CN112368049A - 作为gpr142激动剂的三唑苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

作为gpr142激动剂的三唑苯甲酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN112368049A
CN112368049A CN201980044866.3A CN201980044866A CN112368049A CN 112368049 A CN112368049 A CN 112368049A CN 201980044866 A CN201980044866 A CN 201980044866A CN 112368049 A CN112368049 A CN 112368049A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
formula
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201980044866.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112368049B (zh
Inventor
A·赫克尔
R·奥古斯丁
S·班德霍兹
S·弗拉蒂尼
B·韦伦佐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN112368049A publication Critical patent/CN112368049A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112368049B publication Critical patent/CN112368049B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及通式I的化合物，
Figure DDA0002878567020000011
其中基团R1、R2、R3、R4、n和m如权利要求1中所定义，所述化合物具有有价值的药理学性质，特别是结合至GPR142受体并调节其活性。所述化合物适用于治疗和预防可能受此受体影响的疾病，如2型糖尿病。

Description

作为GPR142激动剂的三唑苯甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及作为GPR142激动剂的新颖的三唑苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐。另外，本发明涉及它们的制备方法、包含所述化合物的药物组合物和组合以及它们在用于治疗可能受GPR142的激活影响的疾病的方法中的用途。特别地，本发明的药物组合物适用于治疗2型糖尿病。
背景技术
据了解，2型糖尿病是在环境危险因素和遗传易感性的情况下由外周胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能异常的组合发展而来的。所述疾病代表了为了克服胰岛素抵抗，对胰岛素分泌的需求增加，使β细胞功能和质量逐渐下降，最终导致β细胞衰竭和胰岛素缺乏的恶性循环(Mol Aspects Med.(2014),42,19-41)。在2型糖尿病中β细胞功能的下降与β细胞质量的减少相关，这可能是由增强的β细胞凋亡和β细胞增殖的丧失引起的。
治疗2型糖尿病的治疗原则包括在胰腺β细胞中靶向GPCR信号传导。GLP-1类似物和GPR40分别是它们各自的G蛋白偶联受体GLP-1R和FFAR1的激动剂的例子。那些药剂在人类中实现了血糖控制，并且在2型糖尿病动物模型中显示出改善的β细胞质量和功能(Diabetologia,(2011),54(5),1098-110；BMC Pharmacol Toxicol.(2013),14,28；MetabRes Rev,(2015),31(3),248-255)。
GPR142是一种色氨酸激活的Gq偶联受体(Molecular Metabolism(2018),11,205-11)，其在胰岛中特异性表达。此受体的天然的(PLoS One,(2016)11(6),e0157298)和合成的(ACS Med Chem Lett,(2013)4(9),829-834；ACS Med Chem Lett.(2016),7(12),1107-11)配体在动物中都增强了葡萄糖依赖性胰岛素分泌并且改善了体内葡萄糖稳态。因此，小分子GPR142激动剂是适用于治疗2型糖尿病的潜在药剂(Arch Gen Psychiatry,(2012)38(6),642-646；ACS Med Chem Lett,(2013)4(8),790-794；ACS Med Chem Lett,(2013)4(9),829-834；Syst Synth Biol,(2015)9(1-2),45-54；ACS Med Chem Lett,(2016)7(12),1107-1111；J Recept Signal Transduct Res,(2017)37(3),290-296；J Biomol StructDyn,(2018)36(7),1788-1805；Molecular Metabolism(2018),11,205-211)。除了其促胰岛素作用(定义为以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌)外，合成的GPR142激动剂还诱导来自小鼠和人的散布的胰岛的β细胞的增殖和抗凋亡反应(Molecular Metabolism(2018),11,205-11)。这些观察结果表明，合成的GPR142激动剂潜在地可用于通过改善葡萄糖依赖性胰岛素分泌来治疗2型糖尿病。另外，GPR142激动剂可能会在2型糖尿病患者中保留胰腺β细胞功能，从而使那些药剂尤其可用于预防和治疗所述疾病及其相关的副发病变的进展。
低分子量GPR142激动剂是本领域已知的，例如以下文献中披露的化合物：WO2008/045484；WO 2010/093849；WO 2015/120768；Bioorg Med Chem Lett,(2012)22(19),6218-6223；Bioorg Med Chem Lett,(2012)22(18),5942-5947；ACS Med Chem Lett,(2012)4(8),790-794；ACS Med Chem Lett,(2013)4(9),829-834；ACS Med Chem Lett,(2016),7(12),1107-1111；PLoS One,(2016)11(6),e0157298；PLoS One,(2016),11(4),e0154452；Bioorg Med Chem Lett,(2016)26(12),2947-2951；J Recept SignalTransduct Res,(2017),37(3),290-296和Molecular Metabolism(2018),11,205-11。
发明目的
本发明的目的是提供新的化合物，在下文中描述为式I的化合物，特别是对GPR142具有活性、尤其是作为GPR142的激动剂的新的三唑苯甲酰胺衍生物。
本发明的又一目的是提供新的化合物，特别是新的三唑苯甲酰胺衍生物，其对GPR142具有体外和/或体内激活效应，并且具有合适的药理学和药代动力学性质以将其用作药剂。
本发明的又一目的是提供有效的GPR142激动剂，特别是用于治疗代谢性障碍，例如2型糖尿病以及2型糖尿病相关的疾病和病症，包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖症、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变和相关病症(如肥胖症、代谢综合征和多囊卵巢综合征)。
