CN112236418A - 三唑烷二酮化合物的制造方法 - Google Patents
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Classifications
-
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Landscapes
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Abstract
本发明提供以高纯度、高产率而工业化制造三唑烷二酮化合物的方法。实施制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使三唑烷二酮化合物析出的析出工序,此时，使溶液的pH为3.0～8.5,使溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂。式(1)中，R1为具有取代或未取代的氨基的有机基团。
Description
技术领域
本发明涉及三唑烷二酮化合物的制造方法。
背景技术
近年来，综合性地分析代谢产物的代谢组学分析受到关注。所谓代谢组学分析，是指通过质谱、核磁共振法等来分析试样、并对得到的数据进行分析的方法，对医药品、食品领域中的开发等有用。然而，关于质谱法，有时目标化合物的检测灵敏度低，作为其对策，实施了将目标化合物衍生化来提高灵敏度的方法。
作为基于质谱法的检测灵敏度低的目标化合物，例如，可举出25-羟基维生素D3(25hydroxyvitamin D3)。25-羟基维生素D3是生命活动所必需的维生素D的代谢产物之一，若缺乏维生素D，则会发生软骨病、骨质疏松症等。因此，认为追踪维生素D及其代谢产物对于疾病的发现、预防非常有用。
然而，在生物体内准确地追踪维生素D等类固醇化合物的技术尚未确立，目前，利用试剂将其衍生化来提高灵敏度并实施分析。具体而言，使用库克森型试剂作为衍生化试剂，将维生素D衍生化，通过质谱进行检测(参见非专利文献1)。
其中，库克森试剂中，下述结构式(9)表示的4-(二甲基氨基苯基)-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮(以下，简称为DAPTAD)的反应性高，与共轭二烯快速地进行狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，因此是能够有益地用于血液中的维生素D的衍生化等的化合物。
此外，非专利文献2中，作为DAPTAD的制造方法，公开了下述合成路径。即，使用叠氮磷酸二苯酯，将羧酸(3)转化为酰基叠氮(4)，然后进行柯提斯重排，由此得到异氰酸酯(5)，通过使得到的异氰酸酯(5)与肼衍生物(6)反应，从而得到氨基脲(7)，在碱性条件下将得到的氨基脲(7)环化，由此生成三唑烷二酮化合物(8)。然后，通过将三唑烷二酮化合物(8)供于氧化反应，从而得到DAPTAD(9)。
[化学式1]
就以DAPTAD为代表的具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮结构的化合物而言，与二烯化合物显示非常高的反应性，但另一方面，其是非常不稳定的化合物。即，化合物自身的反应性极高，在许多有机溶剂中容易发生分解反应。因此，必须在遮光下、于-20℃以下的低温保存，处于处理困难的状况。例如，非专利文献1中，也是利用氧化剂将作为DAPTAD前体的三唑烷二酮化合物氧化而生成DAPTAD后，直接与维生素D3反应而用于代谢组学分析。
因此，以DAPTAD为代表的具有1,2,4-三唑啉-3,5-二酮结构的化合物不以三唑啉二酮化合物的形式操作，而是以作为其前体的三唑烷二酮化合物的形式操作，当利用时，实施三唑啉二酮化合物的氧化反应的方式被认为是有前景的。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：S.Mallakpour等人，Journal of Applied Polymer Science，103(2)(2007)947-954
非专利文献2：S.Ogawa等人，Rapid Commun.Mass Spectrom，27(2013)2453-2460
发明内容
发明要解决的课题
作为三唑烷二酮化合物(其为三唑啉二酮化合物的前体)的制造方法，公开了下述方法：在加入了金属钠的乙醇中，在碱性条件下使氨基脲环化，然后，用乙酸使其呈中性(pH6)，由此以晶体形式取出，然后进行重结晶来进行分离(参见非专利文献1)。然而，该方法使用了金属钠，因此难以称为工业化制法。另外，非专利文献1中，关于粗晶体的纯度、重结晶后的产率、经分离的晶体的纯度，也没有记载。
