CN112203664A - 用于寻常性痤疮治疗的ros响应性微针贴剂 - Google Patents

用于寻常性痤疮治疗的ros响应性微针贴剂 Download PDF

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Abstract

描述了一种包含生物响应性(例如，活性氧物质(ROS)响应性)的、负载抗生素和/或吸收剂的聚合物网络的组合物。在一些情况下，该组合物可以响应ROS或与炎症相关的另一种刺激而释放其中负载的抗生素。还描述了包含该组合物的微针、微针阵列和皮肤贴剂，以及治疗痤疮或其他炎性/感染性皮肤病的方法。

Description

用于寻常性痤疮治疗的ROS响应性微针贴剂
相关申请
本申请要求于2018年4月13日提交的美国临时专利申请序列号62/657,313的优先权和权益；其公开内容通过引证整体结合于本文中。
技术领域
本公开的主题涉及用于生物响应性递送抗生素药剂的组合物和/或包含吸收剂材料的组合物。该组合物可以包含可生物降解的聚合物，如聚酯，和/或与多个生物响应性连接基交联的交联亲水性聚合物，其中该组合物还包含抗生素或负载抗生素的载体。生物响应性连接基可以响应于炎症和/或活性氧物质(ROS)。本公开的主题还涉及包含该组合物的微针、微针阵列和皮肤贴剂；还涉及制备微针阵列的方法；以及涉及治疗痤疮或其他炎性/传染性皮肤病的方法。
缩写
℃＝摄氏度
％＝百分比
μL＝微升
μm＝微米(micrometer)或微米(micron)
CDM＝克林霉素
CFU＝菌落形成单位
DE＝硅藻土
DI＝去离子的
h＝小时
HA＝透明质酸
H2O2＝过氧化氢
HPLC＝高效液相色谱
kDa＝千道尔顿
MBA＝N,N-亚甲基双丙烯酰胺
mg＝毫克
m-HA＝丙烯酸酯改性的透明质酸
min＝分钟
mL＝毫升
mm＝毫米
mM＝毫摩尔浓度
mmol＝毫摩尔
MN＝微针
Mw＝重均分子量
N＝牛顿
nm＝纳米
NMR＝核磁共振
NR＝非响应性
PBA＝苯基硼酸
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
PEG＝聚(乙二醇)
PVA＝聚乙烯醇
RCM＝强化梭菌培养基
RhB＝罗丹明B
ROS＝活性氧物质
RR＝ROS响应性
SEM＝扫描电子显微镜
s.d.＝标准偏差
TSPBA＝N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵
UV＝紫外
wt＝重量
wt％＝重量百分比
背景技术
寻常性痤疮(本文中也称为“痤疮”)是与痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)(P.acnes)定殖有关的常见炎性皮肤疾病，其可以对患病受试者造成生理和心理影响。例如，痤疮可以引起皮肤色素沉着和疤痕的永久性变化。据估计，有6.33亿人患有痤疮(约占15-24岁人群的85％)，使之成为全球第八大最常见的疾病。
更具体地，痤疮与皮脂的过量产生有关，其可能引起毛囊皮脂腺(pilosebaceousunit)，一种包括皮脂腺、毛囊和毛囊干的表皮外突结构(epidermal envaginationstructure)的阻塞。这种阻塞会导致痤疮丙酸杆菌的生长增加，导致炎症和其他免疫反应。多种因素，如遗传因素、环境因素、感染和激素，均可能导致痤疮发病。
几种类型的药物已用于治疗痤疮，包括过氧苯甲酰、维A酸、抗生素和激素类药物。这些试剂通常局部给予。例如，痤疮通常通过使用局部抗生素乳膏治疗。然而，由于药物向毛囊皮脂腺内的病灶传输药物的效率低，这些乳膏的作用可能有限。痤疮还通过口服抗生素治疗，但这会导致不良副作用，包括对肠道菌群的损害和致畸作用。
因此，仍然存在对于用于治疗痤疮的其他组合物和方法的需要。具体地，仍然存在对于提供治疗功效增加和/或副作用降低的其他治疗组合物和方法的需要。例如，仍然存在对于可以提供将抗菌剂和/或其他治疗剂增强的和/或更靶向的递送到毛囊皮脂腺中的治疗、提供持续释放有效量的治疗剂的治疗和/或可以加速皮肤治愈的治疗的需要。
发明内容
该发明内容列出了本公开的主题的几个实施方式，并且在许多情况下列出了这些实施方式的变化和置换。该发明内容仅是众多变化的实施方式的示例。提及给定实施方式的一个或多个代表性特征同样是示例性的。这样的实施方式通常可以具有或不具有所提到的特征。同样，那些特征可以应用于本公开的主题的其他实施方式，而无论是否在本发明内容中列出。为避免过多的重复，本发明内容未列出或暗示此类特征的所有可能组合。
在一些实施方式中，本公开主题提供一种组合物，包含：(a)生物相容性聚合物网络，其包含(i)可生物降解的聚合物，可选地其中可生物降解的聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包含通过多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物；和(b)以下中的一种或多种：(iii)嵌入生物相容性聚合物网络的抗生素或负载抗生素的载体和(iv)吸收性添加剂，可选地硅藻土。
在一些实施方式中，抗生素选自由克林霉素(CDM)或另一种林可酰胺抗生素；四环素或四环素相关抗生素，如强力霉素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)或赖甲环素(limecycline)；酞司普林(trimethroprim)；复方新诺明(cotrimoxazole)；红霉素(erythromycin)或红霉素相关抗生素；和甲硝唑或其他硝基咪唑抗生素。在一些实施方式中，组合物包含抗生素和非抗生素治疗剂，可选地其中非抗生素治疗剂选自激素药剂；和过氧化苯甲酰制剂；维A酸；异维A酸；抗雄激素；水杨酸；壬二酸；抗菌肽，如奥米加南五盐酸盐；促炎性皮肤脂质抑制剂，如游离脂肪酸；和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)调节剂，如甲福明(metaformin)。
在一些实施方式中，该生物相容性聚合物网络包含交联的亲水性聚合物，并且其中多个生物响应性连接基中的一个或多个是在亲水性聚合物和交联剂之间形成的炎症响应性连接基，其中每个炎症响应性连接基包含一个或多个对一个或多个与炎症有关的条件可裂解或另外对其敏感的化学键，可选地其中一个或多个与炎症有关的条件选自由活性氧物质(ROS)浓度增加；低pH，可选地低于约6的pH；缺氧；和与炎症有关的酯酶或其他酶和/或小生物分子浓度增加组成的组。在一些实施方式中，该亲水性聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯醇(PVA)；多糖，可选地纤维素、透明质酸(HA)、葡聚糖、藻酸盐、纤维素或其衍生物；聚(氨基酸)，如聚-L-赖氨酸、聚-L-谷氨酸(PGS)或聚-L-丝氨酸；蛋白质或亲水性多肽，可选地明胶；聚(亚烷基二醇)，可选地是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)或聚(氧化乙烯)(PEO)；及它们的直链或支链共聚物和嵌段共聚物。在一些实施方式中，该亲水性聚合物是PVA或其共聚物。在一些实施方式中，该亲水性聚合物具有约10千道尔顿(kDa)至约200kDa的重均分子量(Mw)，可选地其中亲水性聚合物是Mw为约72kDa的PVA。
在一些实施方式中，该炎症响应性连接基包括在酯酶和/或低pH环境下可裂解的酯或氨基甲酸酯基团。在一些实施方式中，该炎症响应性连接基包括ROS反应性连接基，可选地其中ROS反应性连接基包括芳基硼酸酯、苯基硼酸或酯、硫醚、硒键(例如，二硒键)、碲键、硫缩酮和/或草酸芳基酯。在一些实施方式中，一种或多种炎症响应性连接基包括以下结构：
Figure BDA0002789777200000051
或其药用盐，其中：每个R独立地为C1-C6烷基，并且L为亚烷基、亚芳烷基或亚芳基，可选地为亚丙基。在一些实施方式中，该交联的亲水性聚合物网络通过使PVA与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵(TSPBA)交联而制备。
在一些实施方式中，该组合物包含约0wt％至约50wt％的抗生素，可选地约0.1wt％至约50wt％的抗生素。在一些实施方式中，该组合物还包含嵌入生物相容性聚合物网络中的一种或多种另外的治疗剂，可选地其中一种或多种另外的治疗剂是皮肤修复剂、伤口愈合剂或抗微生物剂。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包含组合物的微针，该组合物包含：(a)生物相容性聚合物网络，其包含(i)可生物降解聚合物，可选地其中该可生物降解聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包含通过多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物；(b)以下一种或多种：(iii)嵌入该生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体和(iv)吸收性添加剂，可选地硅藻土。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包括多个微针的微针阵列，微针包含组合物，组合物包含：(a)生物相容性聚合物网络，其包含(i)可生物降解的聚合物，可选地其中可生物降解的聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包括通过多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物；(b)以下的一种或多种：(iii)嵌入生物相容性聚合物网络的抗生素或负载抗生素的载体，和(iv)吸收性添加剂，可选地是硅藻土；可选地其中多个微针中的每个具有约20至约1000微米的长度，进一步可选地其中多个微针中的每个具有约600微米的长度和/或约300微米的基部直径。在一些实施方式中，多个微针中的每个的基部连接至包含交联聚合物和吸收剂添加剂的基底层，可选地其中吸收剂添加剂为硅藻土(DE)和/或其中聚合物为甲基丙烯酸化的透明质酸。在一些实施方式中，该基底层包含约10wt％的吸收性添加剂，可选地其中吸收性添加剂选自包括以下的组：硅酸铝、辛烯基琥珀酸铝淀粉、淀粉糊精、硅镁土、膨润土、炉甘石、硅酸钙、纤维素、白垩、活性炭、胶状燕麦片、玉米粉、玉米淀粉、环糊精、糊精、硅藻土、二甲基咪唑啉酮玉米淀粉、富勒土、锂蒙脱石、水合二氧化硅、二氧化硅、高岭土、黄土、硅酸铝镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、麦芽糊精、微晶纤维素、蒙脱石、燕麦麸、燕麦粉、燕麦粥、马铃薯淀粉、滑石粉、小麦粉、沸石及它们的组合。
在一些实施方式中，该微针阵列还包括附连至基底层的保护背衬层，可选地其中保护背衬层包括耐水或防水塑料膜。在一些实施方式中，该微针阵列附连至施加器装置，其选自棒、拭子、擦拭巾、垫或小毛巾。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包括本公开主题的微针阵列的皮肤贴剂，可选地其中所述贴剂包括包含皮肤相容性粘合剂的层。
在一些实施方式中，本公开的主题提供一种在对其有需要的受试者中治疗痤疮或另一种炎症/感染性皮肤病的方法，其中该方法包括给予本公开的主题的微针阵列或本公开的主题的皮肤贴剂，其中给予包括使患有痤疮或其他炎症/感染性皮肤病的皮肤部位与阵列或皮肤贴剂接触。在一些实施方式中，给予包括使患病皮肤部位与权利要求19所述的阵列接触约1秒至约10分钟的时间段。在一些实施方式中，给予包括将权利要求20所述的皮肤贴剂附着于患病部位约15分钟至约7天的时间段，可选地约15分钟至24小时范围内的时间段。
在一些实施方式中，本公开的主题提供一种制备微针阵列的方法，其中该方法包括：(a)提供包括一个或多个微腔的模具，可选地其中一个或多个微腔中的每个形状近似圆锥形，和/或其中微腔的深度为约300至约900微米；(b)用包含以下的第一水溶液填充模具一个或多个微腔的至少一部分：(i)亲水性聚合物，可选地是PVA或其共聚物，(ii)生物响应性交联剂；和(iii)抗生素或负载抗生素的载体；(c)干燥和/或离心填充的模具以在微腔中沉积和/或形成包含嵌入其中的抗生素的交联的聚合物基质。在一些实施方式中，该方法进一步包括：(d)将包含第二聚合物，可选地甲基丙烯酸化透明质酸(m-HA)，第二交联剂，吸收性添加剂，可选的DE和光引发剂的溶液滴至干燥的和/或离心的填充的模具上；(e)干燥模具，可选地其中干燥在真空干燥器中进行；(f)从模具中取出微阵列；(g)将微阵列暴露于紫外辐射下而使第二聚合物交联。在一些实施方式中，模具包括硅树脂。
在一些实施方式中，本发明提供了一种活性氧物质(ROS)响应性抗生素水凝胶，其包含：(a)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包括亲水性聚合物，可选地是PVA或其共聚物，经由多个ROS响应性连接基交联，其中每个ROS响应性连接基包含一个或多个在ROS存在下可裂解的键，可选地其中ROS是过氧化物；和(b)嵌入该生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，可选地其中抗生素是克林霉素。
在一些实施方式中，ROS响应性连接基各自包含芳基硼酸酯。在一些实施方式中，ROS响应性连接基各自包含以下结构：
Figure BDA0002789777200000071
或其药用盐，其中：每个R独立地为C1-C6烷基，且L为亚烷基、亚芳烷基或亚芳基，可选地是亚丙基。
在一些实施方式中，交联的亲水性聚合物网络通过使PVA或其共聚物与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵(TSPBA)在抗生素存在下进行交联而制备。在一些实施方式中，交联通过以约20:1至约1:5，可选地约3:1的摩尔比混合PVA和TSPBA而进行。