本发明的又一目的是提供用于治疗患者的由GPR142的激活介导的疾病或病症的方法。
本发明的又一目的是提供包含至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。
本发明的又一目的是提供至少一种根据本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合。
通过上文和下文的描述以及通过实施例，本发明的其他目的对于本领域技术人员而言将变得清楚。
本发明的三唑苯甲酰胺衍生物可以提供优于已经知道的那些的若干优势，如增强的功效、高代谢和/或化学稳定性、高选择性和耐受性、增强的溶解性以及形成稳定盐的可能性。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种以下式的化合物
Figure BDA0002878567010000031
其中
R1选自由以下组成的组R1-G1：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-3-烷基、-O-(C1-4-烷基)、-COOH、-C(＝O)-O-(C1-4-烷基)、-NH2、-NH(C1-3-烷基)和-N(C1-3-烷基)2，
其中每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；并且
其中如果n是2，则多个R1可以是相同的或不同的；
R2选自由以下组成的组R2-G1：H和C1-3-烷基；
R3选自由以下组成的组R3-G1：C1-3-烷基；
R4选自由以下组成的组R4-G1：C1-3-烷基；
n是选自1和2的整数；并且
m是选自0和1的整数；
其中在上文所提及的任何定义中，如果没有另外规定，则任何烷基基团或子基团可以为直链或支链的并且任选地被1个或多个F原子取代，
同型异构体(isoform)、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物及其盐(特别是其与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐)或其组合。
定义内所用的后缀-Gn意在标识各取代基的种类n。例如，R-G1定义取代基R的种类1。
表述“任选地被1个或多个F原子取代”意指结合至各基团或子部分的碳原子的H原子中没有一个或一个直至陆续所有可以被F原子替代，优选地1至5个H原子或更优选地1至3个H原子可以被F原子替代。
在又一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的一种或多种通式I的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
在又一方面，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的由激活GPR142介导的疾病或病症的方法，其特征在于向所述患者给予通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗有需要的患者的2型糖尿病以及2型糖尿病相关的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖症、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变和相关病症(如肥胖症、代谢综合征和多囊卵巢综合征)，其特征在于向所述患者给予治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于如上文和下文所述的治疗方法的药剂的用途。
根据本发明的另一方面，提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐，用于如上文和下文所述的治疗方法。
在又一方面，本发明涉及一种用于治疗患者的由GPR142的激活介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的所述患者给予治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐组合治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的步骤。
在又一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐组合一种或多种另外的治疗剂用于治疗由GPR142的激活介导的疾病或病症的用途。
在又一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含根据通式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
根据如上文和下文所述的说明书和实验部分，本发明的其他方面对于本领域技术人员而言将变得清楚。
具体实施方式
除非另外说明，否则基团、残基和取代基(特别是R1、R2、R3、R4、n和m)如上文和下文所定义。如果残基、取代基或基团(如R1)在化合物中出现若干次，则它们可以具有相同的或不同的含义。根据本发明的化合物的个别基团和取代基的一些优选含义将在下文中给出。任何和每个这些定义可以彼此组合。
R1：
R1-G1：
基团R1优选地选自如上文所定义的组R1-G1。
R1-G2：
在另一个实施方案中，基团R1彼此独立地选自
由以下组成的组R1-G2：F、Cl、Br、CN、NO2、C1-2-烷基、-O-(C1-3-烷基)、-C(＝O)-O-(C1-2-烷基)和-N(C1-2-烷基)2，
其中每个烷基基团或子基团任选地被一个或多个F原子取代。
R1-G3：
在另一个实施方案中，基团R1彼此独立地选自
由以下组成的组R1-G3：F、Cl、Br、CN、NO2、CH3、-O-(C1-2-烷基)、-C(＝O)-O-CH3和-N(CH3)2，
其中每个烷基基团或子基团任选地被一个至三个F原子取代。
R1-G4：
在另一个实施方案中，基团R1彼此独立地选自
由以下组成的组R1-G4：F、Cl、Br、CN、NO2、CH3、CF3、-O-CH3、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CF2-CHF2、-C(＝O)-O-CH3和-N(CH3)2。
R1-G5：
在另一个实施方案中，基团R1彼此独立地选自
由以下组成的组R1-G5：F、Cl、Br、NO2、CH3、CF3、-O-CF3和-O-CHF2。
R2：
R2-G1：
基团R2优选地选自如上文所定义的组R2-G1。
R2-G2：
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G2：
H和CH3。
R2-G3：
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G3：
CH3。
R2-G4：
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G4：
H。
R3：
R3-G1：
基团R3优选地选自如上文所定义的组R3-G1。
R3-G2：
在另一个实施方案中，基团R3选自由以下组成的组R3-G2：
CH3。
R4：
R4-G1：
基团R4优选地选自如上文所定义的组R4-G1。
R4-G2：
在另一个实施方案中，基团R4选自由以下组成的组R4-G2：
CH3。
n：
n是选自1和2的整数。
优选地，n是2。
更优选地，n是1。
m：
n是选自0和1的整数。
优选地，m是1。
更优选地，m是0。
式I的化合物的以下优选实施方案使用通式I.1、I.2、I.3和I.4进行描述，其中任何互变异构体、溶剂化物、水合物及其盐(特别是其药学上可接受的盐)涵盖在内。
Figure BDA0002878567010000071