另外，非专利文献2记载了下述内容：通过对氨基脲的碱性水溶液进行加热来实施环化反应，用乙酸进行中和，在减压下使水蒸发后，使用Wakogel(注册商标)100C18，实施基于柱色谱的纯化，得到三唑烷二酮化合物。然而，本方法必须利用柱进行纯化，因此是难以在工业上利用的状况。
如上所述，DAPTAD等库克森型试剂被用于血液中的维生素D的检测等代谢组学分析，在作为微量成分的维生素D3等的质谱分析中，为了实现高精度的测定，对于作为衍生化试剂的库克森型试剂、以及作为其前体的三唑烷二酮化合物，也需要为高纯度。
本发明是鉴于上述的必要性而做出的，提供以高纯度、高产率、工业化制造三唑烷二酮化合物的方法。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本申请的发明人进行了深入研究。然后，获得了下述见解：在利用上述的合成路径合成氨基脲化合物的情况下，氨基脲化合物中含有叠氮化反应时的副产物、来自叠氮化剂的杂质，这些化合物在酸性至弱碱性条件下为水溶性。另外，获得了下述见解：氨基脲化合物在碱的存在下通过环化反应而生成三唑烷二酮化合物，但三唑烷二酮化合物的溶解度根据水溶液的pH而显著不同。
基于这些见解，针对制造三唑烷二酮化合物后的包含三唑烷二酮化合物的水溶液的pH进行了研究，结果发现，若调节为酸性至弱碱性的条件，则通过等电点沉淀法可得到高纯度的三唑烷二酮化合物，从而完成了本发明。
即，本发明为三唑烷二酮化合物的制造方法，其包括：制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使上述三唑烷二酮化合物析出的析出工序，上述溶液的pH为3.0～8.5，上述溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂。
[化学式2]
(式中，R1为具有取代或未取代的氨基的有机基团。)
上述式(1)中的R1可以为碳原子数1～6的取代或未取代的氨基烷基、或者取代或未取代的氨基苯基或氨基烷基苯基。
可以包括：使下述式(2)表示的氨基脲化合物与碱反应而得到上述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的环化工序。
[化学式3]
(式中，R1与上述式(1)同样，R2为可以包含氧原子的碳原子数1～20的烷基、芳烷基或取代苯基。)
发明的效果
根据本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法，能够以高纯度、高产率、工业化地得到三唑烷二酮化合物的晶体。
具体实施方式
＜三唑烷二酮化合物的制造方法＞
本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法包括：制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使三唑烷二酮化合物析出的析出工序。此时，使制备的溶液的pH为3.0～8.5，使溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂。
[化学式4]
(式中，R1为具有取代或未取代的氨基的有机基团。)
此外，本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法可以包括：使下述式(2)表示的氨基脲化合物与碱反应而得到上述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的环化工序。包括环化工序的情况下，在环化工序之后实施上述的析出工序。
[化学式5]
(式中，R1与上述式(1)同样，R2为可以包含氧原子或氮原子的碳原子数1～20的烷基、芳烷基或取代苯基。)
在上述的pH范围内，三唑烷二酮化合物在水等中的溶解性低。因此，例如，通过将水溶液的pH调节至上述的范围内，三唑烷二酮化合物析出。另一方面，在上述的pH范围内，可能作为杂质被包含的氨基脲化合物在水等中的溶解性高。因此，在本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法中，通过使析出工序中制备的溶液的pH在3.0～8.5的范围内，能够得到高纯度的三唑烷二酮化合物。
考虑到保存时，三唑烷二酮化合物的化学纯度高是优选的。优选的化学纯度为90％以上，更优选为95％以上，进一步优选为99.5％以上。化学纯度最优选为100％，但由本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法得到的三唑烷二酮化合物也可以包含作为原料的上述式(2)表示的氨基脲化合物、其水解物。
[三唑烷二酮化合物]
本发明的制造方法中使用的三唑烷二酮化合物具有上述式(1)表示的结构。
