JPS60115587A - イソソルビド−５−ニトレ−ト・ナトリウム水和物及びその製造方法 - Google Patents
イソソルビド−５−ニトレ−ト・ナトリウム水和物及びその製造方法Info
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- JPS60115587A JPS60115587A JP58221476A JP22147683A JPS60115587A JP S60115587 A JPS60115587 A JP S60115587A JP 58221476 A JP58221476 A JP 58221476A JP 22147683 A JP22147683 A JP 22147683A JP S60115587 A JPS60115587 A JP S60115587A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明（はイソソルビドー５−ニトレート・ナトリウム
水和物及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、イン
ソルビドー５−二トレートの前駆体として有用な、新規
な化合物であるインソルピドー５−二トレート・ナトリ
ウム水和物及びその製造方法に関するものである。
水和物及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、イン
ソルビドー５−二トレートの前駆体として有用な、新規
な化合物であるインソルピドー５−二トレート・ナトリ
ウム水和物及びその製造方法に関するものである。
イソソルビドー５−ニトレートは、古くかう知られてい
る末梢血管拡張薬である硝酸インンルビド（イノノルピ
トー２，５−ジニトレート９の生体代謝物の一つであシ
、該硝酸イノノルピトの作用機作の研究過程において、
最近狭心症や心筋梗塞などの冠状動脈性心臓病に有効で
あることか見出さね、それらの治療薬として有用視され
ている。
る末梢血管拡張薬である硝酸インンルビド（イノノルピ
トー２，５−ジニトレート９の生体代謝物の一つであシ
、該硝酸イノノルピトの作用機作の研究過程において、
最近狭心症や心筋梗塞などの冠状動脈性心臓病に有効で
あることか見出さね、それらの治療薬として有用視され
ている。
このイノノルピトー５−ニトレートの製造に用いられて
いる方法としては、これ１で多くの方法が知られてお、
！Ｉｌｌ、これらは、（１）酢酸と無水酢酸との混液中
で、イノノルピト（１，４： ３．６−ジアンヒドロン
ルビトール）に濃硝酸又は硝酸アセチルを反応させる方
法〔カナティアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（
Ｃａｎ、Ｊ、Ｃ！ｈｅｍ、 ） ｌ第４５巻。
いる方法としては、これ１で多くの方法が知られてお、
！Ｉｌｌ、これらは、（１）酢酸と無水酢酸との混液中
で、イノノルピト（１，４： ３．６−ジアンヒドロン
ルビトール）に濃硝酸又は硝酸アセチルを反応させる方
法〔カナティアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（
Ｃａｎ、Ｊ、Ｃ！ｈｅｍ、 ） ｌ第４５巻。
第２１９１ページ、西ドイツ公開特許明細間第２゜２２
１ 、０８０号、米国特許明細書比３，８８６，３８６
号。
１ 、０８０号、米国特許明細書比３，８８６，３８６
号。
特公昭５５−２９９９６号公報〕、（２）イノノルピト
を完全ニトロ化して得られるイノノルピトー２，５−ジ
ニトレートの部分的力ｌ」水分解による方法〔オルガニ
ック・マグネチック・レゾナンス（ＯｒｇａｎｉｃＭａ
ｇｎｅｔｉｃ Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ ）、第３巻、第６
９３ページ、ヨーロッパ公開特許明細書部５９，６６４
号、特開昭５７−１５６４９２号公報〕、（３）インマ
ンニットを出発原料とする方法（西ドイツ特許明卸Ｉ則
°第２゜９０３．９２’７号、フランス公開特許明細書
箱２，４４７゜９３３号、特開昭５５−１２７３９３号
公報）、（４）−ｆソソルビドの２位の水酸基を選択的
に保護基によって保護したのち、５位の水酸基をニトロ
化し、次いで保護基金除去する方法（西ドイツ公開特許
明細間第３，０２８，８７３号、同３，１２８，１０２
号、ヨーロッパ公開特許明細書部４．５，０７６号、同
５７ 、８４７号、同６４．１９４号、特開昭５７−’
１４４２８８号公報、同５７−１８５２８６号公報、同
５８−１８３８５号公報、同５８−１８３８６号公報）
などの４種に大別される。
を完全ニトロ化して得られるイノノルピトー２，５−ジ
ニトレートの部分的力ｌ」水分解による方法〔オルガニ
ック・マグネチック・レゾナンス（ＯｒｇａｎｉｃＭａ
ｇｎｅｔｉｃ Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ ）、第３巻、第６
９３ページ、ヨーロッパ公開特許明細書部５９，６６４
号、特開昭５７−１５６４９２号公報〕、（３）インマ
ンニットを出発原料とする方法（西ドイツ特許明卸Ｉ則
°第２゜９０３．９２’７号、フランス公開特許明細書
箱２，４４７゜９３３号、特開昭５５−１２７３９３号
公報）、（４）−ｆソソルビドの２位の水酸基を選択的
に保護基によって保護したのち、５位の水酸基をニトロ
化し、次いで保護基金除去する方法（西ドイツ公開特許
明細間第３，０２８，８７３号、同３，１２８，１０２
号、ヨーロッパ公開特許明細書部４．５，０７６号、同
５７ 、８４７号、同６４．１９４号、特開昭５７−’
１４４２８８号公報、同５７−１８５２８６号公報、同
５８−１８３８５号公報、同５８−１８３８６号公報）
などの４種に大別される。
しかしながら、これらの製法はいずれも欠点を有してい
て、必ずしも満足しつる方法とはいえない。例えば（１
）の直接ニトロ化法においては、その生成物中に未反応
の原料も含めて４棹の化合物、すなわちイノノルピトー
２，５−ジニ）Ｌ／−１−、（ソソルビドー２−ニトレ
ート、イノノルピトー５−ニトレート及びイノノルピト
が含１れてぃて、これらの混合物からそれぞれを効率よ
く分離することは極めて困難であシ、特にイノノルピト
ー２．５−ジニトレートは爆発性を有することから、加
熱や減圧濃縮などの操作が行えｒ、それらを分離するた
めには、カラムクロマトグラフ法のみしか用いられない
こと、筐た低温で反応させる必要がちシ、さらにニトロ
化剤として硝酸アセチルを用いる場合、その爆発危険性
による取扱い上の問題があるなどの欠点を有し、その上
低収率（約２０％）であること、などから工業的生産上
極めて不利である。
て、必ずしも満足しつる方法とはいえない。例えば（１
）の直接ニトロ化法においては、その生成物中に未反応
の原料も含めて４棹の化合物、すなわちイノノルピトー
２，５−ジニ）Ｌ／−１−、（ソソルビドー２−ニトレ
ート、イノノルピトー５−ニトレート及びイノノルピト
が含１れてぃて、これらの混合物からそれぞれを効率よ
く分離することは極めて困難であシ、特にイノノルピト
ー２．５−ジニトレートは爆発性を有することから、加
熱や減圧濃縮などの操作が行えｒ、それらを分離するた
めには、カラムクロマトグラフ法のみしか用いられない
こと、筐た低温で反応させる必要がちシ、さらにニトロ
化剤として硝酸アセチルを用いる場合、その爆発危険性
による取扱い上の問題があるなどの欠点を有し、その上
低収率（約２０％）であること、などから工業的生産上
極めて不利である。
（２）のイノノルピトー２，５−ジニトレートの部分的
加水分解による方法においては、希塩酸を用いる場合は
長時間を要すること、捷だヒドラジン誘導体を使用する
場合はイノノルピトー２−ニトレートが多く副生ずるこ
とから、目的物の分離にカラムクロマトグラフ法を用い
る必要があるなど、工業的製法としては全く不適当であ
る。
加水分解による方法においては、希塩酸を用いる場合は