在下表1中列出了根据本发明的优选的子类实施方案(E)的例子，其中每个实施方案的每个取代基基团根据上文列出的定义进行定义。例如，R1-列和E1行中的条目-G1意指在实施方案E1中，取代基R1选自指定为R1-G1的定义。类似地，这同样适用于通式中纳入的其他变量。
表1:
Figure BDA0002878567010000081
Figure BDA0002878567010000091
特别优选的化合物(包括它们的互变异构体和立体异构体、其盐、或其任何溶剂化物或水合物)描述于下文的实验部分中。
术语和定义
在本文中没有明确定义的术语应当被给出本领域技术人员根据本公开文本和上下文而给出的含义。然而，如本说明书所用，除非有相反的规定，否则以下术语具有所指示的含义并且遵守以下约定。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)的化合物”、“本发明的化合物”等表示根据本发明的式(I)的化合物，包括它们的互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐(特别是其药学上可接受的盐)、以及此类化合物的溶剂化物和水合物(包括此类互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂化物和水合物)。
术语“治疗(treatment和treating)”涵盖预防性(preventative)(即预防性(prophylactic))或治疗性(即治愈性和/或姑息性)治疗。因此，术语“治疗(treatment和treating)”包括对已经患上所述病症(特别是呈表现形式)的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可以是对症治疗以减轻具体适应症的症状，或者病因治疗以逆转或部分逆转适应症的病症或阻止或减慢疾病的进展。因此，可以将本发明的组合物和方法用作例如经一段时间的治疗性治疗以及用于慢性疗法。另外，术语“治疗(treatment和treating)”包括预防性治疗，即治疗有患上上文所提及病症的风险的患者，从而降低所述风险。
当本发明涉及需要治疗的患者时，它主要涉及对哺乳动物(特别是人)的治疗。
术语“治疗有效量”意指本发明化合物的这样的量，所述量的本发明化合物(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。
除非另外指示，否则如本文所用，术语“调节(modulated或modulating或modulate(s))”是指利用本发明的一种或多种化合物激活G蛋白偶联受体GPR40。
除非另外指示，否则如本文所用，术语“介导(mediated或mediating或mediate)”是指(i)治疗(包括预防)特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。
如本文所用，术语“经取代的”意指在指定的原子、自由基或部分上的任何一个或多个氢被来自指示组的选择替代，条件是不超过原子的正常化合价，并且取代产生可接受的稳定的化合物。
在下文所定义的基团、自由基或部分中，碳原子的数目通常在基团之前指定，例如，C1-6-烷基意指具有1至6个碳原子的烷基基团或自由基。通常，对于包含两个或更多个子基团的基团，最后命名的子基团是自由基附接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基-”意指芳基基团与C1-3-烷基-基团结合，后者与核心或与取代基所附接的基团结合。
在本发明的化合物以化学名称的形式和作为式描绘的情况下，如果有任何差异，则应以式为准。
星号可以用于子式中以指示与如所定义的核心分子连接的键。
取代基的原子的编号开始于与核心或与取代基所附接的基团最靠近的原子。
例如，术语“3-羧基丙基-基团”代表以下取代基：
Figure BDA0002878567010000101
其中羧基基团与丙基基团的第三个碳原子附接。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团代表以下基团：
Figure BDA0002878567010000111
星号可以用于子式中以指示与如所定义的核心分子连接的键。
在基团的定义中，术语“其中每个X、Y和Z基团任选地被……取代”等表示每个基团X、每个基团Y和每个基团Z各自作为单独的基团或各自作为所构成基团的一部分可以如所定义的进行取代。例如，定义“Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中每个烷基基团任选地被一个或多个Lex取代。”等意指在前面提及的包含术语烷基的基团中的每一个中，即在基团C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-O-中的每一个中，烷基部分可以被如所定义的Lex取代。
除非明确指示，否则贯穿整个说明书和所附权利要求书，给定的化学式或名称应当包括互变异构体和所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等…)及其外消旋体以及处于不同比例的单独的对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或任何前述形式的混合物，其中存在此类异构体和对映异构体，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂化物，例如像水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理的医学判断范围内适用于与人和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。
除上文所提及那些之外的其他酸的盐(其例如可用于纯化或分离本发明的化合物，例如三氟乙酸盐)也构成本发明的一部分。
术语卤素通常表示氟、氯、溴和碘。
单独的或与另一个自由基组合的术语“C1-n-烷基”(其中n是从1至n的整数)表示具有1个至n个C原子的无环的、饱和的、支链的或直链的烃自由基。例如，术语C1-5-烷基涵盖自由基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-以及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C2-n-炔基”用于如在对于具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，如果所述基团的那些碳原子中的至少两个通过三键彼此键合的话。例如，术语C2-3-炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
上文给出的许多术语可以在式或基团的定义中重复使用，并且在每种情况下彼此独立地具有上文给出的含义之一。
生物学方法
药理学活性
可以使用以下测定来证明本发明的化合物的活性，所述测定确定了肌醇单磷酸的产生，所述肌醇单磷酸是由磷脂酶C(PLC)的激活诱导的IP3的稳定代谢物。此测定允许监测作用于Gq偶联受体的化合物的活性。所述测定的原理是基于在细胞中产生的IP1与d2标记的IP1之间竞争与单克隆抗IP1 Tb2+穴状化合物结合，从而允许使用均相时间分辨荧光测量定量变化。将LiCl添加到细胞刺激缓冲液中，导致IP1在受体激活后积累。