其中，上述式(1)中的R1优选为碳原子数1～6的取代或未取代的氨基烷基、或者取代或未取代的氨基苯基或氨基烷基苯基。
这些之中，可优选使用以选自由3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基苯基、或4-二甲基氨基甲基苯基组成的组中的基团作为R1的化合物，从原料的获得容易度、稳定性的观点考虑，可最优选使用R1为4-二甲基氨基苯基或4-二甲基氨基甲基苯基的化合物。
[环化工序]
在本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法包括环化工序的情况下，使上述式(2)表示的氨基脲化合物与碱反应，从而得到上述式(1)表示的三唑烷二酮化合物。具体而言，使上述式(2)表示的氨基脲化合物与碱在溶剂中接触。
(氨基脲化合物)
如上所述，上述式(2)中的R2为可以包含氧原子或氮原子的碳原子数1～20的、烷基、芳烷基、或取代苯基，其中，从获得容易性、价格等观点考虑，优选为碳原子数1～4的烷基。
(碱)
作为环化工序中可使用的碱，没有特别限定。例如，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱、氨、三乙胺、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二氮杂二环辛烷(DABCO)、吡啶、哌嗪等有机碱。从制造成本的观点考虑，优选使用氢氧化钠、碳酸钾等无机碱，最优选使用碳酸钾。
环化工序中使用的碱的量也没有特别限定，考虑到反应速度和作为产物的三唑烷二酮化合物的稳定性时，优选为使溶剂的pH成为9～14的范围的量，进一步优选为使溶剂的pH成为10～14的范围的量，最优选为使溶剂的pH成为13～14的范围的量。
(溶剂)
作为使用的溶剂，只要是使作为产物的三唑烷二酮化合物及碱溶解的物质即可，没有特别限定，作为原料的氨基脲化合物不一定必须溶解。例如，可举出水、甲醇、乙醇等质子性极性溶剂、乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等具有杂原子的溶剂等。上述的溶剂可以单独使用，也可以混合多种而使用。为了制造高纯度的三唑烷二酮化合物，优选使用质子性极性溶剂，从成本的观点考虑，最优选使用水。
(氨基脲化合物与碱与溶剂的混合方法)
将氨基脲化合物与碱与溶剂混合的方法没有特别限定，例如，可以在具备搅拌装置的反应容器内实施。另外，在反应容器内添加各成分的顺序也没有特别限定。例如，可以在使氨基脲化合物溶解或悬浮于溶剂中之后，添加碱来进行反应。或者，也可以在使碱溶解于溶剂中之后，添加氨基脲化合物。就氨基脲化合物及碱而言，可以各自单独添加，也可以在预先溶解于溶剂中之后进行添加。
(反应条件)
将氨基脲化合物与碱混合时的温度、即反应温度(反应体系内的温度)没有特别限定。例如，可以在60～100℃的范围内。本反应中，为了在抑制杂质的同时以短时间完成反应，优选使反应温度在70～100℃的范围内，更优选在80～100℃的范围内。
反应时间也没有特别限定，通常在0.5～5小时的范围内时即可，优选为0.5～3小时，进一步优选为0.5～2小时。其中，反应时间是指氨基脲化合物和碱的全部量混合的时间。另外，本发明中，也可以在确认作为原料的氨基脲化合物的反应比例的同时，确定反应时间。
反应压力也没有特别限定，可以为大气压下、减压下、加压下中的任意。另外，反应时的气氛也没有特别限定，例如，可以在空气气氛下、非活性气体气氛下等进行实施。从制造成本的观点考虑，优选在空气气氛下进行实施。
(杂质除去)
可以在利用环化工序制造三唑烷二酮化合物后，在实施析出工序之前来去除杂质。环化工序结束后，杂质以固体形式析出的情况下，可以通过过滤而去除。另外，即使杂质未以固体形式析出，也可以通过与有机溶剂接触来去除杂质。通过将三唑烷二酮化合物中包含的杂质去除，可以提高由本发明的制造方法而最终得到的三唑烷二酮化合物的纯度。
除去杂质时，若考虑到除去效率，优选使用不与水混溶的有机溶剂。作为合适的有机溶剂，例如，可举出二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂、乙醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂等。在这些有机溶剂中，使用比重比水重的有机溶剂时，能够从反应容器的下部将含有杂质的有机溶剂取出，因此从操作性的观点考虑是有用的。作为该有机溶剂，可举出二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂。
[析出工序]
