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸氢单钠盐(“单钠盐”)，2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双钠盐(“双钠盐”)，和2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐(“双乙醇胺盐”)制成并如实施例13中冷冻干燥。所有情况下的稳定性研究表明固态水解率为每天约1％。单钠盐水中溶解度约为5毫克/毫升，双钠盐和双乙醇胺盐的水中溶解度约为10毫克/毫升。
二乙醇胺盐水溶液的最终pH为7.5，单钠盐水中pH为8.5，双钠盐水中pH为9.5。在所有情况下，这些盐的溶液在12小时里有少于1％的苯酚。更长期的稳定性和固体样品相同(在室温每天约1％)。水解率预计在更高的pH值会更快。
2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸氢单乙醇胺盐(“单乙醇胺盐”)由如实施例14制备。出人意料的是，在室温存放5天后，单乙醇胺盐只显示出约1％的水解。其在水中的溶解度为约5毫克/毫升。溶解度，预计在更高的pH值会更高。
实施例16
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的丙氨酸和丙氨酸丙氨酸前药的合成
Figure BDA0002776455280001701
向溶有750毫克的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(2毫摩尔)的10ml DMF溶液中加入BOC 360毫克(2毫摩尔)的ala，随后加入400毫克DCC(2毫摩尔)。搅拌反应3小时。然后过滤。向DMF中加入200ml水，并用乙酸乙酯萃取。萃取物干燥并蒸发。使用己烷到50％乙酸乙酯通过combiflash纯化。产生800毫克化合物11，其中R2＝Boc。
向溶有800毫克的化合物11的R2＝Boc的6毫升THF中加入3ml4N盐酸的二恶烷并搅拌过夜。产品沉淀。加入30ml乙醚，并将产物滤出，用乙醚洗涤，并干燥，得到白色粉末状的500毫克化合物12的HCl盐。
化合物12，其中R2为CH3C(O)CH(CH3)NHBoc是使用相同的方法合成，但当试图滤出，其固化变成一种油。加入乙醚和滗析几次。最后，化合物固化。固体具有粘性和吸湿性。产量大约是100毫克。
溶解性
滤液的HPLC分析表明两种前药都不溶于水和pH值7.4的水即使搅拌4-5小时后。
实施例17-2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)和三(羟甲基)氨基甲烷
Figure BDA0002776455280001711
当量的三(羟甲基)氨基甲烷被加入到2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)中。加入水，将混合物搅拌或超声处理。产率为10毫克/毫升至20毫克/毫升溶液，稳定至少24小时。
用于测定2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和碱所形成组合物的稳定性HPLC条件，例如三(羟甲基)氨基甲烷，如下：
高效液相色谱条件C18 SB安捷伦4.6×125mm色谱柱3或5U
以每分钟1.5毫升10％至100％乙腈并且每4升水中有2克乙酸铵
使用Water2695 HPLC运行千年32软件
没有基线扣除
在上述HPLC条件下的分析表明，在室温保存4个月后，组合物I有1％的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
经本发明重构后的组合物I，在24小时内1-2％降解。
实施例18-从2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸Tris-碱溶液到N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2--羟基苯甲酰胺的转换
将2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯以10毫克/毫升溶解在0.07％Tris碱水溶液中。然后将此溶液用水稀释到5毫克/毫升，和用于加到的Alzet渗透泵(DURECT，公司，型号2001D，以8微升/小时输送24小时)。在无菌条件下将泵手术植入麻醉小鼠的腹膜腔。一旦腹部切口用缝线缝合，肌肉层，然后皮肤，10毫克/公斤速率进行IP推注给药。对于这种10毫克/毫升的推注给药，2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯溶液用水稀释至1毫克/毫升，并施用适当体积。在输药后15分钟，6小时，18小时和24小时后通过尾裂伤抽取血液，血清制备和储存于-20℃以用于后处理。在用于LC-MS/MS分析时，一等份的血清样品的用乙腈稀释4倍制备以沉淀蛋白质并确保母体化合物N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯的-2-羟基苯甲酰胺水溶性释放。通过离心除去蛋白，上清液用水稀释至37.5％乙腈。加入5-氯-N-(3，5-二氯苯基)-2-羟基苯甲酰胺作为内标，并在LC-MS/MS进行分析。在该实验中n＝3。参见图10。图10中的虚线是在水毒性模型小鼠中观察到的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)的相对有效血浆浓度。

Claims (14)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯
Figure FDA0002776455270000011
和一种或多种碱。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在水溶液中溶解后，所述组合物的pH值为7﹑7.5或8到10.5之间。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药学上可接受的盐
Figure FDA0002776455270000012
其用于治疗有其需要的患者，其中所述治疗包括混合式I、一种或多种碱和水溶液形成药物组合物，以及在与水溶液混合后24小时或更短时间内向患者施用所述药物组合物。
4.一种试剂盒，所述试剂盒包含式I的2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯
Figure FDA0002776455270000013
和一种或多种碱，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种或多种碱是在同一个容器中或在不同的容器中。
5.权利要求1-3中任何一项所述的药物组合物或权利要求4所述的试剂盒，其中所述一种或多种碱的共轭酸的pKa值为6、7、8、9或10到11之间。
6.权利要求1-3中任何一项所述的药物组合物或权利要求4所述的试剂盒，其中所述一种或多种碱是下述的一种或多种:
a)C1-8-烷基单、二或三羧酸盐，
b)磷酸盐，
c)胺和/或其盐，
d)乙酸盐，
e)氢氧化物和/或醇盐，