将编码人GPR142受体的开放阅读框(入藏登录号：NM_181790；基因ID：350383)克隆到pcDNA5/FRT/TO载体中，用于使用Flp-InTMT-RExTM技术在HEK293 FLPinTREX细胞中进行稳定并且可诱导的表达。为了进行稳定表达，将HEK293 FLPinTREX细胞用编码人GPR142的载体和组成性地表达Flp重组酶的pOG44质粒共转染，用于将人GPR142稳定整合到Flp-InTMT-RExTM宿主细胞系的基因组中。通过潮霉素(100μg/ml)选择获得稳定表达的克隆。为了测试GPR142激动剂的活性，将人GPR142受体细胞克隆在37℃下解冻，并且立即用细胞培养基(Hams F12培养基；10％FBS、15μg/ml杀稻瘟素、100μg/ml潮霉素B)稀释。离心后，将细胞沉淀重悬于培养基中，并且分配到测定孔板(10000个细胞/孔；20μl/孔)中。通过向培养基中添加0.1μg/ml强力霉素(Doxycyclin)诱导受体表达。将板在室温下孵育1小时，然后在37℃/5％CO2下孵育24小时。用60μl测定缓冲液(10mM HEPES、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM葡萄糖、50mM LiCl和0.1％BSA，pH 7.4；洗涤后，孔中剩余20μl缓冲液)将板中的细胞洗涤两次后，将10μl/孔的在测定缓冲液中稀释的测试化合物添加到孔中。将测定板在37℃下孵育60分钟。然后添加5μl/孔的抗IP1-穴状化合物Tb溶液(通过用来自IP-One试剂盒的裂解缓冲液1:33稀释储液制备)和5μl/孔的IP1-d2(通过用来自IP-One试剂盒的裂解缓冲液1:33稀释储液制备)稀释液，然后再孵育60分钟(避光，室温)。在EnVisionTM读板仪(PerkinElmer)上测量在615nm和665nm处的发射(激发波长：320nm)。由读板仪计算在665nm与615nm处的发射之间的比率。
每个测定微量滴定板含有具有媒介物对照而不是化合物的8个孔(100％CTL；低值，阴性对照)和具有参考GPR142激动剂的8个孔(200％CTL；高值；阳性对照)。根据制造商制作IP1标准曲线。
计算在665nm处的发射与在615nm处的发射之间的比率(Em665/Em615比率)，并且使用阳性和阴性对照通过以下公式对测试项目的信号进行归一化：100-(100x[(比率(样品)-比率(低))/(比率(高)-比率(低))]。
将根据本发明的化合物的EC50值显示在下表中。化合物的编号对应于实验部分中的实施例的编号。
实施例 EC<sub>50</sub>(nM) 实施例 EC<sub>50</sub>(nM)
1 0.40 11 0.74
2 0.05 12 0.73
3 0.21 13 0.85
4 0.47 14 0.86
5 0.37 15 <0.38
6 0.21 16 <0.38
7 0.37 17 0.95
8 0.63 18 0.64
9 0.45 19 <0.38
10 <0.38 20 0.64
鉴于它们调节GPR142活性(特别是激动剂活性)的能力，根据本发明的通式I的化合物(包括其相应的盐)理论上适用于治疗所有那些可能受GPR142的激活的影响或由GPR142的激活介导的疾病或病症。
因此，本发明涉及作为药剂的通式I的化合物。
此外，本发明涉及根据本发明的通式I的化合物或药物组合物用于治疗和/或预防患者(优选地人)的由GPR142的激活介导的疾病或病症的用途。
在又另一方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物的由GPR142的激活介导的疾病或病症的方法，其包括向需要这样的治疗的患者(优选地人)给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物的步骤。
由GPR142的激动剂介导的疾病和病症涵盖相对胰岛素缺乏的病症，如2型糖尿病和相关疾病，如2型糖尿病以及2型糖尿病相关的疾病和病症，包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖症、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变和相关病症(如肥胖症、代谢综合征和多囊卵巢综合征)。
特别地，根据本发明的化合物和药物组合物适用于通过增加葡萄糖刺激的从胰腺β细胞分泌胰岛素来治疗2型糖尿病患者的相对胰岛素缺乏。根据本发明的化合物最特别地适用于潜在地通过改善β细胞功能、抑制β细胞凋亡和增加β细胞增殖来治疗2型糖尿病的进展。
每天可给予的通式I的化合物的剂量范围通常为每公斤体重0.001mg至10mg，例如每公斤患者体重0.01mg至8mg。每个剂量单位可以方便地含有从0.1mg至1000mg，例如0.5mg至500mg。
当然，实际治疗有效量或治疗剂量将取决于本领域技术人员已知的因素，如患者的年龄和体重、给予途径和疾病的严重程度。在任何情况下，化合物或组合物将以允许基于患者的独特状况递送治疗有效量的剂量和方式给予。
根据本发明的化合物、组合物(包括与一种或多种另外的治疗剂的任何组合)可以通过口服、透皮、吸入、肠胃外或舌下途径给予。在可能的给予方法中，口服或静脉内给予是优选的。
药物组合物
用于给予式I的化合物(任选地与一种或多种其他治疗剂组合)的合适制剂对于本领域普通技术人员而言将是清楚的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、小袋剂(sachet)、注射剂、吸入剂和粉剂等。口服配制品(特别是固体形式例如像片剂或胶囊剂)是优选的。一种或多种药物活性化合物的含量有利地在整个组合物的从0.1wt.-％至90wt.-％(例如从1wt.-％至70wt.-％)的范围内。
合适的片剂可以例如通过将根据式I的一种或多种化合物与已知的赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)混合而获得。片剂也可以由若干层组成。技术人员根据其专业知识将熟知适用于所需制剂的特定赋形剂、载体和/或稀释剂。优选的那些是适用于所需的特定配制品和给予方法的那些。根据本发明的制剂或配制品可以使用技术人员所熟悉的本身已知的方法制备，例如像通过将根据本发明的至少一种式I的化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂、载体和/或稀释剂混合或组合。
组合疗法
本发明的化合物可以进一步与一种或多种、优选地一种另外的治疗剂组合。根据一个实施方案，另外的治疗剂选自可用于治疗上文所述的疾病或病症(特别是分别与2型糖尿病及其相关的微血管和大血管并发症如糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病和心血管疾病相关的疾病或病症)的治疗剂组。适用于此类组合的另外的治疗剂特别包括例如关于所提及适应症之一增强一种或多种活性物质的治疗作用和/或允许一种或多种活性物质的剂量减少的那些。
因此，本发明的化合物可以与一种或多种选自以下的另外的治疗剂组合：二甲双胍、DPPIV抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1R、GIPR和GCGR的激动剂及其组合、GPR40(FFAR1)激动剂和FGF-21类似物。
利拉利汀(Linagliptin)(DPPIV)、恩格列净(SGLT2i)、GLP-1R激动剂(利拉鲁肽、杜拉鲁肽(Dulaglutide))是特定药剂的代表性例子，其是已批准和销售的用于治疗2型糖尿病的药物的类别。
上文所提及的组合配偶体的剂量通常是正常推荐的最低剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1。
因此，在另一方面，本发明涉及根据本发明的化合物组合一种或多种上文和下文所述的另外的治疗剂的用于治疗可能受GPR142的激活的影响或由GPR142的激活介导的疾病或病症(特别是如上文和下文所述的疾病或病症)的用途。
在又另一方面，本发明涉及用于治疗患者的由GPR142的激活介导的疾病或病症的方法，其包括向需要这样的治疗的患者(优选地人)给予治疗有效量的本发明的化合物组合治疗有效量的一种或多种上文和下文所述的另外的治疗剂的步骤。