析出工序中，制备包含上述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液，并使三唑烷二酮化合物析出。此时，使溶液的pH为3.0～8.5，使溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂。
(溶液的pH)
制备的溶液的pH在3.0～8.5的范围内即可，例如，可以在4.5～8.5的范围、5.0～8.0的范围、或5.5～7.5的范围内。或者，也可以在3.0～6.5的范围、3.5～6.0的范围、或4.0～5.5的范围内。
(溶液的量)
制备的溶液的量过少时，三唑烷二酮化合物未充分地溶解，有纯化效果降低的倾向，过多时，产量降低。以相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的范围包含溶剂，优选以3～10容量份的范围包含溶剂，特别优选以3～8容量份的范围包含溶剂。
(pH的调节方法)
包含三唑烷二酮化合物的溶液的pH的调节方法没有特别限定，例如，可举出：使三唑烷二酮化合物溶解于水等中，然后添加酸来调节pH的方法；使三唑烷二酮化合物溶解于碱性水溶液中，然后添加酸来调节pH的方法。
另外，通过向由上述的环化工序得到的反应溶液中直接添加酸，也能够使包含三唑烷二酮化合物的溶液的pH在3.0～6.5的范围内。该情况下，有时溶液量根据反应条件而变多，在该情况下，可以在添加酸而调节pH后将溶剂蒸馏除去，并将溶液的量调节至上述的范围内。或者，也可以在反应结束后将溶剂蒸馏除去直至成为规定的比例，然后，添加酸来调节pH。
(酸)
为了调节pH而使用的酸没有特别限定，例如，可以使用甲酸、乙酸、丙酸、草酸等有机酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸。另外，这些酸也可以以水溶液的形式使用。作为优选的酸，可举出盐酸、硫酸等无机酸。其中，从价格、纯化的容易度方面考虑，最优选使用盐酸。需要说明的是，作为酸的使用量，添加至包含三唑烷二酮化合物的溶液成为所期望的pH即可。
另外，若溶液的pH与析出工序所需要的pH相比为高酸性侧，则可以添加碱来调节至上述的pH范围内。使用的碱没有特别限制，例如，可优选使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱。其中，从pH调节变得容易的观点考虑，可优选使用碳酸钾。
(析出条件)
析出工序中的溶液的温度没有特别限定，考虑制造条件而适当设定即可。从三唑烷二酮化合物的稳定性的观点考虑，优选在0～40℃的范围内，进一步优选在10～30℃的范围内，最优选在15～25℃的范围内。
关于析出工序中的时间，也没有特别限定，考虑制造条件等而适当设定即可，通常为30分钟～1小时左右即可。
析出工序中的气氛没有特别限定，例如，可以为空气气氛下、非活性气体气氛下、干燥空气气氛下的任意气氛下。另外，也可以在大气压下、减压下、加压下的任意压力下实施。
[三唑烷二酮化合物的分离]
根据本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法，三唑烷二酮化合物在溶液中以固体形式析出。因此，能够利用已知的分离方法将三唑烷二酮化合物分离。具体而言，能够利用减压过滤、加压过滤、或离心分离等方法，将包含三唑烷二酮化合物的悬浮液固液分离，从而将三唑烷二酮化合物的固体分离。
通过在常压下、减压下或氮气、氩气等非活性气体的通气下，使固液分离后的固体干燥，从而能够除去溶剂。干燥温度优选在室温～100℃的范围内。就干燥时间而言，在确认溶剂等的残留量的同时进行适当设定即可，通常在1～24小时的范围内。
[三唑烷二酮化合物的纯化]
由本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法得到的三唑烷二酮化合物可以利用已知的方法纯化。例如，优选利用质子性或非质子性极性溶剂(例如，甲醇、乙醇、乙腈、丙酮等)进行重结晶。重结晶中使用的质子性或非质子性极性溶剂可以包含水。
将由本发明的三唑烷二酮化合物的制造方法得到的三唑烷二酮化合物溶解于重结晶溶剂时的温度没有特别限定，优选在20～100℃的范围内进行，进一步优选在40～80℃的范围内进行。
就重结晶溶剂的使用量而言，相对于要溶解的对象物、即包含三唑烷二酮化合物的对象物1g，优选为5～50mL，进一步优选为5～20mL。另外，使晶体析出时的温度优选在0～20℃的范围内，进一步优选在0～5℃的范围内。可利用已知的方法将得到的晶体干燥。
实施例
以下，利用实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不受这些实施例限定。
＜化学纯度测定(HPLC纯度)＞
本发明中的三唑烷二酮化合物的纯度测定使用HPLC，按以下的条件进行。HPLC纯度作为HPLC测定中的三唑烷二酮化合物的面积％算出。
(测定条件)
装置：高效液相色谱仪(Waters公司制2695)
检测器：紫外可见分光检测器(Waters公司制2489)
检测波长：210nm
色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6mm×250mm，粒径：5μm)(GL SCIENCES公司制)
流动相A：乙腈/缓冲液＝5/95
流动相B：乙腈/缓冲液＝30/70
缓冲液：将磷酸二氢铵69.0g和作为离子对试剂的1-戊烷磺酸钠52.3g溶解于水3000mL中，加入盐酸将pH调节为2.0
流动相的送液：以流动相A(0～10分钟)→流动相B(20～40分钟)的方式进行改变来控制浓度梯度。
柱温：40℃附近的恒定温度
进样量：10μL
试样浓度：0.75g/mL
需要说明的是，根据基于上述测定条件的HPLC分析，三唑烷二酮化合物的峰在保留时间9分钟附近出现。另外，杂质峰在保留时间17～20分钟处出现。
＜实施例1＞
[1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲的合成]
在2L的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管、气体导入管。向烧瓶中加入4-二甲基氨基苯甲酸100.00g(0.61mol)、脱水甲苯1000mL，在氮气流下进行搅拌，结果成为白色浆料。
向白色浆料中添加三乙胺73.51g(0.73mol)、叠氮磷酸二苯酯199.92g(0.73mol)，结果体系内温度上升至33℃，成为浅黄色透明溶液。将烧瓶放在油浴(100℃)中加热，于体系内温度90～100℃实施1小时反应。自体系内温度70℃附近起，观察到氮气的产生，成为深橙色溶液。
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，在体系内温度达到40℃附近后，添加肼基甲酸乙酯75.63g(0.73mol)，结果体系内温度上升至53℃，成为两层的橙色溶液。实施1小时反应后，将反应混合物转移至5L的锥形瓶中，加入蒸馏水2000mL，使用机械搅拌器进行3小时搅拌。
用桐山漏斗(No.5B)将反应混合物过滤，用蒸馏水400mL、甲苯400mL进行洗涤，得到米黄色的固体。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲的米黄色固体。产量为141.96g，产率为88.1％，HPLC纯度为88.4％。
[4-(4’-二甲基氨基苯基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的合成]
在300mL的玻璃制四颈瓶中安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管。向烧瓶中加入上述中得到的1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基苯基)氨基脲10.00g(37.6mmol)、碳酸钾(无水)10.00g(72.4mmol)、蒸馏水200mL，进行搅拌。此时，氨基脲未溶解，而是悬浮的。将烧瓶放在油浴(110℃)中加热，于体系内温度95℃实施2小时反应。此时，反应混合物成为黄色悬浮液。
(pH调节)
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，用滤纸(No.2)进行过滤，将不溶成分除去。接着，用蒸发器将水蒸馏除去，浓缩至50g左右(50mL)。将浓缩液转移至锥形烧杯中，使用滴定管加入浓盐酸，由此进行pH调节。滴加了11.7mL时(pH＝4.79)，结束pH调节。此时，相对于1质量份(理论产量)的三唑烷化合物而言的溶剂量为6.5容量份。
用桐山漏斗(No.5B)将得到的浆料过滤，用50mL蒸馏水进行洗涤。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到4-(4’-二甲基氨基苯基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的白色固体。产量为6.77g，产率为81.9％，HPLC纯度为98.5％。
＜实施例2＞
[1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲的合成]
在2L的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管、气体导入管。向烧瓶中加入3-二甲基氨基丙酸盐酸盐92.99g(0.61mol)、脱水甲苯1000mL，在氮气流下进行搅拌，结果成为白色浆料。
