CN112292388A - 用于合成elamipretide的结晶二肽 - Google Patents
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Abstract
公开了L‑Lys(Boc)‑Phe‑NH2和Boc‑D‑Arg‑DMT的晶形。
Description
相关申请
本申请要求于2018年4月2日提交的美国临时专利申请号62/651,430的优先权权益。
发明背景
elamipretide (MTP-131)是一种线粒体靶向肽化合物，具有用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的治疗潜力。elamipretide含有四个氨基酸残基，并已经根据典型的线性和会聚溶液相肽合成方法合成。迄今为止已经使用的生成elamipretide的合成路线需要制备各种受不同保护的肽，使得选择性地去除某些保护基团，以使脱保护的化合物经受肽偶联，而其它保护基团保留下来以防止不需要的副反应。即使使用保护基团，这样的偶联反应和相关步骤也会产生杂质。因此，需要开发新的方法来纯化elamipretide，所述方法允许在偶联反应后纯化。所需反应产物的结晶是实现必要纯化的一种方法。
发明概述
公开了作为elamipretide的合成中的中间体的L-Lys(Boc)-Phe-NH2和Boc-D-Arg-DMT的晶形，其中DMT是二甲基酪氨酸的缩写。
附图简述
图1是结晶L-Lys(Boc)-Phe-NH2的XRPD图。
图2是结晶Boc-D-Arg-DMT的XRPD图。
发明详述
elamipretide已经显示出在与线粒体功能障碍相关的疾病中具有各种治疗效果。由于依赖色谱分离来富集所需中间体的水平，先前的elamipretide合成路线在放大方面面临挑战。本文公开了可以在elamipretide的合成中用作纯化的中间体的L-Lys(Boc)-Phe-NH2和Boc-D-Arg-DMT的晶形。
本发明的一个方面涉及化合物(I)的晶形：
该化合物也称为L-Lys(Boc)-Phe-NH2。
化合物(I)的晶形可以用于合成elamipretide。
在某些实施方案中，所述晶形的多晶型物由粉末X射线衍射(XRD)表征。θ表示以度为单位测量的衍射角。在某些实施方案中，XRD中使用的衍射仪测量作为衍射角θ的两倍的衍射角。因此，在某些实施方案中，本文所述的衍射图是指针对角度2θ测量的X射线强度。
在某些实施方案中，化合物(I)的晶形不是溶剂化的(例如，晶格不包含溶剂的分子)。在某些替代实施方案中，化合物(I)的晶形是溶剂化的。在一些情况下，溶剂是水。
在一方面，本发明的特征在于化合物(I)的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)图中具有如图1中所示的特征峰。
在另一方面，本发明的特征在于化合物(I)的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)图中在如表1中所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在另一方面，本发明的特征在于化合物(I)的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)图中在如下2θ值(°2θ)处具有特征峰：4.7、6.2、12.4、15.8、16.5、18.0、18.2、18.8和19.8。
在另一方面，本发明的特征在于化合物(I)的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)图中在如下2θ值(°2θ)处具有特征峰：4.7、6.2、11.3、12.4、13.3、15.0、15.8、16.5、17.0、17.7、18.0、18.2、18.8、19.8、22.0和22.8。
表1以及图1中的每个峰的相对强度以及2θ值在某些条件下可以改变或移动，尽管晶形是相同的。本领域普通技术人员通过比较其XRPD数据，应当能够容易地确定给定的晶形是否与表1以及图1中所述的晶形相同。
本发明的一个方面涉及化合物(II)的晶形，
该化合物也称为Boc-D-Arg-DMT，并且也可以画成两性离子形式。
化合物(II)的晶形可以用于合成elamipretide。
在某些实施方案中，所述晶形的多晶型物由粉末X射线衍射(XRD)表征。θ表示以度为单位测量的衍射角。在某些实施方案中，XRD中使用的衍射仪测量作为衍射角θ的两倍的衍射角。因此，在某些实施方案中，本文所述的衍射图是指针对角度2θ测量的X射线强度。
在某些实施方案中，化合物(II)的晶形不是溶剂化的(例如，晶格不包含溶剂的分子)。在某些替代实施方案中，化合物(II)的晶形是溶剂化的。在一些情况下，溶剂是水。
在一方面，本发明的特征在于化合物(II)的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)图中具有如图2中所示的特征峰。
在另一方面，本发明的特征在于化合物(II)的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)图中在如表2中所示的2θ值(°2θ)处具有特征峰。
在另一方面，本发明的特征在于化合物(II)的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)图中在如下2θ值(°2θ)处具有特征峰：9.3、12.1、16.6、17.6、18.0、18.8和19.4。
在另一方面，本发明的特征在于化合物(II)的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)图中在如下2θ值(°2θ)处具有特征峰：9.3、12.1、13.7、16.3、16.6、17.6、18.0、18.8、19.4、21.3、23.0、24.2和25.1。
表2以及图2中的每个峰的相对强度以及2θ值在某些条件下可以改变或移动，尽管晶形是相同的。本领域普通技术人员通过比较其XRPD数据，应当能够容易地确定给定的晶形是否与表1以及图1中所述的晶形相同。
实施例
材料和方法
实施例1. L-Lys(Boc)-Phe-NH2 (化合物I)
●示例性合成路线
化合物3的合成
化合物I的合成
●化合物I产物浆料的显微镜检查：
●化合物I的初步单溶剂溶解度：
●化合物I的初步沉淀研究(MeOH/水)：
●化合物I的过程中沉淀结果(MeOH/水)：
实施例2. Boc-D-Arg-DMT-OH
●生产化合物8的制造方法
●生产化合物II的HCl盐的制备方法
●化合物II的两性离子形式的制备
1. 将粗HCl盐悬浮于CH3OH/H2O (1/1，v/v)中。
2. 将悬浮液加热至45-50℃。
3. 在形成澄清溶液后，加入Na2CO3水溶液(1.2当量)。在加入期间，固体开始沉淀。
4. 将悬浮液在45℃下搅拌1小时，然后冷却至15℃并再搅拌一小时。
5. 通过过滤分离固体并干燥，以提供化合物II，通过HPLC测得具有高纯度(99.4面积%)。对于该示范运行，校正残余溶剂、水含量和点燃时的残余物，计算的w/w测定为98.7%。
两性离子化合物的形成导致稳定、易于处理和高度结晶的高纯度材料。
实施例3. 结晶L-Lys(Boc)-Phe-NH2——XRPD峰列表
实施例4. 结晶Boc-D-Arg-DMT——XRPD峰列表
参考引用
在以上描述中提及的所有美国专利和美国公开专利申请及PCT公开专利申请通过引用以其整体并入本文。
等同物
为了理解清楚的目的，目前已通过说明和实例已经详细地充分描述了本发明，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，在不影响本发明或其任何具体实施方案的范围的情况下，通过在条件、制剂和其它参数的范围内修改或改变本发明，可以完成同样的发明，并且这样的修改或改变旨在包括在所附权利要求的范围内。
Claims (8)
1.化合物(I)的晶形，
其中所述晶形在其XRPD图中在如表1中所述的2θ值处具有特征峰。
2.化合物(I)的晶形，
其中所述晶形在其XRPD图中在如图1中所述的2θ值处具有特征峰。
3.化合物(I)的晶形，
其中所述晶形在其XRPD图中在如下2θ值(°2θ)处具有特征峰：4.7、6.2、12.4、15.8、16.5、18.0、18.2、18.8和19.8。
4.权利要求3所述的晶形，其中所述晶形在其XRPD图中在如下2θ值(°2θ)处具有特征峰：4.7、6.2、11.3、12.4、13.3、15.0、15.8、16.5、17.0、17.7、18.0、18.2、18.8、19.8、22.0和22.8。
5.化合物(II)的晶形，
其中所述晶形在其XRPD图中在如表2中所述的2θ值处具有特征峰。
6.化合物(II)的晶形，
其中所述晶形在其XRPD图中在如图2中所述的2θ值处具有特征峰。
7.化合物(II)的晶形，
其中所述晶形在其XRPD图中在如下2θ值(°2θ)处具有特征峰：9.3、12.1、16.6、17.6、18.0、18.8和19.4。
8.权利要求7所述的晶形，其中所述晶形在其XRPD图中在如下2θ值(°2θ)处具有特征峰：9.3、12.1、13.7、16.3、16.6、17.6、18.0、18.8、19.4、21.3、23.0、24.2和25.1。
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