f)碳酸盐和/或碳酸氢盐，和/或
g)硼酸盐。
7.权利要求1-3中任何一项所述的药物组合物或权利要求4所述的试剂盒，其中2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和所述一种或多种碱的摩尔比为至少1：2。
8.权利要求1-3中任何一项所述的药物组合物，其中所述组合物是用于注射的。
9.权利要求1-3中任何一项所述的药物组合物或权利要求4所述的试剂盒，其中其中所述组合物或试剂盒在室温下稳定至少一周。
10.一种制备权利要求1-3中任何一项所述的药物组合物的方法，所述的方法包括混合2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和碱。
11.一种盐溶液，其包含水和由式I化合物
Figure FDA0002776455270000021
与胺和/或其盐形成的盐。
12.权利要求11所述的盐溶液，其中所述盐溶液包含质子化和/或非质子化单-和/或多羟基烷基胺。
13.一种用于制备权利要求11或12所述的盐溶液的方法，其中所述方法包括混合式I的化合物
Figure FDA0002776455270000031
和胺和/或其盐。
14.前述权利要求中任何一项所述的药物组合物、试剂盒或盐溶液在制备药物中的用途。
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WO (3) WO2015069956A2 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104602682B (zh) 2012-05-08 2018-12-14 埃罗米克斯公司 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物
US20160279155A1 (en) 2013-11-06 2016-09-29 Aeromics, Inc. Novel formulations
US11117909B2 (en) 2016-05-13 2021-09-14 Aeromics, Inc. Crystals
JP2021023226A (ja) * 2019-08-06 2021-02-22 学校法人慶應義塾 アクアポリン活性調節剤候補のハイスループットスクリーニング方法
CN110790787B (zh) * 2019-11-12 2022-06-14 广东药科大学 一类水溶性前药、其制备方法及其作为药物的用途
BR112023002129A2 (pt) * 2020-08-05 2023-04-18 Jiangsu Simcere Pharm Co Ltd Composição farmacêutica de inibidor de aquaporina e método de preparação da mesma
CN117105810B (zh) * 2023-10-23 2024-02-09 中国农业大学 一种具有广谱抗菌活性的化合物及其抗菌组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060094718A1 (en) * 2002-06-06 2006-05-04 Susumu Muto O-substituted hydroxyaryl derivatives
WO2013169939A2 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Aeromics, Llc New methods

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE615511A (zh) 1961-03-25
NL292958A (zh) 1962-05-29 1900-01-01
GB8809205D0 (en) 1988-04-19 1988-05-25 Nye P C G Treatment of oedema
US5137871A (en) 1989-07-28 1992-08-11 Regents Of The University Of California Treatment to reduce edema for brain and musculature injuries
DE4010536A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure
DE4113820A1 (de) 1991-04-27 1992-10-29 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von torasemid zur behandlung von hirnoedemen
US5486530A (en) 1991-04-27 1996-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Use of torasemide for the treatment of brain oedemas
US5741671A (en) 1991-12-12 1998-04-21 The Johns Hopkins University Isolation cloning and expression of transmembrane water channel aquaporin 1(AQP1)
US5858702A (en) 1991-12-13 1999-01-12 The Johns Hopkins University Isolation, cloning and expression of transmembrane water channel Aquaporin 5 (AQP5)
US5519035A (en) 1993-07-02 1996-05-21 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of stroke or in anticipation of the occurrence of brain ischemia
US20060167110A1 (en) 1995-01-13 2006-07-27 Blume Cherly D Methods for treating cerebrovascular disease by administering desmethylselegiline
US6391303B1 (en) 1996-11-18 2002-05-21 Emisphere Technologies, Inc. Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals
JP2001513503A (ja) 1997-08-06 2001-09-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 心臓血管系の疾病の治療に用いられるマクロファージスカベンジャー受容体アンタゴニスト
US5905090A (en) 1998-04-29 1999-05-18 Italfarmaco S.P.A. Analogues of the active metabolite of leflunomide