向白色浆料中添加三乙胺147.02g(1.46mol)、叠氮磷酸二苯酯199.92g(0.73mol)，结果体系内温度上升至40℃，成为浅黄色透明溶液。将烧瓶放在油浴(100℃)中加热，于体系内温度90～100℃，实施1小时反应。自体系内温度70℃附近起，观察到氮气的产生，成为深橙色溶液。
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，在体系内温度达到40℃附近后，添加肼基甲酸乙酯75.63g(0.73mol)，结果体系内温度上升至47℃，成为两层的橙色溶液。实施1小时反应后，将反应混合物转移至5L的锥形瓶中，加入蒸馏水2000mL，使用机械搅拌器进行3小时搅拌。
用桐山漏斗(No.5B)将反应混合物过滤，用蒸馏水400mL、甲苯400mL进行洗涤，得到米黄色的固体。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲的米黄色固体。产量为120.65g，产率为85.8％，HPLC纯度为86.1％。
[4-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的合成]
在300mL的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管。向烧瓶中加入上述中得到的1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲8.73g(37.6mmol)、碳酸钾(无水)10.00g(72.4mmol)、蒸馏水200mL，进行搅拌。此时，氨基脲未溶解，而是悬浮的。将烧瓶放在油浴(110℃)中加热，于体系内温度95℃实施2小时反应。此时，反应混合物成为黄色悬浮液。
(pH调节)
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，用滤纸(No.2)进行过滤，将不溶成分除去。接着，用蒸发器将水蒸馏除去，浓缩至50g左右(50mL)。将浓缩液转移至锥形烧杯中，使用滴定管加入浓盐酸，进行pH调节。滴加了11.5mL时(pH＝6.01)，结束pH调节。此时，相对于1质量份(理论产量)的三唑烷化合物而言的溶剂量为7.8容量份。
用桐山漏斗(No.5B)将得到的浆料过滤，用蒸馏水50mL进行洗涤。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到4-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的白色固体。产量为8.27g，产率为84.6％，HPLC纯度为98.1％。
＜实施例3＞
[1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲的合成]
在2L的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管、气体导入管。向烧瓶中加入4-二甲基氨基丁酸盐酸盐101.48g(0.61mol)、脱水甲苯1000mL，在氮气流下进行搅拌，结果成为白色浆料。
向白色浆料中添加三乙胺147.02g(1.46mol)、叠氮磷酸二苯酯199.92g(0.73mol)，结果体系内温度上升至40℃，成为浅黄色透明溶液。将烧瓶放在油浴(100℃)中加热，于体系内温度90～100℃实施1小时反应。自体系内温度70℃附近起，观察到氮气的产生，成为深橙色溶液。
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，在体系内温度达到40℃附近后，添加肼基甲酸乙酯75.63g(0.73mol)，结果体系内温度上升至47℃，成为两层的橙色溶液。实施1小时反应后，将反应混合物转移至5L的锥形瓶中，加入蒸馏水2000mL，使用机械搅拌器进行3小时搅拌。
用桐山漏斗(No.5B)将反应混合物过滤，用蒸馏水400mL、甲苯400mL进行洗涤，得到米黄色的固体。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲的米黄色固体。产量为120.65g，产率为85.8％，HPLC纯度为86.1％。
[4-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的合成]
在300mL的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管。向烧瓶中加入上述中得到的1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲8.73g(37.6mmol)、碳酸钾(无水)10.00g(72.4mmol)、蒸馏水200mL，进行搅拌。此时，氨基脲未溶解，而是悬浮的。将烧瓶放在油浴(110℃)中加热，于体系内温度95℃实施2小时反应。此时，反应混合物成为黄色悬浮液。
