CN112300031A - 一种二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，所述制备方法为：式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物和二氟溴乙酸酯类化合物于有机溶剂中，在碱性物质或碱性物质和蒸馏水的作用下，40‑80℃反应6‑12h，反应结束后，所得反应液经后处理即得所述的式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物；本发明方法直接一锅法反应实现含N‑H键的化合物的二氟甲基化反应。该方法原料廉价易得，反应条件温和，制备方法简单，反应较为绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种在碱作用下二氟溴乙酸乙酯和腙类化合物反应制备二氟甲基取代的腙类化合物的方法。
背景技术
含氟有机化合物在医药、材料和农药等领域有广泛的应用。在医药领域，在分子结构中引入氟原子或含氟基团(如CF3、OCF3、SCF3、CF2H、CFH2等)会显著改变药物分子的理化性质及其生物活性。二氟甲基(CF2H)具有较特殊的理化性质，如可增加药物分子的代谢稳定性和口服生物利用度，可作为氢键给体，以及CF2可作为醚结构中氧的生物电子等排体等，因此二氟甲基取代的生物活性分子在医药开发领域具有重要的应用前景。磺酰腙是一类容易制备、性质稳定的重要的医药合成中间体，可作为多种有机化合物的合成子。此外，磺酰腙类衍生物及其金属配合物被发现具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗菌和抗真菌等。二氟甲基取代的磺酰腙具有潜在的生物活性，并且可用于合成多种具有氟代氮杂环骨架的生物活性分子。因此，对磺酰腙类化合物进行二氟甲基化修饰具有重要的研究意义。目前合成N-二氟甲基磺酰腙主要有两种方法：方法一是利用二氟溴甲基三甲基基烷(TMSCF2Br)为二氟甲基化试剂，在碱作用下形成活性中间体二氟卡宾与磺酰腙反应合成N-二氟甲基磺酰腙(Org.Chem.Front.,2019,6,2462-2466)；方法二是利用二氟溴甲烷(HCF2Br)为二氟甲基化试剂，在碱作用下与磺酰腙进行类似的卡宾插入反应合成N-二氟甲基磺酰腙(AsianJ.Org.Chem.,2019,8,1-5)。以上两种合成方法均具有一定的局限性，方法一使用的三甲基硅基二氟溴甲烷不易制备且价格昂贵；方法二采用的二氟甲基化试剂二氟溴甲烷常温下为气体，需要特殊设备存储，操作使用不便。因此，开发一种廉价实用、操作简便且绿色高效的合成N-二氟甲基磺酰腙的方法仍然非常有必要。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供一种在碱和蒸馏水作用下由二氟溴乙酸乙酯和腙类化合物发生二氟甲基化反应，制备二氟甲基取代的腙类化合物的方法。该方法使用的原料廉价易得，反应条件温和，合成方法简便实用。
为了解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，所述制备方法为：式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物和二氟溴乙酸酯类化合物于有机溶剂中，在碱性物质的作用下或碱性物质和蒸馏水的作用下，40-80℃反应6-12h，反应结束后，所得反应液经后处理即得所述的式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物；所述的碱性物质为碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾或DBU(优选碳酸铯)；所述的式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物、二氟溴乙酸酯类化合物、碱性物质与蒸馏水的物质的量比为1：1-3：1-2：0-100；
其中，式(Ⅰ)或(Ⅱ)中，R1、R2各自独立为C1-C12直链或支链烷基、C3-C6环烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、甲磺酰基、硝基。
优选地，所述反应在氮气保护下进行，在空气氛围下反应也能发生，但产率会降低。
该反应的原理如下：二氟溴乙酸酯类化合物在碱性物质作用下发生水解反应，生成的二氟溴乙酸盐再脱去二氧化碳和溴负离子生成二氟卡宾活性中间体，然后式(Ⅱ)所示的腙类化合物在碱性条件下发生N-H键的二氟卡宾插入反应，进而形成如式(Ⅰ)所示的N-二氟甲基取代的腙类化合物。
综合考虑原料的来源与反应的收率，作为优选，所述的R1、R2各自独立选自甲基、乙基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、2-呋喃基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-氰基苯基。
更优选地，R1为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、2-呋喃基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-氰基苯基；R2为氢、甲基、乙基或苯基。
具体地，式(Ⅰ)所示化合物为下列之一：
优选地，所述的二氟溴乙酸酯类化合物为二氟溴乙酸甲酯或二氟溴乙酸乙酯，更优选二氟溴乙酸乙酯。
优选地，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基亚砜或1,4-二氧六环；进一步优选N,N-二甲基甲酰胺。
进一步，所述有机溶剂的体积以式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物的物质的量计为6～6.7mL/mmol。
作为优选，所述的式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物与二氟溴乙酸酯类化合物的物质的量比为1：3。
作为优选，所述的碱性物质与式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物的物质的量比为2：1。
反应在无水的条件下也能进行，但是产率会较低，而蒸馏水的量过大也会导致产率降低，甚至可能低于无水条件。因此，作为优选，本发明推荐所述的蒸馏水与式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物的物质的量比为0.1～20：1，特别优选10:1。
优选地，反应条件为60℃反应6h。
本发明尤其推荐如下制备方法：
其中，所述的碱性物质为碳酸铯；所述的式(Ⅱ)所示的腙类化合物、二氟溴乙酸酯类化合物、碱性物质与蒸馏水的物质的量比为1：3：2：10；所述的二氟溴乙酸酯类化合物为二氟溴乙酸乙酯；所述的碱性物质为碳酸铯；所述有机溶剂为DMF。此时反应的收率最高，并且能够适用于更多的反应底物。
进一步，所述的后处理为：将所述反应液冷却至室温，加水稀释后，用乙酸乙酯萃取多次，优选3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，将旋干的粗产品用硅基柱分离，以石油醚：乙酸乙酯＝10～20:1的混合溶液为洗脱液，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，即得所述的式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明方法以腙类化合物，二氟溴乙酸乙酯为原料，以碳酸铯为碱，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，蒸馏水为添加剂，直接一锅法反应实现含N-H键的化合物的二氟甲基化反应。该方法原料廉价易得，反应条件温和，制备方法简单，反应较为绿色环保。
具体实施方式
下面结合实施例来具体说明，但本发明并不仅限于此。
实施例1
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1442g(0.5mmol)的苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.21的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体123.3mg，产率为73％，熔点112-115℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝59.6Hz,1H),2.63(s,3H),2.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.02(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例2
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1614g(0.5mmol)的对氯苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.29的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体108.5mg，产率为58％，熔点69-72℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84-7.78(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.45-7.40(m,2H)，7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(t,J＝59.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.06(d,J＝60.2Hz,2F)).
实施例3
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1836g(0.5mmol)的对溴苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.18的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体134.5mg，产率为64％，熔点158-160℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75-7.70(m,4H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(t,J＝59.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.08(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例4
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1592g(0.5mmol)的间甲氧基苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.35的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体120.2mg，产率为65％，熔点95-99℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.44-7.30(m,5H),7.21-6.91(m,2H),3.85(s,3H),2.62(s,3H),2.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.05(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例5
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1614g(0.5mmol)的间氯苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.28的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体114.7mg，产率为61％，熔点84-87℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(t,J＝1.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.73-7.71(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.40-7.37(m,3H),7.06(t,J＝59.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.02(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例6
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1836g(0.5mmol)的邻溴苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.37的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体118.0mg，产率为57％，熔点87-90℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.33-7.30(m,4H),7.06(t,J＝59.5Hz,1H),2.62(s,3H),2.41(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)-102.77(d,J＝60.2Hz,2F)；13C(100MHz,CDCl3)δ188.2,145.4,139.9,133.1,130.8,129.7,128.9,127.5,119.9,111.9(t,J＝251.2Hz),22.2,21.7.
实施例7
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1614g(0.5mmol)的邻氯苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.35的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体100.6mg，产率为54％，熔点81-83℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.32(m,5H),7.06(t,J＝59.5Hz,1H),2.62(s,3H),2.42(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)-102.83(d,J＝60.2Hz,2F)；13C(100MHz,CDCl3)δ187.2,145.4,137.8,133.2,131.4,130.8,130.0,129.7,128.9,126.9,111.9(t,J＝251.2Hz),21.9,21.7.
实施例8
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1832g(0.5mmol)的对甲砜基苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.21的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体110.1mg，产率为53％，熔点185-190℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝2.8Hz,4H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.06(t,J＝59.5Hz,1H),3.09(s,3H),2.66(s,3H),2.49(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.92(d,J＝60.2Hz,2F)；13C(100MHz,CDCl3)δ181.9,145.6,143.1,141.3,133.1,129.7,128.9,128.6,127.6,111.9(t,J＝251.4Hz),44.4,21.8,18.2.
实施例9
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1392g(0.5mmol)的2-乙酰基呋喃对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.09的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体88.9mg，产率为54％，熔点125-127℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.15-7.6.91(m,2H),6.55(s,1H),2.55(s,3H),2.47(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.06(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例10
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1512g(0.5mmol)的对甲基苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.26的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体65.1mg，产率为74％，熔点147-150℃。反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,4H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(t,J＝59.7Hz,1H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.42(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.12(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例11
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1752g(0.5mmol)的二苯甲酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.26的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体114.0mg，产率为57％，熔点147-152℃。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.55-7.38(m,10H),6.82(t,J＝59.7Hz,1H),2.51(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.66(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例12
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1532g(0.5mmol)的对氟苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.24的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体125.7mg，产率为71％，熔点117-118℃。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.84(m,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.21-6.91(m,3H),2.61(s,3H),2.49(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.09(d,J＝60.2Hz,2F),-107.76.
实施例13
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1742g(0.5mmol)的3，4-二甲氧基苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.15的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体107.7mg，产率为54％，熔点130-134℃。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48-7.43(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),6.92-6.89(m,1H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),2.60(s,3H),2.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.18(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例14
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1667g(0.5mmol)的对硝基苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.10的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体112.4mg，产率为59％，熔点117-119℃。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.8Hz,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.08(t,J＝59.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.50(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-102.90(d,J＝60.2Hz,2F).
实施例15
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1512g(0.5mmol)的苯丙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.23的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状152.7mg，产率为87％。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.78(m,4H),7.52-7.36(m,5H),7.06(t,J＝59.8Hz,1H),3.17-3.04(m,2H),2.48(s,3H),1.18(t,J＝7.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.99(d,J＝59.9Hz,2F).
实施例16
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1472g(0.5mmol)的2-乙酰基噻吩对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.23的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体137.7mg，产率为80％，熔点99-101℃。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.62-7.61(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.16-6.86(m,2H),2.63(s,3H),2.50(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.34(d,J＝60.0Hz,2F).
实施例17
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1447g(0.5mmol)的2-乙酰基吡啶对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.16的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到无色油状169mg，产率为43％。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝4.7Hz,1H)，8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.73(m,3H),7.43-7.37(m,3H),7.08(t,J＝59.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.49(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.93(s,2F).
实施例18
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1447g(0.5mmol)的环己酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.19的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状87mg，产率为55％。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(t,J＝59.9Hz,1H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.48-2.44(m,2H),2.45(s,3H),1.83-1.67(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.08(s,2F).
实施例19
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1906g(0.5mmol)的对溴苯丙酮对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.27的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到无色油状126.7mg，产率为59％。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.3Hz,2H)，7.66(d,J＝8.6Hz,2H)，7.58(d,J＝8.6Hz,2H)，7.37(d,J＝8.2Hz,2H)，7.04(t,J＝59.7Hz,1H),3.10(q,J＝7.7Hz,2H),2.49(s,3H),1.15(t,J＝7.7Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.05(s,2F).
实施例20
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.1497g(0.5mmol)的对氰基苯甲醛对甲苯磺酰腙、0.3258g(1.0mmol)的碳酸铯、192μL(1.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯和90μL(5.0mmol)的蒸馏水，最后加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.39的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到无色油状103mg，产率为59％。反应过程如下式所示：
对本实施例得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.98-7.88(m,3H),7.81-7.73(m,3H),7.56(t,J＝5.2Hz,1H),7.40(d,J＝5.4Hz,2H),7.19(s,1H),2.48(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-100.89(s,2F)；13C(100MHz,CDCl3):154.4,145.9,136.0,135.4,134.4,133.5,132.2,131.2,130.0,128.5,117.9,114.2,113.4,111.4,29.7,21.7.
实施例21(放大制备)
在50ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.87g(3.0mmol)的苯乙酮对甲苯磺酰腙、1.96g(6.0mmol)的碳酸铯、1.2mL(9.0mmol)的二氟溴乙酸乙酯和540μL(30.0mmol)的蒸馏水，最后加入20mL的N,N-二甲基甲酰胺。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中60℃反应6小时。将反应液冷却至室温，将反应液转移至250mL烧杯中，加入120mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.21的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体产品0.80g，产率为78％，熔点112-115℃。
实施例22
在25ml的装有磁搅拌的干燥圆底烧瓶中，加入0.0721g(0.25mmol)的苯乙酮对甲苯磺酰腙、0.1629g(0.5mmol)的碳酸铯、64μL(0.5mmol)的二氟溴乙酸乙酯，最后加入3mL的乙腈。将圆底烧瓶装配上连接有氮气球的三通管，使反应在氮气氛围下进行。再将圆底烧瓶置于集热式恒温加热磁力搅拌器中80℃反应6小时。将反应液冷却至室温，加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后将溶剂旋干。将旋干的粗产品用硅基柱分离(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，TLC薄层色谱检测，收集Rf值为0.21的含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体43.6mg，产率为52％，熔点112-115℃。
实施例23
其他操作同实施例22，区别在于乙腈换成DMF，最终得到白色固体84.6mg，产率58％，熔点111-112℃。
实施例24
其他操作同实施例22，区别在于乙腈换成1，4-二氧六环，最终得到白色固体36.4mg，产率43％，熔点为112-113℃。
实施例25
其他操作同实施例22，区别在于乙腈换成THF，最终得到白色固体33.8mg，产率40％，熔点为112-114℃。
实施例26
其他操作同实施例22，区别在于乙腈换成DMF，碳酸铯(0.1629g,0.5mmol)换成碳酸钾(0.0691g,0.5mmol)，最终得到白色固体44.1mg，产率52％，熔点为112-114℃。
实施例27
其他操作同实施例22，区别在于碳酸钾(0.0691g,0.5mmol)换成DBU(0.0761g,0.5mmol)，最终得到白色固体44.9mg，产率53％，熔点为112-114℃。
实施例28
其他操作同实施例23，区别在于二氟溴乙酸乙酯加入的量为32μL(0.25mmol)，即苯乙酮对甲苯磺酰腙：二氟溴乙酸乙酯＝1：1，最终得到白色固体38.3mg，产率45％，熔点为113-114℃。
实施例29
其他操作同实施例23，区别在于二氟溴乙酸乙酯加入的量为48μL(0.375mmol)，即苯乙酮对甲苯磺酰腙：二氟溴乙酸乙酯＝1：1.5，最终得到白色固体42.2mg，产率50％，熔点为112-115℃。
实施例30
其他操作同实施例23，区别在于反应温度为60℃，最终得到白色固体58.4mg，产率69％，熔点为112-114℃。
实施例31
其他操作同实施例30，区别在于反应时间为12h，最终得到白色固体58.2mg，产率69％，熔点为112-114℃。
实施例32
其他操作同实施例30，区别在于加入45.05μL(2.5mmol)的H2O，即苯乙酮对甲苯磺酰腙：H2O＝1:10,最终得到白色固体59.3mg，产率70％，熔点为112-115℃。
实施例33
其他操作同实施例30，区别在于加入450.5μL(25mmol)的H2O，即苯乙酮对甲苯磺酰腙：H2O＝1:100,最终得到白色固体27.9mg，产率33％，熔点为112-113℃。
实施例34
其他操作同实施例32，区别在于反应温度为40℃，最终得到白色固体49.6mg，产率59％，熔点为114-115℃。
实施例35
其他操作同实施例32，区别在于加入0.0815g(0.25mmol)的碳酸铯，即苯乙酮对甲苯磺酰腙：碳酸铯＝1：1，最终得到白色固体37.9mg，产率45％，熔点为114-115℃。
实施例36
其他操作同实施例32，区别在于反应不通氮气，最终得到白色固体50.9mg，产率60％，熔点为112-115℃。
Claims (10)
1.一种如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物和二氟溴乙酸酯类化合物于有机溶剂中，在碱性物质的作用下或碱性物质和蒸馏水的作用下，40-80℃反应6-12h，反应结束后，所得反应液经后处理即得所述的式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物；所述的碱性物质为碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾或DBU；所述的式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物、二氟溴乙酸酯类化合物、碱性物质与蒸馏水物质的量比为1：1-3：1-2：0-100；
式(Ⅰ)或(Ⅱ)中，R1、R2各自独立为C1-C12直链或支链烷基、C3-C6环烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、甲磺酰基、硝基。
2.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：所述的R1、R2各自独立选自甲基、乙基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、2-呋喃基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-氰基苯基。
3.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：R1为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、2-呋喃基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-氰基苯基；R2为氢、甲基、乙基或苯基。
4.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：所述的二氟溴乙酸酯类化合物为二氟溴乙酸甲酯或二氟溴乙酸乙酯。
5.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基亚砜或1,4-二氧六环。
6.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂的体积以式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物的物质的量计为6～6.7mL/mmol。
7.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱性物质为碳酸铯。
8.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：所述的蒸馏水与式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物的物质的量比为0.1～20：1。
9.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：所述的式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物与二氟溴乙酸酯类化合物的物质的量比为1：3。
10.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于所述的后处理为：将所述反应液冷却至室温，加水稀释后，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，将旋干的粗产品用硅基柱分离，以石油醚：乙酸乙酯＝10～20:1的混合溶液为洗脱液，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，即得所述的式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物。
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