CO5180581A1 (es) * 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
US6500809B1 (en) 1999-11-12 2002-12-31 Neuron Therapeutics, Inc. Hyperoncotic artificial cerebrospinal fluid and method of treating neural tissue edema therewith
DK1106614T3 (da) 1999-12-10 2004-04-13 Pfizer 5-leddede, heteroarylsubstituerede 1,4-dihydropyridinforbindelser som bradykininantagonister
ATE553758T1 (de) 2000-12-18 2012-05-15 Inst Med Molecular Design Inc Hemmer für die produktion und freisetzung entzündlicher zytokine
DK1529058T3 (da) 2002-03-20 2013-12-02 Us Of America As Represented By The Dept Of Veterans Affairs Ikke-selektiv kationkanal i nerveceller og sur1-antagonister til behandling af hjernehævelse
US8980952B2 (en) 2002-03-20 2015-03-17 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel
CA2488342A1 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Therapeutic drug for diabetes
AU2003242131A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Immunity-related protein kinase inhibitors
AU2003242127A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
KR101054562B1 (ko) 2002-06-06 2011-08-04 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 항알레르기약
CN100464742C (zh) 2002-06-10 2009-03-04 株式会社医药分子设计研究所 NF-κB活化抑制剂
EP1535610A4 (en) 2002-06-10 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC CANCER
US20060035944A1 (en) 2002-06-11 2006-02-16 Susumu Muto Remedies for neurodegenerative diseases
CA2492593A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
DK1590458T3 (da) 2003-02-06 2013-02-04 Univ Belfast Bradykinin B2-receptorantagonistpeptid fra amfibiehud
BRPI0409867A (pt) 2003-05-01 2006-05-16 Innogene Kalbiotech Pte Ltd composição farmacêutica contendo lactato e usos da mesma
KR20060054308A (ko) 2003-07-16 2006-05-22 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 피부 색소침착의 치료제
ZA200603515B (en) * 2003-10-08 2007-11-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8467876B2 (en) 2003-10-15 2013-06-18 Rmx, Llc Breathing disorder detection and therapy delivery device and method
US20070254956A1 (en) 2003-10-29 2007-11-01 Koichi Shudo Medicament for Therapeutic and/or Preventive Treatment of Restenosis or Reocclusion After Vascular Recanalization Operation
US7378509B2 (en) 2003-12-02 2008-05-27 Anesiva, Inc. NF-kappaB oligonucleotide decoy molecules
AU2005290238A1 (en) 2004-09-18 2006-04-06 Department Of Veterans Affairs Therapeutic agents trageting the NCCa-ATP channel and methods of use thereof
ATE487484T1 (de) 2004-09-18 2010-11-15 Univ Maryland Therapeutische mittel zum targeting des nc ca-atp-kanals und verwendungsverfahren dafür
US7601745B2 (en) 2004-09-27 2009-10-13 4Sc Ag Heterocyclic NF-kB inhibitors
BRPI0606369A2 (pt) 2005-01-04 2009-06-23 Novartis Ag biomarcadores para identificar a eficácia de tegaserod em pacientes com constipação crÈnica
TWI462745B (zh) 2005-04-28 2014-12-01 Takeda Pharmaceutical 安定的乳化組成物
WO2007084464A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Water channel blockers and methods of use thereof
JP4273235B2 (ja) 2006-06-01 2009-06-03 国立大学法人 新潟大学 アクアポリン４阻害薬
AU2007319672B2 (en) 2006-06-06 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-DLL4 antibodies and methods using same
CA2654304A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for modulating vascular development
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
US20100056444A1 (en) 2006-10-12 2010-03-04 Sven Martin Jacobson Treatment of Alzheimer's Disease Using Compounds that Reduce the Activity of Non Selective Ca Activated ATP- Sensitive Cation Channels Regulated by SUR1 Receptors
US10004703B2 (en) 2006-10-12 2018-06-26 Biogen Chesapeake Llc Treatment of alzheimer's disease using compounds that reduce the activity of non-selective CA++ activated ATP-sensitive cation channels regulated by SUR1 channels
US7906555B2 (en) * 2006-10-26 2011-03-15 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
US9316633B2 (en) * 2006-11-16 2016-04-19 The Regents Of The University Of California Methods for identifying inhibitors of solute transporters
US20080171719A1 (en) 2006-11-28 2008-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. RNAi-MEDIATED INHIBITION OF AQUAPORIN 1 FOR TREATMENT OF IOP-RELATED CONDITIONS
US20080214486A1 (en) 2006-11-28 2008-09-04 Alcon Manufacturing, Ltd. RNAi-MEDIATED INHIBITION OF AQUAPORIN 4 FOR TREATMENT OF IOP-RELATED CONDITIONS
EP2111224B1 (en) 2007-01-12 2016-07-13 University of Maryland, Baltimore Targeting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode
US20120183600A1 (en) * 2007-01-16 2012-07-19 Chien-Hung Chen Novel composition for treating metabolic syndrome and other conditions
KR101460820B1 (ko) 2007-01-16 2014-11-11 아이피아이엔티엘, 엘엘씨 대사 증후군의 치료를 위한 신규한 조성물
EP2114160B1 (en) 2007-02-09 2016-11-16 University of Maryland, Baltimore Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
CA2678486C (en) 2007-02-17 2019-03-12 President And Fellows Of Harvard College Compositions and method for tissue preservation
WO2008133884A2 (en) 2007-04-23 2008-11-06 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
CA3065983C (en) 2007-06-22 2022-07-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
CN101842095B (zh) 2007-07-02 2015-06-24 于明 肿瘤治疗的配方,方法和靶目标
US20090239868A1 (en) 2007-10-23 2009-09-24 Institute Of Medical Molecular Design, Inc. Inhibitor of pai-1 production
EP2201946A4 (en) * 2007-10-23 2012-01-25 Inst Med Molecular Design Inc HAMMER OF PAI-1 PRODUCTION
PL2868315T3 (pl) 2007-12-04 2018-06-29 Biogen Chesapeake Llc Udoskonalone preparaty i sposoby liofilizacji oraz uzyskiwane liofilizaty
GB0724340D0 (en) * 2007-12-13 2008-01-30 Univ Dundee Novel Therapeutic Agents
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
US20110034560A1 (en) 2008-01-29 2011-02-10 Sven Jacobson Liquid formulations of compounds active at sulfonylurea receptors
US8211882B2 (en) * 2008-03-08 2012-07-03 Richard Delarey Wood Glutamate receptor modulators and therapeutic agents
US20090286799A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Zhi-Gang Jiang Methods for the treatment of brain edema
WO2010033560A2 (en) 2008-09-16 2010-03-25 University Of Maryland, Baltimore Sur1 inhibitors for therapy
US20120010178A1 (en) 2008-10-21 2012-01-12 President And Fellows Of Harvard College Methods and compounds for treatment of neurodegenerative disorders
GB0823366D0 (en) 2008-12-22 2009-01-28 Uni I Oslo Synthesis
US8377987B2 (en) 2009-01-12 2013-02-19 Purapharm Company Limited Compounds and uses thereof for treating inflammation and modulating immune responses
WO2010096627A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Lisanti Michael P Therapeutics and methods for treating neoplastic diseases comprising determining the level of caveolin-1 and/or caveolin-2 in a stromal cell sample
RU2564900C2 (ru) 2010-03-10 2015-10-10 Дзе Юниверсити Оф Флорида Рисерч Фаундейшн, Инк. Модулирование аквапоринов релаксином
JP6188021B2 (ja) 2010-07-19 2017-08-30 バイオジェン チェサピーク エルエルシー グリブリドおよび他の薬剤の静脈内投与方法
JP2013535457A (ja) * 2010-07-28 2013-09-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系及び炎症性疾患の治療用医薬組成物
US20110052678A1 (en) 2010-11-05 2011-03-03 Shantha Totada R Method for treating age related macular degeneration
US20120238623A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Chandraratna Roshantha A Inflammation and Autoimmune Disorder Treatment using RARa Selective Agonists
ES2622112T3 (es) 2011-05-02 2017-07-05 Stichting Vumc Protección contra la disfunción de la barrera endotelial a través de la inhibición del gen relacionado con la tirosina quinasa Abl (ARG)
RU2461375C1 (ru) * 2011-05-19 2012-09-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) Способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка
WO2013152313A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer and diseases and conditions responsive to growth factor inhibition
ES2929283T3 (es) 2012-05-04 2022-11-28 Us Health Moduladores del receptor de relaxina 1
EP3045169B1 (en) 2013-09-13 2018-05-02 Akiko Itai Aqueous solution formulation, and manufacturing method for same
US20160279155A1 (en) 2013-11-06 2016-09-29 Aeromics, Inc. Novel formulations
BR122020007729B1 (pt) 2013-12-13 2023-05-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prófármacos de piridona amidas, suas formas cristalinas e processo de preparo dos mesmos
CA2966950A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Aeromics, Inc. Novel methods
WO2016196113A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 University Of Maryland, Baltimore Methods of reducing or preventing intimal damage caused by mechanical stimulation of endothelial cells
MA45574A (fr) 2015-10-07 2019-05-15 Biogen Chesapeake Llc Procédés de traitement de lésions ou de pathologies liées à un dème du snc
US11117909B2 (en) 2016-05-13 2021-09-14 Aeromics, Inc. Crystals
WO2018023035A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Biogen Chesapeake Llc Methods of medical treatment with sur1-trpm4 channel inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060094718A1 (en) * 2002-06-06 2006-05-04 Susumu Muto O-substituted hydroxyaryl derivatives
WO2013169939A2 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Aeromics, Llc New methods

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RASLAN ET AL.: "Medical Management of Cerebral Edema.", 《NEUROSURG FOCUS》, vol. 22, no. 5, XP007906107 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020203697A1 (en) 2020-06-25
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