(pH调节)
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，用滤纸(No.2)进行过滤，将不溶成分除去。接着，用蒸发器将水蒸馏除去，浓缩至50g左右(50mL)。将浓缩液转移至锥形烧杯中，使用滴定管加入浓盐酸，进行pH调节。滴加了11.5mL时(pH＝6.01)，结束pH调节。此时，相对于1质量份(理论产量)的三唑烷化合物而言的溶剂量为7.8容量份。
用桐山漏斗(No.5B)将得到的浆料过滤，用蒸馏水50mL进行洗涤。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到4-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的白色固体。产量为5.02g，产率为71.7％，HPLC纯度为97.7％。
＜实施例4＞
[1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲的合成]
在2L的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管、气体导入管。向烧瓶中加入4-二甲基氨基丁酸盐酸盐101.48g(0.61mol)、脱水甲苯1000mL，在氮气流下进行搅拌，结果成为白色浆料。
向白色浆料中添加三乙胺147.02g(1.46mol)、叠氮磷酸二苯酯199.92g(0.73mol)，结果体系内温度上升至40℃，成为浅黄色透明溶液。将烧瓶放在油浴(100℃)中加热，于体系内温度90～100℃实施1小时反应。从体系内温度70℃附近起，观察到氮气的产生，成为深橙色溶液。
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，在体系内温度达到40℃附近后，添加肼基甲酸乙酯75.63g(0.73mol)，结果体系内温度上升至47℃，成为两层的橙色溶液。实施1小时反应后，将反应混合物转移至5L的锥形瓶中，加入蒸馏水2000mL，使用机械搅拌器进行3小时搅拌。
用桐山漏斗(No.5B)将反应混合物过滤，用蒸馏水400mL、甲苯400mL进行洗涤，得到米黄色的固体。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲的米黄色固体。产量为120.65g，产率为85.8％，HPLC纯度为86.1％。
[4-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的合成]
在300mL的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管。向烧瓶中加入上述中得到的1-乙氧基羰基-4-(3-二甲基氨基丙基)氨基脲8.73g(37.6mmol)、碳酸钾(无水)10.00g(72.4mmol)、蒸馏水200mL，进行搅拌。此时，氨基脲未溶解，而是悬浮的。将烧瓶放在油浴(110℃)中加热，于体系内温度95℃实施2小时反应。此时，反应混合物成为黄色悬浮液。
(pH调节)
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，用滤纸(No.2)进行过滤，将不溶成分除去。接着，用蒸发器将水蒸馏除去，浓缩至50g左右(50mL)。将浓缩液转移至锥形烧杯中，使用滴定管加入浓盐酸，进行pH调节。滴加了4.8mL时(pH＝7.46)，结束pH调节。此时，相对于1质量份(理论产量)的三唑烷化合物而言的溶剂量为6.8容量份。
用桐山漏斗(No.5B)将得到的浆料过滤，用蒸馏水50mL进行洗涤。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到4-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的白色固体。产量为5.92g，产率为84.6％，HPLC纯度为98.1％。
＜实施例5＞
[1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基甲基苯基)氨基脲的合成]
在2L的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管、气体导入管。向烧瓶中加入4-二甲基氨基甲基苯甲酸109.32g(0.61mol)、脱水甲苯1000mL，在氮气流下进行搅拌，结果成为白色浆料。
向白色浆料中加入三乙胺73.51g(0.73mol)、叠氮磷酸二苯酯199.92g(0.73mol)，结果体系内温度上升至30℃，成为浅黄色透明溶液。将烧瓶放在油浴(100℃)中加热，于体系内温度90～100℃实施1小时反应。从体系内温度70℃附近起，观察到氮气的产生，成为深橙色溶液。
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，在体系内温度达到40℃附近后，添加肼基甲酸乙酯75.63g(0.73mol)，结果体系内温度上升至46℃，成为两层的橙色溶液。实施1小时反应后，将反应混合物转移至5L的锥形瓶中，加入蒸馏水2000mL，使用机械搅拌器进行3小时搅拌。
用桐山漏斗(No.5B)将反应混合物过滤，用蒸馏水400mL、甲苯400mL进行洗涤，得到米黄色的固体。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基甲基苯基)氨基脲的米黄色固体。产量为123.32g，产率为86.3％，HPLC纯度为89.6％。
[4-(4’-二甲基氨基甲基苯基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的合成]
在300mL的玻璃制四颈瓶中，安装机械搅拌器、温度计、蛇形冷凝管。向烧瓶中加入上述中得到的1-乙氧基羰基-4-(4’-二甲基氨基甲基苯基)氨基脲10.54g(37.6mmol)、碳酸钾(无水)10.00g(72.4mmol)、蒸馏水200mL，进行搅拌。此时，氨基脲未溶解，悬浮。将烧瓶放在油浴(110℃)中加热，于体系内温度95℃，实施2小时反应。此时，反应混合物成为黄色悬浮液。
(pH调节)
将烧瓶从油浴中拿出，放置冷却，用滤纸(No.2)进行过滤，将不溶成分除去。接着，用蒸发器将水蒸馏除去，浓缩至50g左右(50mL)。将浓缩液转移至锥形烧杯中，使用滴定管加入浓盐酸，由此进行pH调节。滴加了10.7mL时(pH＝6.68)，结束pH调节。此时的相对于1质量份(理论产量)的三唑烷化合物而言的溶剂量为5.9容量份。
用桐山漏斗(No.5B)将得到的浆料过滤，用蒸馏水50mL进行洗涤。将得到的固体真空干燥(40℃，12小时)，得到4-(4’-二甲基氨基甲基苯基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的白色固体。产量为7.34g，产率为83.3％，HPLC纯度为98.3％。
＜比较例1＞
在pH调节中，使加入的浓盐酸的量成为13.0mL，除此以外，与实施例1同样地操作，进行4-(4’-二甲基氨基苯基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的合成。结果，pH成为2.70，得到的4-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的产量为5.54g，产率为67.0％，HPLC纯度为98.1％。此时，相对于1质量份(理论产量)的三唑烷化合物而言的溶剂量为6.6容量份。
＜比较例2＞
除了未利用蒸发器进行水的蒸馏除去以外，与实施例1同样地操作，添加11.7mL的浓盐酸(pH＝4.79)，进行包含4-(4’-(二甲基氨基苯基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的溶液的制备。得到的4-(4’-二甲基氨基苯基)-1,2,4-三唑烷-3,5-二酮的产量为1.61g，产率为19.5％，HPLC纯度为97.3％。此时，相对于1质量份(理论产量)的三唑烷化合物而言的溶剂量为26.3容量份。
Claims (3)
1.三唑烷二酮化合物的制造方法,其包括：制备包含下述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的溶液、并使所述三唑烷二酮化合物析出的析出工序,
所述溶液的pH为3.0～8.5,
所述溶液包含相对于1质量份的三唑烷二酮化合物而言为3～15容量份的溶剂,
[化学式1]
式(1)中，R1为具有取代或未取代的氨基的有机基团。
2.如权利要求1所述的三唑烷二酮化合物的制造方法,其中,所述式(1)中的R1为碳原子数1～6的取代或未取代的氨基烷基、或者取代或未取代的氨基苯基或氨基烷基苯基。
3.如权利要求1或2所述的三唑烷二酮化合物的制造方法，其包括：使下述式(2)表示的氨基脲化合物与碱反应而得到所述式(1)表示的三唑烷二酮化合物的环化工序，
[化学式2]
式(2)中，R1与所述式(1)同样，R2为可以包含氧原子或氮原子的碳原子数1～20的烷基、芳烷基或取代苯基。
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