長時間を要すること、捷だヒドラジン誘導体を使用する
場合はイノノルピトー２−ニトレートが多く副生ずるこ
とから、目的物の分離にカラムクロマトグラフ法を用い
る必要があるなど、工業的製法としては全く不適当であ
る。
（３）の−イソマンニットを出発原料とする方法におい
ては、原料のイソマンニットがイノノルピトに比べて入
手困難であることに加えて、２位の水酸基のトシル化物
はさらにベンゾエートに転換する必要があること、５位
の水酸基のニトロ化には危険性の大きい硝酸アセチルを
用いること、最終的に２位の脱ベンゾエート化が必要で
あること、など工程が長く、処理操作が煩雑であって工
業的生産には不利である。
ては、原料のイソマンニットがイノノルピトに比べて入
手困難であることに加えて、２位の水酸基のトシル化物
はさらにベンゾエートに転換する必要があること、５位
の水酸基のニトロ化には危険性の大きい硝酸アセチルを
用いること、最終的に２位の脱ベンゾエート化が必要で
あること、など工程が長く、処理操作が煩雑であって工
業的生産には不利である。
また（４）の方法においては、２位の水酸基をいったん
保護したのち、５位の水酸基をニトロ化し、次いで脱保
護基を行うために、工程が長くて煩雑であり、その上ニ
トロ化反応では硝酸アセチルを用いる例が多く危険を伴
ｈ、さらに２位の採護基金除いたのちの生成物には副生
物が多く含まゎていて目的物の分離にカラムクロマトグ
ラフ法が必要であるなどの欠点を有し、また収率の面に
おいても決して満足しつる方法とはいえない。
保護したのち、５位の水酸基をニトロ化し、次いで脱保
護基を行うために、工程が長くて煩雑であり、その上ニ
トロ化反応では硝酸アセチルを用いる例が多く危険を伴
ｈ、さらに２位の採護基金除いたのちの生成物には副生
物が多く含まゎていて目的物の分離にカラムクロマトグ
ラフ法が必要であるなどの欠点を有し、また収率の面に
おいても決して満足しつる方法とはいえない。
本発明者らは、このような従来の製法が有する欠点を克
服し、イノノルピトー５−ニトレートを簡単な操作で収
率よく、かつ高純度で得る方法について鋭意研究を重ね
た結果、前記の直接ニトロ化反応において、特定の溶媒
系でイノノルピトとａ硝酸とを反応させることにより、
インツルピトー５−ニトレートが主成分として生成し、
イソノルビ）’−２，５−ジニトレートなどの副生物の
生成が従来法に比べてかなり少ないこと、前記反応混合
物全中和後、副生じたインツルピトー２，５−ジニトレ
ートを分離した残に水酸化ナトリウム水性＃液全作用さ
せることによシ、意外にも新規な化合物であるインノル
ピトー５−二トレート・ナトリウム水和物の結晶が極め
て高純度で単離すること、及び該水和物の結晶は簡単な
処理でインツルピトー５−ニトレートに容易に笈りうる
ことなどを見出し、この知見に基づいて不発明金完成す
るに至った。
服し、イノノルピトー５−ニトレートを簡単な操作で収
率よく、かつ高純度で得る方法について鋭意研究を重ね
た結果、前記の直接ニトロ化反応において、特定の溶媒
系でイノノルピトとａ硝酸とを反応させることにより、
インツルピトー５−ニトレートが主成分として生成し、
イソノルビ）’−２，５−ジニトレートなどの副生物の
生成が従来法に比べてかなり少ないこと、前記反応混合
物全中和後、副生じたインツルピトー２，５−ジニトレ
ートを分離した残に水酸化ナトリウム水性＃液全作用さ
せることによシ、意外にも新規な化合物であるインノル
ピトー５−二トレート・ナトリウム水和物の結晶が極め
て高純度で単離すること、及び該水和物の結晶は簡単な
処理でインツルピトー５−ニトレートに容易に笈りうる
ことなどを見出し、この知見に基づいて不発明金完成す
るに至った。
すなわち、不発明は、一般式
（式中のｎは２〜８である）
で示されるインソルビドー５−ニトレート・ナトリウム
水和物、及び芳香族炭化水素を含む溶媒中でインツルピ
トに濃硝酸を反応させ、次いで得られたニトロ化混合物
全中和後、副生じたインツルピトー２，５−ジニトレー