在一些实施方式中，组合物包含约0.1wt％至约50wt％的抗生素。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包含活性氧物质(ROS)响应性抗生素水凝胶的微针，该活性氧物质(ROS)响应性抗生素水凝胶包含：(a)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包含亲水性聚合物，可选地是PVA或其共聚物，通过多个ROS响应性连接基交联，其中每个ROS响应性连接基包含一个或多个在ROS存在下可裂解的键，可选地其中ROS是过氧化物；和(b)嵌入生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，可选地其中抗生素为克林霉素。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包括多个微针的微针阵列，微针包含活性氧物质(ROS)响应性抗生素水凝胶，该活性氧物质(ROS)响应性抗生素水凝胶包含：(a)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包括亲水性聚合物，可选地是PVA或其共聚物，通过多个ROS响应性连接基交联，其中每个ROS响应性连接基包含一个或多个在ROS存在下可裂解的键，可选地其中ROS是过氧化物；(b)嵌入生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，可选地其中抗生素是克林霉素。在一些实施方式中，微针阵列还包括附连至多个微针中的每个基部的基底层，其中该基底层包含交联的聚合物和吸收剂材料，可选地硅藻土。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了包含包括多个微针的微针阵列的皮肤贴剂或拭子，微针包含活性氧物质(ROS)响应性抗生素水凝胶，其包含：(a)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包含亲水性聚合物，可选地是PVA或其共聚物，通过多个ROS响应性连接基交联，其中每个ROS响应性连接基包含一个或多个在ROS存在下可裂解的键，可选地其中ROS为过氧化物；和(b)嵌入生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，可选地其中抗生素为克林霉素。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种微针阵列，其包括：(a)包含生物相容性聚合物网络的多个微针，生物相容性聚合物网络包含(i)可生物降解的聚合物，可选地其中可生物降解的聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水聚合物，其中交联的亲水聚合物包括经由多个生物响应性连接基交联的亲水聚合物，可选地其中多个微针中的每个具有约20至约1000微米的长度，进一步可选地其中多个微针中的每个具有约600微米的长度和/或约300微米的基部直径；(b)附连至多个微针中的每个的基部的基底层，并且其中基底层包含交联的聚合物，可选地其中交联的聚合物是甲基丙烯酸化的透明质酸；和(c)吸收剂，可选地其中吸收剂存在于基底层中。
在一些实施方式中，基底层包含约10wt％的吸收剂，可选地其中吸收性添加剂选自包括以下的组：硅酸铝、辛烯基琥珀酸铝淀粉、淀粉糊精、硅镁土、膨润土、炉甘石、硅酸钙、纤维素、白垩、活性碳、胶状燕麦片、玉米粉、玉米淀粉、环糊精、糊精、硅藻土、二甲基咪唑啉酮玉米淀粉、富勒土，锂蒙脱石、水合二氧化硅、二氧化硅、高岭土、黄土、硅酸铝镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、麦芽糊精、微晶纤维素、蒙脱土、燕麦麸、燕麦粉、燕麦粥、马铃薯淀粉、滑石粉、小麦粉、沸石及它们的组合。在一些实施方式中，吸收剂是硅藻土。
在一些实施方式中，多个微针包含交联的亲水性聚合物，并且其中多个生物响应性连接基中的一个或多个是在亲水性聚合物与交联剂之间形成的炎症响应性连接基，其中每个炎症响应性连接基包含一个或多个对一个或多个与炎症有关的条件可裂解或对其敏感的化学键，可选地其中与炎症有关的一个或多个条件选自由以下组成的组：活性氧物质(ROS)浓度增加；低pH，可选地低于约6的pH；缺氧；与炎症相关的酯酶或其他酶和/或小分子浓度增加。在一些实施方式中，亲水性聚合物选自包括以下的组：聚乙烯醇(PVA)；多糖，可选地是纤维素、透明质酸(HA)、葡聚糖、藻酸盐、纤维素或其衍生物；聚氨基酸，如聚-L-赖氨酸、聚-L-谷氨酸(PGS)或聚-L-丝氨酸；蛋白质或亲水性多肽，可选地是明胶；聚(亚烷基二醇)，可选地是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)或聚(氧化乙烯)(PEO)；及它们的直链或支链共聚物和嵌段共聚物。在一些实施方式中，交联的亲水性聚合物网络通过使PVA或其共聚物与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵(TSPBA)交联而制备。
在一些实施方式中，微针阵列还包括附连至基底层的保护背衬层，可选地其中保护背衬层包括耐水或防水得塑料膜。在一些实施方式中，微针阵列附连至施加器装置，其选自包括棒、拭子、擦拭巾、垫或小毛巾的组。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了包括微针阵列的皮肤贴剂，该微针阵列包括：(a)包含生物相容性聚合物网络的多根微针，生物相容性聚合物网络包含(i)可生物降解聚合物，可选地其中可生物降解聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包括经由多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物，可选地其中多个微针中的每个具有约20至约1000微米的长度，进一步可选地其中每个多根微针具有约600微米的长度和/或约300微米的基部直径；(b)附连至多个微针中的每个的基部的基底层，并且其中基底层包括交联的聚合物，可选地其中交联的聚合物是甲基丙烯酸化的透明质酸；和(c)吸收剂，可选地其中吸收剂存在于基底层中；可选地其中贴剂包括包含皮肤相容性粘合剂的层。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种在对其有需要的受试者中治疗痤疮或另一种炎性/感染性皮肤病的方法，其中该方法包括向受试者给予微针阵列，该微针阵列包括：(a)多个包含生物相容性聚合物的微针，生物相容性聚合物包含(i)可生物降解聚合物的网络，可选地其中可生物降解聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包括通过多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物，可选地其中所述多个微针中的每个具有约20至约1000微米的长度，进一步可选地其中多个微针中的每个具有约600微米的长度和/或约300微米的基部直径；(b)附连至多个微针中的每个的基部的基底层，并且其中基底层包括交联的聚合物，可选地其中交联的聚合物是甲基丙烯酸化透明质酸；和(c)吸收剂，可选地其中吸收剂存在于基底层中，或包含微针阵列的皮肤贴剂中，其中给予包括使患有痤疮或其他炎症/感染性皮肤病的皮肤部位与该阵列或皮肤贴剂接触。
因此，本公开的主题的目的是提供用于递送治疗痤疮或其他炎性/感染性皮肤病的药物和/或吸收剂的生物响应性组合物和制造，以及制备和使用组合物和制造的方法。
上文已经陈述了本公开的主题的目的，并且通过本公开的主题全部或部分实现，随着结合附图和本文以下描述的实施例进行描述，其他目的将变得显而易见。
附图说明
图1A是根据本公开的主题的用于治疗寻常性痤疮的活性氧物质(ROS)响应性微针皮肤贴剂的形成和机理的示意图。左侧显示了皮肤贴剂的示意图，其包含填充有负载克林霉素(CDM)的聚乙烯醇(PVA)网络(PVA/CDM网络)的微针。微针附连至包含丙烯酸酯改性的透明质酸(m-HA)层的基底，丙烯酸酯改性的透明质酸层还包含由塑料密封层背衬的硅藻土(DE)(由阴影圆柱体表示)。当微针穿透皮肤并与痤疮丙酸杆菌感染的毛囊接触时，响应于ROS，PVA-CDM网络释放CDM(实心圆圈)，从而杀死痤疮(阴影的太阳形状)。右边的插图进一步示出了负载CDM的PVA网络的基于ROS的释放机理。CDM再次由实心圆表示，完整的交联PVA网络由波浪线表示，且生物降解的PVA网络由虚线表示。
图1B是图1A中描述的负载克林霉素(CDM)的聚乙烯醇(PVA)网络(PVA/CDM网络)降解的化学机理的示意图。更具体地，活性氧物质(ROS)触发PVA/CDM网络中存在的基于苯基硼酸的交联部分的初始氧化反应，导致交联部分水解。
图2A是显示来自活性氧物质(ROS)响应性聚乙烯醇凝胶的克林霉素(CDM)在存在1毫摩尔浓度过氧化氢(w/1mM H2O2，空心的三角形)或不存在过氧化氢(w/o H2O2，实心圆圈)之下的累积释放分布(累积释放(百分比(％))相对于时间(小时(h)))的图表。误差条表示标准偏差(s.d.)(n＝3)。
图2B是显示在加强梭菌培养基(RCM)琼脂板上培养72小时的痤疮丙酸杆菌悬浮液中菌落形成单位(CFU)的定量分析的图表，从左至右分别是：添加任一磷酸盐缓冲液盐水(PBS)作为对照；添加具有负载克林霉素(CDM)的活性氧物质(ROS)响应性聚乙烯醇(RR-PVA)凝胶而不含过氧化氢(w/o H2O2)的温育培养基，添加游离CDM溶液或添加含有负载CDM的RR-PVA凝胶并包含过氧化氢(w/H2O2)的温育培养基。误差条表示标准偏差(s.d.)(n＝3)，双尾学生t-检验，P<0.05。
图2C是来自活性氧物质(ROS)响应性聚乙烯醇凝胶的克林霉素磷酸盐在存在10毫摩尔浓度过氧化氢(w/10mM H2O2，空心的三角形)或不存在过氧化氢(w/o H2O2，实心圆圈)之下的累积释放分布(累积释放(百分比(％))相对于时间(分钟(min)))的图表。
图3A是根据本公开的主题的微针阵列的扫描电子显微镜(SEM)图像。图像右下角的黑色比例尺代表200微米。
图3B是附着在棉签上的微针贴剂的照片。顶部的插图显示了附着在棉签顶部的贴剂的近距离视图。照片右下方的白色比例尺代表10厘米。
图3C是本公开的主题的活性氧物质响应性聚乙烯醇/克林霉素(PVA/CDM)网络微针(MN)的机械行为(每根针的力(牛顿(N))相对于形变(微米(μm)))的图表。
图4A是显示痤疮丙酸杆菌诱导的小鼠在用以下进行至多达6天的治疗期间背部皮肤的肿胀体积大小(测量为具体治疗日的体积/治疗第1天的体积的体积比)的图表：活性氧物质(ROS)响应性的负载克林霉素(CDM)的聚乙烯醇(PVA)微针贴剂(RR-MN，实心星)；1wt％CDM乳膏(CDM乳膏，实心方块)；无CDM空白微针(空白MN，空心的菱形)；负载CDM透明质酸(HA)的微针贴剂(CDM-MN，实心三角形)；或非响应性PVA/CDM微针贴剂(NR-MN，空心三角形)。另外，选择一组小鼠作为阴性对照，并且未接受治疗(对照，空心圆圈)。RR-MN治疗组与所有其他组相比的双尾学生t-检验*P<0.05，**P<0.01；n.s.＝无显著性差异。
图4B是显示对图4A的每个治疗组中的小鼠的皮肤厚度(以微米(μm)为单位)的定量分析的图。还显示了没有痤疮的未治疗小鼠的数据(正常)。误差条表示标准偏差(s.d.)(n＝7)。
图4C是显示对图4A的每个治疗组的小鼠皮肤中的浸润炎症细胞(数千个细胞/平方毫米(×103/mm2))的定量分析的图表。还显示了无痤疮的未治疗小鼠的数据(正常)。误差条表示标准偏差(s.d.)(n＝7)；n.s.＝无显著性差异。
图5A是显示通过改变硅藻土(DE)的量对水溶液中染料的吸附作用的定量分析的图表。该图显示了在包含不同量(0、2、20或50毫克(mg))的DE的水溶液中残留染料，即罗丹明B(RhB)的量(百分比(％))。
图5B是显示负载硅藻土的丙烯酸酯改性的透明质酸(m-HA)膜或m-HA膜(m-HA/DE)对若丹明B(RhB)染料的吸附作用的定量分析的图表。RhB和mHA或m-HA/DE膜在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中在37摄氏度(℃)下温育30分钟。提供的数据是溶液中残留染料的百分比(％)。
图6是使用硅树脂模具制备本公开主题的活性氧物质(ROS)响应性微针(MN)阵列贴剂的示例性方法的示意图。
具体实施方式
现在将在下文中参考显示代表性实施方式的实施例和附图而更全面地描述本公开的主题。然而，本公开的主题可以以不同的形式实施，并且不应该解释为仅限于本文中阐释的实施方式。相反，提供这些实施方式而使本公开变得透彻而完整，并将向本领域技术人员充分传达各实施方式的范围。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与当前描述的主题所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全部内容结合于本文中。
在整个说明书和权利要求书中，给定的化学式或名称应该涵盖所有活性的旋光和立体异构体，以及存在此类异构体和混合物的外消旋混合物。
I.定义
尽管相信以下术语对于本领域普通技术人员很好理解，但提出以下定义有助于对本公开的主题的解释。
遵循长期的专利法惯例，当在包括权利要求书的本申请中使用时，术语“一个”、“一种”和“该”是指“一个或多个”。因此，例如，提及的“一种组合物”或“一种聚合物”包括多种这样的组合物或聚合物等。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示尺寸、反应条件等的数量的数字在任何情况下均应该理解为由术语“约”修饰。因此，除非相反指示，否则在本说明书和所附权利要求书中阐述的数字参数是近似值，可以根据本公开的主题寻求获得的所需特性而变化。
如本文所用，术语“约”在指代尺寸(即，直径)、重量、时间、剂量、浓度或百分比的值或量时，旨在涵盖指定的量的±20％或±10％，在另一个实施例中为±5％，在另一个实施例中为±1％，而在又一实施例中为±0.1％的变化，因为这样的变化适合于实施所公开的方法。
如本文所用，术语“和/或”当在实体列表的上下文中使用时，是指实体单独或组合存在。因此，例如，短语“A、B、C和/或D”各自包括A、B、C和D，而且还包括A、B、C和D中的任何之一和所有组合和子组合。
属于“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，是包括性的或开放式的，并不排除其他未叙述的要素或方法步骤。“包含”是在权利要求语言中使用的技术术语，这意味着所宣称的要素是必不可少的，但可以添加其他要素，并仍然构成权利要求范围内的结构。
如本文中所用，短语“由...组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当在权利要求书的正文中出现短语“由...组成”时，而不是紧跟在前导词之后时，它仅限制该条款中列出的要素；总体上，其他要素也不排除于权利要求范围外。
如本文中所用，短语“基本上由...组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤，以及并不实质影响所要求保护的主题的基本和新颖特征的那些。
关于术语“包含”，“由……组成”和“基本上由……组成”，在本文中使用这三个术语中之一时，本公开和要求保护的主题可以包括其他两个术语中的任意之一的使用。
如本文所用，术语“烷基”是指C1-20(包含性)线性(即“直链”)、支链或环状的饱和或至少部分并且在某些情况下完全不饱和的(即烯基和炔基)烃链，包括，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，辛烯基，丁二烯基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基和联烯基(allenyl)。“支链的”是指其中低级烷基如甲基、乙基或丙基连接至直链烷基链的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子，例如，1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基(即C1-8烷基)。在一些实施方式中，“低级烷基”可以是指C1-6或C1-5烷基。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子，例如，10、11，12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方式中，“烷基”具体是指C1-8直链烷基。在其他实施方式中，“烷基”具体是指C1-8支链烷基。
烷基可以可选地被一个或多个相同或不同的烷基取代基取代(“取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基，取代的烷基，卤素，硝基，氨基，芳基氨基，酰基，羟基，芳氧基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，芳烷氧基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氧代和环烷基。沿着烷基链可以可选地插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，如本文所用，术语“取代的烷基”包括如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团，包括，例如，烷基、取代烷基、卤素、芳基、取代芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯和巯基取代。
本文使用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起、共价连接或连接至共同的基团，例如但不限于一个或多个亚甲基或亚乙基部分的多个芳环的芳族取代基。常见的连接基团也可以是羰基，如二苯甲酮的情况，或氧，如二苯醚的情况，或氮，如二苯胺的情况。术语“芳基”具体涵盖了杂环芳族化合物。芳环可以包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在具体的实施方式中，术语“芳基”是指包含约5至约10个碳原子，例如，5、6、7、8、9或10个碳原子，并包括5和6元烃和杂环芳族环的环状芳族化合物。
芳基可以被一个或多个相同或不同的芳基取代基可选地取代(“取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羧基，酰基，卤素，硝基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，酰氧基，酰基氨基，芳酰基氨基，氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳硫基，烷硫基，亚烷基和-NR'R”，其中R'和R″各自独立地可以是氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基和芳烷基。
因此，如本文所用，术语“取代的芳基”包括如本文所定义的芳基，其中芳基的一个或多个原子或官能团被另一原子或官能团，包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯和巯基取代。
芳基的具体实例包括但不限于环戊二烯基，苯基，呋喃，噻吩，吡咯，吡喃，吡啶，咪唑，苯并咪唑，异噻唑，异噁唑，吡唑，吡嗪，三嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，吲哚，咔唑等。
术语“芳烷基”是指烷基-芳基基团，可选地其中烷基和/或芳基包含一个或多个烷基和/或芳基取代基。
在一些实施方式中，术语“二价”是指可以键合(例如，共价键合)或被键合至两个其他基团，如其他烷基、芳烷基、环烷基或芳基的基团。通常，二价基团上的两个不同位点(例如，两个不同原子)可以键合至其他分子上的基团。例如，二价基团可以是亚烷基。
通过键的波浪线表示一个化学基团可以附连(即，键连至)另一个未显示的基团的位点。
“亚烷基”可以是指具有1至约20个碳原子，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂族烃基。亚烷基可以是直链、支链或环状的。亚烷基还可以可选地是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着亚烷基可以可选地插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如前所述的烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地是0至约20，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数，并且R是氢或低级烷基；亚甲二氧基(-O-CH2-O-)；和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子，并且还可以具有6-20个碳。
“亚芳基”是指可以是取代的或未取代的二价芳基。
术语“亚芳基”是指包含亚烷基和亚芳基的组合的二价基团(例如，
-亚芳基-亚烷基-，亚烷基-亚芳基-亚烷基-，亚芳基-亚烷基-亚芳基-等)。
如本文所用，术语“氨基”和“胺”是指基团-N(R)2，其中每个R独立地为H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基。术语“氨基烷基”和“烷基氨基”可以指基团-R'-N(R)2，其中每个R为H，烷基，取代的烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基或取代的芳基，且其中R'为亚烷基。“芳胺”和“氨基芳基”是指基团-R′-N(R)2，其中每个R为H，烷基，取代的烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基或取代的芳基，并且R′为亚芳基。术语“伯胺”是指包含-NH2基团的基团。
如本文所用，术语“铵”是指由带正电荷的四取代的氮形成的基团，即-R'+N(R)3，其中每个R独立地为H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，且R'为亚烷基，亚芳烷基或亚芳基。在一些实施方式中，术语“铵”是指通过胺基的质子化形成的带正电的基团。在一些实施方式中，术语“铵离子”或“铵”是指带正电的质子化伯胺基团，即-+NH3基团。
本文所用的术语“卤代”，“卤化物”或“卤素”是指氟基、氯孔、溴基和碘基基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“烷氧基”是指-OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。
术语“羧酸根”和“羧酸”可以分别指基团-C(＝O)O-和-C(＝O)OH。在一些实施方式中，“羧酸根”可指-C(＝O)O-或-C(＝O)OH基团。
如本文所用的术语“酯”可以是指具有式R-C(＝O)-OR′的基团，其中R和R′独立地选自烷基，取代烷基，芳烷基，取代芳烷基，芳基和取代芳基。
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”可以是指具有式R-NR'-C(＝O)-OR″的基团，其中R和R″独立地选自烷基，取代的烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基和取代的芳基；其中R′是H，烷基，取代的烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基或取代的芳基。
如本文所用，术语“硼酸”是指具有式-B-(OH)2的基团。
本文所用的术语“硼酸酯(boronic acid ester)”和“硼酸酯(boronic ester)”是指其中每个OH基团的氢原子被独立地选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基或取代的芳基的单价碳基团取代的硼酸。在一些实施方式中，每个氢原子被聚合物链上的单价基团取代。本文所用的术语“芳基硼酸酯(aryl boronic acid ester)”和“芳基硼酸酯(aryl boronic acid ester)”是指其中硼原子直接连接至芳基(例如，苯基)的硼酸酯。
如本文所用，术语“微针”是指具有至少一个尺寸小于约1000微米(μm)的区域(例如，长度，基部直径等)的针状结构。在一些实施方式中，术语“微针”是指具有约1微米至约1,000微米(例如，约1、5、10、25、50、75、100、200、300、400、500，600、700、800、900或约1,000微米)的尺寸的结构。微针可以具有圆锥形或金字塔形的形状，或可以是大致棒状形状，但具有包括圆锥形或金字塔形的结构的一个末端/尖端。
如本文所用，“大分子”是指具有高相对分子质量的分子，其结构包含源自低相对分子质量的分子，例如，单体和/或低聚物的单元的多次重复。
“低聚物”是指具有中等相对分子质量的分子，其结构包含少量(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10个)衍生自低相对分子质量的分子的重复单元。
如本文所用，“单体”是指可以进行聚合，从而向大分子的基本结构贡献结构单元，即原子或原子团的分子。
术语“聚合物”和“聚合物的”是指具有重复组成单元的化学结构(即，给定的化学亚结构或“单体单元”的多个拷贝)。如本文所用，聚合物可以指具有多于10个重复单元的组和/或其中重复单元不是亚甲基的组。聚合物可以由可聚合单体形成。可聚合单体是包含一个或多个可以与其他分子反应而成键的反应性部分(例如，甲硅烷氧基醚，羟基，胺，乙烯型基团(即，碳-碳双键)，卤化物(即，Cl，Br，F和I)，羧酸，酯，活化的酯，等)。通常，每个可聚合单体分子可以键合至两个或多个其他分子。在某些情况下，可聚合单体仅与一个其他分子键合，形成聚合物材料的末端。一些聚合物包含可生物降解的连接键，如酯或酰胺，使得它们可以在生物学条件下(例如，在体内存在的特定pH下、在低氧环境中或在酶或小生物分子(例如在某些条件如疾病、压力等下存在于一种或多种特定生物环境或在一种或多种特定生物环境中产生的)的存在下)随时间而降解。
“共聚物”是指衍生自一种以上单体的聚合物。每种单体提供不同种类的单体单元。
多分散度(PDI)是指聚合物样品的比率(Mw/Mn)。Mw是指质均摩尔质量(也通常称为重均分子量)。Mn是指数均摩尔质量(也通常称为数均分子量)。
如本文所用，“生物相容的”通常是指通常对受体(例如，动物，如人或其他哺乳动物)无毒并且不会对受体引起任何明显不利影响的物质及其任何代谢产物或其降解产物。
如本文所用，“可生物降解的”通常是指在生理条件下降解或侵蚀成能够被受试者代谢、消除或排泄以形成较小单位或化学物质的材料。在一些实施方式中，降解时间是聚合物组成和/或形态的函数。合适的降解时间为数天至数周。例如，在一些实施方式中，聚合物可以在7天至24周，可选地7天至12周，可选地7天至6周，或进一步可选地7天至3周的时间内降解。
术语“亲水性的”可以是指溶解或优先溶解于水和/或水溶液中的基团。
术语“疏水性的”是指并不明显溶于水和/或水溶液和/或优先溶于脂肪和/或非水性溶液的基团。
如本文所用，术语“交联试剂”或“交联剂”是指包括至少两个可以是相同或不同的反应性官能团(或可以解封或去保护而提供反应性官能团的基团)的化合物。在一些实施方式中，两个反应性官能团可以具有不同的化学反应性(例如，两个反应性官能团与其他分子上的不同类型的官能团具有反应活性(例如，形成键，如共价键)，或两个反应性官能团之一倾向于与另一个分子上的特定官能团比其他反应性官能团反应更快)。因此，交联剂可以用于连接(例如，共价键合)两个其他实体(例如，分子，聚合物，蛋白质，核酸，囊泡，脂质体，纳米颗粒，微米颗粒等)或连接同一实体(例如，聚合物)上的两个基团而形成交联的组合物。
如本文所用，术语“交联的聚合物”是指包含在各个聚合物链上的位点之间和/或各个聚合物链之间形成的至少一个且通常多于一个的另外的键的聚合物。在一些实施方式中，这些位点经由当交联剂结合至聚合物链上的两个不同位点或两个不同聚合物链上的位点时而形成的连接基团而彼此成键。
如本文所用，术语“生物响应性”是指组合物或化学键对特定生物学相关信号的敏感性。例如，“生物响应性”材料可以响应于一个或多个特定的生物刺激如，但不限于，特定的pH、温度和/或一种或多种在特定生物学条件(例如，特定疾病状态的存在或特定生物学组织中)存在的特定生物学分子，例如，酶或其他分子而经历结构和/或形态变化。在一些实施方式中，“生物响应性连接基”是指包含一个或多个在特定生物刺激的存在下被裂解和/或转化的键(例如，一个或多个共价键)的二价化学部分。在一些实施方式中，连接基被裂解。在一些实施方式中，如当二价化学部分包含在一个或多个特定生物学条件存在下被氧化或还原的一个或多个键时，二价连接基的性质可以例如从疏水性改变成亲水性。
在一些实施方式中，生物响应性材料或连接基是“炎症响应性”材料或连接基，其对由于炎症反应而存在于组织中的生物刺激是敏感的。这样的刺激包括，但不限于，低pH(例如，pH低于约6或pH处于约5至约6之间)；缺氧；活性氧物质(ROS)和/或活性氮(RNS)或另一种小生物分子的存在增加；和酶活性(例如，酯酶活性)和/或小生物分子(例如，在生物细胞或组织中产生的小分子)的存在增加。在一些实施方式中，该材料或连接基是对一或多种活性氧物质，例如，过氧化氢或另一种过氧化物、超氧化物、羟基自由基和单线态氧敏感的“ROS响应”材料或连接基。
II.用于治疗皮肤病的组合物和方法
在一些实施方式中，本公开的主题涉及用于靶向递送治疗剂的组合物以治疗皮肤疾病和病症，特别是炎性和/或感染相关的皮肤疾病或病症，如但不限于痤疮、接触性皮炎(例如，脂溢性皮炎，特应性皮炎，尿布皮炎，传染性湿疹样皮炎或光敏性皮炎)、湿疹、毛囊炎、蜂窝组织炎，脓疱疮，疖疮，鸡眼和牛皮癣。在一些实施方式中，本公开的主题涉及生物响应性的交联聚合物基质，其可以用于制备微针和/或微针阵列用于将载入基质中的抗生素(和可选的一种或多种其他治疗剂)和/或吸收性添加剂递送于痤疮爆发的部位或另一种皮肤病如，但不限于，接触性皮炎(例如，脂溢性皮炎，特应性皮炎，尿布皮炎，传染性湿疹样皮炎或光敏性皮炎)、湿疹、毛囊炎、蜂窝组织炎，脓疱疮，疖疮，鸡眼、牛皮癣和其他炎性皮肤病和/或皮肤感染的活跃部位。在一些实施方式中，微针阵列或包含这种阵列的装置可以用于提取组织液(例如，包括细胞、细菌、病毒颗粒、生物分子、生物标志物、毒素和/或其他小分子)用于疾病部位取样并进一步分析。
因此，在一些实施方式中，本公开的主题提供一种组合物，其包含：(a)生物相容性聚合物网络，和(b)以下中的一种或多种：(i)嵌入生物相容性聚合物网络中的抗生素(即，抗菌剂)或负载抗生素的载体(例如，负载抗生素的脂质体、聚合物体、纳米颗粒或微米颗粒)，和(ii)吸收添加剂。在一些实施方式中，本公开的主题提供一种组合物，其包含：(a)生物相容性聚合物网络和(b)嵌入生物相容性聚合物网络中的抗生素(即，抗菌剂)或负载抗生素的载体(例如，负载抗生素的脂质体、聚合物体、纳米颗粒或微米颗粒)。
在一些实施方式中，生物相容性聚合物网络包含生物可降解的生物相容性聚合物，如但不限于聚酯。因此，在一些实施方式中，随着可生物降解聚合物降解，包埋的治疗剂(例如，抗生素)从基质中释放。可替代地，在一些实施方式中，生物相容性聚合物网络包含交联的亲水性聚合物，其包括经由多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物。因此，在一些实施方式中，随着生物响应性连接基裂解或以其他方式转化时，嵌入的治疗剂从基质中释放。在一些实施方式中，生物响应性连接基裂解，并且基质变得不太交联因而更易“渗漏”。在一些实施方式中，生物相容性聚合物网络包含通过生物响应性连接基交联的可生物降解聚合物，并且响应于聚合物的降解及其交联的减少而释放治疗药物。
因此，本公开的组合物可以包含至少一种抗生素。可以使用任何合适的抗生素，例如，本领域已知的用于治疗痤疮或另一种皮肤感染的抗生素。在一些实施方式中，抗生素选自包括以下的组：克林霉素(CDM)或另一种林可酰胺抗生素；四环素或与四环素相关抗生素，如强力霉素、米诺环素或赖甲环素；酞司普林；复方新诺明；红霉素或红霉素相关抗生素；和甲硝唑或其他硝基咪唑抗生素。在一些实施方式中，抗生素提供于载体(例如，脂质体，聚合物体，纳米颗粒或微米颗粒)内或以其它方式与其结合。在一些实施方式中，组合物包含抗生素和非抗生素皮肤病治疗剂。在一些实施方式中，非抗生素皮肤病治疗剂选自包括但不限于以下的组：激素药剂、过氧苯甲酰或相关制剂、维A酸、异维A酸、抗雄激素、水杨酸、壬二酸、抗菌肽(例如，奥米加南五盐酸盐)、促炎性皮肤脂质抑制剂如游离脂肪酸和PPAR调节剂如甲福明。在一些实施方式中，该非抗生素皮肤病治疗剂可以是另一种抗微生物剂(例如，抗病毒剂，抗真菌剂或抗寄生虫剂)或抗炎剂。在一些实施方式中，该组合物可以还包含另一种治疗剂，如皮肤修复剂、伤口愈合剂或止痛剂。
在一些实施方式中，生物相容性聚合物网络包含交联的亲水性聚合物，其包括在亲水性聚合物和交联剂之间形成的多个炎症响应性连接基。例如，每个炎症响应性连接基可以包含在与炎症相关的一个或多个条件下可裂解的一个或多个化学键，可选地其中与炎症相关的一个或多个条件选自包括以下的组：活性氧物质(ROS)浓度增加；低pH值(例如，低于约6的pH值或约5-6的pH值)；低氧环境；和与炎症响应相关的酯酶或其他酶和/或小生物分子的浓度增加。
可以使用任何合适的生物相容性亲水聚合物。该聚合物可以是天然聚合物或合成聚合物。在一些实施方式中，该亲水性聚合物选自包括但不限于以下的组：聚乙烯醇(PVA)或其共聚物；多糖，可选地是透明质酸(HA)、葡聚糖、藻酸盐、纤维素或其衍生物；蛋白质或亲水性多肽，可选地明胶；聚(氨基酸)，如聚-L-赖氨酸、聚-L-谷氨酸或聚-L-丝氨酸；聚(亚烷基二醇)，可选地是聚(乙二醇)(PEG)、聚丙二醇(PPG)或聚(氧化乙烯)(PEO)；及它们的直链和支链共聚物和嵌段共聚物。在一些实施方式中，该亲水性聚合物是PVA或其共聚物。在一些实施方式中，PVA或其他聚合物具有约10kDa至约200kDa(例如，约10、25、50、75、100、125、150、175或约200kDa)的重均分子量(Mw)。在一些实施方式中，PVA具有约72kDa的Mw。
在一些实施方式中，炎症响应性连接基可以包含一个或多个可以被酯酶或经由酸催化水解(即，在低pH的水性环境中)裂解的酯或氨基甲酸酯基团。在一些实施方式中，该炎症响应性连接基包括ROS响应性连接基。在一些实施方式中，该ROS响应性连接基包括芳基硼酸酯、苯基硼酸或酯、硫醚、硒键(例如，二硒键)、碲键、硫代缩酮和/或草酸芳基酯。在一些实施方式中，该ROS响应性连接基包括芳基硼酸酯。例如，由交联剂和聚合物反应产生的二价连接基可以具有例如以下结构：
Figure BDA0002789777200000231
其中每个R独立地为C1-C6烷基，并且L为亚烷基、亚芳烷基或亚芳基。在一些实施方式中，每个R为甲基。在一些实施方式中，L是亚丙基(即，-CH2CH2CH2-)。在一些实施方式中，连接基可以以药用盐的形式提供，并包含一种或两种阴离子(例如，卤素阴离子)以平衡铵离子电荷。该连接基可以是聚合物链上的羟基与交联剂中硼酸部分的羟基反应的结果。因此，例如，上述结构的四个氧原子中的每一个可以共价连接至聚合物链中的碳原子。在一些实施方式中，可以通过使PVA与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵(TSPBA)交联制备该交联的亲水性聚合物网络。
交联剂的量可以根据期望的治疗剂的递送速率和/或得到的基质材料的目标机械强度而变化。在一些实施方式中，使用的交联剂越多，药物递送的速度越慢。在一些实施方式中，聚合物与交联剂的比率为约20:1至约1:5(例如，约20:1、18:1、16:1、14:1、12:1、10:1、8:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或约1:5)。在一些实施方式中，聚合物与交联剂的比率为约3:1。在一些实施方式中，当组合物与活跃疾病部位接触时(例如，当组合物与发炎组织接触时)，可以调节交联剂的量而提供治疗有效量的治疗剂的持续释放。
本公开的组合物可以包含0wt％至约50wt％的抗生素。当存在抗生素时，还可以通过改变嵌入基质中的治疗剂或药物的量调节药物递送速率。在一些实施方式中，该组合物包含约0.1wt％至约50wt％的抗生素。在一些实施方式中，组合物包含约0.1wt％、0.5wt％、1.0wt％、2.5wt％、5.0wt％、10wt％、15wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％或50wt％的抗生素。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包含本文公开的组合物的微针。在图1A中示意性地显示了代表性实施方式。在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包括多个这种微针的微针阵列。例如，在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包括多个微针的微针阵列，微针包含生物响应性(例如，炎症响应性和/或ROS响应性)的交联聚合物和抗生素。在一些实施方式中，该微针阵列可以包括多个微针，其中多个微针中的每个具有约20至约1000微米(例如，约20、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或约1000微米)的长度。在一些实施方式中，多个微针中的每个具有约500至约700微米的长度。在一些实施方式中，多个微针中的每个具有约600微米的长度。
在一些实施方式中，如图1A和图3A中所示，每个微针可以具有近似圆锥形或金字塔形的形状。在一些实施方式中，每个微针的基部可以具有约10至约600微米(例如，约20、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550或约600微米)的直径。在一些实施方式中，每个微针基部的直径可以为约200至约400微米。在一些实施方式中，每个微针基部的直径可以为约300微米。
在一些实施方式中，微针的尖端可以小于约100微米，小于约75微米，小于约50微米，小于约40微米，小于约30微米或小于约20微米。在一些实施方式中，每根微针的尖端可以为约10微米。
微针阵列可以包括多个微针，其中微针的基部以任何合适的二维图案布置。微针可以排布为规则的阵列(例如，正方形，矩形，圆形，椭圆形或其他形状的图案)，其中各微针之间的距离保持相同或以重复的方式变化，或不规则阵列(例如，其中各微针之间的距离以无法识别的重复方式变化)。在一些实施方式中，阵列可以为规则的11微针×11微针的正方形阵列。
在一些实施方式中，如图1A中所示，阵列可以还包括一个或多个附连至每个微针的基部的基底层。在一些实施方式中，基底层包括合适的吸收剂材料以辅助从活跃疾病部位去除油、死细胞和相关细胞物质(例如，脓和死细胞碎片)。因此，基底层可以包含交联聚合物(例如，交联的亲水性聚合物)和吸收性添加剂，交联聚合物可以与包含嵌入抗生素的交联聚合物的聚合物相同或不同。在一些实施方式中，添加剂包括硅藻土(DE)。然而，也可以使用其他吸收性添加剂，例如代替DE或与DE组合使用。其他合适的吸收性添加剂包括，但不限于，硅酸铝、辛烯基琥珀酸铝淀粉、淀粉糊精、硅镁土、膨润土、炉甘石、硅酸钙、纤维素、白垩、活性碳、胶状燕麦片、玉米粉、玉米淀粉、环糊精、糊精、二甲基咪唑啉酮、玉米淀粉、富勒土、锂蒙脱石、水合二氧化硅、二氧化硅、高岭土、黄土、硅酸铝镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、麦芽糊精、微晶纤维素、蒙脱石、燕麦麸、燕麦粉、燕麦片、马铃薯淀粉、滑石粉、小麦粉、沸石等。吸收性添加剂的合适负载水平可以为，例如，约0.01wt％至约30wt％(例如，约0.01wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.5wt％、1.0wt％、2.5wt％、5.0wt％、7.5wt％、10wt％、12wt％、14wt％、16wt％、18wt％、20wt％、25wt％或30wt％)。在一些实施方式中，该基底层含有约10wt％的吸收性添加剂。在一些实施方式中，该基底层聚合物包含交联的甲基丙烯酸酯化透明质酸(m-HA)。
阵列还可以包括附连在基底层的背面上(即，在基底层附连至微针的一侧的相反侧上)的其他层。例如，在一些实施方式中，阵列可以还包括保护性背衬层，以保护其他阵列组件免受湿气或其他外部污染物以及机械伤害，如免受刮擦。在一些实施方式中，保护性背衬层包括耐水或防水塑料膜。在一些实施方式中，阵列可以包括粘合剂背衬层(例如，使阵列可以附连至另一种材料或受治疗的受试者)或着色层(例如，着色为选择为与人类肤色匹配的颜色而使阵列可以更好地与包含阵列的贴剂治疗的受试者的肤色融为一体)。
在一些实施方式中，阵列可以固定于合适的施加器装置，如可以握在手中的塑料或织物基底，以将阵列手动施加到皮肤的患处。因此，在一些实施方式中，例如，使用合适的粘合剂将阵列固定至施加器装置，如但不限于棒、拭子(例如，棉签)、擦拭巾、垫或小毛巾。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包括本公开的主题的微针阵列的皮肤贴剂。在一些实施方式中，该皮肤贴剂可以包括一个或多个背衬层(例如，以保护微针阵列免受湿气或其他污染物或物理损伤(例如，刮擦))。在一些实施方式中，微针阵列可以包括从阵列向外延伸(例如，与阵列的基部共面)并包含用于辅助阵列与皮肤附着的皮肤相容性粘合剂的层。在一些实施方式中，贴剂可以还包括装饰性或着色衬背层(例如，使贴剂在贴附至用贴剂治疗的受试者的皮肤表面时不太明显)。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种使用本公开的组合物或包含该组合物的微针、微针阵列或皮肤贴剂治疗皮肤疾病、病症或病状的方法。在一些实施方式中，皮肤疾病是炎性和/或感染相关的皮肤疾病。在一些实施方式中，皮肤疾病是痤疮。在一些实施方式中，该方法包括使痤疮爆发部位或其他活跃皮肤病皮肤表面与本公开的主题的微针阵列或皮肤贴剂接触。
例如，在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种将痤疮治疗剂递送至对其有需要的受试者的方法，该方法包括将本公开的主题的微针阵列给予该受试者。该阵列可以在痤疮爆发部位与受试者的皮肤接触。在一些实施方式中，该阵列可以附连至可以被握在手中并在相对短的时间段内(例如，几秒钟或几分钟)施加于爆发部位，从而将痤疮治疗剂递送到爆发部位的施加器装置，如棒，拭子(例如，参见图3B)、擦拭巾、垫或小毛巾(例如，包括塑料和/或织物表面)。在一些实施方式中，阵列可以手动接触该部位约1秒至约10分钟的时间段(例如，约10、20、30、40、50、60或90秒，或约2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟)。治疗可以定期，例如，每天一次或两次，或根据需要重复。
在一些实施方式中，微针阵列可以是皮肤贴剂或可以贴附到皮肤表面的其他装置的部分(例如，通过在贴剂的背衬层中使用合适的粘合剂)，使得痤疮治疗可以在数分钟、数小时或数天的时间内连续递送到爆发位点。因此，在一些实施方式中，贴剂可以在约15分钟至约7天(例如，约1、4、8、12、18或24小时或约2、3、4、5、6或7天)的时间段内固定于患处。根据需要，治疗可以每天，每周或每月重复一次或多次。
在一些实施方式中，根据本公开的主题治疗的受试者是人类受试者，但是应当理解的是本文的方法对于所有哺乳动物都是有效的。
本公开的微针阵列可以以生物响应性(例如，炎症响应性和/或ROS响应性)的方式释放CDM或另一种抗生素或痤疮治疗剂。在一些实施方式中，CDM或其他治疗剂的释放速率取决于与阵列接触的ROS的浓度(例如，当阵列与更高浓度的ROS接触时，释放速率更快)。
在某些实施方式中，可以在与受试者的皮肤接触之后研究阵列。例如，在一些实施方式中，可以提取由微针和/或吸收性添加剂吸收的生物流体，并分析其内容物以确认疾病诊断或确定治疗效果如何，例如生物流体中存在的细菌水平和/或与炎症有关的生物分子的水平随着时间的推移是否降低。因此，在一些实施方式中，微针本身的材料(例如溶胀的交联亲水性聚合物/水凝胶)可以吸收样品(如细胞，细菌，病毒颗粒，毒素，感染和/或炎症的生物标志物等)。添加的吸收剂(例如，在微针阵列基底层中或在微针本身中)也可以用于提取组织流体。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种制备包括多个微针的微针阵列的方法，多个微针包含生物相容性聚合物网络，其包括可生物降解聚合物或生物响应性的交联亲水性聚合物和抗生素。在一些实施方式中，该方法包括提供包含一个或多个微针(MN)形微腔的模具。在一些实施方式中，微腔形状可以近似为圆锥形或金字塔形。在一些实施方式中，微腔的深度为约300至约900微米。在一些实施方式中，模具包含硅树脂。
如图6所示，在某些实施方式中，可以通过将包含亲水性聚合物、生物响应性交联剂和抗生素(或负载抗生素的载体，例如，负载抗生素的脂质体、聚合体、纳米颗粒或微米颗粒)，如药物/PVA/TSPBA溶液滴加到含有MN形腔的模具中来制备微针。然后模具可以保持一段时间(例如，在真空下)，以将溶液更充分地沉积于型腔中。在一些实施方式中，模具可以离心以进一步浓缩聚合物溶液并形成包封抗生素的交联聚合物网络。根据需要重复进行滴加，保持和/或离心步骤，以更完全地填充MN腔。
继续参照图6，在一些实施方式中，在MN腔的填充之后，可以将第二溶液滴到模具上以形成基底层。在一些实施方式中，第二溶液包含可交联的生物相容性聚合物如但不限于丙烯酸酯改性的透明质酸(m-HA)、合适的交联剂(例如，N,N'-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBA))、光引发剂(例如，Irgacure 2959)和吸收剂(例如，DE)。然后可以干燥模具(例如，在真空干燥器中)并从模具中取出。在一些实施方式中，UV辐射可以施加至模具以使基底层交联。在一些实施方式中，如图6中所示，在将阵列从模具中取出之前，可以将背衬层(例如，塑料膜)附连至基底层。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种ROS响应性抗生素水凝胶，其包含：(a)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包括经由多个ROS响应性连接基交联的亲水性聚合物，可选地是PVA或其共聚物，其中每个ROS响应性连接基包含一个或多个在ROS存在下可裂解的键，可选地其中ROS是过氧化物；和(b)嵌入生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，可选地其中抗生素是克林霉素(CDM)。在一些实施方式中，本公开的主题提供了包含水凝胶的微针、微针阵列或皮肤贴剂。在一些实施方式中，将由此制备的水凝胶或MN阵列给予需要治疗痤疮或另一种炎性/传染性皮肤病的受试者的皮肤表面。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了不含抗生素但包含皮肤修复剂、伤口愈合剂和/或吸收剂例如硅藻土的组合物和微针阵列。这种组合物和阵列可以类似于上述包含抗生素或负载抗生素的载体的那些。因此，例如，组合物可以包含生物相容性聚合物网络，其包含(i)可生物降解聚合物(例如，聚酯)或(ii)交联的亲水性聚合物，其中交联的亲水性聚合物包含由多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物。皮肤修复剂或伤口愈合剂可以可选地嵌入生物相容性聚合物网络中。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种包括吸收性材料而不含抗生素或其他药物的微针阵列。在一些实施方式中，该阵列可以包含含有生物可降解的或生物响应性的交联聚合物的微针。此类阵列可以用于通过吸收和去除油脂、死细胞和/或相关的细胞物质(例如，脓液和死细胞碎片)而帮助更快地缓解皮肤感染和/或加快患有炎症/感染性皮肤病的皮肤部位的皮肤愈合。吸收的细胞碎片和/或脓液也可以在用于分析炎症/传染性皮肤病和/或其治疗过程后，例如，通过寻找与感染剂相关的分子和/或与炎症响应相关的分子而从阵列中收集。
因此，在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种微针阵列，其包括：(a)包含生物相容性聚合物网络的多个微针，生物相容性聚合物网络包含(i)可生物降解的聚合物，可选地其中可生物降解聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包括通过多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物；(b)附连至所述多个微针中的每个的基部的基底层，并且其中所述基底层包括交联的聚合物；和(c)吸收剂。吸收剂可以存在于微针和/或基底层中。在一些实施方式中，吸收剂存在于基底层中(例如，嵌入基底层中)，例如，以收集与微针接触后从皮肤中释放的物质。在这样的实施方式中，在微针缓慢降解的同时，阵列可以保持与皮肤接触相对较长的时间段(例如，一个小时或更长)，并且随后可以去除包含吸收剂和所吸收的材料的基底层。在一些实施方式中，吸收剂可以存在于微针中，并且阵列可以与皮肤接触较短的时间段(例如，几秒钟或几分钟)，并在微针仍然相对完整的情况下被移除，以取出吸收剂和所吸收的材料。
在一些实施方式中，所述多个微针中的每个的长度为约20至约1000微米(例如，约25、50、100、150、200、250、300、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或约1000微米)。在一些实施方式中，多个微针中的每个具有约500微米至约700微米的长度。在一些实施方式中，多个微针中的每个具有约600微米的长度。
在一些实施方式中，每根微针可以具有近似圆锥形或金字塔形的形状。在一些实施方式中，每个微针的基部可以具有约10至约600微米(例如，约20、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550或约600微米)的直径。在一些实施方式中，每个微针基部的直径可以为约200至约400微米。在一些实施方式中，每根微针基部的直径可以为约300微米。
在一些实施方式中，微针的尖端可以小于约100微米，小于约75微米，小于约50微米，小于约40微米，小于约30微米或小于约20微米。在一些实施方式中，每根微针的尖端可以为约10微米。
如上述含抗生素的微阵列，微针阵列可以包括多个微针，其中微针的基部以任何合适的二维图案排列。这些微针可以排布为规则的阵列(例如，正方形，矩形，圆形，椭圆形或其他形状的图案)，其中各个微针之间的距离保持相同或以重复的方式变化，或不规则的阵列(例如，其中各个微针之间的距离以无法识别的重复方式变化)。在一些实施方式中，阵列可以是规则的11微针×11微针的正方形阵列。
在一些实施方式中，多个微针包含通过多个生物响应性连接基交联的交联亲水性聚合物。在一些实施方式中，多个生物响应性连接基中的一个或多个是在亲水聚合物和交联剂之间形成的炎症响应性连接基，其中每个炎症响应性连接基包含对一个或多个炎症相关的条件是可裂解的或敏感的一个或多个化学键。在一些实施方式中，与炎症有关的一个或多个条件选自包括以下的组：活性氧物质(ROS)浓度增加；低pH，可选地低于约6的pH；缺氧；与炎症相关的酯酶或其他酶和/或小分子的浓度增加。
在一些实施方式中，亲水性聚合物选自包括以下的组：聚乙烯醇(PVA)；多糖(例如，纤维素)，透明质酸(HA)，葡聚糖，藻酸盐，纤维素或其衍生物；聚(氨基酸)，如聚-L-赖氨酸、聚-L-谷氨酸(PGS)或聚-L-丝氨酸；蛋白质或亲水性多肽，可选地是明胶；聚(亚烷基二醇)，可选地是聚(乙二醇)(PEG)、聚丙二醇(PPG)或聚(氧化乙烯)(PEO)；及它们的直链或支链共聚物和嵌段共聚物。在一些实施方式中，亲水性聚合物是PVA或其共聚物。在一些实施方式中，PVA或其他聚合物具有约10kDa至约200kDa(例如，约10、25、50、75、100、125、150、175或约200kDa)的重均分子量(Mw)。在一些实施方式中，PVA具有约72kDa的Mw。
在一些实施方式中，炎症响应性连接基可以包含一个或多个可以被酯酶或通过酸催化水解(即，在低pH的水性环境中)裂解的酯或氨基甲酸酯基团。在一些实施方式中，炎症响应性连接基包括ROS反应性连接基。在一些实施方式中，ROS响应性连接基包括芳基硼酸酯、苯基硼酸或酯、硫醚、硒键(例如，二硒键)、碲键、硫代缩酮和/或草酸芳基酯。在一些实施方式中，ROS响应性连接基包括芳基硼酸酯。例如，由交联剂和聚合物反应产生的二价连接基可以，例如，具有以下结构：
Figure BDA0002789777200000311
其中每个R独立地为C1-C6烷基，并且L为亚烷基、亚芳烷基或亚芳基。在一些实施方式中，每个R是甲基。在一些实施方式中，L是亚丙基(即，-CH2CH2CH2-)。在一些实施方式中，连接基可以以药用盐的形式提供，并包含一种或两种阴离子(例如，卤阴离子)以平衡铵离子的电荷。连接基可以是聚合物链上的羟基与交联剂中硼酸部分的羟基反应的结果。因此，例如，上述结构的四个氧原子中的每一个可以共价连接到聚合物链中的碳原子。在一些实施方式中，交联的亲水性聚合物网络通过将PVA与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵(TSPBA)交联而制备。
任何合适材料交联的聚合物材料都可以用于基底层。在一些实施方式中，基底层包含交联的亲水性聚合物。基底层的聚合物可以与上述微针的聚合物相同或不同。在一些实施方式中，基底层聚合物包含交联的甲基丙烯酸化透明质酸(m-HA)。
可以使用任何合适的吸收材料。在一些实施方式中，添加剂包括硅藻土(DE)。然而，也可以使用其他吸收性添加剂，例如代替DE或与DE组合使用。其他合适的吸收性添加剂包括但不限于硅酸铝、辛烯基琥珀酸铝淀粉、淀粉糊精、硅镁土、膨润土、炉甘石、硅酸钙、纤维素、白垩、活性碳、胶状燕麦片、玉米粉、玉米淀粉、环糊精、糊精、二甲基咪唑啉酮玉米淀粉、富勒土、锂蒙脱石、水合二氧化硅、二氧化硅、高岭土、黄土、硅酸铝镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、麦芽糊精、微晶纤维素、蒙脱石、燕麦麸、燕麦粉、燕麦片、马铃薯淀粉、滑石粉、小麦粉、沸石等。吸收剂的合适的负载水平(例如，在微针和/或基底层中)可以为例如约0.01wt％至约30wt％(例如，约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、7.5、10、12、14、16、18、20、25或30wt％。在一些实施方式中，基底层含有约10wt％的吸收剂。
阵列还可以包括附着于基底层的背面上(即，在基底层与附着于微针基底层的一侧的相反侧)的其他层。例如，在一些实施方式中，阵列可以进一步包括保护性背衬层，以保护其他阵列组件免受湿气或其他外部污染物以及机械伤害，如免受刮擦。在一些实施方式中，保护性背衬层包括耐水或防水塑料膜。在一些实施方式中，阵列可以包括粘合剂背衬层(例如，使阵列可以附着至另一种材料或受治疗的受试者)或着色层(例如，着色为选择为与人类肤色匹配的颜色而使阵列可以更好地与包含该阵列的贴剂治疗的受试者的肤色融为一体)。
在一些实施方式中，阵列可以固定至合适的施加器装置，如可以握在手中的塑料或织物基底，以将阵列手动施加到皮肤的患处。因此，在一些实施方式中，例如，使用合适的粘合剂将阵列固定至施加器装置如，但不限于，棒，拭子(例如，棉签)，擦拭巾，垫子或小毛巾。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了包括本公开的主题的不含抗生素的含吸收剂微针阵列的皮肤贴剂。在一些实施方式中，皮肤贴剂可以包括一个或多个背衬层(例如，以保护微针阵列免受湿气或其他污染物或物理损伤(例如，刮擦))。因此，在一些实施方式中，耐水或防水塑料可以附连至阵列的基底层。在一些实施方式中，微针阵列可以包括从该阵列向外延伸并包括用于辅助阵列与皮肤附着的皮肤相容性粘合剂的层(例如，与阵列的基部共面)。在一些实施方式中，贴剂可以还包括装饰性或有色衬里层(例如，使贴剂在贴附至用该贴剂治疗的受试者的皮肤表面时不太明显)。无抗生素的微针阵列可以通过与上述对含抗生素的微针阵列描述的那些类似的方法制备，只是省略了抗生素的加入。
在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种使用不含抗生素的微针阵列或包含吸收剂的皮肤贴剂治疗皮肤疾病、病症或病状的方法。在一些实施方式中，皮肤疾病是炎性和/或感染相关的皮肤疾病。在一些实施方式中，皮肤疾病是痤疮。在一些实施方式中，该方法包括使痤疮爆发部位或其他活跃皮肤病皮肤表面与微针阵列或皮肤贴剂接触。在一些实施方式中，可以手动或使用施加器(例如，棒)将阵列接触该部位约1秒至约10分钟的时间段(例如，约10、20、30、40、50、60或90秒，或约2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟)。阵列施加可以定期重复，例如，每天一次或两次，或根据需要以收集油、死细胞和/或其他物质。在一些实施方式中，可以将该阵列或贴剂固定于患病部位上约15分钟至约7天的时间段(例如，约1、4、8、12、18或24小时或约2、3、4、5、6或7天)。根据需要，可以每天、每周或每月重复施加一次或多次。在一些实施方式中，该方法提供了皮肤病症的更快解析速度和/或与皮肤病症有关的更快皮肤愈合。
实施例
以下实施例包括在内以进一步举例说明本公开的主题的各个实施方式。然而，根据本公开，本领域普通技术人员应该理解的是，在所公开的具体实施方式中可以进行许多变化，而在不脱离本公开的主题的精神和范围的情况下仍可以获得相同或相似的结果。
实施例1
ROS响应性水凝胶的制备
除非另有说明，否则所有化学药品均购自Sigma-Aldrich(St.Lious，Missouri，United States of America)并按原样使用。通过Millipore NanoPure纯化系统(MilliporeSigma,Burlington，Massachusetts，United States of America，电阻率高于18.2MΩcm-1)制备去离子水。
ROS响应性交联剂(TSPBA)的合成：将4-(溴甲基)苯基硼酸(1g，4.6mmol)和N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(0.2g，1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF；40mL)中，并将溶液在60℃下搅拌24h。之后，将混合物倾入四氢呋喃(THF，100mL)中，过滤，并用THF(3×20mL)洗涤。在真空下干燥过夜后，获得纯TSPBA(0.6g，收率70％)。1H-NMR(300MHz，D2O，δ)：7.677(d，4H)，7.395(d，4H)，4.409(s，4H)，3.232(t，4H)，2.936(s，6H)，2.81(m，2H)。TSPBA连接基的合成路线和结构如以下方案1所示。
Figure BDA0002789777200000341
方案1.TSPBA连接基的合成。
RR-PVA水凝胶的制备：将PVA(分子量：72kDa，98％水解)溶于去离子(DI)水中以获得10wt％的透明PVA溶液。通过将PVA和TSPBA(在H2O中5wt％)以3:1的比例混合在一起而形成RR-PVA水凝胶。将预定量的药物或染料添加到PVA水溶液中以制备负载药物/染料的水凝胶。
NR-PVA水凝胶的制备：通过在光引发剂(Irgacure 2959)存在下在紫外(UV)光下以3:1的比例交联甲基丙烯酸酯化PVA(m-PVA)与N,N'-亚甲基双(丙烯酰胺)(MBA)，制备非响应性(NR)PVA网络。按照先前报道的方法合成m-PVA。参见Zhang et al.(Small 2018,DOI:10.1002/smll.201704181)。
实施例2
ROS响应性水凝胶的体外结果
体外释放分布：通过将水凝胶在12mL PBS缓冲液(NaCl，137mM；KCl，2.7mM；Na2HPO4，10mM；KH2PO4，2mM，pH 7.4)中在37℃下在定轨振荡器上温育，向其中加入H2O2达到1mM的浓度，评价CDM从RR-PVA凝胶中释放的体外释放分布。在预定的时间点，通过高效液相色谱(HPLC)测定上清液中CDM的浓度。在Zorbax Eclipse Plus RRHD C18柱(2.1×50mm,1.8μm粒径)(Agilent Technologies,Santa Clara,California,United States ofAmerica)上使用由80％的水(HPLC级，含0.1％v/v三氟乙酸)和20％的乙腈(HPLC级，含0.1％v/v的三氟乙酸)组成的等度流动相在205纳米(nm)处分析样品。累积释放(％)表示为随时间释放的全部药物的百分比。
体外抗菌作用：将痤疮丙酸杆菌(ATCC 6919)(American Type CultureCollection,Manassas,Virginia,United States of America)在加强梭菌培养基(RCM)上在厌氧环境中在37℃下培养。将痤疮丙酸杆菌的储用培养物转移至RCM肉汤中，并在37℃下厌氧温育过夜。随后将培养物用于制备细菌悬浮液(2×108个菌落形成单位(CFU)/mL)。通过将痤疮丙酸杆菌在无H2O2，CDM溶液(5μg/mL)之下与含有RR-PVA凝胶的温育培养基温育或在H2O2存在下与具有RR-PVA凝胶的温育培养基温育5h，同时将PBS中的痤疮丙酸杆菌用作阴性对照，测定痤疮丙酸杆菌的抗菌效率。温育后，将样品在PBS中以1:103稀释，并将10μL的每个样品点样于RCM琼脂板上。将样品在厌氧条件下在37℃下温育另外72h。定量痤疮丙酸杆菌的CFU。
当与含有1mM H2O2的PBS溶液温育时，还从RR-PVA/CDM凝胶中检测到ROS触发的持续药物释放。参见图2A。此外，RR-PVA凝胶在10mM的较高H2O2浓度下显示出更快的降解和药物释放速率(见图2C)，进一步证实了RR-PVA凝胶的ROS依赖性降解。
讨论：首先如实施例1中描述的通过使用包含两个苯基硼酸基团的连接基使PVA交联而制备ROS响应性凝胶(参见以上方案1)。连接基可以通过氧化和进一步水解被ROS裂解。参见图1B。克林霉素(CDM)是一种治疗痤疮的常见抗生素(参见Lookingbill et al.,J.Am.Acad.Dermatol.,1997,37,590)，包埋于RR-PVA基质中以消除痤疮丙酸杆菌。为了证实交联剂的响应性，将RR-PVA水凝胶在包含1mM H2O2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液(pH7.4)中在37℃下温育。由于交联剂的氧化，观察到RR-PVA水凝胶的快速降解。参见图2A。非ROS敏感性连接基的非响应性(NR)PVA凝胶在H2O2存在下是稳定的。在无H2O2的缓冲液中，RR-PVA凝胶的形态或尺寸没有明显变化，表明RR-PVA基质的高稳定性。
通过用包含RR-PVA/CDM凝胶和过氧化氢的培养基培养痤疮丙酸杆菌来评价体外抗菌作用。与PBS溶液处理的对照组相比，含RR-PVA/CDM凝胶的H2O2温育培养基对细菌的生长表现出显著抑制作用。参见图2B。相反，不含H2O2的培养液显示对细菌的生长的不显著影响。不受任何理论的束缚，认为这种效果的缺乏是由于在不存在H2O2的情况下从RR-PVA/CDM凝胶中的药物扩散有限。总之，这些结果表明从RR-PVA释放的药物是以ROS介导的方式，这可以实现炎性痤疮治疗的按需治疗效果。
实施例3
ROS响应性微针贴剂的制备
ROS响应(RR)微针贴剂的制备：本研究中的所有MN贴剂均使用来自BlueacreTechnology Ltd(Dundalk，Ireland)的均匀硅树脂模具制备。模具中有11×11根针阵列，每根针的高度为600μm，且圆形基部直径为300μm。尖端到尖端的间距为600μm。首先，通过将预混合的PVA(3wt％)/TSPBA(3wt％)(比例3:1)溶液(400μL)移液到MN模具表面上而形成PVAMN。将模具在真空(600mmHg)下保持30分钟，以使溶液沉积到MN腔中。之后，使用HettichUniversal 32R离心机(Hettich GmbH&Co.KG，Tuttlingen,Germany)将覆盖的模具以500rpm的速度离心20分钟，以浓缩MN中的PVA网络。在第一步中，通过在PVA/TSPBA溶液中添加预定量的药物制作负载药物的MN。通过将MN溶液更改为由m-PVA(3wt％)、MBA(1wt％)和光引发剂(Irgacure 2959，0.5wt％)组成的混合溶液而制备非响应性(NR)微针。对于CDMMN，使用含4wt％HA的CDM而形成快速释放药物的MN。然后，通过将含硅藻土(DE)(0.4wt％)、MBA(0.2％)和2959(0.1wt％)的3mL m-HA溶液(4wt％)添加到预备的微模具储存器中，形成贴剂的基部并在真空干燥器中在室温下干燥3天。按照先前报道的方法合成m-HA。参见Zhang et al.,ACS Nano 2017,11,9223。完全干燥后，将MN贴剂从硅胶模具上小心地拆下，并保存于密封的六孔容器中用于后续研究。最后，在体内给予期间，将透明塑料膜(3MTMTEGADERMTM，3M Company，Maplewood,Minnesota,United States of America)密封于MN贴剂的顶部。通过FEI Verios 460L场发射扫描电子显微镜(FESEM)(FEI,Hillsboro,Oregon,United States of America)表征MN的形态。
微针机械强度测试：MN的机械强度通过在30G拉伸试验机(MTS SystemsCorporation,Eden Prairie,Minnesota,United States of America)上以1μm/s的速度将MN压在不锈钢板上来测定。将微针的失效力记录为针开始弯曲的力。
硅藻土(DE)的吸油量测试：通过将游离酸溶液与1g DE混合直至室温下不再吸附游离酸来测定DE的吸油量。计算出游离酸与DE的重量比。
讨论：为了进一步有效地将药物递送到皮肤下的痤疮中，通过微成型方法制成MN阵列贴剂。简而言之，首先通过在真空条件下将稀释的具有ROS响应性交联剂的PVA/CDM溶液沉积到有机硅微尺度模具的尖端区域中，并随后通过离心浓缩而形成含有药物的响应性MN。如图3A所示，每个MN是圆锥形的，其基部直径为300μm，高度为600μm。每个MN的机械强度测定为2.2N(见图3C)，这足以穿透皮肤而不会断裂。参见See Zhang et al.,ACS Nano2017,11,9223；Zhang et al.,Adv.Mater.2017,29；和Lee et al.,Biomaterials 2008,29,2113。之后，将m-HA/DE基质的层整合为支撑基底。选择HA是考虑到其优异的生物相容性和可生物降解性(请参阅Kogan et al.,Biotechnol.Lett.2007,29,17)，并为了其物理吸收特性而另外加入DE。参见Al-Ghouti et al.,J.Environ.Manage.2003,69,229。DE通常包含87-91％的二氧化硅(参见Tsai et al.,J.Colloid Interface Sci.2006,297,749)，由于其多孔结构而被广泛用作吸收剂。其证明具有～95％的吸油能力，比活性炭(约32％)高三倍。参见Okiel et al.,Egypt J.Pet.2011,20,9。还证实了小分子如荧光染料的吸收能力。参见图5A和5B。因此，DE可以用于吸附痤疮中的脓液和脓性渗出物。获得的装置以11×11的阵列排布，在7×7mm2的贴剂上尖端与尖端的间隔为600μm。另外，贴剂也可以施加于棉签上，用于替代的临时给予方法。参见图3B。
实施例4
体内结果
体内痤疮治疗功效评价：使用了从Qinglongshan Animal Center(中国南京)订购的八周龄雄性Balb/c裸鼠。为了检查MN贴剂的杀菌作用，将痤疮丙酸杆菌(2×106CFU/mL)皮内注射至每只小鼠的背部皮肤中而建立寻常性痤疮动物模型。将小鼠分为七组，每组七只小鼠。六组小鼠通过痤疮丙酸杆菌注射诱导并用不同的制剂治疗六天：CDM乳霜(1％v/vCDM在4％v/v HA溶液中)，RR-MN贴剂，空白MN贴剂，CDM MN贴剂，NR-MN贴剂(CDM剂量：0.4mg/贴剂)。在治疗期间，每天使用微型卡尺测量痤疮的肿胀体积。
感染皮肤的组织学分析：治疗后6天从小鼠身上切除皮肤组织样品，并在10％福尔马林中固定18小时。然后，将组织嵌入石蜡中，切成50μm切片，并使用苏木精和曙红(H&E)染色用于组织学分析。
统计分析：所有结果均表示为平均值±标准差。使用学生t-检验或单向ANOVA进行统计分析。当p值<0.05时，实验组和对照组之间的差异被认为具有统计学显著性。
讨论：在痤疮丙酸杆菌诱导的炎症小鼠模型中研究了MN贴剂的体内抗菌性能。将Balb/c裸鼠随机分为7组(n＝7)，其中六组通过真皮内注射至背部皮肤中而感染痤疮丙酸杆菌，一组作为阳性对照组注射PBS溶液(标记为正常)。在注射PBS的小鼠中未检测到肿胀，而痤疮丙酸杆菌感染一天后观察到明显的体积增加。
然后用不同的制剂治疗痤疮丙酸杆菌感染的小鼠以评估其治疗效率。选择一组作为阴性对照不进行治疗(对照)，另一组给予1wt％CDM乳膏，另外四组分别给予ROS响应性PVA/CDM微针贴剂(RR-MN)、负载CDM的HA微针贴剂(CDM MN)、非响应性PVA/CDM微针贴剂(NR-MN)和无CDM空白微针贴剂(空白MN)(CDM剂量：0.4mg/只小鼠)。在治疗期间每天监测肿胀皮肤的体积大小。参见图4A。未治疗，对照组小鼠的皮肤持续肿胀直至第4天。相比之下，用RR-MN治疗的组的皮肤在给予后大小缩小了约90％，并且部分肿胀甚至在第5天后开始消失，表明RR-MN对痤疮生长具有有效抑制作用。用CDM乳膏治疗的组的皮肤肿胀的皮肤几乎没有减小，用空白MN或NR-MN治疗的组的皮肤也没有减小。不受任何理论的束缚，由空白MN或NR-MN引起的皮肤小幅缩小可能归因于贴剂通过MN产生的微通道对脓液和细胞碎片产生了物理吸附。尽管CDM MN将药物递送到感染的皮肤中，但痤疮的生长没有明显的抑制作用，这认为是由于药物的快速释放和清除所致。相比之下，RR-MN可以使痤疮区域内的抗生素持续释放，并增强了杀菌效果。
六天的治疗期间后，处死小鼠并切除痤疮的皮肤组织用于组织学分析。与痤疮生长曲线一致，与其他治疗组相比，通过苏木精和曙红(H&E)染色观察到，用RR-MN治疗的皮肤组织的临床炎症病变明显改善。在RR-MN治疗组中，在炎症的焦点上方的上层真皮中的微粉刺样囊肿的数量也减少到与正常皮肤组织相似的程度。皮肤厚度的定量测量表明，用RR-MN治疗的皮肤与正常皮肤厚度之间没有显著差异(请参见图4B)，从而验证了RR-MN的功效。另外，与未治疗的痤疮丙酸杆菌诱导的皮肤相比，用RR-MN贴剂治疗的皮肤中渗透到真皮中的炎性细胞的数目也显著减少。参见图4C。与RR-MN治疗组相比，CDM不能有效抑制皮肤增厚或发炎，这意味着药物不能充分渗透到真皮中。下表1总结了各种治疗方法与皮肤相关的作用。这些结果表明，透皮给予RR-MN贴剂有效抑制了痤疮丙酸杆菌诱导的炎症，而不会在周围皮肤组织中引起明显副作用。
表1.不同治疗的皮肤效果。
Figure BDA0002789777200000391
应该理解的是，在不脱离本公开主题的范围的情况下，可以改变本公开主题的各种细节。此外，前述描述仅出于举例说明的目的，而非出于限制的目的。

Claims (46)

1.一种组合物，包含：
(a)生物相容性聚合物网络，其包含(i)可生物降解聚合物，可选地其中所述可生物降解聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包含经由多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物；和
(b)以下中的一种或多种：(iii)嵌入所述生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，和(iv)吸收性添加剂，可选地硅藻土。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述抗生素选自由以下组成的组：克林霉素(CDM)或另一种林可酰胺抗生素；四环素或四环素相关抗生素，如强力霉素、米诺环素或赖甲环素；酞司普林；复方新诺明；红霉素或红霉素相关抗生素；和甲硝唑或其他硝基咪唑抗生素。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物包含抗生素和非抗生素治疗剂，可选地其中所述非抗生素治疗剂选自激素药剂；过氧苯甲酰制剂；维A酸；异维A酸；抗雄激素；水杨酸；壬二酸；抗菌肽如奥米加南五盐酸盐；促炎性皮肤脂质抑制剂如游离脂肪酸；和过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂，如甲福明。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述生物相容性聚合物网络包含交联的亲水性聚合物，并且其中所述多个生物响应性连接基中的一个或多个是在所述亲水性聚合物与交联剂之间形成的炎症响应性连接基，其中每个炎症响应性连接基包含对与炎症相关的一个或多个条件可裂解的或另外对其敏感的一个或多个化学键，可选地其中所述与炎症相关的一个或多个条件选自由以下组成的组：活性氧物质(ROS)浓度增加；低pH，可选地低于约6的pH；缺氧；和与炎症相关的酯酶或其他酶和/或小分子的浓度增加。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述亲水性聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯醇(PVA)；多糖，可选地纤维素，透明质酸(HA)，葡聚糖，藻酸盐，纤维素或其衍生物；聚(氨基酸)，如聚-L-赖氨酸，聚-L-谷氨酸(PGS)或聚-L-丝氨酸；蛋白质或亲水性多肽，可选地明胶；和聚(亚烷基二醇)，可选地(聚乙二醇)(PEG)，聚丙二醇(PPG)或聚(氧化乙烯)(PEO)；和它们的直链或支链共聚物和嵌段共聚物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，所述亲水聚合物是PVA或其共聚物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，所述亲水聚合物具有约10千道尔顿(kDa)至约200kDa的重均分子量(Mw)，可选地其中所述亲水聚合物是Mw为约72kDa的PVA。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述炎症响应性连接基包括在酯酶和/或低pH环境下可裂解的酯或氨基甲酸酯基团。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述炎症响应性连接基包括ROS响应性连接基，可选地其中所述ROS响应性连接基包括芳基硼酸酯、苯基硼酸或苯基硼酸酯、硫醚、硒键(例如，二硒键)，碲键、硫代缩酮和/或草酸芳基酯。
10.根据权利要求1-7或9中任一项所述的组合物，其中，一个或多个炎症响应性连接基包含以下结构：
Figure FDA0002789777190000031
或其药用盐，
其中：
每个R独立地为C1-C6烷基，并且
L为亚烷基、亚芳烷基或亚芳基，可选地是亚丙基。
11.根据权利要求1-7、9或10中任一项所述的组合物，其中，交联的亲水性聚合物网络是通过将PVA与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-丙烷-1,3-二铵(TSPBA)交联而制备的。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含约0wt％至约50wt％的所述抗生素，可选地约0.1wt％至约50wt％的所述抗生素。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含嵌入生物相容性聚合物网络中的一种或多种另外的治疗剂，可选地其中所述一种或多种另外的治疗剂是皮肤修复剂、伤口愈合剂或抗微生物剂。
14.一种微针，包含权利要求1-13中任一项所述的组合物。
15.一种微针阵列，包括多个权利要求14所述的微针，可选地其中多个所述微针中的每个具有约20至约1000微米的长度，进一步可选地其中多个所述微针中的每个具有约600微米的长度和/或约300微米的基部直径。
16.根据权利要求15所述的微针阵列，其中，多个所述微针中的每个的基部附连至包含交联聚合物和吸收性添加剂的基底层，可选地其中所述吸收性添加剂是硅藻土(DE)和/或其中所述聚合物是甲基丙烯酸化的透明质酸。
17.根据权利要求16所述的微针阵列，其中，所述基底层包含约10wt％的所述吸收性添加剂，可选地其中所述吸收性添加剂选自由以下组成的组：硅酸铝、辛烯基琥珀酸铝淀粉、淀粉糊精、硅镁土、膨润土、炉甘石、硅酸钙、纤维素、白垩、活性碳、胶状燕麦片、玉米粉、玉米淀粉、环糊精、糊精、硅藻土、二甲基咪唑啉酮玉米淀粉、富勒土、锂蒙脱石、水合二氧化硅、二氧化硅、高岭土、黄土、硅酸铝镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、麦芽糊精、微晶纤维素、蒙脱石、燕麦麸、燕麦粉、燕麦片、马铃薯淀粉、滑石粉、小麦粉、沸石及它们的组合。
18.根据权利要求16或17所述的微针阵列，还包括附连至所述基底层的保护性背衬层，可选地其中所述保护性背衬层包含耐水或防水的塑料膜。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的微针阵列，其中，所述微针阵列附连至施加器装置，所述施加器装置选自由棒、拭子、擦拭巾、垫或小毛巾组成的组。
20.一种皮肤贴剂，包括权利要求15-18中任一项所述的微针阵列，可选地其中所述贴剂包括包含皮肤相容性粘合剂的层。
21.一种在对其有需要的受试者中治疗痤疮或另一种炎性/感染性皮肤病的方法，其中，所述方法包括向所述受试者给予权利要求14-19中任一项所述的微针阵列或权利要求20所述的皮肤贴剂，其中所述给予包括使受痤疮或其他炎性/感染性皮肤病影响的皮肤部位与所述阵列或所述皮肤贴剂接触。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述给予包括使受影响的皮肤部位与权利要求19所述的阵列接触约1秒至约10分钟范围内的时间段。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述给予包括将权利要求20所述的皮肤贴剂粘附于受影响的部位约15分钟至约7天范围内的时间段，可选地约15分钟至约24小时范围内的时间段。
24.一种用于制备权利要求15所述的微针阵列的方法，其中所述方法包括：
(a)提供包括一个或多个微腔的模具，可选地其中所述一个或多个微腔中的每个的形状近似圆锥形和/或其中所述微腔具有约300至约900微米的深度；
(b)用包含以下的第一水溶液填充所述模具的所述一个或多个微腔的至少一部分：(i)亲水性聚合物，可选地PVA或其共聚物，(ii)生物响应性交联剂；和(iii)抗生素或负载抗生素的载体；和
(c)干燥和/或离心填充的所述模具以在所述微腔中沉积和/或形成包含其中嵌入所述抗生素的交联的聚合物基质。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述方法还包括：
(d)将包含第二聚合物，可选地甲基丙烯酸化的透明质酸(m-HA)、第二交联剂、吸收剂，可选地DE和光引发剂的溶液滴至干燥的和/或离心的填充的所述模具上；
(e)干燥所述模具，可选地其中所述干燥在真空干燥器中进行；
(f)从所述模具中取出微阵列；和
(g)将所述微阵列暴露于紫外辐射以使所述第二聚合物交联。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的方法，其中，所述模具包含硅树脂。
27.一种活性氧物质(ROS)响应性抗生素水凝胶，包含：
(a)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包含经由多个ROS响应性连接基交联的亲水性聚合物，可选地PVA或其共聚物，其中每个所述ROS响应性连接基包括一个或多个在ROS的存在下可裂解的键，可选地其中所述ROS是过氧化物；和
(b)嵌入生物相容性聚合物网络中的抗生素或负载抗生素的载体，可选地其中所述抗生素是克林霉素。
28.根据权利要求27所述的ROS响应性水凝胶，其中，所述ROS响应性连接基各自包含芳基硼酸酯。
29.根据权利要求28所述的ROS响应性抗生素水凝胶，其中，所述ROS响应性连接基各自包含以下结构：
Figure FDA0002789777190000071
或其药用盐，
其中：
每个R独立地是C1-C6烷基，并且
L为亚烷基、亚芳烷基或亚芳基，可选地亚丙基。
30.根据权利要求29所述的ROS响应性抗生素水凝胶，其中，交联的亲水性聚合物网络通过使PVA或其共聚物与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵(TSPBA)在所述抗生素存在下交联而制备。
31.根据权利要求30所述的ROS响应性抗生素水凝胶，其中，所述交联通过将所述PVA与所述TSPBA以约20:1至约1:5，可选地约3:1的摩尔比混合而进行。
32.根据权利要求27-31中任一项所述的ROS响应性抗生素水凝胶，其中，组合物包含约0.1wt％至约50wt％的所述抗生素。
33.一种微针，包含权利要求27-32中任一项所述的水凝胶。
34.一种微针阵列，包括多个权利要求33所述的微针。
35.根据权利要求34所述的微针阵列，还包括附连至多个所述微针中的每个的基部的基底层，其中所述基底层包含交联的聚合物和吸收剂材料，可选地硅藻土。
36.一种皮肤贴剂或拭子，包括权利要求34或35所述的微针阵列。
37.一种微针阵列，包括：
(a)包含生物相容性聚合物网络的多个微针，所述生物相容性聚合物网络包含(i)可生物降解聚合物，可选地其中所述可生物降解聚合物包括聚酯，或(ii)交联的亲水性聚合物，其中所述交联的亲水性聚合物包含通过多个生物响应性连接基交联的亲水性聚合物，可选地其中所述多个微针中的每个具有约20至约1000微米的长度，进一步可选地其中所述多个微针中的每个具有约600微米的长度和/或约300微米的基部直径；
(b)附连至所述多个微针中的每个的基部的基底层，并且其中所述基底层包含交联的聚合物，可选地其中所述交联的聚合物是甲基丙烯酸化的透明质酸；和
(c)吸收剂，可选地其中所述吸收剂存在于所述基底层中。
38.根据权利要求37所述的微针阵列，其中，所述基底层包含约10wt％的所述吸收剂，可选地其中吸收性添加剂选自由以下组成的组：硅酸铝、辛烯基琥珀酸铝淀粉、淀粉糊精、硅镁土、膨润土、炉甘石、硅酸钙、纤维素、白垩、活性碳、胶状燕麦片、玉米粉、玉米淀粉、环糊精、糊精、硅藻土、二甲基咪唑啉酮玉米淀粉、富勒土、锂蒙脱石、水合二氧化硅、二氧化硅、高岭土、黄土、硅酸铝镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、麦芽糊精、微晶纤维素、蒙脱石、燕麦麸、燕麦粉、燕麦片、马铃薯淀粉、滑石粉、小麦粉、沸石及它们的组合。
39.根据权利要求37或权利要求28所述的微针阵列，其中，所述吸收剂是硅藻土。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的微针阵列，其中，所述多个微针包含交联的亲水性聚合物，并且其中所述多个生物响应性连接基中的一个或多个是在所述亲水性聚合物与交联剂之间形成的炎症响应性连接基，其中每个炎症响应性连接基含有对与炎症相关的一个或多个条件可裂解的或另外对其敏感的一个或多个化学键，可选地其中所述与炎症相关的一个或多个条件选自由以下组成的组：活性氧物质(ROS)浓度增加；低pH，可选地低于约6的pH；缺氧；与炎症相关的酯酶或其他酶和/或小分子的浓度增加。
41.根据权利要求40所述的微针阵列，其中，所述亲水性聚合物选自由以下组成的组：聚乙烯醇(PVA)；多糖，可选地纤维素，透明质酸(HA)，葡聚糖，藻酸盐，纤维素或其衍生物；聚(氨基酸)，如聚-L-赖氨酸，聚-L-谷氨酸(PGS)或聚-L-丝氨酸；蛋白质或亲水性多肽，可选地明胶；和聚(亚烷基二醇)，可选地(聚乙二醇)(PEG)，聚丙二醇(PPG)或聚(氧化乙烯)(PEO)；和它们的直链或支链共聚物和嵌段共聚物。
42.根据权利要求40或权利要求41所述的微针阵列，其中，交联的亲水性聚合物网络通过使PVA或其共聚物与N1-(4-溴苄基)-N3-(4-溴苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵(TSPBA)交联而制备。
43.根据权利要求37-42中任一项所述的微针阵列，还包括附连至所述基底层的保护性背衬层，可选地其中所述保护性背衬层包含耐水或防水的塑料膜。
44.根据权利要求37-43中任一项所述的微针阵列，其中，所述微针阵列附连至施加器装置，所述施加器装置选自由棒、拭子、擦拭巾、垫或小毛巾组成的组。
45.一种皮肤贴剂，包括权利要求37-44中任一项所述的微针阵列，可选地其中所述贴剂包括包含皮肤相容性粘合剂的层。
46.一种在对其有需要的受试者中治疗痤疮或另一种炎性/感染性皮肤病的方法，其中，所述方法包括向所述受试者给予权利要求37-44中任一项所述的微针阵列或权利要求45所述的皮肤贴剂，其中所述给予包括使痤疮或其他炎性/感染性皮肤病影响的皮肤部位与所述阵列或所述皮肤贴剂接触。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113413490A (zh) * 2021-05-14 2021-09-21 哈尔滨医科大学 一种超声响应性复合水凝胶及其制备方法和应用
CN114224333A (zh) * 2021-12-16 2022-03-25 沈阳药科大学 微针贴片及微型血糖浓度检测系统和生物标志物检测系统

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11850285B2 (en) 2017-03-07 2023-12-26 North Carolina State University Insulin-responsive glucagon delivery patch
WO2019161272A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 North Carolina State University Synthesis of micron and nanoscale carbon spheres and structures using hydrothemal carbonization
EP4061334A4 (en) 2019-11-22 2024-02-14 Veradermics Incorporated MICRO-NEEDLE PATCH FOR ADMINISTRATION OF IMMUNOSTIMULATORY DRUGS
CN111956596A (zh) * 2020-08-13 2020-11-20 华中科技大学 一种响应性释放药物微针贴片及其制备方法
CN114306107B (zh) * 2020-10-09 2023-09-01 铂曼(浙江)生物科技有限公司 功效型皮肤用产品及其制备方法
CN112516375B (zh) * 2020-12-07 2021-09-21 中国科学院长春应用化学研究所 一种自适应可降解止血材料及其制备方法
CA3212891A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Veradermics Incorporated Perilesional treatment of skin conditions
CN113521279A (zh) * 2021-06-11 2021-10-22 广州新济药业科技有限公司 智能响应型可溶性微针及其制备方法
CN114796502B (zh) * 2021-06-23 2023-08-15 四川大学华西医院 一种响应型水凝胶载药系统及其制备方法和用途
CN113908275A (zh) * 2021-10-19 2022-01-11 嘉兴市第二医院 生物稳态启发的光激发多级纳米载体及其制备方法与应用
CN115154422B (zh) * 2022-07-28 2023-07-07 四川大学 Cd44靶向和ros响应的纳米胶束药物组合物及制备方法与应用
CN115737535B (zh) * 2022-08-19 2023-09-01 西北工业大学 一种可控降解纳米复合凝胶及其制备方法和应用
CN115399756A (zh) * 2022-09-14 2022-11-29 华东理工大学 一种用于原位检测炎症环境的多参数sers活性微针
CN115845124B (zh) * 2022-11-30 2024-01-23 四川大学 一种水凝胶敷料及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007041119A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Tti Ellebeau, Inc. Transdermal drug delivery systems, devices, and methods employing hydrogels
US20120244097A1 (en) * 2011-03-21 2012-09-27 Broda Technologies Co., Ltd. Reversely thermo-reversible hydrogel compositions
KR20170032806A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 상처 치유 및 2차 감염 예방을 위한 용해성 미세바늘 패치
CN107405301A (zh) * 2015-03-27 2017-11-28 利奥制药有限公司 用于向皮肤递送活性成分的微针贴片
CN107530296A (zh) * 2015-04-21 2018-01-02 北卡罗来纳州立大学 使用缺氧敏感性纳米复合材料的葡萄糖响应性胰岛素递送系统

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007092350A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-16 H.B. Fuller Licensing & Financing, Inc. Wound care articles, drug delivery systems and methods of using the same
WO2008053481A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Svip 6 Llc Microneedle arrays
CN104367940B (zh) * 2014-10-28 2017-09-12 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 一种中药复方制剂的微针透皮给药系统
KR101785930B1 (ko) * 2015-12-30 2017-10-16 주식회사 쿼드메디슨 수분 환경에서 변형 및 변성 억제를 위한 마이크로 니들 및 그 제작 방법
CN108778248A (zh) * 2016-02-19 2018-11-09 北卡罗来纳州立大学 与生理响应性微针递送系统有关的方法和组合物
EP3804620B1 (en) * 2016-03-01 2022-02-16 North Carolina State University Enhanced cancer immunotherapy by microneedle patch-assisted delivery
CA3045882A1 (en) * 2016-12-05 2018-06-14 North Carolina State University Core-shell microneedle devices and uses thereof
US11865178B2 (en) * 2017-10-25 2024-01-09 North Carolina State University Dermal applicator for use in cancer photoimmunotherapy

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007041119A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Tti Ellebeau, Inc. Transdermal drug delivery systems, devices, and methods employing hydrogels
US20120244097A1 (en) * 2011-03-21 2012-09-27 Broda Technologies Co., Ltd. Reversely thermo-reversible hydrogel compositions
CN107405301A (zh) * 2015-03-27 2017-11-28 利奥制药有限公司 用于向皮肤递送活性成分的微针贴片
CN107530296A (zh) * 2015-04-21 2018-01-02 北卡罗来纳州立大学 使用缺氧敏感性纳米复合材料的葡萄糖响应性胰岛素递送系统
KR20170032806A (ko) * 2015-09-15 2017-03-23 주식회사 엘지생활건강 상처 치유 및 2차 감염 예방을 위한 용해성 미세바늘 패치

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JINQIANG WANG等: "Core-Shell Microneedle Gel for Self-Regulated Insulin Delivery", 《ACS NANO》, vol. 12, no. 3, pages 2466 - 2467 *
YUQI ZHANG: "Bioresponsive Microneedles with a Sheath Structure for H2O2 and pH Cascade-Triggered Insulin Delivery", 《SMALL》, vol. 14, no. 14, XP055695262, DOI: 10.1002/smll.201704181 *
章捷;马凤森;占浩慧;黄颖聪;: "用于构建可溶性微针的基质材料及其复合材料", 材料导报, no. 19, pages 146 *
陈志强等主编: "《皮肤病药物治疗新进展》", 30 November 2003, 《东南大学出版社》, pages: 37 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113413490A (zh) * 2021-05-14 2021-09-21 哈尔滨医科大学 一种超声响应性复合水凝胶及其制备方法和应用
CN113413490B (zh) * 2021-05-14 2022-05-27 哈尔滨医科大学 一种超声响应性复合水凝胶及其制备方法和应用
CN114224333A (zh) * 2021-12-16 2022-03-25 沈阳药科大学 微针贴片及微型血糖浓度检测系统和生物标志物检测系统

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