根据本发明的化合物组合另外的治疗剂的使用可以同时地或在交错的时间发生。
根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂可以两者一起存在于一种配制品中，例如片剂或胶囊剂，或者单独地存在于两种相同或不同的配制品中，例如作为所谓的试剂盒部件(kit-of-parts)。
因此，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物和一种或多种上文和下文所述的另外的治疗剂、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
根据以下更详细的实施例(其通过举例的方式阐明了本发明的原理)，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
合成
根据本发明的化合物及其中间体可以使用本领域技术人员已知且描述于有机合成文献中的合成方法获得，例如使用描述于“Comprehensive Organic Transformations”,第2版,Richard C.Larock,John Wiley&Sons,2010和“March’s Advanced OrganicChemistry”,第7版,Michael B.Smith,John Wiley&Sons,2013中的方法。优选地，化合物类似地通过在下文中更加全面解释(特别是如在实验部分中所述)的制备方法获得。在一些情况下，进行反应方案所采用的顺序可以变化。也可以使用技术人员已知但未在这里详细描述的这些反应的变体。用于制备根据本发明的化合物的通用方法对于正在研究以下方案的技术人员而言将变得清楚。起始化合物可商购获得或可以通过在文献或本文中所描述的方法制备，或能以类似或相似的方式制备。在进行反应之前，可以使用常规保护基团保护起始化合物中的任何相应官能团。这些保护基团可以在反应顺序内的合适阶段使用技术人员熟悉且描述于文献中(例如描述于“Protecting Groups”,第3版,Philip J.Kocienski,Thieme,2005和“Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,2006中)的方法再次裂解。
方案1：
Figure BDA0002878567010000161
方案1：可以通过以下方式来制备式(I)的化合物：在合适的偶联剂(例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺(EDC)等)和碱(例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)中，使合适的式(II)的酸(作为游离酸或作为具有合适的金属阳离子如Li+、Na+、K+等的盐)和合适的式(III)的胺(作为游离胺或作为如盐酸盐、氢溴酸盐等的盐)反应以形成酰胺键；方案1中的R1、R2、R3、R4、m和n具有如上文所定义的含义。可替代地，将羧酸转化为羧酸氯化物(使用例如在二氯甲烷中的草酰氯或亚硫酰氯)，并且照此在合适的碱(例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶等)的存在下与胺(III)偶联。
在采用在苯环上带有受保护或掩蔽的氨基基团的胺(III)的情况下，之后可以应用有机化学文献中报道的标准程序，通过裂解掉保护基团，将此基团转化为NH2基团。优选地在酸性条件(用例如三氟乙酸或盐酸)下在溶剂(如二氯甲烷、1,4-二噁烷、异丙醇或乙酸乙酯)中裂解叔丁酯。可以在过渡金属(如钯碳)的存在下通过使用氢来除去苄基基团。在氧化条件(例如用硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ))或酸性条件(例如用三氟乙酸或盐酸)下也可以除去在芳香环上带有供电子基团(如甲氧基)的苄基基团。
在采用在苯环上带有羧酸酯基团的胺(III)的情况下，之后可以应用有机化学文献中报道的标准程序，通过裂解掉酯基基团，将此基团转化为COOH基团(参见下文)。
方案2：
Figure BDA0002878567010000171
方案2：取决于R5的性质，优选地通过水解或氢解由相应的酯(IV)制备式(II)的酸，其中R2、R3、R4和m具有如上文所定义的含义。优选地通过在水和合适的可混溶溶剂(例如，四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二噁烷等或这些的混合物)的混合物中用氢氧化物碱(如NaOH、LiOH或KOH)(必要时加热)水解来裂解低级烷基基团酯，如乙酯或甲酯。酸可以作为具有金属阳离子的盐或作为游离酸分离。优选地通过在合适的溶剂(例如，二氯甲烷、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或这些的混合物)中用酸(例如盐酸或三氟乙酸)处理来裂解叔丁酯。优选地通过在氢气气氛(优选地1至5巴)下在合适的溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等)中用合适的催化剂(例如，钯碳等)氢解来裂解苄基酯。
方案3
Figure BDA0002878567010000181
方案3：可以通过在铜介导的催化条件(例如在水和甲醇或叔丁醇的混合物中的催化硫酸铜(II)和抗坏血酸钠)下与合适的炔烃衍生物(VI)反应由叠氮化物(V)制备式(IV)的三唑，其中R2、R3、R4、R5和m具有上文所定义的含义。
方案4
Figure BDA0002878567010000182
方案4：可以通过在合适的酸(如盐酸)的存在下在水中与亚硝酸钠反应并且随后用叠氮化钠处理由式(VII)的苯胺获得式(V)的叠氮化物，其中R2和R5具有上文所定义的含义。
方案5
Figure BDA0002878567010000183
方案5：可以通过在甲醇或合适的溶剂混合物(如甲醇/四氢呋喃)中在碱(例如Cs2CO3或K2CO3)的存在下与(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(Bestmann-Ohira试剂)反应由醛(VIII)制备式(IV)的炔烃衍生物，其中R3、R4和m具有上文所定义的含义。
如下文所提及，可以将式(I)的化合物拆分成它们的对映异构体和/或非对映异构体。因此，例如，可以将顺式/反式混合物拆分成它们的顺式和反式异构体，并且可以将外消旋化合物分离成它们的对映异构体。
可以例如通过色谱法将顺式/反式混合物拆分成其顺式和反式异构体。作为外消旋体出现的式(I)的化合物可以通过本身已知的方法分离成它们的旋光对映体，并且通式(I)的化合物的非对映异构体混合物可以通过利用它们不同的物理化学性质使用本身已知的方法(例如色谱法和/或分级结晶)拆分成它们的非对映异构体；如果此后获得的化合物是外消旋体，则可以如下文所提及将它们拆分成对映异构体。
外消旋体优选地通过在手性相上的柱色谱法或通过从光学活性溶剂中结晶或通过与光学活性物质(其与外消旋化合物形成盐或衍生物如酯或酰胺)的反应来进行拆分。对于碱性化合物，可以与对映异构体纯的酸形成盐，并且对于酸性化合物，可以与对映异构体纯的碱形成盐。与对映异构体纯的辅助化合物(例如酸、它们的活化衍生物或醇)形成非对映异构体衍生物。通过利用它们不同的物理化学性质，例如溶解性差异，可以实现对如此获得的盐或衍生物的非对映异构体混合物的分离；通过合适的试剂的作用，游离对映体可以从纯的非对映异构体盐或衍生物中释放出来。通常用于这样的目的的光学活性酸以及可用作辅助残基的光学活性醇是本领域技术人员已知的。
如上文所提及，可以将式(I)的化合物转化成盐，特别是针对药物用途转化成药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。
有利地，还可使用以下实施例中描述的方法获得根据本发明的化合物，所述方法也可以与技术人员根据文献已知的方法组合用于此目的。
实施例/初步说明：
术语“环境温度”和“室温”可互换使用，并且指定约20℃(例如15℃至25℃)的温度。
通常，已经获得了所制备化合物的1H-NMR和/或质谱。
除非另外规定，否则含有手性中心的化合物具有所描绘的立体化学。已经通过使用立体化学已知的手性起始材料、通过立体化学已知的立体选择性合成或通过生物活性进行了立体化学的分配。
分析方法
HPLC-MS方法：
Figure BDA0002878567010000201
Figure BDA0002878567010000202
Figure BDA0002878567010000203
Figure BDA0002878567010000211
Figure BDA0002878567010000212
Figure BDA0002878567010000213
Figure BDA0002878567010000221
中间体的合成：
中间体1
4-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸
Figure BDA0002878567010000222
步骤1：4-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸甲酯
将在甲醇(10mL)中的5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(425mg)的溶液添加到在甲醇(20mL)中的3-叠氮基-4-甲基苯甲酸甲酯(765mg)的溶液中。添加水(10mL)、五水合硫酸铜(II)(45mg)和抗坏血酸钠(178mg)，并且在室温下搅拌所得混合物。反应完成后，将混合物真空浓缩，并且将残余物在硅胶上用色谱法分析(二氯甲烷/(在甲醇中的1M NH3)100:0→96:4)，以给出标题化合物。
质谱(ESI+)：m/z＝298[M+H]+。
步骤2：4-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸
将来自步骤1的产物溶解于甲醇(20mL)中，添加1M水性NaOH(30mL)，并且将混合物在室温下搅拌4h。添加1M水性HCl(10mL)，并且将所得沉淀物滤出并且真空干燥，以给出标题化合物。
质谱(ESI-)：m/z＝282[M-H]-。
类似于中间体1，从相应的起始材料制备以下中间体：
Figure BDA0002878567010000231
中间体3
3-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0002878567010000232
步骤1：5-乙炔基-1,4-二甲基-1H-咪唑
将4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(5.0g)和三苯基膦(13.0g)在甲醇(150mL)中的混合物在冰/水浴中冷却，并且逐滴添加在二氯甲烷(100mL)中的偶氮二甲酸二叔丁酯(13.0g)的溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。添加更多的三苯基膦(2.6g)和偶氮二甲酸二叔丁酯(2.4g)，并且将混合物搅拌1h。从混合物中蒸发出二氯甲烷，并且添加Cs2CO3(23.0g)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(80％；13mL)(放热反应，建议冷却！)，并且将混合物在室温下搅拌3h。由于起始材料的转化仍不完全，因此在接下来的24h中，在冷却下分几部分添加在甲醇(100mL)中的Cs2CO3(51.0g)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(80％；15mL)，直到转化完成。将混合物过滤，将滤液用甲醇和水稀释并且用4N水性HCl酸化。分离各相，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水萃取，并且将合并的水相用10N水性NaOH碱化并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且将残余物在硅胶乙酸乙酯/环己烷(4:1)上用色谱法分析，以给出标题化合物。
LC(方法2)：tR＝0.72min；质谱(ESI+)：m/z＝121[M+H]+。
步骤2：3-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸甲酯
将五水合硫酸铜(II)(210mg)和抗坏血酸钠(990mg)添加到在甲醇(27mL)和水(13mL)中的3-叠氮基苯甲酸甲酯(在叔丁基甲基醚中的0.5M溶液；10mL)和5-乙炔基-1,4-二甲基-1H-咪唑(500mg)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2天。将混合物用乙酸乙酯和1M水性NaOH稀释，添加硅藻土，过滤混合物，并且分离各相。将水相用乙酸乙酯/甲醇(19:1)洗涤，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩，并且将残余物在硅胶上用色谱法分析(二氯甲烷/(甲醇/氨水25％/水＝90:2:8)19:1)，以给出标题化合物。
质谱(ESI+)：m/z＝298[M+H]+。
步骤3：3-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸
将来自步骤2的产物(420mg)溶解于浓盐酸(30mL)中，并且将混合物在90℃下搅拌1.5h。将混合物真空浓缩，用乙醚研磨，并且干燥，以给出作为盐酸盐的标题化合物。
质谱(ESI-)：m/z＝282[M-H]-。
实施例的合成：
实施例1
4-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基) 苯基]苯甲酰胺
Figure BDA0002878567010000241
将(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺(108mg)添加到在二氯甲烷(2mL)中的4-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸(80mg)、3-三氟甲基-苯基胺(35μL)和4-二甲基氨基吡啶(69mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，并且将残余物通过HPLC(水/乙腈/三氟乙酸，水)纯化，以给出标题化合物。
LC(方法1)：tR＝0.91min；质谱(ESI+)：m/z＝427[M+H]+。
从相应的中间体开始，类似于实施例1制备以下实施例：
Figure BDA0002878567010000251
实施例2
3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)-苯基] 苯甲酰胺
Figure BDA0002878567010000261
将(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺(85mg)添加到在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸(60mg)、3-三氟甲基-苯基胺(28μL)和4-二甲基氨基吡啶(82mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，并且将残余物通过HPLC(水/乙腈/三氟乙酸)纯化，以给出标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝413[M+H]+。
从相应的中间体开始，类似于实施例2制备以下实施例：
Figure BDA0002878567010000262
Figure BDA0002878567010000271
实施例8
3-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)-苯 基]苯甲酰胺
Figure BDA0002878567010000272
将N,N-二异丙基乙基胺(220μL)添加到3-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯甲酸盐酸盐(150mg)、(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐(200mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌30min。添加3-三氟甲基-苯基胺(90μL)，并且将反应混合物在50℃下搅拌2h。将溶液真空蒸发，并且将混合物通过HPLC纯化，以给出标题化合物。
LC(方法2)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝427[M+H]+。
从相应的中间体开始，类似于实施例8制备以下实施例：
Figure BDA0002878567010000281

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0002878565000000011
其中
R1选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-3-烷基、-O-(C1-4-烷基)、-COOH、-C(＝O)-O-(C1-4-烷基)、-NH2、-NH(C1-3-烷基)和-N(C1-3-烷基)2，
其中每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；并且
其中如果n是2，则多个R1能够是相同的或不同的；
R2选自H和C1-3-烷基；
R3是C1-3-烷基；
R4是C1-3-烷基；
n是选自1和2的整数；并且
m是选自0和1的整数；
其中在上文所提及的任何定义中，如果没有另外规定，则任何烷基基团或子基团能够为直链或支链的并且任选地被1个或多个F原子取代，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
R2是H或CH3；
R3是CH3；并且
R4是CH3；
或其盐。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
R1彼此独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、C1-2-烷基、-O-(C1-3-烷基)、-C(＝O)-O-(C1-2-烷基)和-N(C1-2-烷基)2，
其中每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；
或其盐。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
R1彼此独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、CH3、-O-(C1-2-烷基)、-C(＝O)-O-CH3和-N(CH3)2，
其中每个烷基基团或子基团任选地被一个至三个F原子取代；
或其盐。
5.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
R1彼此独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、CH3、CF3、-O-CH3、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CF2-CHF2、-C(＝O)-O-CH3和-N(CH3)2；
或其盐。
6.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中
R1彼此独立地选自F、Cl、Br、NO2、CH3、CF3、-O-CF3和-O-CHF2；
或其盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物，其中
R2是H；或其盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物，其中
m是1；或其盐。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自：
Figure FDA0002878565000000021
Figure FDA0002878565000000031
Figure FDA0002878565000000041
或其盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗2型糖尿病。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种根据权利要求1至9中一项或多项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
15.一种用于治疗由GPR142的激活介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者给予药学有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
CN201980044866.3A 2018-07-04 2019-06-28 作为gpr142激动剂的三唑苯甲酰胺衍生物 Active CN112368049B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18181580.4 2018-07-04
EP18181580 2018-07-04
PCT/EP2019/067344 WO2020007729A1 (en) 2018-07-04 2019-06-28 Triazole benzamide derivatives as gpr142 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112368049A true CN112368049A (zh) 2021-02-12
CN112368049B CN112368049B (zh) 2024-03-29

Family

ID=62873186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980044866.3A Active CN112368049B (zh) 2018-07-04 2019-06-28 作为gpr142激动剂的三唑苯甲酰胺衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11179371B2 (zh)
EP (1) EP3817811B1 (zh)
JP (1) JP7391055B2 (zh)
CN (1) CN112368049B (zh)
WO (1) WO2020007729A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020007729A1 (en) 2018-07-04 2020-01-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazole benzamide derivatives as gpr142 agonists
WO2022188792A1 (zh) * 2021-03-12 2022-09-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150134731A (ko) * 2014-05-22 2015-12-02 이화여자대학교 산학협력단 오로라 키나아제 억제 활성을 갖는 신규한 트리아졸일살리실아마이드 유도체
WO2018014800A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Eli Lilly And Company Cyclohexyl benzamide compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1725544E (pt) 2004-03-09 2009-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma 3-[4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il]-n-aril-benzamidas como inibidores da produção de citocinas para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US8022061B2 (en) 2006-10-10 2011-09-20 Amgen Inc. N-aryl pyrazole compounds, compositions, and methods for their use
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
US8785468B2 (en) 2009-02-13 2014-07-22 Amgen Inc. Phenylalanine amide derivatives useful for treating insulin-related diseases and conditions
WO2015120610A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 Eli Lilly And Company Gpr142 agonist compound
WO2020007729A1 (en) 2018-07-04 2020-01-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazole benzamide derivatives as gpr142 agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150134731A (ko) * 2014-05-22 2015-12-02 이화여자대학교 산학협력단 오로라 키나아제 억제 활성을 갖는 신규한 트리아졸일살리실아마이드 유도체
WO2018014800A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Eli Lilly And Company Cyclohexyl benzamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP7391055B2 (ja) 2023-12-04
US11179371B2 (en) 2021-11-23
EP3817811A1 (en) 2021-05-12
WO2020007729A1 (en) 2020-01-09
JP2021529189A (ja) 2021-10-28
CN112368049B (zh) 2024-03-29
EP3817811B1 (en) 2024-04-03
US20210267947A1 (en) 2021-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3911647B1 (en) Isoxazole compound as fxr agonist and pharmaceutical compositions comprising same
JP6130399B2 (ja) 新規アゼチジン誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
CN112292375B (zh) 取代的烷氧基吡啶基吲哚磺酰胺类
CA2784277C (en) Pyrazoles derivatives modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
JP6130398B2 (ja) 新規アゼチジン誘導体、その医薬組成物及び使用
KR20130109943A (ko) 항암 및 항증식 활성을 나타내는 시클로프로필 디카르복사미드 및 유사체
TW201100425A (en) Oxidated derivatives of triazolylpurines useful as ligands of the adenosine A2A receptor and their use as medicaments
EP3983384B1 (en) N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis
JP2018526405A (ja) ［｛［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸、それらの医薬組成物および使用
CN112368049B (zh) 作为gpr142激动剂的三唑苯甲酰胺衍生物
JP5928737B2 (ja) エチン誘導体、医薬組成物及びその使用
JP6446433B2 (ja) ピリミジン置換ピロリジン誘導体、医薬組成物及びこれらの使用
JP6051457B2 (ja) 新規アジリジン化合物、医薬組成物、およびアセチルｃｏａ−カルボキシラーゼ阻害剤としてのそれらの使用
Fang et al. Novel 5-nitropyrimidine derivatives bearing endo-azabicyclic alcohols/amines as potent GPR119 agonists
CA2726666A1 (fr) Derives de 2-oxo-alkyl-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2891406C (en) 2-pyridone compound
JP6098001B2 (ja) 新規ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用
JP6129199B2 (ja) ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用
KR102647513B1 (ko) Fxr 활성효과를 가지는 시나믹아마이드 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
EP4032891A1 (en) Pyridine derivatives as modulators of sortilin activity
WO2022131146A1 (ja) 含窒素複素環式化合物
KR20240007137A (ko) 소르틸린 활성 조절제
KR20240000510A (ko) 소르틸린 활성 조절제
EA043973B1 (ru) Соединения, модулирующие fxr (nr1h4)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant