JPH0312071B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイソソルビド−５−ニトレート・ナト
リウム水和物及びその製造方法に関し、さらに詳
しくは、イソソルビド−５−ニトレートの前駆体
として有用な、新規な化合物であるイソソルビド
−５−ニトレート・ナトリウム水和物及びその製
造方法に関するものである。

イソソルビド−５−ニトレートは、古くから知
られている末梢血管拡張薬である硝酸イソソルビ
ド（イソソルビド−２，５−ジニトレート）の生
体代謝物の一つであり、該硝酸イソソルビドの作
用機作の研究過程において、最近狭心症や心筋梗
塞などの冠状動脈性心臓病に有効であることが見
出され、それらの治療薬として有用視されてい
る。

このイソソルビド−５−ニトレートの製造に用
いられている方法としては、これまで多くの方法
が知られており、これらは、(1)酢酸と無水酢酸と
の混液中で、イソソルビド（１，４：３，６−ジ
アンヒドロソルビトール）に濃硝酸又は硝酸アセ
チルを反応させる方法〔カナデイアン・ジヤーナ
ル・オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.）、第45
巻、第2191ページ、西ドイツ公開特許明細書第
2221080号、米国特許明細書第3886186号、特公昭
55−29996号公報〕、(2)イソソルビドを完全ニトロ
化して得られるイソソルビド−２，５−ジニトレ
ートの部分的加水分解による方法〔オルガニツ
ク・マグネチツク・レゾナンス（Organic
Magnetic Resonance）、第３巻、第693ページ、
ヨーロツパ公開特許明細書第59664号、特開昭57
−156492号公報〕、(3)イソマンニツドを出発原料
とする方法（西ドイツ特許明細書第2903927号、
フランス公開特許明細書第2447933号、特開昭55
−127393号公報）、(4)イソソルビドの２位の水酸
基を選択的に保護基によつて保護したのち、５位
の水酸基をニトロ化し、次いで保護基を除去する
方法（西ドイツ公開特許明細書第3028873号、同
3128102号、ヨーロツパ公開特許明細書第45076
号、同57847号、同64194号、特開昭57−144288号
公報、同57−185286号公報、同58−18385号公報、
同58−18386号公報）などの４種に大別される。

しかしながら、これらの製法はいずれも欠点を
有していて、必ずしも満足しうる方法とはいえな
い。例えば(1)の直接ニトロ化法においては、その
生成物中に未反応の原料も含めて４種の化合物、
すなわちイソソルビド−２，５−ジニトレート、
イソソルビド−２−ニトレート、イソソルビド−
５−ニトレート及びイソソルビドが含まれてい
て、これらの混合物からそれぞれを効率よく分離
することは極めて困難であり、特にイソソルビド
−２，５−ジニトレートは爆発性を有することか
ら、加熱や減圧濃縮などの操作が行えず、それら
を分離するためには、カラムクロマトグラフ法の
みしか用いられないこと、また低温で反応させる
必要があり、さらにニトロ化剤として硝酸アセチ
ルを用いる場合、その爆発危険性による取扱い上
の問題があるなどの欠点を有し、その上低収率
（約20％）であること、などから工業的生産上極
めて不利である。

(2)のイソソルビド−２，５−ジニトレートの部
分的加水分解による方法においては、希塩酸を用
いる場合は長時間を要すること、またヒドラジン
誘導体を使用する場合はイソソルビド−２−ニト
レートが多く副生することから、目的物の分離に
カラムクロマトグラフ法を用いる必要があるな
ど、工業的製法としては全く不適当である。

(3)のイソマンニツドを出発原料とする方法にお
いては、原料のイソマンニツドがイソソルビドに
比べて入手困難であることに加えて、２位の水酸
基のトシル化物はさらにベンゾエートに転換する
必要があること、５位の水酸基のニトロ化には危
険性の大きい硝酸アセチルを用いること、最終的
に２位の脱ベンゾエート化が必要であること、な
ど工程が長く、処理操作が煩雑であつて工業的生
産には不利である。

また(4)の方法においては、２位の水酸基をいつ
たん保護したのち、５位の水酸基をニトロ化し、
次いで脱保護基を行うために、工程が長くして煩
雑であり、その上ニトロ化反応では硝酸アセチル
を用いる例が多く危険を伴い、さらに２位の保護
基を除いたのちの生成物には副生物が多く含まれ
ていて目的物の分離にカラムクロマトグラフ法が
必要であるなどの欠点を有し、また収率の面にお
いても決して満足しうる方法とはいえない。

本発明者らは、このような従来の製法が有する
欠点を克服し、イソソルビド−５−ニトレートを
簡単な操作で収率よく、かつ高純度で得る方法に
ついて鋭意研究を重ねた結果、前記の直接ニトロ
化反応において、特定の溶媒系でイソソルビドと
濃硝酸とを反応させることにより、イソソルビド
−５−ニトレートが主成分として生成し、イソソ
ルビド−２，５−ジニトレートなどの副生物の生
成が従来法に比べてかなり少ないこと、前記反応
混合物を中和後、副生したイソソルビド−２，５
−ジニトレートを分離した残に水酸化ナトリウム
水性溶液を作用させることにより、意外にも新規
な化合物であるイソソルビド−５−ニトレート・
ナトリウム水和物の結晶が極めて高純度で単離す
ること、及び該水和物の結晶は簡単な処理でイソ
ソルビド−５−ニトレートに容易に変りうること
などを見出し、この知見に基づいて本発明を完成
するに至つた。

すなわち、本発明は、一般式 〔C₆H₉NO₆Na〕⁺〔OH〕^-nH₂O …（） （式中のｎは２〜８である） で示されるイソソルビド−５−ニトレート・ナト
リウム水和物、及び芳香族炭化水素を含む溶媒中
でイソソルビドに濃硝酸を反応させ、次いで得ら
れたニトロ化混合物を中和後、副生したイソソル
ビド−２，５−ジニトレートを分離したのち、そ
の残に水酸化ナトリウム水性溶液を作用させるこ
とを特徴とする、前記一般式（）で示されるイ
ソソルビド−５−ニトレート・ナトリウム水和物
の製造方法を提供するものである。

本発明方法において用いる芳香族炭化水素を含
む溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、キユメン、テトラリンなどの芳香族炭化
水素と、酢酸などの低級アルカン酸と、それに対
応する低級アルカン酸の無水物との混合溶媒が好
ましく挙げられる。前記芳香族炭化水素は１種用
してもよいし、また２種以上用いてもよいが、ベ
ンゼンを用いることが特に好ましい。

本発明方法におけるニトロ化反応に用いるイソ
ソルビドと濃硝酸との割合については、イソソル
ビド１モルに対し、100％硝酸換算で1.0〜1.5モ
ル当量の範囲、好ましくは約1.2モル当量になる
ような割合で、濃硝酸を用いることが望ましい。
この濃硝酸としては発煙硝酸が好ましく用いられ
る。

また、ニトロ化の反応温度は通常10〜60℃の範
囲であるが、好ましくは30〜40℃の範囲である。

次に、本発明における好ましい実施態様の１例
について説明すると、まず前記のような芳香族炭
化水素を含む溶媒にイソソルビドを加え加温して
完全に溶解後、内温を好ましくは30〜40℃の範囲
に保ちながら所定量の発煙硝酸を直接滴下してニ
トロ化反応を行う。滴下終了後、室温で約２時間
程度かきまぜたのち、氷水中に反応液を注ぎ、次
いで中和剤として、固体の水酸化アルカリや炭酸
アルカリなど又はそれらの濃厚水溶液を用いて好
ましくはPH6.8〜7.0に中和後、副生したイソソル
ビド−２，５−ジニトレートを含む有機層と水層
とに分液する。次に該水層を、水と実質的に混和
しない不活性溶媒を用いて抽出し、該溶媒を減圧
留去してイソソルビド−５−ニトレートを主成分
とする油状残渣を得る。前記不活性溶媒として
は、例えばクロロホルム、塩化メチレン、メチル
クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙
げられるが、これらの中でメチルエチルケトンが
もつとも目的物の抽出効率に優れている。

このようにして得られたイソソルビド−５−ニ
トレートを主成分とする油状残渣を水やイソプロ
ピルアルコールなどに溶解したのち、例えば30重
量％濃度のような濃厚な水酸化ナトリウム水性溶
液を加えると、副生物をほとんど含まない純度の
高いイソソルビド−５−ニトレート・ナトリウム
水和物の白色結晶が直ちに析出する。この結晶は
イソプロピルアルコール、アセトンに難溶である
がエチルアルコールに可溶であるので、必要に応
じ例えば該結晶をエチルアルコールに溶解し、ク
ロロホルムを加えることにより精製することがで
きる。

このようにして得られたイソソルビド−５−ニ
トレート・ナトリウム水和物は、種々の理化学的
測定による結晶、一般式（） 〔C₆H₉NO₆Na〕⁺〔OH〕^-nH₂O …（） （式中のｎは２〜８である） で示される化合物であると判断され、その精製品
は融点101〜102℃の白色りん片状結晶である。

このものは、室温で放置すれば徐々に水分が減
り、光沢を失うとともに、空気中の二酸化炭素を
吸収する。また、水に対する溶解性は室温で20〜
25重量％であり、水溶液のPHは12.0を示す。さら
に濃厚な水酸化ナトリウム液中では安定である
が、メタノール中及び水溶液中では容易に分解す
る。このものの含有水分は粗結晶段階で約８分子
とみられ、ｎが２〜４の水分含有状態が比較的安
定とみられる。

このイソソルビド−５−ニトレート・ナトリウ
ム水和物は、赤外線吸収スペクトル、旋光度測
定、水分測定及び元素分析の結果、文献未載の新
規化合物である。添附図面にこのものの赤外線吸
収スペクトルを示す。

なお、前記のイソソルビド−５−ニトレートを
主成分とする油状残渣に、水酸化カリウム水溶
液、アンモニア水、炭酸アルカリ水溶液を作用さ
せても、それぞれに対応する水和物は結晶として
析出しない。

前記のようにして得られたイソソルビド−５−
ニトレート・ナトリウム水和物は、水やメチルエ
チルケトンなどの有機溶媒中において、酸で処理
することにより、容易に高純度のイソソルビド−
５−ニトレートを与える。

本発明方法においては、ニトロ化反応に芳香族
炭化水素を含む溶媒を用いることにより、従来法
に比べて目的とするイソソルビド−５−ニトレー
トの生成率が多く、特にベンゼンを含む溶媒を用
いるとその傾向が著しいこと、ニトロ化に硝酸ア
セチルを用いないので作業の安全性が高いこと、
簡単な操作により新規な化合物であるイソソルビ
ド−５−ニトレート・ナトリウム水和物を極めて
高純度で単離しうること、などの特徴を有してお
り、また、単離された高純度のイソソルビド−５
−ニトレート・ナトリウム水和物は酸により容易
に高純度のイソソルビド−５−ニトレートに変換
しうるので、イソソルビド−５−ニトレートの製
法に本発明方法を適用することにより、該イソソ
ルビド−５−ニトレートは簡単な工程かつ低コス
トで得られ、しかも量産化が可能となる。

次に実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例 １ ベンゼン450ml、酢酸150ml及び無水酢酸150ml
の混合溶媒にイソソルビド150ｇを加え、50〜55
℃に加温して溶解し、次いでこの混液を30℃に冷
却してから発煙硝酸（d1.50、純度94％）82.5ｇ
を２時間を要して内温30〜35℃に保つて滴下し、
その全量を滴下後室温で引続き２時間かきまぜ
る。

次に、得られた反応液を氷水１中に注ぎ込
み、かきまぜながら30重量％水酸化ナトリウム水
溶液を注意深く加えてPHを7.0に調節する。ここ
で得られた２液層のうち水層を分離し、有機層は
水150mlで３回抽出する。次いで全水層を合わせ
てメチルエチルケトン500mlで４回抽出し、その
抽出液を減圧下に蒸留して油状残渣150ｇを得る。
この油状物150ｇにイソプロピルアルコール500ml
を加えて溶解し、０℃に冷却してから30重量％水
酸化ナトリウム水溶液100mlを一度に加えると、
直ちに白色の結晶が析出する。０℃で引続き２時
間かきまぜたのち、結晶をろ取して少量のイソプ
ロピルアルコールで洗浄し、一夜室温で風乾後、
イソソルビド−５−ニトレート・ナトリウム水和
物の粗結晶148ｇが得られた。収率47.6％（含有
水分４モルとして）。

この粗結晶22ｇをエタノール80mlに溶解して、
少量の不溶分をろ別したのち、クロロホルム200
mlを加えると、直ちに白色結晶が析出する。この
結晶をろ取し、クロロホルム30mlで洗浄後、窒素
気流中40℃で２時間乾燥すると、白色の光沢ある
りん片状結晶16.4ｇが得られた。精製率74.5％。

この結晶の理化学的測定値は次のとおりであ
る。

融点101〜102.5℃、カールフイツシヤー法によ
る水分含有量23.4％、ナトリウム含有量（酸滴定
法による）7.7％、赤外線吸収スペクトル（ペー
スト法）：ニトロエステル基の吸収1648，1621cm
^-1（NO₂）、1288，1279cm^-1（NO₂）、860cm^-1
（ON）、旋光度測定値〔α〕²⁰ _D＋106.4゜（C1.0、エタ
ノール）、また、この結晶をさらに40℃、P₂O₅上
で２時間減圧乾燥したものの元素分析値は Ｃ Ｈ Ｎ 理論値(%) 26.09 5.47 5.10 実測値(%) 25.98 5.18 5.08 である。ただし理論値は〔C₆H₉NO₆Na〕⁺
〔OH〕^-21/2H₂Oとして計算した値である。

実施例 ２ イソソルビド−５−ニトレートの純結晶20ｇを
水80mlに溶解し、これに０℃で30重量％水酸化ナ
トリウム水溶液160mlを加えると、直ちに白色の
結晶が析出する。５℃以下で２時間かきまぜたの
ち、結晶をろ取し、水酸化ナトリウムデシケータ
ー中で一夜乾燥してイソソルビド−５−ニトレー
ト・ナトリウム水和物の白色りん片状結晶28.4ｇ
を得た。収率89.6％（含有水分４モルとして）。

次いで、このものをエタノール−クロロホルム
から再結晶して23.3ｇの納品を得た。精製率82.0
％（含有水分0.4モルとして）、出発原料からの収
率73.5％。

この再結晶品は融点101〜102℃、カールフイツ
シヤー法による水分含量23.4％、ナトリウム含量
（酸滴下法による）7.7％、〔α〕²⁰ _D＋106.5゜（C1.0
、
エタノール）であり、赤外線吸収スペクトル（ペ
ースト法）によるニトロ化エステル基の吸収域は
実施例１で得たイソソルビド−５−ニトレート・
ナトリウム水和物と完全に一致した。

【図面の簡単な説明】

図は本発明の精製イソソルビド−５−ニトレー
ト・ナトリウム水和物の赤外線吸収スペクトルで
ある。

【特許請求の範囲】

１ 式 （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードで
あり、R′は水素または普通のヒドロキシ保護基
である） を有する化合物。 ２ R′がかさ高いトリオルガノシリルヒドロキ
シ保護基である、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３ R′がトリイソプロピルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフエニルシリ
ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式、