CN112312970A - 用双特异性抗CD3xMUC16抗体和抗PD-1抗体治疗癌症的方法 - Google Patents
用双特异性抗CD3xMUC16抗体和抗PD-1抗体治疗癌症的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112312970A CN112312970A CN201980040564.9A CN201980040564A CN112312970A CN 112312970 A CN112312970 A CN 112312970A CN 201980040564 A CN201980040564 A CN 201980040564A CN 112312970 A CN112312970 A CN 112312970A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- antigen
- heavy chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 152
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 150
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 40
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 286
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 262
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 262
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 262
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims abstract description 105
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims abstract description 99
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 96
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 89
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 355
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 124
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 57
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 51
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 48
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 44
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 20
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 11
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 11
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 8
- -1 cancer vaccines Substances 0.000 claims description 8
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 claims description 8
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 claims description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims description 6
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims description 5
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 5
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 4
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 4
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 4
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 4
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 4
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 3
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 abstract description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 45
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 8
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 8
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 7
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 6
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 102000055862 human MUC16 Human genes 0.000 description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 4
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 102220117530 rs112626848 Human genes 0.000 description 3
- 102220238658 rs1468529365 Human genes 0.000 description 3
- 102220268018 rs201210997 Human genes 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 101000910338 Homo sapiens Carbonic anhydrase 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001091538 Homo sapiens Pyruvate kinase PKM Proteins 0.000 description 2
- 101000955067 Homo sapiens WAP four-disulfide core domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710204288 Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 2
- 102100034911 Pyruvate kinase PKM Human genes 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 2
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 2
- 102100038965 WAP four-disulfide core domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 2
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 108700028426 mouse MUC16 Proteins 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102200148758 rs116840795 Human genes 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N zirconium-89 Chemical compound [89Zr] QCWXUUIWCKQGHC-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007743 BRCA1/2 Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 description 1
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000050627 Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102220506361 Interleukin-21_R69K_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101500028702 Mus musculus Dll1-soluble form Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100038551 Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Human genes 0.000 description 1
- 206010034668 Peritoneal infections Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241001092459 Rubus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000005255 Rubus parvifolius Species 0.000 description 1
- 235000018803 Rubus parvifolius Nutrition 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940125555 TIGIT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710187882 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 208000020560 abdominal swelling Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 102220349284 c.287A>T Human genes 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 210000005033 mesothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108040002068 peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 102220210869 rs1057524586 Human genes 0.000 description 1
- 102220220520 rs1060503090 Human genes 0.000 description 1
- 102220206698 rs142514490 Human genes 0.000 description 1
- 102220325921 rs1555376589 Human genes 0.000 description 1
- 102220142694 rs192332456 Human genes 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000004878 submucosal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3092—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated mucins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明的方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的特异性结合到程序性死亡1(PD‑1)受体的抗体或其抗原结合片段以及治疗有效量的特异性结合粘蛋白16(MUC16)和CD3的双特异性抗体。
Description
序列表的引用
本申请以引用的方式并有以计算机可读形式作为文件10469WO01-Sequence.txt提交、于2019年6月12日创建并且含有33,567个字节的序列表。
技术领域
本发明涉及治疗癌症的方法,所述方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的特异性结合到程序性死亡1(PD-1)受体的抗体以及结合到粘蛋白16(MUC16)和CD3的双特异性抗体。
背景技术
粘蛋白16(MUC16)也称为癌症(cancer)抗原125、癌瘤(carcinoma)抗原125、糖类抗原125或CA-125,其为在卵巢癌中高度表达的单一跨膜域高度糖基化整合膜糖蛋白。MUC16由以下三个主要结构域组成:细胞外N末端域、穿插有海胆精子、肠激酶和集聚蛋白(SEA)域的大串联重复域以及包含跨膜区的区段和短细胞质尾的羧基末端域。蛋白水解分裂引起MUC16的细胞外部分落到血流中。MUC16在包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝内胆管癌-肿块形成型、宫颈腺癌和胃肠道腺癌的癌症中以及在包括发炎性肠病、肝硬化、心脏衰竭、腹膜感染和腹部手术的疾病和病况中过度表达。(Haridas,D.等人,2014,《美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.)》,28:4183-4199)。癌细胞上的表达显示出保护肿瘤细胞远离免疫系统(Felder,M.等人,2014,《分子癌症(Molecular Cancer)》,13:129)。已经探究使用抗MUC16抗体治疗卵巢癌的方法。奥戈伏单抗(Oregovomab)和阿巴伏单抗(abgovomab)为已经具有有限成效的抗MUC16抗体。(Felder,同上,Das,S.和Batra,S.K.2015,《癌症研究(Cancer Res.)》75:4660-4674)。
CD3为于T细胞受体复合物(TCR)相关T细胞上表达的均二聚或异二聚抗原并且为T细胞活化所需。功能性CD3是由以下四个不同链中的两个的二聚缔合形成:ε、ζ、δ和γ。CD3二聚排列包括γ/ε、δ/ε和ζ/ζ。已经显示抗CD3抗体在T细胞上聚集CD3,从而以类似于通过肽负载型MHC分子进行的TCR接合的方式引起T细胞活化。因此,已经出于治疗目的提议抗CD3抗体参与T细胞活化。另外,已经出于治疗用途提议能够结合CD3和标靶抗原的双特异性抗体参与使T细胞免疫反应靶向表达标靶抗原的组织和细胞。
在肿瘤微环境中进行信号传导的程序性死亡-1(PD-1)受体在使得肿瘤细胞逃脱宿主免疫系统的免疫监视中起关键作用。对PD-1信号传导路径的阻断已经在患有多种肿瘤的患者中证实临床活性,并且阻断PD-1的抗体疗法(例如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab))已经得到批准用于治疗转移性黑色素瘤和转移性鳞状非小细胞肺癌。近期数据已经证实PD-1阻断在患有侵袭性NHL和霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)的患者中的临床活性(Lesokhin,等人2014,摘要291(Abstract 291),加利福尼亚州旧金山(SanFrancisco,Calif.)的第56届美国血液学会年会暨博览会(56th ASH Annual Meeting andExposition);Ansell等人2015,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》372(4):311-9)。
妇科恶性肿瘤中卵巢癌最具致死性;尽管在美国女性中卵巢癌新案例的估算数量远低于某些其它癌症,但卵巢癌的死亡与发病比相当更高(Siegal等人,《CA:临床医师癌症杂志(CA Cancer J Clin)》66:7-30,2016)。卵巢癌经常在晚期被诊断出,从而造成其致死性。卵巢癌的现行标准治疗为手术,接着为化学疗法,也就是铂药剂与紫杉烷的组合。尽管大部分患者对初始治疗有反应,但大部分人经历疾病复发,从而导致重复手术和额外回合的化学疗法的循环。尽管复发性卵巢癌可能对进一步治疗有反应,但几乎其全部都最终变得对现行可用疗法具有抗性。即使近期疗法有进展,例如用于携带BRCA或其它同源重组缺乏症(HRD)突变的患者的PARP抑制剂,但晚期卵巢癌仍为需求高度未满足的疾病。
证据表明卵巢癌可以接受一些形式的免疫疗法(Kandalaft等人,《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》,29:925-933,2011)。举例来说,相较于无上皮内CD8+T淋巴细胞浸润的患者而言肿瘤为上皮内CD8+ T淋巴细胞浸润阳性的卵巢癌患者具有显著更好的总体和无发展存活(Hamanishi等人,《PNAS》,104:3360-65,2007;和Zhang等人,《新英格兰医学杂志》,348:203-213,2003)。此外,由患有晚期疾病的患者的血液、肿瘤或腹水中的肿瘤反应性T细胞和抗体检测证实,一些患者已经显示针对其肿瘤的自发性免疫反应(Schliengar等人,《临床癌症研究(Clin Cancer Res)》,9:1517-1527,2003)。对PD-1/PD-L1检查点路径的阻断已经在卵巢癌中显示一些益处;在早期临床试验中PD-1阻断单一疗法产生约10%到15%的总反应率(ORR)(Hamanishi等人,同上)。然而,单独的对此路径的阻断显然不够。
鉴于对卵巢癌有效疗法的需求高度未满足,所以如本文所示,组合治疗与强化T细胞功能的试剂(例如PD-1抑制剂,例如抗PD-1抗体)以及针对靶抗原的试剂(双特异性抗MUC16/抗CD3抗体)可以为有用的。
发明内容
根据某些实施例,本发明提供用于治疗、改善个体的癌症的至少一种症状或适应症或抑制癌症发展的方法。根据本发明的这个方面的方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的特异性结合到程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段以及治疗有效量的特异性结合到MUC16和CD3的双特异性抗体。
在本发明的某些实施例中,提供用于治疗、改善个体的癌症的至少一种症状或适应症或抑制癌症发展的方法。在本发明的某些实施例中,提供用于延缓肿瘤生长或预防肿瘤复发的方法。根据本发明的这个方面和其它方面,所述方法包含向有需要的个体依序施用一次或多次剂量的治疗有效量的特异性结合到PD-1的抗体或其抗原结合片段以及一次或多次剂量的治疗有效量的特异性结合到MUC16和CD3的双特异性抗体。
在一个方面中,本发明提供治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法,所述方法包含向有需要的个体施用(a)治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段;和(b)治疗有效量的双特异性抗体,所述双特异性抗体包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂。在一些情况下,抗PD-1抗体是在双特异性抗体之前、同时或之后施用。在一些情况下,抗PD-1抗体是在双特异性抗体之前施用。在一些情况下,抗PD-1抗体是在双特异性抗体之前至少1周施用。在一些情况下,一次或多次剂量的抗PD-1抗体与一次或多次剂量的双特异性抗体组合施用。在一些情况下,抗PD-1抗体以在0.1mg/kg与20mg/kg个体体重之间的剂量施用。在一些情况下,抗PD-1抗体的每种剂量包含在10到8000微克之间。在一些情况下,双特异性抗体以在0.1mg/kg与20mg/kg个体体重之间的剂量施用。在一些情况下,双特异性抗体的每种剂量包含在10到8000微克之间。在一些情况下,每种剂量的抗PD-1抗体是在前一剂量之后0.5到12周施用。在一些情况下,每种剂量的双特异性抗体是在前一剂量之后0.5到12周施用。在各个实施例中,抗体是静脉内、皮下或腹膜内施用。
在一些实施例中,肿瘤包含卵巢癌。在一些实施例中,个体对先前疗法具有抗性或反应不充分或在先前疗法之后复发。
在一些情况下,所述方法进一步包含向个体施用第三治疗剂或疗法。在一些实施例中,第三治疗剂或疗法选自由以下组成的组:放射、手术、化学治疗剂、癌症疫苗、PD-L1抑制剂、LAG-3抑制剂、CTLA-4抑制剂、TIM3抑制剂、BTLA抑制剂、TIGIT抑制剂、CD47抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂、血管生成素-2(Ang2)抑制剂、转型生长因子β(TGF.β.)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin vaccine)、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子、细胞毒素、白细胞介素6受体(IL-6R)抑制剂、白细胞介素4受体(IL-4R)抑制剂、IL-10抑制剂、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、抗体-药物偶联物、抗炎药和膳食补充剂。
在一些实施例中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。在一些情况下,HCDR1包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列;HCDR3包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列;LCDR1包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列;LCDR2包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列;并且LCDR3包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。在一些情况下,HCVR包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列,并且LCVR包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列。在一些实施例中,抗PD-1抗体包含有包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链。
在一些实施例中,双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3)。在一些情况下,A-HCDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列;A-HCDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;A-HCDR3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;A-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;A-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且A-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。在一些情况下,A-HCVR包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且A-LCVR包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列。
在一些实施例中,双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含选自由SEQ ID NO:3、4、5、6和7组成的组的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。在一些情况下,B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3分别包含选自由SEQ ID NO:14-15-16、17-18-19、20-21-22、23-24-25和26-27-28组成的组的氨基酸序列;并且B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3分别包含SEQ ID NO:11-12-13的氨基酸序列。在一些情况下,B-HCVR包含选自由SEQ ID NO:3、4、5、6和7组成的组的氨基酸序列,并且B-LCVR包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
在一些实施例中,双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
在一些实施例中,双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
在一些实施例中,双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
在一些实施例中,双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
在一些实施例中,双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
在一些实施例中,抗PD-1抗体、双特异性抗体或两者包含人类IgG1或IgG4重链恒定区。
在另一个方面中,本发明提供治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法,所述方法包含向有需要的个体施用(a)治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段;和(b)治疗有效量的双特异性抗体,所述双特异性抗体包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂,其中:(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(b)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(c)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
在方法的一些实施例中,抗PD-1抗体和双特异性抗体分别包括以下:(a)HCDR1包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列;HCDR3包含SEQ IDNO:37的氨基酸序列;LCDR1包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列;LCDR2包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列;并且LCDR3包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列;(b)A-HCDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列;A-HCDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;A-HCDR3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;A-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;A-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且A-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;并且(c)B-HCDR1包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列;B-HCDR2包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列;B-HCDR3包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列;B-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;B-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且B-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
在方法的一些实施例中,抗PD-1抗体和双特异性抗体分别包括以下:(a)HCVR包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列,并且LCVR包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列;(b)A-HCVR包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且A-LCVR包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列;并且(c)B-HCVR包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列,并且B-LCVR包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
在方法的一些实施例中,抗PD-1抗体包含有包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链;双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链;并且双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列的轻链。
在方法的一些实施例中,肿瘤包含卵巢癌。
在另一个方面中,本发明提供治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法,所述方法包含向有需要的个体施用(a)治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段;和(b)治疗有效量的双特异性抗体,所述双特异性抗体包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂,其中:(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(b)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(c)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
在方法的一些实施例中,抗PD-1抗体和双特异性抗体分别包括以下:(a)HCDR1包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列;HCDR3包含SEQ IDNO:37的氨基酸序列;LCDR1包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列;LCDR2包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列;并且LCDR3包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列;(b)A-HCDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列;A-HCDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;A-HCDR3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;A-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;A-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且A-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;并且(c)B-HCDR1包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;B-HCDR2包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列;B-HCDR3包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列;B-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;B-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且B-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
在方法的一些实施例中,抗PD-1抗体和双特异性抗体分别包括以下:(a)HCVR包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列并且LCVR包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列;(b)A-HCVR包含SEQID NO:1的氨基酸序列并且A-LCVR包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列;并且(c)B-HCVR包含SEQID NO:7的氨基酸序列并且B-LCVR包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
在方法的一些实施例中,抗PD-1抗体包含有包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链;双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链;并且双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链和包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列的轻链。
在方法的一些实施例中,肿瘤包含卵巢癌。
在上文或本文讨论的方法中的任一种的各个实施例中,双特异性抗体的抗肿瘤活性并不显著地受浓度高达10kU/ml的循环CA-125阻碍。在上文或本文讨论的方法中的任一种的各个实施例中,个体已经被诊断患有卵巢癌并且个体具有高达10kU/ml的CA-125循环含量。在上文或本文讨论的方法的一些实施例中,在开始治疗之前个体具有高CA-125血清含量。在上文或本文讨论的方法的一些实施例中,在开始治疗之前个体具有大于或等于正常CA-125血清含量上限的2倍的CA-125血清含量。上文或本文讨论的方法的一些实施例包括监测CA-125血清含量,例如以通过将治疗期间或之后各个点时的CA-125血清含量与特定患者中的基线血清CA-125含量或总患者群中的基线血清CA-125含量进行比较来估算治疗有效性。
在一些实施例中,本文所讨论的抗体用以制造用于上文或本文讨论的方法中的任一种中的药剂。在一些实施例中,本文所讨论的抗体用于药品中或用于治疗如上文或本文所讨论的癌症。举例来说,本发明包括:
(A)一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体的用途,其用于制造用以与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂;
(B)一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段的用途,其用于制造用以与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂;
(C)一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体的用途,其用于制造用以与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂,其中:(i)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(ii)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(iii)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3);
(D)一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段的用途,其用于制造用以与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂,其中:(i)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(ii)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(iii)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3);
(E)一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体的用途,其用于制造用以与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂,其中:(i)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(ii)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(iii)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3);
(F)一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段的用途,其用于制造用以与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂,其中:(i)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(ii)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(iii)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3);
(G)一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体,其用于与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长;
(H)一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段,其用于与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长;
(I)一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体,其用于与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长,其中:(i)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(ii)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(iii)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3);
(J)一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段,其用于与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长,其中:(i)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(ii)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(iii)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3);
(K)一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体,其用于与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长,其中:(i)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(ii)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(iii)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3);和
(L)一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段,其用于与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长,其中:(i)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);(ii)双特异性抗体的第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且(iii)双特异性抗体的第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
本发明的其它实施例将根据后续实施方式的述评而变得显而易见。
附图说明
图1说明如通过ELISA所测定(描述于本文实例2中)的各种浓度的抗MUC16克隆3A5和BSMUC16/CD3-001与CA125的结合。与结合到MUC16的重复区的抗MUC16克隆3A5相比,BSMUC16/CD3-001和其MUC16亲本抗体在所有测试浓度下皆展现出明显减弱的结合信号。
图2说明被CD3-结合对照+同型对照(Δ)、BSMUC16/CD3-005+同型对照(□)、CD3-结合对照+抗PD-1(▲)和BSMUC16/CD3-005+抗PD-1(■)治疗的小鼠组(每组5个)(如本文实例3中所描述)的平均肿瘤生长曲线。抗PD-1抗体与抗CD3xMUC16双特异性抗体的组合协同抑制肿瘤生长。
图3说明T细胞与BSMUC16/CD3-001一起进行的培育对PD-1阳性T细胞百分比的影响。
具体实施方式
在描述本发明之前,应理解本发明不限于所描述的特定方法和实验条件,因而方法和条件可以改变。还应理解,本文中所用的术语仅出于描述特定实施例的目的,并且并不打算为限制性的,因为本发明的范围将仅受所附权利要求书限制。任何实施例或实施例特点皆可以与彼此组合,并且所述组合明确地涵盖于本发明的范围内。上文或本文中讨论的任何具体值皆可以与上文或本文中讨论的另一个相关值组合以叙述具有表示范围的上端和下端的值的范围,并且所述范围涵盖于本发明的范围内。
除非另外定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语皆具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。如本文所用,当关于特定叙述数值使用时,术语“约”意味着所述值可以在与叙述值相差不超过1%的范围内变化。举例来说,如本文所用,表述“约100”包括99和101以及其间的所有值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。
虽然类似或等效于本文所描述的方法和材料的任何方法和材料皆可以用于本发明的实践或测试中,但现在描述优选方法和材料。本说明书中提及的所有专利、申请和非专利公开皆以全文引用的方式并入本文中。
用于治疗癌症或抑制癌症发展的方法
本发明包括用于治疗、改善个体的癌症的至少一种症状或适应症或减轻其严重度或抑制癌症发展的方法。根据本发明的这个方面的方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段以及治疗有效量的双特异性抗MUC16和CD3抗体。如本文所用,术语“治疗(treat/treating)”或其类似术语意谓缓解症状,在暂时性或永久性基础上消除症状起因,延缓或抑制肿瘤生长,减少肿瘤细胞负载或肿瘤负荷,促进肿瘤消退,使得肿瘤收缩、坏死和/或消失,预防肿瘤复发和/或延长个体的存活持续时间。
如本文所用,表述“有需要的个体”意谓展现癌症的一种或多种症状或适应症且/或已经被诊断患有癌症(包括卵巢癌)并且需要癌症的一种或多种症状或适应症或癌症治疗的人类或非人类哺乳动物。在多个实施例中,术语“个体”可以与术语“患者”互换使用。举例来说,人类个体可能被诊断患有原发性或转移性肿瘤和/或患有一种或多种症状或适应症,包括但不限于一个或多个淋巴结肿大、腹部肿胀、胸痛/胸部压迫感、原因不明的体重减轻、发热、盗汗、持续疲劳、食欲不振、脾脏肿大、瘙痒。所述表述包括患有原发性或已建立的卵巢肿瘤的个体。在具体实施例中,所述表述包括患有卵巢癌或另一个表达MUC16的肿瘤并且需要其治疗的人类个体。在其它具体实施例中,所述表述包括患有MUC16+肿瘤(例如如通过流式细胞测量术所测定具有MUC16表达的肿瘤)的个体。在某些实施例中,表述“有需要的个体”包括对先前疗法(例如用常规抗癌剂进行的治疗)具有抗性或难以用其治疗或无法通过其进行充分控制的患有卵巢癌的患者。举例来说,所述表述包括已经被化学疗法,例如基于铂的化学治疗剂(例如顺铂(cisplatin))或紫杉醇化合物(例如多西他赛(docetaxel))治疗的个体。所述表述还包括例如由于毒副作用而不可对其采取常规抗癌疗法的患有卵巢肿瘤的个体。举例来说,所述表述包括已经接受一次或多次具有毒副作用的化学疗法循环的患者。在某些实施例中,表述“有需要的个体”包括已经得到治疗但随后复发或转移的患有卵巢肿瘤的患者。举例来说,可能已经接受用一种或多种抗癌剂进行的治疗、从而引起肿瘤消退;然而随后复发对一种或多种抗癌剂具有抗性的癌症(例如化学疗法抗性癌症)的患有卵巢肿瘤的患者被本发明的方法治疗。
表述“有需要的个体”还包括处于罹患卵巢癌的风险下的个体,例如具有卵巢癌家族病史的人、具有卵巢癌相关感染的过往病史的人、具有BRCA1/2基因突变的人或由于HIV感染或由于免疫抑制药物而免疫系统受损的人。
在某些实施例中,本发明的方法可以用于治疗显示高含量一种或多种癌症相关生物标志物(例如程序性死亡配体1(PD-L1)、CA125、人类附睾蛋白4(HE4)和/或癌胚抗原(CEA))的患者。举例来说,本发明的方法包含向具有高含量PD-L1和/或CA125的患者施用治疗有效量的抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。
在某些实施例中,本发明的方法用于患有卵巢癌的个体中。术语“肿瘤”、“癌症”和“恶性肿瘤”在本文中可以互换使用。如本文所用,术语“卵巢癌”是指卵巢和输卵管肿瘤,并且包括浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和粘液癌。
根据某些实施例,本发明包括用于治疗肿瘤或延缓或抑制肿瘤生长的方法。在某些实施例中,本发明包括用于促进肿瘤消退的方法。在某些实施例中,本发明包括用于减少肿瘤细胞负载或减少肿瘤负荷的方法。在某些实施例中,本发明包括用于预防肿瘤复发的方法。根据本发明的这个方面,所述方法包含向有需要的个体依序施用治疗有效量的抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体,其中各抗体以多次剂量施用至个体,例如作为特定治疗性给药方案的一部分。举例来说,治疗性给药方案可以包含以约一天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次的频率或不太频繁的频率向个体施用一次或多次剂量的抗PD-1抗体。在某些实施例中,一次或多次剂量的抗PD-1抗体与一次或多次剂量的治疗有效量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体组合施用,其中一次或多次剂量的双特异性抗体以约一天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次的频率或不太频繁的频率施用至个体。
在某些实施例中,将每种剂量的抗MUC16/抗CD3抗体分超过1份,例如2到5份(“拆分给药”)在既定给药期内施用。抗MUC16/抗CD3双特异性抗体可以以拆分剂量形式施用以减少或消除响应于抗体施用诱导的细胞因子“刺突”。细胞因子刺突是指细胞因子释放综合征(“细胞因子风暴”)的临床症状和输注相关反应。在某些实施例中,本发明的方法包含向有需要的个体施用一次或多次剂量的抗PD-1抗体以及一次或多次剂量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体,其中将一定剂量的双特异性抗体以拆分剂量或分超过1份,例如2份、3份、4份或5份在既定给药期内施用。在某些实施例中,将一定剂量的双特异性抗体拆分成2份或更多份,其中各份包含等于另一份的量的抗体。举例来说,包含1000微克的剂量的抗MUC16/抗CD3抗体可以一周一次施用,其中将剂量分2份在所述周数内施用,各份包含500微克。在某些实施例中,将一定剂量的双特异性抗体拆分成2份或更多份施用,其中各份包含不等量的抗体,例如超过或少于第一份。举例来说,包含1000微克的剂量的抗MUC16/抗CD3抗体可以一周一次施用,其中将剂量分2份在所述周数内施用,其中第一份包含700微克并且第二份包含300微克。作为另一个实例,包含1000微克的剂量的抗MUC16/抗CD3抗体可以2周一次施用,其中将剂量分3份在2周时段内施用,其中第一份包含400微克,第二份包含300微克并且第三份包含300微克。
在某些实施例中,本发明包括用于抑制、阻止或终止肿瘤转移或肿瘤浸润到外周器官中的方法。根据这个方面,所述方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。
在具体实施例中,本发明提供用于提高抗肿瘤功效或增强肿瘤抑制的方法。根据本发明的这个方面,所述方法包含向患有卵巢癌的个体施用治疗有效量的抗PD-1抗体,之后施用治疗有效量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体,其中抗PD-1抗体可以在双特异性抗体之前约1天、超过1天、超过2天、超过3天、超过4天、超过5天、超过6天、超过7天或超过8天施用。在某些实施例中,所述方法提供相比于在抗PD-1抗体之前施用有双特异性抗体的个体来说增强例如约20%、超过20%、超过30%、超过40%、超过50%、超过60%、超过70%或超过80%的肿瘤抑制。
在某些实施例中,本发明的方法包含向患有卵巢癌的个体施用治疗有效量的抗PD-1抗体和治疗有效量的双特异性抗CD3xMUC16抗体。在具体实施例中,卵巢癌为浆液性癌。在另外的实施例中,卵巢癌为惰性或侵袭性的。在某些实施例中,个体对先前疗法没有反应或在先前疗法之后已经复发。在某些实施例中,本发明的方法进一步包含向个体施用额外治疗剂。
在某些实施例中,本发明的方法包含向患有MUC16+癌症的个体施用治疗有效量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。在具体实施例中,癌症为卵巢癌。在另外的实施例中,卵巢癌为惰性或侵袭性的。在一些实施例中,癌症为铂抗性卵巢癌。在一些实施例中,癌症为紫杉醇抗性卵巢癌。在一些实施例中,癌症为输卵管癌。在一些实施例中,癌症为原发性腹膜癌,任选地其中患者具有高含量血清CA-125。在具体实施例中,癌症为胰腺癌(例如胰腺腺癌)。在某些实施例中,个体对先前疗法没有反应或在先前疗法(例如化学疗法)之后已经复发。
在某些实施例中,本发明的方法包含向有需要的个体施用抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体作为“第一线”治疗(例如初始治疗)。在其它实施例中,施用抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体作为“第二线”治疗(例如在先前疗法之后)。举例来说,向在利用例如化学疗法的先前疗法之后已经复发的个体施用抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体作为“第二线”治疗。
在某些实施例中,本发明的方法用于治疗患有MRD阳性疾病的患者。微小残留病(MRD)是指在治疗期间或之后留存于患者中的少量癌细胞,其中患者可能显示或可能不显示疾病的症状或征象。如果所述残留癌细胞未被消除,那么其通常导致疾病复发。本发明包括用于在MRD测试时抑制且/或消除患者中的残留癌细胞的方法。MRD可以根据所属领域中已知的方法(例如MRD流式细胞测量术)来加以分析。根据本发明的这个方面,所述方法包含向有需要的个体施用抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。
根据某些实施例,本发明的方法包含向个体施用治疗有效量的抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体中的每一种以及第三治疗剂。第三治疗剂可以为选自由以下组成的组的药剂:例如放射、化学疗法、手术、癌症疫苗、PD-L1抑制剂(例如抗-PD-L1抗体)、LAG3抑制剂(例如抗LAG3抗体)、CTLA-4抑制剂(例如抗-CTLA-4抗体)、TIM3抑制剂、BTLA抑制剂、TIGIT抑制剂、CD47抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂、Ang2抑制剂、转型生长因子β(TGF.β.)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、针对肿瘤特异性抗原(例如CA9、CA125、黑色素瘤相关抗原3(MAGE3)、癌胚抗原(CEA)、波形蛋白、肿瘤-M2-PK、前列腺特异性抗原(PSA)、粘蛋白-1、MART-1和CA19-9)的抗体、疫苗(例如卡介苗)、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子、细胞毒素、化学治疗剂、IL-6R抑制剂、IL-4R抑制剂、IL-10抑制剂、细胞因子(例如IL-2、IL-7、IL-21和IL-15)、抗炎药(例如皮质类固醇和非类固醇抗炎药)以及膳食补充剂(例如抗氧化剂)。在某些实施例中,抗体可以与包括以下的疗法组合施用:化学治疗剂(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡铂(carboplatin)、小红莓(doxorubicin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、顺铂、吉西他滨(gemcitabine)或多西他赛)、放射和手术。如本文所用,短语“以及/与……组合(in combination with)”意味着抗体是与施用第三治疗剂同时、恰好在施用第三治疗剂之前或恰好在施用第三治疗剂之后施用至个体。在某些实施例中,第三治疗剂是作为与抗体的共配制物施用。在相关实施例中,本发明包括包含向使用背景抗癌治疗方案的个体施用治疗有效量的抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体的方法。背景抗癌治疗方案可以包含施用例如化学治疗剂或放射的过程。可以在背景抗癌治疗方案基础上添加抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。在一些实施例中,添加抗体作为“背景降级”方案的一部分,其中背景抗癌疗法随时间推移逐渐(例如以逐步方式)从个体撤出,而所述抗体随时间推移以恒定剂量或以递增剂量或以递减剂量施用至个体。
在某些实施例中,本发明的方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的抗PD-1抗体以及治疗有效量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体,其中抗体施用引起肿瘤生长抑制增强。在某些实施例中,相比于未被治疗的个体或施用有作为单一疗法的任一种抗体的个体来说,肿瘤生长抑制至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%或约80%。在某些实施例中,抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体施用引起肿瘤消退、肿瘤收缩和/或消失增强。在某些实施例中,抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体施用引起肿瘤生长和发展延缓,例如,相比于未被治疗的个体或被作为单一疗法的任一种抗体治疗的个体来说,肿瘤生长可以延缓约3天、超过3天、约7天、超过7天、超过15天、超过1个月、超过3个月、超过6个月、超过1年、超过2年或超过3年。在某些实施例中,抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体施用预防肿瘤复发且/或延长个体的存活持续时间,例如,相比于未被治疗的个体或施用有作为单一疗法的任一种抗体的个体来说,存活持续时间延长超过15天、超过1个月、超过3个月、超过6个月、超过12个月、超过18个月、超过24个月、超过36个月或超过48个月。在某些实施例中,组合施用抗体延长无发展存活期或总存活期。在某些实施例中,抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体施用增强个体中的反应且延长反应持续时间,例如,相比于未被治疗的个体或已经接受作为单一疗法的任一种抗体的个体来说,增强/延长超过2%、超过3%、超过4%、超过5%、超过6%、超过7%、超过8%、超过9%、超过10%、超过20%、超过30%、超过40%或超过50%。在某些实施例中,向患有卵巢癌的个体施用抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体引起肿瘤细胞的所有迹象完全消失(“完全反应”)。在某些实施例中,向患有卵巢癌的个体施用抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体引起肿瘤细胞或肿瘤尺寸减小至少30%或更多(“部分反应”)。在某些实施例中,向患有卵巢癌的个体施用抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体引起肿瘤细胞/病变(包括新可测量病变)完全或部分消失。肿瘤减小可以通过所属领域中已知的任何方法,例如X射线、正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、细胞学、组织学或分子遗传分析来测量。在某些实施例中,抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体施用产生超出单独施用时两种药剂的组合作用的协同抗肿瘤作用。
在某些实施例中,所施用抗体的组合为安全的并且为患者很好地耐受,其中相比于施用有作为单一疗法的双特异性抗体的患者来说,有害副作用(例如增加的细胞因子释放(“细胞因子风暴”)或增加的T细胞活化)不增加。
抗PD-1抗体和其抗原结合片段
根据本发明的某些示范性实施例,所述方法包含施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。如本文所用,术语“抗体”包括包含通过二硫键互连的四个多肽链,即两个重(H)链和两个轻(L)链的免疫球蛋白分子以及其多聚体(例如IgM)。在典型抗体中,每一个重链包含重链可变区(本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每一个轻链包含轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分成穿插有称为构架区(FR)的更保守区的称为互补决定区(CDR)的高变区。每一个VH和VL由从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施例中,抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人类胚系序列一致或可以经天然或人工修饰。氨基酸共有序列可以基于两个或更多个CDR的并列分析来加以定义。
如本文所用,术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用,术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”和其类似术语包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在、可以酶方式获得、合成或经基因工程改造的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以使用任何适合的标准技术例如从完整抗体分子衍生,所述标准技术例如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变域和任选恒定域的DNA的重组基因工程改造技术。所述DNA为已知的且/或易于从例如商业来源、DNA库(包括例如噬菌体-抗体库)获得或可以合成。DNA可以以化学方式或通过使用分子生物学技术来进行定序和操纵,例如以将一个或多个可变域和/或恒定域排列成适合配置,或以引入密码子,产生半胱氨酸残基,修饰、添加或删除氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括:(i)Fab片段;(ii)F(ab')2片段;(iii)Fd片段;(iv)Fv片段;(v)单链Fv(scFv)分子;(vi)dAb片段;和(vii)由模拟抗体的高变区(例如分离的互补决定区(CDR),例如CDR3肽)或受限FR3-CDR3-FR4肽的高变区的氨基酸残基组成的最小识别单元。其它经工程改造的分子,例如域特异性抗体、单域抗体、域删除抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、微型抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR域也涵盖于如本文所用的表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段将通常包含至少一个可变域。可变域可以具有任何尺寸或氨基酸组成并且将一般包含与一个或多个构架序列相邻或同框的至少一个CDR。在具有与VL域缔合的VH域的抗原结合片段中,VH和VL域可以以任何适合的排列相对于彼此定位。举例来说,可变区可以为二聚的并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者,抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL域。
在某些实施例中,抗体的抗原结合片段可以含有共价连接到至少一个恒定域的至少一个可变域。可以发现于本发明的抗体的抗原结合片段内的可变域和恒定域的非限制性示范性配置包括:(i)VH-CH1;(ii)VH-CH2;(iii)VH-CH3;(iv)VH-CH1-CH2;(v)VH-CH1-CH2-CH3;(vi)VH-CH2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)VL-CH1;(ix)VL-CH2;(x)VL-CH3;(xi)VL-CH1-CH2;(xii)VL-CH1-CH2-CH3;(xiii)VL-CH2-CH3;和(xiv)VL-CL。在可变域和恒定域的任何配置,包括以上列出的任何示范性配置中,可变域和恒定域可以直接彼此连接或可以通过完整或部分铰链区或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如5、10、15、20、40、60个或更多个)氨基酸组成,所述氨基酸在单一多肽分子中的相邻可变域和/或恒定域之间产生柔性或半柔性连接。此外,本发明的抗体的抗原结合片段可以包含与彼此和/或与一个或多个单体VH或VL域非共价缔合(例如通过一个或多个二硫键)的具有以上列出的任何可变域和恒定域配置的均二聚体或异二聚体(或其它多聚体)。
如本文所用,术语“抗体”还包括多特异性(例如双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段将通常包含至少两个不同可变域,其中每一个可变域能够特异性结合到单独抗原或同一抗原上的不同表位。可以使用所属领域中可获得的常规技术将任何多特异性抗体格式调适成用于本发明的抗体或抗体的抗原结合片段的情形下。举例来说,本发明包括包含双特异性抗体使用的方法,其中免疫球蛋白的一个臂对PD-1或其片段具有特异性,并且免疫球蛋白的另一个臂对第二治疗标靶具有特异性或与治疗部分偶联。可以用于本发明的情形下的示范性双特异性格式包括但不限于例如基于scFv或双功能抗体双特异性格式、IgG-scFv融合物、双重可变域(DVD)-Ig、四源杂交瘤(Quadroma)、臼包杵、共同轻链(例如具有臼包杵的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用Fab(DAF)-IgG和Mab.sup.2双特异性格式(关于前述格式的述评,参见例如Klein等人2012,mAbs 4:6,1-11,和其中所引用的参考文献)。双特异性抗体还可以使用肽/核酸偶联来构筑,例如其中具有正交化学反应性的非天然氨基酸用于生成位点特异性抗体-寡核苷酸偶联物,随后所述偶联物自组装成具有限定组成、价数和几何形状的多聚复合物。(参见例如Kazane等人,《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》[电子出版:2012年12月4日])。
用于本发明的方法中的抗体可以为人类抗体。如本文中所用,术语“人类抗体”打算包括具有来源于人类胚系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人类抗体仍然可以包括不由人类胚系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过活体外无规或位点特异性诱变或通过活体内体细胞突变引入的突变),例如在CDR并且确切地说CDR3中如此。然而,如本文所用,术语“人类抗体”不打算包括其中来源于另一个哺乳动物物种,例如小鼠的胚系的CDR序列已经被移植到人类构架序列上的抗体。
用于本发明的方法中的抗体可以为重组人类抗体。如本文所用,术语“重组人类抗体”打算包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人类抗体,例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组组合人类抗体库分离的抗体(下文进一步描述)、从对于人类免疫球蛋白基因来说转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor等人(1992)《核酸研究(Nucl.Acids Res.)》20:6287-6295)或通过涉及将人类免疫球蛋白基因序列拼接到其它DNA序列的任何其它手段制备、表达、产生或分离的抗体。所述重组人类抗体具有来源于人类胚系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而,在某些实施例中,所述重组人类抗体经受活体外诱变(或当使用对于人类Ig序列来说转基因的动物时为活体内体细胞诱变),并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列为虽然来源于人类胚系VH和VL序列并且与其相关、但可以不天然地存在于活体内人类抗体胚系组库内的序列。
根据某些实施例,用于本发明的方法中的抗体特异性结合PD-1。术语“特异性结合”或其类似术语意味着抗体或其抗原结合片段与在生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。用于确定抗体是否特异性结合到抗原的方法在所属领域中众所周知,并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振和其类似方法。举例来说,如在本发明的情形下所用,“特异性结合”PD-1的抗体包括结合PD-1或其部分的抗体,其中如在表面等离子体共振分析中所测量,KD低于约500nM、低于约300nM、低于约200nM、低于约100nM、低于约90nM、低于约80nM、低于约70nM、低于约60nM、低于约50nM、低于约40nM、低于约30nM、低于约20nM、低于约10nM、低于约5nM、低于约4nM、低于约3nM、低于约2nM、低于约1nM或低于约0.5nM。然而,特异性结合人类PD-1的经分离抗体可以对其它抗原,例如来自其它(非人类)物种的PD-1分子具有交叉反应性。
根据本发明的某些示范性实施例,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含如美国专利公开第20150203579号中所阐述的抗PD-1抗体的任何氨基酸序列的重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)。在某些示范性实施例中,可用于本发明方法的情形下的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施例,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3),其中HCDR1包含SEQID NO:35的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列;HCDR3包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列;LCDR1包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列;LCDR2包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列;并且LCDR3包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。在又其它实施例中,抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的HCVR和包含SEQ ID NO:34的LCVR。在某些实施例中,本发明的方法包含抗PD-1抗体的使用,其中抗体包含有包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链。在一些实施例中,抗PD-1抗体包含有包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链。包含有包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链的示范性抗体为称为REGN2810(也称为赛咪单抗(cemiplimab))的全人类抗PD-1抗体。根据某些示范性实施例,本发明的方法包含REGN2810或其生物同等物的使用。如本文所用,术语“生物同等物”是指抗PD-1抗体或其PD-1结合蛋白或片段,其为当以相同摩尔剂量在类似实验条件下以单次剂量或多次剂量施用时吸收速率和/或程度与REGN2810的吸收速率和/或程度不显示显著差异的药物同等物或药物替代物。在本发明的情形下,所述术语是指结合到PD-1的抗原结合蛋白,其与REGN2810在其安全性、纯度和/或效力方面不具有临床上有意义的差异。
可用于本发明方法的情形下的其它抗PD-1抗体包括例如所属领域中提及和已知为以下的抗体:纳武单抗(美国专利第8,008,449号)、派姆单抗(美国专利第8,354,509号)、MEDI0608(美国专利第8,609,089号)、皮立珠单抗(pidilizumab)(美国专利第8,686,119号)或如美国专利第6,808,710号、第7,488,802号、第8,168,757号、第8,354,509号、第8,779,105号或第8,900,587号中所阐述的任何抗PD-1抗体。
用于本发明方法的情形下的抗PD-1抗体可以具有pH依赖性结合特征。举例来说,用于本发明方法中的抗PD-1抗体可能展现相比于中性pH来说在酸性pH下减弱的与PD-1的结合。或者,本发明的抗PD-1抗体可能展现相比于中性pH来说在酸性pH下增强的与其抗原的结合。表述“酸性pH”包括低于约6.2,例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更低的pH值。如本文所用,表述“中性pH值”意谓约7.0到约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
在某些情况下,“相比于中性pH来说在酸性pH下减弱的与PD-1的结合”是就在酸性pH下抗体与PD-1的结合KD值与在中性pH下抗体与PD-1的结合KD值的比率来说加以表述(或反之亦然)。举例来说,出于本发明的目的,如果抗体或其抗原结合片段展现约3.0或更大的酸性/中性KD比,那么抗体或其抗原结合片段可以被视为展现“相比于中性pH来说在酸性pH下减弱的与PD-1的结合”。在某些示范性实施例中,本发明的抗体或抗原结合片段的酸性/中性KD比可以为约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
具有pH依赖性结合特征的抗体可以例如通过筛选相比于中性pH来说在酸性pH下与特定抗原的结合减弱(或增强)的抗体群来获得。另外,在氨基酸水平下的抗原结合域的修饰可以产生具有pH依赖性特征的抗体。举例来说,可以通过用组氨酸残基取代抗原结合域(例如在CDR内)的一个或多个氨基酸获得相对于中性pH来说在酸性pH下抗原结合减弱的抗体。如本文所用,表述“酸性pH”意谓6.0或更低的pH。
双特异性抗MUC16/抗CD3抗体
根据本发明的某些示范性实施例,方法包含施用治疗有效量的特异性结合CD3和MUC16的双特异性抗体。所述抗体在本文中可以被称为例如“抗MUC16/抗CD3”或“抗MUC16xCD3”或“MUC16xCD3”双特异性抗体或其它类似术语。
如本文所用,表述“双特异性抗体”是指包含至少第一抗原结合域和第二抗原结合域的免疫球蛋白。在本发明的情形下,第一抗原结合域特异性结合第一抗原(例如MUC16),并且第二抗原结合域特异性结合第二相异抗原(例如CD3)。双特异性抗体的每一个抗原结合域包含重链可变域(HCVR)和轻链可变域(LCVR),每一个结构域包含三个CDR。在双特异性抗体的情形下,第一抗原结合域的CDR可以被前缀“A”指定并且第二抗原结合域的CDR可以被前缀“B”指定。因此,第一抗原结合域的CDR在本文中可以被称为A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3;并且第二抗原结合域的CDR在本文中可以被称为B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3。
第一抗原结合域和第二抗原结合域各自连接到单独多聚化域。如本文所用,“多聚化域”为能够与具有相同或类似结构或构造的第二多聚化域缔合的任何大分子、蛋白质、多肽、肽或氨基酸。在本发明的情形下,多聚化组分为免疫球蛋白的Fc部分(包含CH2-CH3域),例如选自同型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4以及每一个同型组内的任何异型的IgG的Fc域。
本发明的双特异性抗体通常包含两个多聚化域,例如各自单独地为单独抗体重链的部分的两个Fc域。第一多聚化域和第二多聚化域可以是相同IgG同型,例如IgG1/IgG1、IgG2/IgG2、IgG4/IgG4。或者,第一多聚化域和第二多聚化域可以是不同IgG同型,例如IgG1/IgG2、IgG1/IgG4、IgG2/IgG4等。
任何双特异性抗体格式或技术皆可以用于制造本发明的双特异性抗原结合分子。举例来说,具有第一抗原结合特异性的抗体或其片段可以功能性地连接(例如通过化学偶合、基因融合、非共价缔合或以其它方式)到一个或多个其它分子实体,例如具有第二抗原结合特异性的另一个抗体或抗体片段,以产生双特异性抗原结合分子。可以用于本发明的情形下的具体示范性双特异性格式包括但不限于例如基于scFv或双功能抗体双特异性格式、IgG-scFv融合物、双重可变域(DVD)-Ig、四源杂交瘤、臼包杵、共同轻链(例如具有臼包杵的共同轻链等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用Fab(DAF)-IgG和Mab2双特异性格式(关于前述格式的述评,参见例如Klein等人2012,mAbs 4:6,1-11,和其中所引用的参考文献)。
在本发明的双特异性抗体的情形下,相比于Fc域的野生型天然存在的型式来说,Fc域可以包含一个或多个氨基酸改变(例如插入、删除或取代)。举例来说,本发明包括包含Fc域中的一个或多个修饰的双特异性抗原结合分子,所述一个或多个修饰产生在Fc与FcRn之间具有被修饰的结合相互作用(例如增强或减弱)的被修饰的Fc域。在一个实施例中,双特异性抗原结合分子包含CH2或CH3区中的修饰,其中所述修饰增强酸性环境中(例如其中pH在约5.5到约6.0范围内的核内体中)Fc域对FcRn的亲和力。所述Fc修饰的非限制性实例公开于美国专利公开第20150266966号中,所述公开全文并入本文中。
本发明还包括包含第一CH3域和第二Ig CH3域的双特异性抗原结合分子,其中第一和第二Ig CH3域彼此不同之处在于至少一个氨基酸,并且其中相比于缺乏氨基酸差异的双特异性抗体来说,至少一个氨基酸差异减弱双特异性抗体与蛋白质A的结合。在一个实施例中,第一Ig CH3域结合蛋白质A并且第二Ig CH3域含有减弱或破坏蛋白质A结合的突变,例如H95R修饰(根据IMGT外显子编号;根据EU编号为H435R)。第二CH3可以进一步包含Y96F修饰(根据IMGT;根据EU为Y436F)。参见例如美国专利第8,586,713号。可以发现于第二CH3内的另外修饰在IgG1抗体的情形下包括:D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I(根据IMGT;根据EU为D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I);在IgG2抗体的情形下包括:N44S、K52N和V82I(IMGT;根据EU为N384S、K392N和V422I);并且在IgG4抗体的情形下包括:Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I(根据IMGT;根据EU为Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I)。
在某些实施例中,Fc域可以为来源于超过一种免疫球蛋白同型的嵌合型组合Fc序列。举例来说,嵌合Fc域可以包含来源于人类IgG1、人类IgG2或人类IgG4 CH2区的部分或所有CH2序列以及来源于人类IgG1、人类IgG2或人类IgG4的部分或所有CH3序列。嵌合Fc域还可以含有嵌合铰链区。举例来说,嵌合铰链可以包含来源于人类IgG1、人类IgG2或人类IgG4铰链区的“上铰链”序列以及来源于人类IgG1、人类IgG2或人类IgG4铰链区的“下铰链”序列。可以包括于本文所阐述的任何抗原结合分子中的嵌合Fc域的特定实例包含从N末端到C末端:[IgG4 CH1]-[IgG4上铰链]-[IgG2下铰链]-[IgG4 CH2]-[IgG4 CH3]。可以包括于本文所阐述的任何抗原结合分子中的嵌合Fc域的另一个实例包含从N末端到C末端:[IgG1CH1]-[IgG1上铰链]-[IgG2下铰链]-[IgG4 CH2]-[IgG1 CH3]。可以包括于本发明的任何抗原结合分子中的嵌合Fc域的这些和其它实例描述于美国专利公开第20140243504号中,所述公开全文并入本文中。具有这些通用结构排列的嵌合Fc域和其变体可以具有更改的Fc受体结合,所述更改的Fc受体结合继而影响Fc效应功能。
根据本发明的某些示范性实施例,双特异性抗MUC16/抗CD3抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(A-HCVR和B-HCVR)、轻链可变区(A-LCVR和B-LCVR)和/或互补决定区(CDR),所述区包含如美国专利公开第20180112001号中所阐述的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体的任何氨基酸序列。在某些示范性实施例中,可以用于本发明方法的情形下的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体或其抗原结合片段包含:(a)第一抗原结合臂,其包含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的重链互补决定区(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的轻链互补决定区(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);和(b)第二抗原结合臂,其包含有包含SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。根据某些实施例,A-HCDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列;A-HCDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;A-HCDR3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;A-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;A-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;A-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;B-HCDR1包含SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:26的氨基酸序列;B-HCDR2包含SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:27的氨基酸序列;并且B-HCDR3包含SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:28的氨基酸序列;并且B-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;B-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;B-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。在又其它实施例中,双特异性抗MUC16/抗CD3抗体或其抗原结合片段包含:(a)第一抗原结合臂,其包含有包含SEQ ID NO:1的HCVR(A-HCVR)和包含SEQ ID NO:2的LCVR(A-LCVR);和(b)第二抗原结合臂,其包含有包含SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7的HCVR(B-HCVR)和包含SEQ ID NO:2的LCVR(B-LCVR)。在某些示范性实施例中,双特异性抗CD3xMUC16抗体包含MUC16结合臂和CD3结合臂,所述MUC16结合臂包含有包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链,所述CD3结合臂包含有包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链。在某些示范性实施例中,双特异性抗CD3xMUC16抗体包含MUC16结合臂和CD3结合臂,所述MUC16结合臂包含有包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链,所述CD3结合臂包含有包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链。
在某些实施例中,本发明的双特异性抗CD3xMUC16抗体的抗肿瘤活性大体上不受高含量(例如高达10,000U/ml)循环CA125的存在阻碍。在大部分卵巢癌患者的血清中CA125血清含量增加(中值公布含量为约656U/ml)。如下文实例2中所展现,血清或腹水中的高含量CA125将不显著地干扰本发明的双特异性抗体的抗肿瘤概况。
可以用于本发明方法的情形下的其它双特异性抗MUC16/抗CD3抗体包括例如美国专利公开第20180112001号中所阐述的任何抗体。
组合疗法
根据某些实施例,本发明的方法包含向个体施用抗MUC16/抗CD3双特异性抗体以及抗PD-1抗体。在某些实施例中,本发明的方法包含施用抗体以得到附加或协同活性来治疗癌症,优选为卵巢癌。如本文所用,表述“以及/与……组合”意味着抗MUC16/抗CD3双特异性抗体是在抗PD-1抗体之前、之后或同时施用。术语“以及/与……组合”还包括依序或同时施用抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。举例来说,当在双特异性抗MUC16/抗CD3抗体“之前”施用时,抗PD-1抗体可以在施用双特异性抗MUC16/抗CD3抗体之前超过150小时、约150小时、约100小时、约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用。当在双特异性抗MUC16/抗CD3抗体“之后”施用时,抗PD-1抗体可以在施用双特异性抗MUC16/抗CD3抗体之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、约72小时或超过72小时施用。与双特异性抗MUC16/抗CD3抗体“同时”施用意味着抗PD-1抗体是在施用双特异性抗MUC16/抗CD3抗体少于5分钟内(之前、之后或同时)以单独剂量形式施用至个体,或以包含抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体的单一组合剂量配制物形式施用至个体。
在某些实施例中,本发明的方法包含施用第三治疗剂,其中第三治疗剂为抗癌药。如本文所用,“抗癌药”意谓适用于治疗癌症的任何药剂,包括但不限于细胞毒素和例如抗代谢物、烷基化剂、蒽环霉素、抗生素、抗有丝分裂剂、丙卡巴肼、羟基脲、天冬酰胺酶、皮质类固醇、米托坦(O,P'-(DDD))、生物制剂(例如抗体和干扰素)和放射性药剂的药剂。如本文所用,“细胞毒素或细胞毒性剂”也指化学治疗剂并且意谓对细胞有害的任何药剂。实例包括(太平洋紫杉醇)、替莫唑胺(temozolamide)、细胞迟缓素B(cytochalasin B)、短杆菌素D(gramicidin D)、溴化乙锭(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、顺铂、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinbiastine)、秋水仙碱(coichicin)、小红莓、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素(mithramycin)、放线菌素D(actinomycin D)、1-去氢睪固酮、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)和嘌呤霉素(puromycin)和其类似物或同源物。
在某些实施例中,本发明的方法包含施用第三治疗剂,所述第三治疗剂选自由以下组成的组:放射;手术;癌症疫苗;PD-L1抑制剂(例如抗-PD-L1抗体);LAG-3抑制剂;CTLA-4抑制剂(例如伊匹单抗(ipilimumab));TIM3抑制剂;BTLA抑制剂;TIGIT抑制剂;CD47抑制剂;另一种T细胞共抑制剂或配体的拮抗剂(例如针对CD-28、2B4、LY108、LAIR1、ICOS、CD160或VISTA的抗体);吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂;血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂[例如“VEGF捕获剂”,例如阿法利贝(aflibercept)或美国专利第7,087,411号中所阐述的其它VEGF抑制融合蛋白;或抗VEGF抗体或其抗原结合片段(例如贝伐珠单抗(bevacizumab)或兰比珠单抗(ranibizumab));或VEGF受体的小分子激酶抑制剂(例如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)或帕佐泮尼(pazopanib))];Ang2抑制剂(例如,内斯瓦库单抗(nesvacumab));转型生长因子β(TGF.β.)抑制剂;表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如埃罗替尼(erlotinib)、西妥昔单抗(cetuximab));共刺激受体的促效剂(例如糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白的促效剂);针对肿瘤特异性抗原的抗体(例如CA9、CA125、黑色素瘤相关抗原3(MAGE3)、癌胚抗原(CEA)、波形蛋白、肿瘤-M2-PK、前列腺特异性抗原(PSA)、粘蛋白-1、MART-1和CA19-9);疫苗(例如卡介苗、癌症疫苗);用于增强抗原呈递的佐剂(例如粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子);细胞毒素;化学治疗剂(例如达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、小红莓、道诺霉素、顺铂、卡铂、吉西他滨、甲氨喋呤、米托蒽醌、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇和长春新碱);放射疗法;IL-6R抑制剂(例如沙瑞卢单抗(sarilumab));IL-4R抑制剂(例如,度匹鲁单抗(dupilumab));IL-10抑制剂;细胞因子,例如IL-2、IL-7、IL-21和IL-15;抗体-药物偶联物(ADC)(例如抗CD19-DM4 ADC和抗DS6-DM4ADC);嵌合抗原受体T细胞(例如CD19靶向的T细胞)、抗炎药(例如皮质类固醇和非类固醇抗炎药);以及膳食补充剂,例如抗氧化剂。
在某些实施例中,本发明的方法包含施用抗PD-1抗体和抗MUC16/抗CD3双特异性抗体以及放射疗法以生成长期持久抗肿瘤反应且/或延长患有癌症的患者的存活期。
在一些实施例中,本发明的方法包含在向癌症患者施用抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体之前、同时或之后施用放射疗法。举例来说,可以在向肿瘤病变施用一次或多次剂量的抗体之后施用一次或多次剂量的放射疗法。在一些实施例中,可以在向肿瘤病变全身性施用抗PD-1抗体和/或双特异性抗MUC16/抗CD3抗体之后局部施用放射疗法以增强患者的肿瘤的局部免疫原性(辅助放射)且/或杀灭肿瘤细胞(烧蚀放射)。在某些实施例中,抗体可以与放射疗法和化学治疗剂(例如卡铂和/或太平洋紫杉醇)或VEGF拮抗剂(例如阿法利贝)组合施用。
药物组合物和施用
本发明包括包含向个体施用抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体的方法,其中抗体含于单独或组合(单一)药物组合物内。本发明的药物组合物可以用适合的载剂、赋形剂和提供适合的转移、递送、耐受性和其类似性质的其它试剂来配制。众多适当配制物可以于所有药物化学家已知的处方书:《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,Mack Publishing Company,Easton,Pa中查找。这些配制物包括例如散剂、糊剂、软膏、凝胶剂、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子型或阴离子型)的泡囊(例如LIPOFECTINTM)、DNA偶联物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、聚乙二醇乳液(具有各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有聚乙二醇的半固体混合物。还参见Powell等人《用于非经肠配制物的赋形剂纲要(Compendium of excipients for parenteralformulations)》PDA(1998)《药物科学与技术杂志(J Pharm Sci Technol)》52:238-311。
各种递送系统为吾人所知并且可以用以施用本发明的药物组合物,例如于脂质体、微粒子、微胶囊、能够表达突变病毒的重组细胞中的囊封、受体介导的内吞作用(参见例如Wu等人,1987,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和经口途径。组合物可以通过任何适宜途径,例如通过输注或团注、通过经过上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠粘膜和肠道粘膜等)吸收来施用,并且可以与其它生物活性剂一起施用。
本发明的药物组合物可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送。另外,就皮下递送来说,笔式递送装置易于应用于递送本发明的药物组合物。此类笔式递送装置可以为可再用的或抛弃式的。可再用的笔式递送装置一般利用含有药物组合物的可更换套筒。一旦套筒内的所有药物组合物已经被施用并且套筒为空,就可容易地丢弃空套筒并且用新的含有药物组合物的套筒更换。随后,可以再使用笔式递送装置。在抛弃式笔式递送装置中,不存在可更换套筒。确切地说,抛弃式笔式递送装置预填充有保存于装置内的储集器中的药物组合物。一旦储集器的药物组合物被清空,就丢弃整个装置。
在某些情况下,药物组合物可以在受控释放系统中递送。在一个实施例中,可以使用泵。在另一个实施例中,可以使用聚合材料;参见《受控释放的医学应用(Medical Applications of Controlled Release)》,Langer和Wise(编),1974,CRC Pres.,BocaRaton,Fla。在又另一个实施例中,可以将受控释放系统接近组合物的标靶放置,因此仅需要全身性剂量的一部分(参见例如Goodson,1984,《受控释放的医学应用》中,同上,第2卷,第115-138页)。其它受控释放系统讨论于Langer,1990,《科学(Science)》249:1527-1533的述评中。
可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴液输注等的剂型。这些可注射制剂可以通过已知方法来制备。举例来说,可注射制剂可以例如通过将上文所描述的抗体或其盐溶解、悬浮或乳化于常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备。存在例如可以与适当的增溶剂组合使用的生理盐水、含有葡萄糖的等渗溶液和其它辅助剂等作为用于注射的水性介质,,所述增溶剂为例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧化乙烯(50摩尔)加合物)]等。采用例如可以与增溶剂组合使用的芝麻油、大豆油等作为油性介质,所述增溶剂为例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。优选地将由此制备的注射液填充于适当安瓿中。
有利地,将用于上文所描述的经口或非经肠用途的药物组合物制备成呈适合于配合活性成分的剂量的单位剂量形式的剂型。所述呈单位剂量形式的剂型包括例如锭剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。
施用方案
本发明包括包含以约一周四次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次的给药频率或不太频繁的给药频率向个体施用抗PD-1抗体的方法,只要实现治疗反应即可。在某些实施例中,本发明包括包含以约一周四次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次的给药频率或不太频繁的给药频率向个体施用双特异性抗MUC16/抗CD3抗体的方法,只要实现治疗反应即可。在某些实施例中,所述方法涉及以约一周四次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次的给药频率或不太频繁的给药频率施用抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体,只要实现治疗反应即可。
根据本发明的某些实施例,多次剂量的抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体可以在限定时程内施用至个体。根据本发明的这个方面的方法包含向个体依序施用一次或多次剂量的抗PD-1抗体以及一次或多次剂量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。如本文所用,“依序施用”意味着每一次剂量的抗体是在不同时间点,例如在由预定间隔(例如数小时、数天、数周或数月)分隔开的不同日子施用至个体。本发明包括包含向患者依序施用单次初始剂量的抗PD-1抗体,接着为一次或多次第二剂量的抗PD-1抗体,并且任选地接着为一次或多次第三剂量的抗PD-1抗体的方法。在某些实施例中,所述方法进一步包括向患者依序施用单次初始剂量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体,接着为一次或多次第二剂量的双特异性抗体,并且任选地接着为一次或多次第三剂量的双特异性抗体。
根据本发明的某些实施例,多次剂量的抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体可以在限定时程内施用至个体。根据本发明的这个方面的方法包含向个体依序施用多次剂量的抗PD-1抗体和双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。如本文所用,“依序施用”意味着每一次剂量的抗PD-1抗体以及双特异性抗体是在不同时间点,例如在由预定间隔(例如数小时、数天、数周或数月)分隔开的不同日子施用至个体。
术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指施用的时间顺序。因此,“初始剂量”为在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”);“第二剂量”为在初始剂量之后施用的剂量;并且“第三剂量”为在第二剂量之后施用的剂量。初始、第二和第三剂量可以全部含有相同量的抗体(抗PD-1抗体或双特异性抗体)。然而,在某些实施例中,初始、第二和/或第三剂量中所含有的量在治疗过程期间彼此不同(例如按需要向上或向下调整)。在某些实施例中,一次或多次(例如1、2、3、4或5次)剂量在治疗方案开始时作为“速效剂量”施用,接着在不太频繁的基础上施用后续剂量(例如“维持剂量”)。举例来说,可以向患有卵巢癌的患者施用约1到3mg/kg患者体重的速效剂量、接着为一次或多次约0.1到约20mg/kg的维持剂量的抗PD-1抗体。
在本发明的一个示范性实施例中,每一次第二剂量和/或第三剂量是在前一剂量之后1/2到14(例如1/2、1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2或更多)周施用。如本文所用,短语“前一剂量”意味着在多次施用的顺序中,在施用下一剂量之前以无插入剂量的顺序向患者施用的抗PD-1抗体(和/或双特异性抗MUC16/抗CD3抗体)的剂量。
根据本发明的这个方面的方法可以包含向患者施用任何次数的第二剂量和/或第三剂量的抗PD-1抗体(和/或双特异性抗MUC16/抗CD3抗体)。举例来说,在某些实施例中,仅向患者施用单次第二剂量。在其它实施例中,向患者施用两次或更多次(例如2、3、4、5、6、7、8次或更多次)第二剂量。同样,在某些实施例中,仅向患者施用单次第三剂量。在其它实施例中,向患者施用两次或更多次(例如2、3、4、5、6、7、8次或更多次)第三剂量。
在涉及多次第二剂量的实施例中,每一次第二剂量皆可以按与其它第二剂量相同的频率施用。举例来说,每一次第二剂量皆可以在前一剂量之后1到2周施用至患者。类似地,在涉及多次第三剂量的实施例中,每一次第三剂量皆可以按与其它第三剂量相同的频率施用。举例来说,每一次第三剂量皆可以在前一剂量之后2到4周施用至患者。或者,向患者施用第二剂量和/或第三剂量的频率在治疗方案过程内可以变化。施用频率也可以在治疗过程期间在临床检查之后由医师取决于单独患者的需要来加以调整。
在某些实施例中,一次或多次剂量的抗PD-1抗体和/或双特异性抗MUC16/抗CD3抗体是在治疗方案开始时在更频繁的基础上(一周两次、一周一次或2周一次)作为“诱导剂量”施用,接着作为在不太频繁的基础上(例如4到12周一次)施用的后续剂量(“强化剂量”或“维持剂量”)施用。
本发明包括包含向患者依序施用抗PD-1抗体以及双特异性抗MUC16/抗CD3抗体以治疗卵巢癌(例如浆液性癌)的方法。在一些实施例中,本发明方法包含施用一次或多次剂量的抗PD-1抗体,接着为一次或多次剂量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。在某些实施例中,本发明方法包含施用单次剂量的抗PD-1抗体,接着为一次或多次剂量的双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。在一些实施例中,可以施用约0.1mg/kg到约20mg/kg的一次或多次剂量的抗PD-1抗体、接着为约0.1mg/kg到约20mg/kg的一次或多次剂量的双特异性抗体以抑制患有卵巢癌的个体的肿瘤生长且/或预防肿瘤复发。在一些实施例中,施用一次或多次剂量的抗PD-1抗体、接着为一次或多次剂量的双特异性抗体,产生增强的抗肿瘤功效(例如与未被治疗的个体或施用有作为单一疗法的任一种抗体的个体相比,肿瘤生长抑制程度更大,肿瘤复发预防程度增强)。本发明的替代实施例涉及同时施用抗PD-1抗体和双特异性抗体,双特异性抗体是以相对于抗PD-1抗体来说类似或不同的频率以单独剂量施用。在一些实施例中,双特异性抗体是在抗PD-1抗体之前、之后或同时施用。在某些实施例中,双特异性抗体是以单一剂型形式与抗PD-1抗体一起施用。
剂量
根据本发明的方法施用至个体的抗PD-1抗体和/或双特异性抗MUC16/抗CD3抗体的量一般为治疗有效量。如本文所用,短语“治疗有效量”意谓引起以下情况中的一种或多种的抗体(抗PD-1抗体或双特异性抗MUC16/抗CD3抗体)的量:(a)减轻癌症(例如卵巢癌)的症状的严重度或缩短其持续时间;(b)抑制肿瘤生长或增强肿瘤坏死、肿瘤收缩和/或肿瘤消失;(c)延缓肿瘤生长和发展;(d)抑制或阻止或终止肿瘤转移;(e)预防肿瘤生长的复发;(f)延长患有癌症(例如卵巢癌)的个体的存活期;和/或(g)与未被治疗的个体或施用有作为单一疗法的任一种抗体的个体相比,常规抗癌疗法的使用或需求减少(例如化学治疗剂或细胞毒性剂的使用减少或消除)。
在抗PD-1抗体的情况下,治疗有效量可以为约0.05mg到约600mg,例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg抗PD-1抗体。在某些实施例中,施用250mg抗PD-1抗体。
在双特异性抗MUC16/抗CD3抗体的情况下,治疗有效量可以为约10微克(mcg)到约8000mcg,例如约10mcg、约20mcg、约50mcg、约70mcg、约100mcg、约120mcg、约150mcg、约200mcg、约250mcg、约300mcg、约350mcg、约400mcg、约450mcg、约500mcg、约550mcg、约600mcg、约700mcg、约800mcg、约900mcg、约1000mcg、约1050mcg、约1100mcg、约1500mcg、约1700mcg、约2000mcg、约2050mcg、约2100mcg、约2200mcg、约2500mcg、约2700mcg、约2800mcg、约2900mcg、约3000mcg、约4000mcg、约5000mcg、约6000mcg、约7000mcg或约8000mcg双特异性抗MUC16/抗CD3抗体。
含于单独剂量内的抗PD-1抗体或双特异性抗MUC16/抗CD3抗体的量可以就每千克个体体重的抗体毫克数(即mg/kg)来说加以表述。在某些实施例中,用于本发明的方法中的抗PD-1抗体或双特异性抗MUC16/抗CD3抗体可以以约0.0001到约100mg/kg个体体重的剂量施用至个体。举例来说,抗PD-1抗体可以以约0.1mg/kg到约20mg/kg患者体重的剂量施用。双特异性抗MUC16/抗CD3抗体可以以约0.1mg/kg到约20mg/kg患者体重的剂量施用。
本文中所提及的序列和相应SEQ ID NO的概述示于下表1中。
表1:序列概述
实例
提出以下实例以便为所属领域的普通技术人员提供如何制造和使用本发明的方法和组合物的完整公开内容和描述,并且并不打算限制本发明人视作其发明之物的范围。已经努力确保关于所用数字(例如量、温度等)的准确性,但是应解释一些实验误差和偏差。除非另外指示,否则份为重量份,分子量为平均分子量,温度以摄氏度为单位,并且压力为大气压或接近大气压。
实例1:生成结合卵巢细胞特异性(MUC16)和CD3的双特异性抗体
本发明提供结合CD3和MUC16的双特异性抗原结合分子;所述双特异性抗原结合分子在本文中也称为“抗MUC16/抗CD3或抗MUC16xCD3双特异性分子”。抗MUC16/抗CD3双特异性分子的抗MUC16部分适用于靶向表达MUC16(也称为CA-125)的肿瘤细胞,并且双特异性分子的抗CD3部分适用于活化T细胞。肿瘤细胞上的MUC16和T细胞上的CD3的同时结合有助于通过经活化T细胞定向杀灭(细胞裂解)靶肿瘤细胞。
使用标准方法构筑包含抗MUC16特异性结合域和抗CD3特异性结合域的双特异性抗体,其中抗MUC16抗原结合域和抗CD3抗原结合域各自包含与共同LCVR配对的不同相异HCVR。在示范性双特异性抗体中,利用来自抗CD3抗体的重链、来自抗MUC16抗体的重链和来自抗MUC16抗体的共同轻链来构筑分子。在其它情况下,可以利用来自抗CD3抗体的重链、来自抗MUC16抗体的重链和来自抗CD3抗体的轻链或已知与多个重链臂有效混杂或配对的抗体轻链来构筑双特异性抗体。
如2014年8月28日公开的美国专利申请公开第US20140243504A1号中所阐述,制造具有IgG1 Fc域(BSMUC16/CD3-001、-002、-003和-004)或经修饰(嵌合)IgG4 Fc域(BSMUC16/CD3-005)的示范性双特异性抗体。
所构筑的各种抗MUC16xCD3双特异性抗体的抗原结合域的组成部分的概述阐述于表2中。
表2:抗MUC16xCD3双特异性抗体的组成部分的概述
实例2:CA-125不干扰抗MUC16xCD3抗体活体外活性
可溶性CA-125(MUC16的梭口形式)对BSMUC16/CD3-001活性的影响是在存在从卵巢癌患者的腹水纯化的高含量CA-125的情况下使用FACS结合和细胞毒性分析来加以评估。大部分卵巢癌患者的血清中的CA-125含量增加并且循环含量可以通过充当抗原沉默而影响任何靶向MUC16的疗法。分析中所用的CA-125含量(10,000U/ml)远超过卵巢癌患者中的656.6U/mL中值公布含量。在存在来自人类腹水的富集可溶性CA-125(creative Biomart,NY,USA)或表达五个羧基端SEA域和MUC16的近膜区(MUC16Δ)的近膜构筑体的情况下BSMUC16/CD3-001杀灭表达MUC16的OVCAR-3细胞的能力是在37℃下以4:1效应子/标靶比用固定浓度的BSMUC16/CD3-001或CD3结合对照抗体(100pM)和MUC16-1H或MUC16Δ的连续稀释液进行72小时。为了监测携带MUC16的靶细胞的特异性杀灭,用1μM紫细胞示踪物(VioletCell Tracker)标记OVCAR-3细胞。在标记之后,在37℃下涂铺细胞隔夜。单独地,将人类PBMC以1×106个细胞/毫升涂铺于补充有RPMI的培养基中并且在37℃下培育隔夜以便通过耗尽粘附细胞来富集淋巴细胞。次日,在37℃下将靶细胞与粘附细胞耗尽的初始PBMC(4:1效应细胞/靶细胞比)和BSMUC16/CD3-001或CD3结合对照的连续稀释液共培育72小时。使用胰蛋白酶从细胞培养板移出细胞,并且通过FACS进行分析。为了FACS分析,用死/活远红细胞示踪物(英杰(Invitrogen))染色细胞。为了评估杀灭特异性,在紫细胞示踪物标记群体上闸控细胞。报告活靶细胞百分比以如下计算经调整的存活率:经调整的存活率=(R1/R2)×100,其中R1=在存在抗体的情况下的活靶细胞%,并且R2=在不存在测试抗体的情况下的活靶细胞%。通过将细胞与直接偶联到CD2、CD69和CD25的抗体一起培育并且通过报告总T细胞(CD2+)中的经活化(CD69+)T细胞或(CD25+)T细胞百分比来评估T细胞活化。
通过酶联结免疫吸附分析(ELISA)测量BSMUC16/CD3-001与已知使CA-125(克隆3A5)结合到获自人类腹水体液的CA125的抗体的结合。简单来说,在PBS中浓度为4000个单位/毫升的可溶性CA-125(creative Biomart,NY,USA)在4℃下被动吸附到96孔微量滴定板隔夜。随后,将板用PBST洗涤并且用0.5%BSA/PBS阻断1小时。将经生物素标记的BSMUC16/CD3-001、MUC16亲本抗体、a-MUC16 3A5和非结合对照(BSMUC16/CD3-001同型对照和a-MUC16 3A5同型对照)以于0.5%BSA/PBS中10、1、0.3或0.1nM的浓度添加到板中1小时,接着用PBST洗涤。将与辣根过氧化酶(SA-HRP)(美国马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技(ThermoFisher Scientific,Waltham,MA,USA))偶联的抗生蛋白链菌素以1.0mg/mL储备溶液的1:10000稀释液形式添加到孔中并且培育1小时以检测板结合型经生物素标记的抗体。根据制造商说明书洗涤板并且用3-3'-四甲基联苯胺、5-5'-四甲基联苯胺(美国新泽西州富兰克林湖的BD生物科学(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ,USA))受质显影。在Victor多标记读板仪(Multilabel Plate Reader)(纽约梅尔维尔的珀金埃尔默(PerkinElmer;Melville,NY))上记录每个孔在450nm下的吸光度。用GraphPad Prism软件分析数据。
过量CA-125对结合到OVCAR-3的BSMUC16/CD3-0001细胞具有最小影响,表明与CA-125的结合最少(图1)。相比而言,CA-125极大地抑制可能结合到MUC16的重复区的比较抗体的能力(抗体克隆3A内部型式)(图1)。此外,如以引用的方式并入本文中的WO 2018/067331中更详细地讨论,含有到达MUC16的第5SEA域(MUC16Δ)的近膜区的可溶性MUC16构筑体显著地抑制BSMUC16/CD3-001的结合,表明BSMUC16/CD3-001结合近膜区。与结合研究比对,在存在CA-125的情况下而非在存在高浓度MUC16Δ的情况下BSMUC16/CD3-001也可以诱导T细胞介导的杀灭(数据未示出)。因此,即使在存在高浓度CA-125的情况下,BSMUC16/CD3-001也可以结合到MUC16并且诱导T细胞重定向杀灭。
实例3:PD-1阻断物增强异基因肿瘤模型和同基因肿瘤模型中的抗MUC16xCD3双特异性抗体的抗肿瘤活性
在异基因肿瘤模型和同基因肿瘤模型中评估抗MUC16/抗CD3双特异性抗体以及PD-1阻断物的活体内功效。
A.异基因模型-OVCAR-3/Luc
对于异基因模型,在移植人类PBMC之后十三天,向免疫缺乏NSG小鼠腹膜内(IP)注射预先活体内传代的OVCAR-3/Luc细胞(第0天)。用12.5μg/小鼠BSMUC16/CD3-001对小鼠进行IP治疗,在第5天和第8天单独或与100μg REGN2810组合施用12.5μg CD3结合对照。在肿瘤植入之后第4、8、12、15、20和25天通过BLI评估肿瘤负荷。如在第25天通过BLI测量所测定,用12.5μg BSMUC16/CD3-001进行的治疗产生如通过BLI测量所测定的显著抗肿瘤功效并且与REGN2810(抗PD-1)的组合进一步增强抗肿瘤功效。如在给药开始之前通过BLI所评估,所有组都具有类似肿瘤负荷。各组之间的肿瘤负荷不存在显著差异。
12.5μg BSMUC16/CD3-001显著地减小肿瘤负荷并且抗PD-1的添加相比于单独BSMUC16/CD3-001的添加来说增强抗肿瘤功效。将人类OVCAR-3/Luc细胞植入经人类T细胞移植的NSG小鼠中。在第5天和第8天将小鼠用12.5μg IV施用的BSMUC16/CD3-001治疗或用CD3结合对照或非结合对照(12.5μg IV)治疗。示于下表3中的数据为在肿瘤植入之后第25天如通过BLI所评估的肿瘤负荷。使用不成对非参数Mann-Whitney t测试来测定统计显著性。将用BSMUC16/CD3-001+/-REGN2810进行的治疗与CD3结合对照进行比较(对于BSMUC16/CD3-001,*p<0.05,对于BSMUC16/CD3-001和REGN2810,**p<0.01),并且将用单独BSMUC16/CD3-001进行的治疗和与REGN2810的组合进行比较(#p<0.05)。
表3:肿瘤植入之后第25天的生物发光
B.同基因模型-ID8-VEGF/huMUC16
为了检查免疫胜任模型中的功效,用人类CD3置换鼠类CD3基因并且用人类序列置换一部分小鼠MUC16基因。置换产生T细胞表达人类CD3并且在BSMUC16/CD3-001和BSMUC16/CD3-005双特异性抗体结合情况下表达含有一部分人类MUC16的嵌合MUC16分子的小鼠。
对于这种第一同基因肿瘤模型,使用经工程改造以表达人类MUC16的部分的ID8-VEGF细胞系。在植入之后三天向小鼠IP植入ID8-VEGF/huMUC16细胞并且用5mg/kgBSMUC16/CD3-001或CD3结合对照和同型对照或与抗PD-1的组合(5mg/kg IV)进行治疗。与接受CD3结合对照的组相比,用BSMUC16/CD3-001进行的治疗延长中值存活期,但抗PD-1阻断物的添加也引起50%小鼠存活。
BSMUC16/CD3-001显著地延长ID8-VEGF腹水模型中的中值存活时间并且PD-1(REGN2810)阻断物的添加使得若干小鼠存活。向表达人类CD3而非小鼠CD3和嵌合MUC16分子的小鼠中植入表达一部分人类MUC16的鼠类卵巢肿瘤系。在植入之后第3天向小鼠施用BSMUC16/CD3-001(5mg/kg IV)或施用CD3结合对照(5mg/kg IV)与同型对照或抗PD-1。在肿瘤植入之后第3、7、10、14、17天治疗小鼠。所示数据为中值存活期。当小鼠由于腹水诱发的腹胀而体重增加超过20%时,处死小鼠。使用Mantel-Cox方法测定统计显著性。BSMUC16/CD3-001和BSMUC16/CD3-001+抗PD-1治疗引起中值存活时间延长,并且BSMUC16/CD3-001+抗PD-1的组合产生50%存活率,证明MUC16xCD3双特异性抗体与抗PD-1抗体之间的协同效应。结果示于下表4中。
表4:ID8-VEGF/huMUC16模型中的中值存活期
抗体(mg/kg) | 中值存活期(天) |
CD3结合对照(5)+同型对照(5) | 36 |
BSMUC16/CD3-001(5)+同型对照(5) | 46 |
CD3结合对照(5)+PD-1(5) | 32 |
BSMUC16/CD3-001(5)+PD-1(5) | 69.5 |
当施用1mg/kg BSMUC16/CD3-001以及抗PD-1抗体时观察到类似结果。
C.同基因模型-MC38/huMUC16
如上文所讨论,用于此实验中的小鼠经工程改造以使得鼠类CD3基因经人类CD3置换并且一部分小鼠MUC16基因经人类序列置换。置换产生T细胞表达人类CD3并且在BSMUC16/CD3-001和BSMUC16/CD3-005双特异性抗体结合情况下表达含有一部分人类MUC16的嵌合MUC16分子的小鼠。
对于这种第二同基因肿瘤模型,使用经工程改造以表达人类MUC16的部分的MC38系。向小鼠SC植入MC38/huMUC16细胞并且在肿瘤植入之后第7天用BSMUC16/CD3-005或CD3结合对照与同型对照(1mg/kg IV)或与抗PD-1的组合(5mg/kg IV)进行治疗。用于此实验中的抗PD-1抗体为可商购鼠类抗体(克隆RMP1-14,BioXCell)。BSMUC16/CD3-005与抗PD-1的组合显示协同抗肿瘤效果。
在MC38 SC模型中,与单独BSMUC16/CD3-005相比,BSMUC16/CD3-005与抗PD-1阻断物的组合产生更好的抗肿瘤功效。向表达人类CD3而非小鼠CD3和嵌合MUC16分子的小鼠中植入表达一部分人类MUC16的鼠类肿瘤系MC38。在植入之后第7天向小鼠施用BSMUC16/CD3-005或施用CD3结合对照(1mg/kg IV)与同型对照或抗PD-1抗体(5mg/kg IV)。在肿瘤植入之后第7、11和14天治疗小鼠。结果示于图2中。使用双向ANOVA与杜凯氏(Tukey's)多重比较测试测定统计显著性。相比于CD3结合对照来说,BSMUC16/CD3-005加抗PD-1显著地并且协同地抑制肿瘤生长。
实例4:经工程改造的小鼠中的免疫PET成像显示抗MUC16xCD3双特异性抗体到T细胞富集的器官的定位
使用PET成像在野生型和基因人类化小鼠中评估BSMUC16/CD3-001和BSMUC16/CD3-005的活体内定位和MUC16蛋白的表达。在野生型和人类化小鼠中经89Zr标记的抗MUC16抗体(使用相同抗MUC16重链和轻链作为双特异性物生成的二价抗MUC16抗体,在本文中称为“亲本”)的生物分布为类似的,表明人类化MUC16蛋白对抗体的低表达/可用性。相比而言,当向小鼠施用治疗相关剂量的经89Zr标记的BSMUC16/CD3-001双特异性抗体时,由于这些淋巴器官中的CD3阳性T细胞识别,到脾脏和淋巴结的分布显而易见(数据未示出)。单独组织中的离体生物分布分析证实到淋巴结和脾脏的定位(数据未示出)。相对于BSMUC16/CD3-001来说,淋巴组织中的经89Zr标记的BSMUC16/CD3-005双特异性抗体的吸收极大地减少,这是因为其对CD3的亲和力较低。为了评估BSMUC16/CD3-001和BSMUC16/CD3-005是否可以在MUC16表达肿瘤中积聚,向携带ID8-VEGF-huMUC16Δ肿瘤的小鼠施用经89Zr标记的BSMUC16/CD3-001和经89Zr标记的BSMUC16/CD3-005。尽管BSMUC16/CD3-001的淋巴吸收较高,双特异性抗体之间的肿瘤吸收并未显著不同(数据未示出)。
制备免疫偶联物和小型动物PET:通过利用微生物谷氨酰胺转胺酶进行的转酰氨作用、接着为用PNGase F进行的抗体去糖基化使BSMUC16/CD3-001和对照抗体与DFO一起偶联到位置295处的谷氨酰胺。随后,使DFO偶联的抗体与锆-89(89Zr)螯合。通过尾部静脉注射使小鼠接受0.5mg/kg最终剂量的抗体。随后,执行PET成像以评估给药之后第6天放射免疫偶联物的活体内定位,之后执行离体生物分布研究。对于携带肿瘤的小鼠中的实验,向小鼠皮下植入10×106个ID8-VEGF-huMUC16Δ肿瘤细胞。在植入之后20天,在肿瘤平均为150mm3时,向携带肿瘤的小鼠给药89Zr放射性标记抗体。
使用经预校准的Sofie Biosciences G8 PET/CT仪器(Sofie Biosciences(加利福尼亚州卡尔弗城(Culver city,CA))和珀金埃尔默)以获取PET和CT图片。能量窗范围为150到650keV,其中视场中心处的重建分辨率为1.4mm。在给药之后第6天,小鼠经历使用异氟烷进行的诱导麻醉并且在10分钟静态PET采集期间保持处于异氟烷连续流下。PET采集后获得CT图片。随后,使用经预布置的设置重建PET图片。在经校准以指示表示为ID/g%的每体积注射剂量的0到30%信号范围的比色计上使用VivoQuant软件(inviCRO成像服务)将经衰减校正的PET数据和CT数据处理成假色共同注册的PET-CT最大强度投射。为了离体生物分布分析,在给药之后第6天成像以后使小鼠安乐死。通过心脏穿刺将血液收集到计数管中。随后,切除正常组织(腹股沟和腋下淋巴结、胸腺、脾脏、心脏、肺、胃、小肠、肝脏、肾、骨骼和卵巢)并且将其放置于计数管中。以类似方式将肿瘤收集到计数管中。对所有试管进行预先称重,并且随后再称重以测定血液和组织的重量。随后,在自动γ计数器(Wizard2470,珀金埃尔默)上计数所有样品的γ发射放射活性,并且以计数/分钟(cpm)为单位报告结果。使用相对于由原始注射材料制备的剂量标准物计数来说的样品计数测定每个样品的ID%。随后,通过将ID%值除以适当血液、组织或肿瘤样品的相应重量得到单独ID/g%值。
经89Zr标记的BSMUC16/CD3-001和经89Zr标记的BSMUC16/CD3-005展现到MUC16+肿瘤和CD3+淋巴组织的特异性定位,其中淋巴分布与相对CD3亲和力相关。在存在CD3+组织的情况下两种MUC16xCD3双特异性物均展现同等肿瘤定位。
实例5:食蟹猴中的毒理学研究显示抗MUC16xCD3双特异性抗体无明显毒性
BSMUC16/CD3-001与猴MUC16和CD3交叉反应。为了确定双特异性抗体的安全性和耐受性并且表征其药物动力学,在食蟹猴中进行多剂量毒性研究。六只猴子/性别/组接受0.01、0.1或1mg/kgBSMUC16/CD3-001的每周施用,达总计五次剂量。在给药期结束时,使3只动物/性别/组安乐死并且检查组织的显微发现结果,同时其余三只动物/性别/组经历12周无治疗恢复以评估任何BSMUC16/CD3-001相关作用的可逆性或持久性。BSMUC16/CD3-001具有良好耐受性,并且所有动物皆存活到预排程尸体解剖时间。毒理动力学分析证实整个剂量组中的成剂量比例的暴露和线性动力学,并且未观察到性别差异(数据未示出)。在整个给药阶段中观察到对BSMUC16/CD3-001的连续暴露,并且分别在所有(n=6)动物以及0.1和1.0mg/kg组中的50%动物中维持BSMUC16/CD3-001暴露直到恢复阶段结束为止。在恢复第8周之后0.01mg/kg组中的任何动物中的血清中未检测到BSMUC16/CD3-001。BSMUC16/CD3-001的消除半衰期为约10天。
在给药期或恢复期期间不存在BSMUC16/CD3-001相关临床观测,也不存在尿分析参数、外周血液免疫表型、食物消耗或体重的任何变化。重要地是,BSMUC16/CD3-001施用未产生呼吸道、神经或心血管安全性药理学评估的任何变化,包括无ECG参数变化。未发现器官重量的BSMUC16/CD3-001相关变化,也未注意到末期或恢复尸体解剖时的任何宏观变化。在1.0或0.1mg/kg初始剂量之后1天内观察到循环发炎性标志物(C反应蛋白(CRP)和IL-6)的剂量相关可逆增加,但在后续剂量之后这些增加不明显(数据未示出)。根据血清细胞因子的最少增加,在BSMUC16/CD3-001施用之后未检测到T细胞再分布(数据未示出),与已经针对若干抗血液肿瘤的CD3双特异性分子所描述的内容形成对比。
根据IACUC的准则进行食蟹猴研究。通过30分钟IV输注每周一次向食蟹猴(6只动物/性别/组)施用对照物品(经稀释安慰剂)或BSMUC16/CD3-001(0.01、0.1或1mg/kg)。对照物品为具有10%蔗糖和0.05%聚山梨醇酯20、pH 6、经0.9%注射用氯化钠、USP(无菌盐水)稀释的10mM组氨酸。在各个时间点收集血液样品或组织以用于临床病理学和病理组织学。通过ELISA测定BSMUC16/CD3-001浓度,并且使用WinNonLin软件执行毒理动力学分析。在Roche Modular P 800系统上分析CRP。通过MSD测量细胞因子(Meso Scale Diagnostics,Rockville,MD)。使用流式细胞测量术定量T细胞。简单来说,将血液收集在EDTA钾管中,裂解,进行CD3、CD4和CD8染色(BD生物科学),并且使用FACS Canto II测定每个表型的相对值。随后,将这些值乘以绝对淋巴细胞值(通过血液学分析)以计算每个表型的绝对细胞计数。
MUC16的免疫组织化学染色存在于以下期望组织中:胰腺(间皮、导管上皮)、心脏和卵巢(数据未示出)以及唾液腺(杯状细胞)、肝脏(间皮、胆管)、肺(间皮、细支气管/支气管上皮)、小肠(间皮)、睾丸(间皮、睾丸网/传出管)和扁桃体(上皮、粘液腺)(未示出)。通过苏木精和曙红(H&E)组织学染色评估的BSMUC16/CD3-001相关显微变化包括发炎(白细胞浸润)以及增大的间皮细胞尺寸和细胞性,导致多个胸和腹膜器官的浆膜内层和/或间皮下结缔组织的非有害增稠。这些变化本质上一般为病灶性或多发病灶性的,并且其严重度为最低到轻微的,并且对于BSMUC16/CD3-001来说被视为在靶,这归因于于浆膜上皮(间皮)细胞上表达的MUC16的接合和T细胞的活化。重要地是,在恢复期结束时浆膜变化逆转或倾向于逆转(数据未示出)。
食蟹猴中的毒理学研究显示BSMUC16/CD3-001施用之后血清细胞因子和C反应蛋白的最小和瞬时增加以及无明显毒性。
实例6:评估携带肿瘤的小鼠中的血清细胞因子诱导
因为细胞因子释放综合征(CRS)为CD3双特异性和CAR T细胞疗法的频繁严重副作用,所以进行用以监测用BSMUC16/CD3-001治疗之后相关模型中的血清细胞因子的研究。在不患有肿瘤的基因人类化MUC16/CD3小鼠中,在BSMUC16/CD3-001施用时无显而易见的血清细胞因子反应。
为了评估通过BSMUC16/CD3-001进行的活体内T细胞活化,测量携带肿瘤的小鼠的血清细胞因子含量。在0.5mg/kg第一抗体剂量的BSMUC16/CD3-001、CD3结合对照和非结合对照组之后4小时收集血清样品。与非结合对照和CD3结合对照相比,如通过IFNγ、TNFα、IL-2、IL-6、IL-8和IL-10诱导所确定,用BSMUC16/CD3-001进行的治疗活化T细胞(数据未示出)。BSMUC16/CD3-001诱导的细胞因子反应需要T细胞以及OVCAR-3/Luc细胞的存在,这是因为仅携带OVCAR3/Luc细胞的小鼠血清中不具有可检测人类IFNγ,并且不具有为MUC16提供交联的肿瘤细胞的小鼠不显示响应于BSMUC16/CD3-001的血清IFNγ增加(数据未示出)。
测量血清细胞因子含量:通过在第一0.5mg/kg剂量之后四个小时测量干扰素γ(IFNγ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13和IL-1b的血清浓度来评估响应于用BSMUC16/CD3-001进行的治疗的T细胞活化。遵循制造商说明书(Meso Scale Diagnostics,Rockville,MA)使用V-plex人类促炎性-10Plex试剂盒分析细胞因子含量。在两个单独研究中测量细胞因子,其中每组4到6只小鼠。
实例7:人类化小鼠中的MUC16表达和抗MUC16xCD3双特异性抗体对MUC16阳性组织的作用
为了调查具有完全完整免疫系统的小鼠中的BSMUC16/CD3-001的抗肿瘤功效,对小鼠进行基因工程改造以在均处于内源性鼠类基因座(基因敲入小鼠)中的T细胞和覆盖抗体结合区的MUC16区上表达人类CD3。为了验证这些小鼠,通过RT-PCR和IHC检查MUC16表达。在气管中检测到RNA表达以及在肺、心脏、卵巢、胰腺和膀胱中检测到低RNA表达水平(数据未示出),以上类似于关于鼠类MUC16表达的公布数据。为了评估MUC16蛋白表达,使用辨识MUC16的近膜区的抗人类MUC16抗体在选定组织上执行IHC。在这些小鼠中的卵巢和胃的上皮表面中证实MUC16蛋白表达。如已经在人类中所描述,在气管内层/上皮以及粘膜下腺中也观察到MUC16(数据未示出)。
关于小鼠组织的组织学:收取来自人类化或WT小鼠的组织并且通过IHC使用Ventana Discovery XT(Ventana;Tucson,AZ)用结合MUC16的近膜域的抗MUC16抗体进行染色。将5μm石蜡切片分割到Superfrost PLUS载片上并且在60℃下焙烤一小时。在DiscoveryXT自动化IHC染色系统上使用Ventana DAB MAP检测试剂盒执行免疫组织化学染色。使用EZPrep溶液在75℃下执行去石蜡化8分钟。使用来自Ventana的pH 9Tris-EDTA缓冲液(CC1)执行温和抗原修复(95℃,8分钟,接着为100℃,24分钟)。此后为多个阻断步骤。将组织切片与抗MUC16抗体(2μg/ml)一起在RT下培育8小时。辨识不相关非结合抗体的同型对照抗体用作阴性对照。人工涂覆一级抗体和阴性对照。经生物素标记的山羊抗人类IgG(JacksonImmunoResearch)用作二级抗体(1μg/ml),并且在RT下培育样品一小时。使用Ventana DABMAP试剂盒使发色信号显影。人工地用苏木精复染载片(2分钟)、脱水并盖上盖玻片。在Aperio AT 2载玻片扫描仪(徕卡生物系统(Leica Biosystems);Buffalo Grove,IL)上获得图片,并且使用Indica HALO软件(Indica Labs;Corrales,NM)加以分析。通过Histoserv公司(美国马里兰州德国镇(Germantown,MD,USA))执行H&E染色。
如通过T细胞受体(TCR)Vβ使用所评估,这些小鼠中的T细胞为多克隆的,表达人类CD3并且以与野生型小鼠类似的数量存在(数据未示出)。为了确定BSMUC16/CD3-001是否在这些动物中的正常组织上诱导任何T细胞活化或作用,对不携带肿瘤的小鼠注射高剂量BSMUC16/CD3-001(10mg/kg),并且随后检测血液中的T细胞数量、血清细胞因子和病理组织学。尽管如通过相对于血液的T细胞边集和增加的血清细胞因子含量(数据未示出)所测量,可以通过抗人类CD3抗体(OKT3)活化T细胞,但BSMUC16/CD3-001未诱导任何所述作用,表明MUC16标靶的有限可接近性(数据未示出)。为了确定BSMUC16/CD3-001是否在MUC16表达组织中诱导任何显微变化,在第0天和第3天MUC16和CD3人类化小鼠接受10mg/kg两次剂量的BSMUC16/CD3-001。在第5天,检查若干MUC16表达组织(气管、胃和卵巢),并且在BSMUC16/CD3-001施用之后未在这些组织中见到细胞浸润或坏死(数据未示出)。病理组织学检查揭露在检查时在BSMUC16/CD3-001施用之后小鼠中无发炎或到MUC16表达组织中的浸润。
这项研究以及实例5中讨论的食蟹猴研究的结果展现BSMUC16/CD3-001的安全概况。BSMUC16/CD3-001仅诱导最少血清细胞因子,并且尽管在表明在靶活性的MUC16表达中存在浆膜内层的发炎和增稠的病灶性诱发,但这些作用是在恢复期结束之前解决并且与发炎一致并增加指示修复的细胞性。所观察到的浆膜变化与任何临床观察结果、临床病理学(发炎反应除外)或底层脑实质的显微变化不相关。因此,基因人类化小鼠和食蟹猴中的研究均显示BSMUC16/CD3-001具有良好耐受性。
实例8:使用初始人类效应细胞在基于FACS的细胞毒性分析中监测PD-1表达
为了通过流式细胞测量术监测携带Muc16的靶细胞的特异性杀灭,用1μM紫细胞示踪物标记卵巢细胞系OVCA-3。在标记之后,在37℃下涂铺细胞隔夜。单独地,在补充有RPMI的培养基中以1×106个细胞/毫升涂铺人类PBMC并且在37℃下培育隔夜,以便通过耗尽粘附巨噬细胞、树突状细胞和一些单核细胞来富集淋巴细胞。次日,在37℃下将靶细胞与粘附细胞耗尽的初始PBMC(4:1效应细胞/靶细胞)和BSMUC16/CD3-001或CD3结合对照的连续稀释液共培育72小时。使用胰蛋白酶从细胞培养板移出细胞,并且通过FACS加以分析。为了进行FACS分析,用死/活远红细胞示踪物(英杰)染色细胞。为了评估杀灭特异性,在紫细胞示踪物标记的群体上闸控细胞。
通过将细胞与直接偶联到CD2、CD4、CD8和PD-1的抗体一起培育,通过报告总T细胞(CD2+)中的PD-1/CD4阳性T细胞或PD-1/CD8阳性T细胞百分比来评估PD-1表达。与对照相比,与BSMUC16/CD3-001一起培育增加PD-1+T细胞的百分比超过10倍(CD4+ T细胞)或超过3倍(CD8+ T细胞)。结果示于图3中。
本发明的范围不受本文所描述的具体实施例限制。实际上,根据前述描述,除本文所描述的修改以外,本发明的各种修改对所属领域的技术人员来说将变得显而易见。所述修改打算落入所附权利要求书的范围内。
Claims (57)
1.一种治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法,其包含向有需要的个体施用(a)治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段;和(b)治疗有效量的双特异性抗体,所述双特异性抗体包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中抗PD-1抗体是在所述双特异性抗体之前、同时或之后施用。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述抗PD-1抗体是在所述双特异性抗体之前施用。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述抗PD-1抗体是在所述双特异性抗体之前至少1周施用。
5.根据权利要求1所述的方法,其中一次或多次剂量的抗PD-1抗体与一次或多次剂量的所述双特异性抗体组合施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中抗PD-1抗体是以在0.1mg/kg与20mg/kg所述个体的体重之间的剂量施用。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗PD-1抗体的每次剂量包含10微克到8000微克之间。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗体是以在0.1mg/kg与20mg/kg所述个体的体重之间的剂量施用。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述双特异性抗体的每次剂量包含10微克到8000微克之间。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中每次剂量的所述抗PD-1抗体是在前一剂量之后0.5到12周施用。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中每次剂量的所述双特异性抗体是在所述前一剂量之后0.5到12周施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述抗体是静脉内、皮下或腹膜内施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述肿瘤包含卵巢癌。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述肿瘤包含胰腺癌。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其中所述个体对先前疗法具有抗性或反应不充分或在先前疗法之后复发。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其进一步包含向所述个体施用第三治疗剂或疗法。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述第三治疗剂或疗法选自由以下组成的组:放射、手术、化学治疗剂、癌症疫苗、PD-L1抑制剂、LAG-3抑制剂、CTLA-4抑制剂、TIM3抑制剂、BTLA抑制剂、TIGIT抑制剂、CD47抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂、血管生成素-2(Ang2)抑制剂、转型生长因子β(TGF.β.)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、卡介苗(Bacillus Calmette–Guerin vaccine)、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子、细胞毒素、白细胞介素6受体(IL-6R)抑制剂、白细胞介素4受体(IL-4R)抑制剂、IL-10抑制剂、IL-2、IL-7、IL-21、IL-15、抗体-药物偶联物、抗炎药和膳食补充剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
19.根据权利要求18所述的方法,其中HCDR1包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列;HCDR3包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列;LCDR1包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列;LCDR2包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列;并且LCDR3包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述HCVR包含所述SEQ ID NO:33的氨基酸序列,并且所述LCVR包含所述SEQ ID NO:34的氨基酸序列。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述抗PD-1抗体包含有包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3)。
23.根据权利要求22所述的方法,其中A-HCDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列;A-HCDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;A-HCDR3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;A-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;A-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且A-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述A-HCVR包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且所述A-LCVR包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含选自由SEQ ID NO:3、4、5、6和7组成的组的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
26.根据权利要求25所述的方法,其中B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3分别包含选自由SEQID NO:14-15-16、17-18-19、20-21-22、23-24-25和26-27-28组成的组的氨基酸序列;并且B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3分别包含SEQ ID NO:11-12-13的氨基酸序列。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述B-HCVR包含选自由SEQ ID NO:3、4、5、6和7组成的组的氨基酸序列,并且所述B-LCVR包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
28.根据权利要求25所述的方法,其中所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含所述SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
29.根据权利要求25所述的方法,其中所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含所述SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
30.根据权利要求25所述的方法,其中所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含所述SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
31.根据权利要求25所述的方法,其中所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含所述SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
32.根据权利要求25所述的方法,其中所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含所述SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含所述SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法,其中所述抗PD-1抗体、所述双特异性抗体或两者均包含人类IgG1或IgG4重链恒定区。
34.一种治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法,其包含向有需要的个体施用(a)治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段;和(b)治疗有效量的双特异性抗体,所述双特异性抗体包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
35.根据权利要求34所述的方法,其中:
(a)HCDR1包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列;HCDR3包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列;LCDR1包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列;LCDR2包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列;并且LCDR3包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列;
(b)A-HCDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列;A-HCDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;A-HCDR3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;A-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;A-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且A-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;并且
(c)B-HCDR1包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列;B-HCDR2包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列;B-HCDR3包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列;B-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;B-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且B-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
36.根据权利要求35所述的方法,其中:
(a)所述HCVR包含所述SEQ ID NO:33的氨基酸序列,并且所述LCVR包含所述SEQ IDNO:34的氨基酸序列;
(b)所述A-HCVR包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列并且所述A-LCVR包含所述SEQ IDNO:2的氨基酸序列;并且
(c)所述B-HCVR包含所述SEQ ID NO:3的氨基酸序列,并且所述B-LCVR包含所述SEQ IDNO:2的氨基酸序列。
37.根据权利要求36所述的方法,其中:
(a)所述抗PD-1抗体包含有包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链;
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链;并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法,其中所述肿瘤包含卵巢癌。
39.一种治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的方法,其包含向有需要的个体施用(a)治疗有效量的特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段;和(b)治疗有效量的双特异性抗体,所述双特异性抗体包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
40.根据权利要求39所述的方法,其中:
(a)HCDR1包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列;HCDR3包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列;LCDR1包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列;LCDR2包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列;并且LCDR3包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列;
(b)A-HCDR1包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列;A-HCDR2包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列;A-HCDR3包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列;A-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;A-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且A-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列;并且
(c)B-HCDR1包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列;B-HCDR2包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列;B-HCDR3包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列;B-LCDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列;B-LCDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列;并且B-LCDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。
41.根据权利要求40所述的方法,其中:
(a)所述HCVR包含所述SEQ ID NO:33的氨基酸序列,并且所述LCVR包含所述SEQ IDNO:34的氨基酸序列;
(b)所述A-HCVR包含所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列,并且所述A-LCVR包含所述SEQ IDNO:2的氨基酸序列;并且
(c)所述B-HCVR包含所述SEQ ID NO:7的氨基酸序列,并且所述B-LCVR包含所述SEQ IDNO:2的氨基酸序列。
42.根据权利要求41所述的方法,其中:
(a)所述抗PD-1抗体包含有包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链;
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链;并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链。
43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法,其中所述肿瘤包含卵巢癌。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗体的抗肿瘤活性并不显著地受浓度高达10kU/ml的循环CA-125阻碍。
45.根据权利要求1至43中任一项所述的方法,其中所述个体已经被诊断患有卵巢癌,并且所述个体具有高达10kU/ml的CA-125循环含量。
46.一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体的用途,其用于制造用以与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂。
47.一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段的用途,其用于制造用以与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂。
48.一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体的用途,其用于制造用以与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
49.一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段的用途,其用于制造用以与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
50.一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体的用途,其用于制造用以与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
51.一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段的用途,其用于制造用以与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长的药剂,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
52.一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体,其用于与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长。
53.一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段,其用于与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长。
54.一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体,其用于与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
55.一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段,其用于与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
56.一种包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体,其用于与特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
57.一种特异性结合程序性死亡1(PD-1)的抗体或其抗原结合片段,其用于与包含特异性结合MUC16的第一抗原结合臂和特异性结合CD3的第二抗原结合臂的双特异性抗体组合来治疗有需要的个体的肿瘤或抑制肿瘤生长,其中:
(a)抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含有包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3);
(b)所述双特异性抗体的所述第一抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区(A-HCVR)的三个重链CDR(A-HCDR1、A-HCDR2和A-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(A-LCVR)的三个轻链CDR(A-LCDR1、A-LCDR2和A-LCDR3);并且
(c)所述双特异性抗体的所述第二抗原结合臂包含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区(B-HCVR)的三个重链CDR(B-HCDR1、B-HCDR2和B-HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区(B-LCVR)的三个轻链CDR(B-LCDR1、B-LCDR2和B-LCDR3)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862688251P | 2018-06-21 | 2018-06-21 | |
US62/688,251 | 2018-06-21 | ||
PCT/US2019/038163 WO2019246356A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-06-20 | Methods for treating cancer with bispecific anti-cd3xmuc16 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112312970A true CN112312970A (zh) | 2021-02-02 |
Family
ID=67254001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980040564.9A Pending CN112312970A (zh) | 2018-06-21 | 2019-06-20 | 用双特异性抗CD3xMUC16抗体和抗PD-1抗体治疗癌症的方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11254752B2 (zh) |
EP (2) | EP4424712A2 (zh) |
JP (1) | JP7403480B2 (zh) |
KR (1) | KR20210023981A (zh) |
CN (1) | CN112312970A (zh) |
AU (1) | AU2019290170A1 (zh) |
BR (1) | BR112020025476A2 (zh) |
CA (1) | CA3103887A1 (zh) |
CL (1) | CL2020003256A1 (zh) |
DK (1) | DK3810281T3 (zh) |
EA (1) | EA202190088A1 (zh) |
FI (1) | FI3810281T3 (zh) |
IL (1) | IL279251A (zh) |
MA (1) | MA52962A (zh) |
MX (1) | MX2020013905A (zh) |
PH (1) | PH12020552115A1 (zh) |
PT (1) | PT3810281T (zh) |
SG (1) | SG11202012137UA (zh) |
TW (1) | TW202005985A (zh) |
WO (1) | WO2019246356A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI635098B (zh) * | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
JP6773679B2 (ja) | 2015-03-30 | 2020-10-21 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fcガンマ受容体に対する結合が低下した重鎖定常領域 |
US11590223B2 (en) | 2018-08-31 | 2023-02-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for therapeutic antibodies |
CN116963774A (zh) | 2021-01-28 | 2023-10-27 | 瑞泽恩制药公司 | 用于治疗细胞因子释放综合征的组合物和方法 |
EP4308160A2 (en) * | 2021-03-18 | 2024-01-24 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods for treating gynecologic cancer using combination therapy with anti-muc16 x cd3 multispecific antibodies and vegf inhibitors |
WO2023033022A1 (ja) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | 日本メジフィジックス株式会社 | 脱グリコシル化抗体の放射性複合体、及び、放射性医薬 |
CA3238750A1 (en) * | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Ella Ioffe | Methods for treating cancer with bispecific anti-cd3 x muc16 antibodies and anti-ctla-4 antibodies |
WO2023133280A1 (en) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating recurrent ovarian cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies |
CN118510810A (zh) | 2022-01-10 | 2024-08-16 | 南京维立志博生物科技有限公司 | 一种抗体及其用途 |
TW202400232A (zh) * | 2022-03-16 | 2024-01-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 多特異性分子與免疫檢查點抑制劑之組合 |
WO2023201226A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-10-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for universal tumor cell killing |
US20240277844A1 (en) | 2023-02-17 | 2024-08-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Induced nk cells responsive to cd3/taa bispecific antibodies |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017053856A1 (en) * | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Optimized anti-cd3 bispecific antibodies and uses thereof |
WO2017197259A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of anti-pd-1 antibodies and radiation to treat cancer |
WO2018058003A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-muc16 (mucin 16) antibodies |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
EP1210428B1 (en) | 1999-08-23 | 2015-03-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
CA2508660C (en) | 2002-12-23 | 2013-08-20 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
NZ563193A (en) | 2005-05-09 | 2010-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
ES2437327T3 (es) | 2007-06-18 | 2014-01-10 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
AU2009288730B2 (en) | 2008-08-25 | 2013-06-20 | Amplimmune, Inc. | Compositions of PD-1 antagonists and methods of use |
MX342623B (es) | 2009-06-26 | 2016-10-06 | Regeneron Pharma | Anticuerpos biespecificos facilmente aislados con formato de inmunoglobulina original. |
EP2734551B1 (en) | 2011-07-24 | 2018-01-10 | Cure Tech Ltd. | Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies |
TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
FI3394103T3 (fi) * | 2015-12-22 | 2023-08-30 | Regeneron Pharma | Anti-PD-1-vasta-aineiden ja bispesifisten anti-CD20-/anti-CD3-vasta-aineiden yhdistelmä syövän hoitoon |
WO2018099539A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Horst Lindhofer | Combination of t-cell redirecting multifunctional antibodies with immune checkpoint modulators and uses thereof |
-
2019
- 2019-06-19 TW TW108121196A patent/TW202005985A/zh unknown
- 2019-06-20 JP JP2020570938A patent/JP7403480B2/ja active Active
- 2019-06-20 MX MX2020013905A patent/MX2020013905A/es unknown
- 2019-06-20 PT PT197394729T patent/PT3810281T/pt unknown
- 2019-06-20 US US16/447,067 patent/US11254752B2/en active Active
- 2019-06-20 AU AU2019290170A patent/AU2019290170A1/en active Pending
- 2019-06-20 CA CA3103887A patent/CA3103887A1/en active Pending
- 2019-06-20 CN CN201980040564.9A patent/CN112312970A/zh active Pending
- 2019-06-20 EP EP24176671.6A patent/EP4424712A2/en active Pending
- 2019-06-20 BR BR112020025476-2A patent/BR112020025476A2/pt unknown
- 2019-06-20 FI FIEP19739472.9T patent/FI3810281T3/fi active
- 2019-06-20 MA MA052962A patent/MA52962A/fr unknown
- 2019-06-20 SG SG11202012137UA patent/SG11202012137UA/en unknown
- 2019-06-20 DK DK19739472.9T patent/DK3810281T3/da active
- 2019-06-20 WO PCT/US2019/038163 patent/WO2019246356A1/en active Application Filing
- 2019-06-20 KR KR1020217000649A patent/KR20210023981A/ko unknown
- 2019-06-20 EP EP19739472.9A patent/EP3810281B1/en active Active
- 2019-06-20 EA EA202190088A patent/EA202190088A1/ru unknown
-
2020
- 2020-12-07 IL IL279251A patent/IL279251A/en unknown
- 2020-12-10 PH PH12020552115A patent/PH12020552115A1/en unknown
- 2020-12-16 CL CL2020003256A patent/CL2020003256A1/es unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017053856A1 (en) * | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Optimized anti-cd3 bispecific antibodies and uses thereof |
WO2017197259A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of anti-pd-1 antibodies and radiation to treat cancer |
WO2018058003A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-muc16 (mucin 16) antibodies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CRAWFORD ET AL.: "A Mucin 16 bispecific T cell–engaging antibody for the treatment of ovarian cancer", SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, pages 1 - 14 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3810281B1 (en) | 2024-07-24 |
MX2020013905A (es) | 2021-03-09 |
US20190389966A1 (en) | 2019-12-26 |
TW202005985A (zh) | 2020-02-01 |
US11254752B2 (en) | 2022-02-22 |
PT3810281T (pt) | 2024-08-02 |
PH12020552115A1 (en) | 2021-08-02 |
EP3810281A1 (en) | 2021-04-28 |
MA52962A (fr) | 2021-04-28 |
EA202190088A1 (ru) | 2021-03-22 |
EP4424712A2 (en) | 2024-09-04 |
SG11202012137UA (en) | 2021-01-28 |
DK3810281T3 (da) | 2024-08-19 |
CL2020003256A1 (es) | 2021-04-30 |
JP2021528423A (ja) | 2021-10-21 |
WO2019246356A1 (en) | 2019-12-26 |
AU2019290170A1 (en) | 2021-01-07 |
CA3103887A1 (en) | 2019-12-26 |
BR112020025476A2 (pt) | 2021-03-16 |
IL279251A (en) | 2021-01-31 |
KR20210023981A (ko) | 2021-03-04 |
JP7403480B2 (ja) | 2023-12-22 |
FI3810281T3 (fi) | 2024-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7403480B2 (ja) | 二重特異性抗cd3×muc16抗体および抗pd-1抗体で癌を治療する方法 | |
KR102595561B1 (ko) | Pd-1 억제제를 투여함으로써 피부암을 치료하는 방법 | |
KR20180089444A (ko) | 암을 치료하기 위한 항-pd-1 항체와 이특이적 항-cd20/항-cd3 항체의 조합 | |
BR112021010457A2 (pt) | Anticorpos biespecíficos anti-muc16 x anti cd28 e usos dos mesmos | |
KR20190120792A (ko) | 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체 | |
TWI845626B (zh) | 增進治療癌症功效的il-4/il-13途徑抑制劑 | |
CN117603360A (zh) | 用于治疗癌症的多特异性抗体 | |
CN114025802B (zh) | 结合psma和cd3的双特异性抗原结合分子与4-1bb共刺激组合的用途 | |
US20230312718A1 (en) | Methods of Treating Recurrent Ovarian Cancer with Bispecific Anti-MUC16 x Anti-CD3 Antibodies Alone or in Combination with Anti-PD-1 Antibodies | |
EA046291B1 (ru) | Способы лечения злокачественного новообразования биспецифическими антителами против cd3xmuc16 и антителами против pd-1 | |
WO2023177772A1 (en) | Methods of treating recurrent epithelioid sarcoma with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies | |
CN118475618A (zh) | 用双特异性抗CD3xMUC16抗体和抗CTLA-4抗体治疗癌症的方法 | |
WO2024192033A1 (en) | Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating melanoma | |
CN116615238A (zh) | 用于治疗癌症和减轻细胞因子释放综合征的抗体组合 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |