CN112229999B - 一种卵巢癌的预后诊断标志物Claudin21及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种卵巢癌的预后诊断标志物Claudin21及其应用，首次发现卵巢癌耐药标志物Claudin21的表达量卵巢癌的预后相关，具体为当Claudin21高表达时无进展生存期、总生存期中等预后指标中，卵巢癌病例表现为不良预后，即本发明的发现为卵巢癌的临床治疗中包括化疗、手术治疗提供预后提示。

Description

一种卵巢癌的预后诊断标志物Claudin21及其应用
技术领域
本发明属于分子生物学领域，具体涉及癌症的诊断/分级/分期和预后的领域，更具体来说，本发明涉及卵巢癌的领域。本发明还涉及了包括生物标志物表达的卵巢癌诊断、分级、分期和预后领域，并且还提供了相关的分析试剂、诊断模型、测试试剂盒和临床分析。
背景技术
卵巢癌是我国女性病死率最高的妇科肿瘤，据中国癌症年报统计，2015年约有5.21万新患病患者，同年约有2.25万人死于卵巢癌。随着我国人口老龄化日益进展，卵巢癌的发病率逐年提升，并且发病年龄有年轻化的趋势。在全球范围内，卵巢癌的发病率位于妇科肿瘤的第三位，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，死亡率位于妇科肿瘤的第二位；在发达国家中，卵巢癌的死亡率位于妇科肿瘤首位。
卵巢癌多发于围绝经期的女性，约有60％～70％的患者发现疾病时已经进展为III－IV期或已发生腹部转移。由于患者早期症状不明显，通常在晚期才会表现出腹痛、腹胀、腹部包块、消化系统症状以及肿瘤压迫等症状和体征，因此大部分卵巢癌患者在发病中晚期才能得到诊断。尽管卵巢癌的手术治疗技术以及放化疗手段不断进展，但疾病的5年生产率仍低至30％，且预后差。
卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率高，由于缺乏特异性症状及有效的早期诊断方法，多数患者诊断时已处晚期，导致其病死率高居首位。尽管手术技术不断提高、治疗手段不断完善，卵巢癌患者总体的生存率较前有所提高，然而大部分患者仍面临化疗耐药，导致治疗失败，成为其致死的重要原因之一。
进入21世纪以来，随着分子生物学的发展，陆续有多种关于卵巢癌的诊断标志物被开发，如2016年Dayyani F等的一项系统性回顾，纳入了5篇文献、1 975个研究对象，分析结果表明CA125诊断卵巢癌的敏感性和特异性分别为0.796(95％CI:0.663～0.885)和0.825(95％CI:0.662～0.919)。然而CA125检测在早期卵巢癌患者的诊断中表现欠佳，且受月经及妊娠等因素的影响较大；。美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)已经批准将HE4和CA125用于卵巢癌的检测。现主要通过ELISA技术作为HE4的检测手段。Dayyani F等的一项研究表明，血清HE4用于检测卵巢癌的敏感性和特异性分别为0.817(95％CI:0683～0.902)和0.851(95％CI:0.716～0.928)；Simon I等设计了一种双抗体夹心酶联免疫吸附试验用以检测血液中共刺激分子B7同源体4(B7-H4)的水平，发现卵巢癌患者血液B7-H4水平明显增高，B7-H4和CA125联合诊断卵巢癌敏感性和特异性可分别达到65％和97％，高于CA125单独诊断；另外还有研究表明，甲壳质酶蛋-40((YKL-40)在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌中均有较高的表达，并且在肿瘤的发生、发展中起到重要的作用；Resnick KE等通过检测28例浆液性卵巢癌患者的血清标本和15例正常对照组的血清标本，发现卵巢癌患者血清中miR-21、miR-29b、miR-92、miR-93和miR-126水平较高，其中miR-21、miR-92和miR-93在CA125升高前即有显著的上调，表明这三种microRNA可用于卵巢癌的早期诊断；另外，还有研究表明多个非编码长链RNA也在卵巢癌中有异常表达，如多种lncRNA都在卵巢癌中表现出了失调，研究显示，对比健康组织，卵巢肿瘤组织中有多个lncRNA上调，如ANRIL、AB073614、BCYRN1、CCAT1、FALI等。
密蛋白Claudins属于紧密连接蛋白家族，对维持上皮细胞极性、细胞旁通透性起重要作用。新近研究发现，Claudins可以通过募集细胞信号蛋白调节细胞增殖，分化并导致肿瘤发生及发展。目前已发现，Claudins成员有25位，其中claudin1-14在多种肿瘤包括前列腺癌，子宫癌和乳腺癌中过表达并与不良预后显著相关。但目前并未有其他家族成员与肿瘤的发生发展的相关研究，更没有具体到Claudin21与妇科肿瘤的预后相关的研究，因此，本申请将基于先期研究的基础，对Claudin21与妇科肿瘤的关系以及临床应用价值进行研究开发。
发明内容
关于本发明中出现的肿瘤相关名词的定义如下：
肿瘤复发：影像学发现肿瘤进展和/或连续2次血清CA125达到或超过正常上限的2倍。
FIGO分期：国际妇产科联盟(FIGO)根据卵巢癌在盆腹腔的侵犯程度以及是否远处转移进行分期,具体为卵巢肿局限在卵巢为I期，当扩散到盆腔脏器时为II期，当侵犯腹腔脏器时为III期，当出现远端转移如肺、胸腔、肝、骨转移时为IV期。
肿瘤分化程度：是指肿瘤细胞接近于正常细胞的程度，其中高分化癌及肿瘤组织与正常组织相似，成熟度高，恶性度低。低分化癌与未分化癌肿瘤组织与正常组织相差很大，成熟度差，恶性度高。
无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)：从初次手术至疾病复发或进展的时间。
总生存期(Overallsurvival，OS)：从初次手术后至患者死亡或终止随访的时间。
所有研究均通过浙江省肿瘤医院伦理委员会批准并备案(IRB-2019-3)。
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可对卵巢癌进行预后的标志物及其应用。
本发明的一个方面是提供一种肿瘤的预后诊断标志物，所述的标志物是Claudin21，其中Claudin21在肿瘤组织中高表达时，其具有不良预后。在一个具体的实施例中，所述的高表达是指：切片无杂染，以抗体正常着色部位出现棕黄色或棕褐色颗粒为阳性细胞，在40×10倍光镜下随机选取5个肿瘤细胞较多的视野进行观察。按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：Claudin21着色在细胞质，Claudin21阳性细胞所占的比例分别为：0-25％＝1分，26-50％＝2分，51-75％＝3分，76-100％＝4分；目的蛋白染色强度：弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分，强阳性4分。每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和。得分5-42分为低表达Claudin21，得分43-80分为高表达Claudin21。
在一个具体的实施例中，所述的肿瘤为妇科肿瘤，优选为卵巢癌；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括FIGO分期、肿瘤分化程度；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括总生存期(Overallsurvival，OS)。
本发明的另外一个方面是提供一种检测肿瘤标志物的试剂在制备肿瘤预后产品中的用途，所述的标志物是Claudin21，所述的预后与Claudin21的表达量相关，其中表达量高表示肿瘤的不良预后，低表达表示肿瘤的良好预后。在一个具体的实施例中，所述的高表达是指：切片无杂染，以抗体正常着色部位出现棕黄色或棕褐色颗粒为阳性细胞，在40×10倍光镜下随机选取5个肿瘤细胞较多的视野进行观察。按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：Claudin21着色在细胞质，Claudin21阳性细胞所占的比例分别为：0-25％＝1分，26-50％＝2分，51-75％＝3分，76-100％＝4分；目的蛋白染色强度：弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分，强阳性4分。每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和。得分5-42分为低表达Claudin21，得分43-80分为高表达Claudin21。在一个具体的实施例中，所述的肿瘤为妇科肿瘤，优选为卵巢癌；在另外一个具体的实施例中，所述的预后为FIGO分期；在另外一个具体的实施例中，所述的预后分化程度；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括总生存期(Overallsurvival，OS)。
本发明的另外一个方面提供一种试剂盒，所述的试剂盒包含检测Claudin21的试剂。在一个具体的实施例中，所述的试剂盒为免疫组化应用的试剂盒，在另外一个具体的实施例中，所述的试剂盒包括检测Claudin21表达的试剂为抗体或其片段，优选为单克隆抗体。
本发明的有益效果：claudin21的基因表达与卵巢癌患者预后，肿瘤复发及其肿瘤分化程度，FIGO分期呈显著性相关，是预测患者卵巢癌患者预后，肿瘤复发及其肿瘤分化程度，FIGO分期生物标记物。
附图说明
图1：Claudin21在卵巢癌组织中的表达情况，(a)为低表达，(b)为高表达。
图2：Claudin21在卵巢癌组织中的表达与OS和PFS的相关性。
具体的实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1样本准备
1、样品收集
本研究收集了2008年10月到2014年7月在浙江省肿瘤医院确诊为上皮性卵巢癌的患者，共38例，所有患者都接受了标准的治疗方案：初次肿瘤细胞减灭术或初次分期手术加术后6-8程一线方案化疗(铂类联合紫杉醇)，根据肿瘤组织类型分为：1、浆液性腺癌；2、粘液性腺癌；3、子宫内膜样腺癌；4、透明细胞癌；5、未分类腺癌；6、移形细胞癌；7、两种以上的混合型癌。认真收集每位患者的临床病理资料，治疗结束后通过电话对患者进行随访。末次随访时间是2020年4月，患者的随访时间达11-134个月。
2、本研究中对卵巢癌患者复发、化疗敏感、化疗耐药等相关指标的定义：
肿瘤复发：影像学发现肿瘤进展和/或连续2次血清CA125达到或超过正常上限的2倍。
FIGO分期：国际妇产科联盟(FIGO)根据卵巢癌在盆腹腔的侵犯程度以及是否远处转移进行分期,具体为卵巢肿局限在卵巢为I期，当扩散到盆腔脏器时为II期，当侵犯腹腔脏器时为III期，当出现远端转移如肺、胸腔、肝、骨转移时为IV期。
分化程度：是指肿瘤细胞接近于正常细胞的程度，其中高分化癌及肿瘤组织与正常组织相似，成熟度高，恶性度低。低分化癌与未分化癌肿瘤组织与正常组织相差很大，成熟度差，恶性度高。
无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)：从初次手术至疾病复发或进展的时间。
总生存期(Overallsurvival，OS)：从初次手术后至患者死亡或终止随访的时间。
所有研究均通过浙江省肿瘤医院伦理委员会批准并备案(IRB-2019-3)。
3、卵巢癌患者一般资料
本发明收集病例的一般情况见表1
表1卵巢癌患者一般资料
Figure BDA0002661505670000051
实施例2实验方法
1、免疫组织化学
1)由2名资深病理科医师对石蜡切片进行复片后，再进行后续实验。
2)脱蜡水化：将切片置于二甲苯液中浸泡3次，每次10分钟。取出后置于95％酒精的中浸泡5分钟，再置于75％酒精的中浸泡5分钟。最后置于50％酒精的中浸泡5分钟。取出切片，浸泡于蒸馏水中。
3)阻断内源性过氧化物酶：将脱蜡水化后的切片置于含3％过氧化氢的甲醇溶液中浸泡15分钟。然后用PBS液冲洗3次，每次5分钟。
4)微波抗原修复：将切片浸入含有EDTA和枸橼酸盐的缓冲液中，置入微波炉中，100％功率维持8分钟，80％功率维持6分钟，60％功率维持6分钟；每次微波后及时补充缓冲液。冷却后取出切片用PBS冲洗3次，每次5分钟。
5)封闭非特异性抗原：室温下将切片置于10％的小牛血清中30分钟。
6)一抗孵育：在切片上滴加1：100(Claudin21)稀释的一抗工作液，4℃冰箱中过夜。取出后用PBS液冲洗3次，每次5分钟。
6)二抗孵育：在切片上滴加Envision加强型二抗，室温下孵育半小时，取出后用PBS液冲洗3次，每次5分钟。
7)在切片上滴加新鲜配置的50μlDAB显色液，显微镜下观察5-10分钟。
8)苏木素复染：将切片置于苏木素染液中浸泡2分钟，取出后用自来水流水冲洗10分钟。
9)切片脱水：切片置入不同浓度酒精中脱水干燥：80％酒精5分钟；90％酒精5分钟；无水乙醇2次，每次5分钟。取出后用二甲苯透明，切片中滴加中性树胶，加盖玻片，显微镜下观察结果。
10)评分标准：
阳性细胞判断：切片中无杂染，在正常着色部位观察到棕褐色或棕黄色颗粒，随机选取5个肿瘤细胞较多的视野在40×10倍光镜下观察。按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：染色强度：弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分，强阳性4分。阳性细胞所占比例0-25％为1分，26-50％为2分，51-75％为3分，76-100％为4分；每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和。取中位数42.5，低表达定义为得分小于等于42，高表达定义为得分大于等于43。
2、实验试剂
Figure BDA0002661505670000061
Figure BDA0002661505670000071
3、统计方法
数据分析使用SPSS 20.0统计软件。用均数±标准差表示计量资料，用Student t检验比较组间差异；用率(％)表示计数资料，用Fisher精确检验(Fisher’s exact test)比较组间差异，用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验分析组间生存数据差异。检验水准α＝0.05，P＜0.05考虑有统计学差异。其中“*”代表P<0.05，“**”代表P<0.01，“***”代表P<0.001。
实施例3Claudin21表达与不良预后相关
根据上述定义对病例中的Claudin21的表达进行免疫组化实验并进行评分后统计，具体结果见表2:
表2Claudin21表达情况与临床病理参数的相关性
Figure BDA0002661505670000072
Figure BDA0002661505670000081
Claudin21主要表达于卵巢癌细胞的细胞浆中，着色均为棕褐色或棕黄色(图1)。我们发现低分化卵巢癌中Claudin21低表达的患者占94.7％(18/19)显著高于Claudin21高表达的患者5.3％(1/19)(P＝0.009)，此外我们还发现FIGO分期为I/II卵巢癌中Claudin21低表达的患者占100％(5/5)显著高于Claudin21高表达的患者0％(0/5)(P＝0.025)。从生存预后角度，Claudin21高表达的卵巢癌患者的PFS和OS均显著低于Claudin21低表达的患者(P＝0.027，P＝0.001，图2)。

Claims (7)

1.Claudin21在制备肿瘤的预后诊断标志物中的应用，其特征在于Claudin21在肿瘤组织中高表达，所述肿瘤患者具有不良预后；所述的肿瘤为卵巢癌。
2.根据权利要求1项所述的应用，所述的预后包括无进展生存期(Progressionfreesurvival，PFS)、总生存期(Overallsurvival，OS)、FIGO分期或是肿瘤分化程度。
3.权利要求1-2任一项所述的应用，所述的高表达是指免疫组化检测后的读片中，切片中无杂染，在正常着色部位观察到棕褐色或棕黄色颗粒，随机选取5个肿瘤细胞较多的视野在40×10倍光镜下观察；按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：染色强度：弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分，强阳性4分；阳性细胞所占比例0-25％为1分，26-50％为2分，51-75％为3分，76-100％为4分；每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和，取中位数42.5，低表达定义为得分小于等于42，高表达定义为得分大于等于43。
4.一种检测肿瘤标志物的试剂在制备肿瘤预后产品中的用途，所述的标志物是Claudin21，其中高表达表示肿瘤患者具有不良预后，所述的肿瘤为卵巢癌。
5.根据权利要求4所述的用途，所述的预后包括无进展生存期(Progressionfreesurvival，PFS)、总生存期(Overallsurvival，OS)、FIGO分期或是肿瘤分化程度。
6.权利要求4-5任一项所述的用途，其中所述的试剂为单克隆抗体。
7.权利要求4-5任一项所述的用途，其中所述的高表达是指免疫组化检测后的读片中，切片中无杂染，在正常着色部位观察到棕褐色或棕黄色颗粒，随机选取5个肿瘤细胞较多的视野在40×10倍光镜下观察；按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：染色强度：弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分，强阳性4分；阳性细胞所占比例0-25％为1分，26-50％为2分，51-75％为3分，76-100％为4分；每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和，取中位数42.5，低表达定义为得分小于等于42，高表达定义为得分大于等于43。
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