トを分離したのち、その残に水酸化ナトリウム水性溶液
を作用させることに％徴とする、前記一般式（１）で示
されるインツルピトー５−ニトレート・すトリウム水和
物の製造方法全提供するものである・ 不発明方法において用いる芳香族炭化水素を含む溶媒と
しては、例えばベンセン、トルエン、キンレン、キュメ
ン、テトラリンなどの芳香族炭化水素と、酢酸などの低
級アルカン酸と、それに対応する低級アルカン酸の無水
物との混合溶媒が好筐し←挙げられる。前記芳香族炭化
水素は１種用いてもよいし、また２種以上用いてもよい
が、ベンゼンを用いることが特に好ましい。
水和物、及び芳香族炭化水素を含む溶媒中でインツルピ
トに濃硝酸を反応させ、次いで得られたニトロ化混合物
全中和後、副生じたインツルピトー２，５−ジニトレー
トを分離したのち、その残に水酸化ナトリウム水性溶液
を作用させることに％徴とする、前記一般式（１）で示
されるインツルピトー５−ニトレート・すトリウム水和
物の製造方法全提供するものである・ 不発明方法において用いる芳香族炭化水素を含む溶媒と
しては、例えばベンセン、トルエン、キンレン、キュメ
ン、テトラリンなどの芳香族炭化水素と、酢酸などの低
級アルカン酸と、それに対応する低級アルカン酸の無水
物との混合溶媒が好筐し←挙げられる。前記芳香族炭化
水素は１種用いてもよいし、また２種以上用いてもよい
が、ベンゼンを用いることが特に好ましい。
本発明方法におけるニトロ化反応に用いるインツルピト
と濃硝酸との割合については、インソルビド１モルに対
し、１００％硝酸換算で１．０〜１．５モル当量の範囲
、好ましくは約１．２モル当量になるような割合で、濃
硝酸を用いることが望ましい。
と濃硝酸との割合については、インソルビド１モルに対
し、１００％硝酸換算で１．０〜１．５モル当量の範囲
、好ましくは約１．２モル当量になるような割合で、濃
硝酸を用いることが望ましい。
この濃硝酸としては発煙硝酸が好ましく用いられる。
また、ニトロ化の反応温度は通常１０〜６０℃の範囲で
あるが、好ましくは３０〜４０℃の範囲である。
あるが、好ましくは３０〜４０℃の範囲である。
次に、本発明における好ましい実施態様の１例について
説明すると、まず前記のような芳香族炭化水素を含む溶
媒にインツルピトを加え加温して完全に溶解後、内温全
灯ましくは３０〜４０℃の範囲に保ちながら所定量の発
煙硝酸？直接滴下してニトロ化反応を行う。滴下終了後
、室温で約２時間程度かき捷ぜたのち、氷水中に反応液
を注ぎ、次いで中和剤として、固体の水酸化アルカリや
炭酸アルカリなど又はそれらの濃厚水溶／ｇ、全用いて
好ましくはｐＨ６，８〜７．−０に中和後、副生じたイ
ンツルピトー２，５−ジニトレート’を含む有機層と水
層とに分散する。次に該水層を、水と実質的に混和しな
い不活性溶媒を用いて抽出し、該溶媒を減圧留去してイ
ンツルピトー５−＝１−レー）（ｉ−主成分とする油状
残渣を得る。前記不活性溶媒としては、ｆｌｌ 、ｆげ
クロロホルム、塩化メチレン、メチルクロロホルム、酢
酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトンなどが挙ケられるが、こハらの中でメチ
ルエチルケトンがもつとも目的物の抽出効率に優れてい
る。
説明すると、まず前記のような芳香族炭化水素を含む溶
媒にインツルピトを加え加温して完全に溶解後、内温全
灯ましくは３０〜４０℃の範囲に保ちながら所定量の発
煙硝酸？直接滴下してニトロ化反応を行う。滴下終了後
、室温で約２時間程度かき捷ぜたのち、氷水中に反応液
を注ぎ、次いで中和剤として、固体の水酸化アルカリや
炭酸アルカリなど又はそれらの濃厚水溶／ｇ、全用いて
好ましくはｐＨ６，８〜７．−０に中和後、副生じたイ
ンツルピトー２，５−ジニトレート’を含む有機層と水
層とに分散する。次に該水層を、水と実質的に混和しな
い不活性溶媒を用いて抽出し、該溶媒を減圧留去してイ
ンツルピトー５−＝１−レー）（ｉ−主成分とする油状
残渣を得る。前記不活性溶媒としては、ｆｌｌ 、ｆげ
クロロホルム、塩化メチレン、メチルクロロホルム、酢
酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトンなどが挙ケられるが、こハらの中でメチ
ルエチルケトンがもつとも目的物の抽出効率に優れてい
る。
このようにして得られたイソンルビドー５−二トレート
ヲ主成分とする油状残渣を水やイングロビルアルコール
などに溶解したのち、例えば３０重量係濃度のような濃
厚な水酸化ナトリウム水性溶液を加えると、副生物をほ
とんど含まない純度の高いインソルビドー５−二トレー
ト・ナトリウム水和物の白色結晶が直ちに析出する。こ
の結晶はイングロビルアルコール、アセトンに難溶であ
るがエチルアルコールに可溶であるので、必要に応じ例
えば該結晶全エチルアルコールに溶解し、クロロホルム
を加えることにょ９精製することができる。
ヲ主成分とする油状残渣を水やイングロビルアルコール
などに溶解したのち、例えば３０重量係濃度のような濃
厚な水酸化ナトリウム水性溶液を加えると、副生物をほ
とんど含まない純度の高いインソルビドー５−二トレー
ト・ナトリウム水和物の白色結晶が直ちに析出する。こ
の結晶はイングロビルアルコール、アセトンに難溶であ
るがエチルアルコールに可溶であるので、必要に応じ例
えば該結晶全エチルアルコールに溶解し、クロロホルム
を加えることにょ９精製することができる。
このようにして得られたインツルピトー５−ニトレート
・す） ｌ）ラム水和物は１種々の理化学的測定による
結果、一般式（１） ［０６ｋｈ）ＮＯ６Ｎａ〕（ＯＨＩ ｎＨ２Ｏ’ −−
−（１）（式中のｎは２〜８である） で示される化合物であると判断され、その精製品は融点
１０１〜１０２℃の白色りん片状結晶である。
・す） ｌ）ラム水和物は１種々の理化学的測定による
結果、一般式（１） ［０６ｋｈ）ＮＯ６Ｎａ〕（ＯＨＩ ｎＨ２Ｏ’ −−
−（１）（式中のｎは２〜８である） で示される化合物であると判断され、その精製品は融点
１０１〜１０２℃の白色りん片状結晶である。
このものは、室温で放置すれば徐々に水分力玉減り、光
沢を失うとともに、空気中の二酸化炭素を吸収する。ま
た、水に対する溶解性は室温で２０〜２５重量係であり
、水溶液のｐＨは１２．０を示す。
沢を失うとともに、空気中の二酸化炭素を吸収する。ま
た、水に対する溶解性は室温で２０〜２５重量係であり
、水溶液のｐＨは１２．０を示す。
さらに濃厚な水酸化ナトリウム液中では安定であるが、
メタノール中及び水溶液中では容易に分解する。このも
のの含有水分は粗結晶段階で約８分子とみられ、ｎが２
〜４′７）水分含有状態が比較的安定とみられる。
メタノール中及び水溶液中では容易に分解する。このも
のの含有水分は粗結晶段階で約８分子とみられ、ｎが２
〜４′７）水分含有状態が比較的安定とみられる。
このイソソルビドー５−二トレート・ナト１ノウム水和
物は、赤外線吸収スペクトル、旋光度測定、水分測定及
び元素分析の結果、文献未載の新規化合物である。別添
図にこのものの赤外線吸収スペクトルを示す。
物は、赤外線吸収スペクトル、旋光度測定、水分測定及
び元素分析の結果、文献未載の新規化合物である。別添
図にこのものの赤外線吸収スペクトルを示す。
なお、前記のインソルビドー５−二トレートヲ主成分と
する油状残渣に、水酸化カリウム水溶液、アンモニア水
、炭酸アルカリ水溶液全作用させても、それぞれに対応
する水和物は結晶として析出しない。
する油状残渣に、水酸化カリウム水溶液、アンモニア水
、炭酸アルカリ水溶液全作用させても、それぞれに対応
する水和物は結晶として析出しない。
前記のようにして得られたインソルビドー５−二トレー
ト、ナトリウム水和物は、水やメチルエチルケトンなど
の有機溶媒中において、酸で処理することによシ、容易
に高純度のインソルビドー５−ニトレートを与える。
ト、ナトリウム水和物は、水やメチルエチルケトンなど
の有機溶媒中において、酸で処理することによシ、容易
に高純度のインソルビドー５−ニトレートを与える。
本発明方法においては、ニトロ化反応に芳香族炭化水素
を含む溶媒を用いることにより、従来法に比べて目的と
するインソルビドー５−二トレートの生成率が多く、特
にベンゼンを含む溶媒を用いるとその傾向が著しいこと
、ニトロ化に硝酸アセチルを用いないので作業の安全性
が高いこと、簡単な操作により新規な化合物であるイン
ノルピトー５−二トレート・ナトリウム水和物を極めて
高純度で単離しうること、などの特徴を有しておシ、ま
た、単離された高純度のインソルビドー５−二トレート
・ナトリウム水和物は酸によシ容易に高純度のイソソル
ビドー５−二トレートに変換しうるので、イソソルビド
ー５−ニトレートの製法に本発明方法を適用することに
より、該インソルビドー５−二トレートは簡単な工程か
つ低コストで得られ、しかも量産化が可能となる。
を含む溶媒を用いることにより、従来法に比べて目的と
するインソルビドー５−二トレートの生成率が多く、特
にベンゼンを含む溶媒を用いるとその傾向が著しいこと
、ニトロ化に硝酸アセチルを用いないので作業の安全性
が高いこと、簡単な操作により新規な化合物であるイン
ノルピトー５−二トレート・ナトリウム水和物を極めて
高純度で単離しうること、などの特徴を有しておシ、ま
た、単離された高純度のインソルビドー５−二トレート
・ナトリウム水和物は酸によシ容易に高純度のイソソル
ビドー５−二トレートに変換しうるので、イソソルビド
ー５−ニトレートの製法に本発明方法を適用することに
より、該インソルビドー５−二トレートは簡単な工程か
つ低コストで得られ、しかも量産化が可能となる。
次に実施例により本発明をさらに詳細に説明するＯ
実施例１
ベンゼン４５０ ｍｌ！、酢酸１５０ｍ／及び無水酢酸
１５０ｍ１の混合溶媒にインソルビド１５０グを加え、
５０〜５５℃に加温して溶解し、次いでこの混液を３０
℃に冷却してから発煙硝酸（ｄｌ、’５０、純度９４％
〕８２．５２を２時間を要して内温３０〜３５℃に保っ
て滴下し、その全量を滴下後室温で引続き２時間かきま
ぜる。
１５０ｍ１の混合溶媒にインソルビド１５０グを加え、
５０〜５５℃に加温して溶解し、次いでこの混液を３０
℃に冷却してから発煙硝酸（ｄｌ、’５０、純度９４％
〕８２．５２を２時間を要して内温３０〜３５℃に保っ
て滴下し、その全量を滴下後室温で引続き２時間かきま
ぜる。
次に、得られた反応液を氷水ｌｔ中に注ぎ込み、かきま
ぜながら３０重量係水酸化ナトリウム水溶液を注意深く
加えてｐＨを７．０に調節する・ここで得られた２液層
のうち水層を分離し、有機層は水１５０−で３回抽出す
る。次いで全水層を合わせてメチルエチルケトン５００
ｍ１で４回抽出し、その抽出液を減圧下に蒸留して油状
残渣１５０７を得る。
ぜながら３０重量係水酸化ナトリウム水溶液を注意深く
加えてｐＨを７．０に調節する・ここで得られた２液層
のうち水層を分離し、有機層は水１５０−で３回抽出す
る。次いで全水層を合わせてメチルエチルケトン５００
ｍ１で４回抽出し、その抽出液を減圧下に蒸留して油状
残渣１５０７を得る。
この油状物１５０１にイソプロピルアルコール５００ｍ
ｅ 全力０えて溶解し、０℃に冷却してから３０重量係
水酸化ナトリウム水溶液１００ ｍｅ ′ｆｃ一度に加
えると、直ちに白色の結晶が析出する。０℃で引続き２
時間かきまぜたのち、結晶をろ取して少量のイソプロピ
ルアルコールで洗浄し、−夜室温で風乾後、インソルビ
ドー５−二トレート・ナトリウム水和物の粗結晶１４８
２が得られた。収率４７．６％（含有水分４モルとして
）。
ｅ 全力０えて溶解し、０℃に冷却してから３０重量係
水酸化ナトリウム水溶液１００ ｍｅ ′ｆｃ一度に加
えると、直ちに白色の結晶が析出する。０℃で引続き２
時間かきまぜたのち、結晶をろ取して少量のイソプロピ
ルアルコールで洗浄し、−夜室温で風乾後、インソルビ
ドー５−二トレート・ナトリウム水和物の粗結晶１４８
２が得られた。収率４７．６％（含有水分４モルとして
）。
この粗結晶２２グをエタノール８０ｒｎｌに溶解して、
少量の不溶分を・う別したのち、クロロホルム２００ｍ
１ｆｉ加えると、直ちに白色結晶が析出する。
少量の不溶分を・う別したのち、クロロホルム２００ｍ
１ｆｉ加えると、直ちに白色結晶が析出する。
この結晶をろ取し、クロロホルム３０づで洗浄後、窒素
気流中４０℃で２時間乾燥すると、白色の光沢あるりん
片状結晶１６．４ ｒが得られた。精製率７４．５ ％
。
気流中４０℃で２時間乾燥すると、白色の光沢あるりん
片状結晶１６．４ ｒが得られた。精製率７４．５ ％
。
この結晶の理化学的測定値は次のとおシである。
Ｍ点１０１〜１０２．５℃、カールフィッシャー法によ
る水分含有量２３．４％、ナトリウム含有量（酸部定法
による）７．７％、赤外線吸収スペクトル（ペースト法
）：ニトロエステル基の吸収１６４８ 。
る水分含有量２３．４％、ナトリウム含有量（酸部定法
による）７．７％、赤外線吸収スペクトル（ペースト法
）：ニトロエステル基の吸収１６４８ 。
１６２１ｃｍ−ＣＮ０２）、１２８８．１２７９ｍ （
ＮＯ２）、８６０ 、ｙｎ−’ （ＯＮ）、旋光度測定
値〔α〕＋ １０６．４゜（Ｃ１，０，エタノール）、
捷た、この結晶をさらに４０℃、Ｐ２Ｏ５上で２時間減
圧乾燥したものの元素分析値は ＣＨＮ 理論値（％） ２６．０９ ５．４７ ５．１０実測値
（％） ２５．９８ ５．１８ ５．０８として計算し
た値である。
ＮＯ２）、８６０ 、ｙｎ−’ （ＯＮ）、旋光度測定
値〔α〕＋ １０６．４゜（Ｃ１，０，エタノール）、
捷た、この結晶をさらに４０℃、Ｐ２Ｏ５上で２時間減
圧乾燥したものの元素分析値は ＣＨＮ 理論値（％） ２６．０９ ５．４７ ５．１０実測値
（％） ２５．９８ ５．１８ ５．０８として計算し
た値である。
実施例２
イソソルビドー５−二トレートの純結晶２０２を水８０
−に溶解し、これに０℃で３０重量係水酸化ナトリウム
水溶１１６０ｍ７４−加えると、直ちに白色の結晶が析
出する。５℃以下で２時間かきまぜたのち、結晶をろ取
し、水酸化ナトリウムデシケータ−中で一夜乾燥してイ
ソソルビドー５−ニトレート・ナトリウム水和物の白色
りん片状結晶２８．４ｆｆ得た。収率８９．６％（含有
水分４モルとして）。
−に溶解し、これに０℃で３０重量係水酸化ナトリウム
水溶１１６０ｍ７４−加えると、直ちに白色の結晶が析
出する。５℃以下で２時間かきまぜたのち、結晶をろ取
し、水酸化ナトリウムデシケータ−中で一夜乾燥してイ
ソソルビドー５−ニトレート・ナトリウム水和物の白色
りん片状結晶２８．４ｆｆ得た。収率８９．６％（含有
水分４モルとして）。
次いで、このものをエタノール−クロロホルムから再結
晶して２３；３ Ｆの純品を得た。精製率８２．０％（
含有水分０．４モルとして）、出発原料からの収率７３
．５％。
晶して２３；３ Ｆの純品を得た。精製率８２．０％（
含有水分０．４モルとして）、出発原料からの収率７３
．５％。
この再結晶品は融点１０３〜１０２℃、カールフィッシ
ャー法による水分含量２３．４ ％ 、ナトリウム含量
（酸滴下法による９７．７％、〔α］■＋ １０６．５
゜（Ｃ１，Ｏ、エタノール）でアリ、赤外線吸収スペク
トル（ペースト法）によるニトロエステル基の吸収域は
実施例１で得たイソンルビドー５−二トレート・ナトリ
ウム水和物と完全に一致した。
ャー法による水分含量２３．４ ％ 、ナトリウム含量
（酸滴下法による９７．７％、〔α］■＋ １０６．５
゜（Ｃ１，Ｏ、エタノール）でアリ、赤外線吸収スペク
トル（ペースト法）によるニトロエステル基の吸収域は
実施例１で得たイソンルビドー５−二トレート・ナトリ
ウム水和物と完全に一致した。
図は本発明の精製イソソルビドー５−二トレート・ナト
リウム水和物の赤外線吸収スペクトルである。
リウム水和物の赤外線吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｌ 一般式 ％式％ （式中のｎは２〜８である） で示されるイソソルビドー５−二トレート・ナトリウム
水和物。 ２ 芳香族炭化水素を含む溶媒中でイノンルビドに濃硝
ｔｉｔ反応させ、次いで得られたニトロ化混合物金中和
後、副生じたインソルビドー２．５−ジニトレート１−
分離したのち、水酸比ナトリウム水性浴ｉｔ作用させる
こと全性徴とす［Ｃ６ＨｑＮＯ６Ｎａ〕［ＯＨ］ｎ Ｈ
２Ｏ（式中のｎは２〜８である） で示されるインソルビドー５−ニトレート・ナトリウム
水和物の製造方法。 ３ 芳香族炭化水素がベンゼ／である特許請求の範囲第
２項記載の方法。 ４ ニトロ化反応における温度が３０〜４０℃である特
許請求の範囲第２項又は第３項記載の方法。 ５ 濃硝酸が発煙硝酸である特許請求の範囲第２項、第
３項又は第４項記載の方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58221476A JPS60115587A (ja) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | イソソルビド−５−ニトレ−ト・ナトリウム水和物及びその製造方法 |
| DE8484304816T DE3479800D1 (en) | 1983-11-25 | 1984-07-13 | A method for the preparation of isosorbide-5-nitrate and sodium isosorbide-5-nitrate hydrate as a precursor thereof |
| EP84304816A EP0143507B1 (en) | 1983-11-25 | 1984-07-13 | A method for the preparation of isosorbide-5-nitrate and sodium isosorbide-5-nitrate hydrate as a precursor thereof |
| US06/674,144 US4584391A (en) | 1983-11-25 | 1984-11-23 | Method for the preparation of isosorbide-5-nitrate and sodium isosorbide-5-nitrate hydrate as a precursor thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58221476A JPS60115587A (ja) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | イソソルビド−５−ニトレ−ト・ナトリウム水和物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60115587A true JPS60115587A (ja) | 1985-06-22 |
| JPH0312071B2 JPH0312071B2 (ja) | 1991-02-19 |
Family
ID=16767309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58221476A Granted JPS60115587A (ja) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | イソソルビド−５−ニトレ−ト・ナトリウム水和物及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60115587A (ja) |
-
1983
- 1983-11-25 JP JP58221476A patent/JPS60115587A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0312071B2 (ja) | 1991-02-19 |
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