CN112516375B - 一种自适应可降解止血材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种自适应可降解止血材料及其制备方法，由包括改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物、生物大分子和药物的物料制得；所述生物大分子选自海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸中的一种或多种；所述改性硅藻土由硅烷偶联剂和硅藻土反应制得。改性硅藻土通过毛细现象、静电相互作用以及氢键来吸附药物，并且通过化学反应固定ROS响应性聚合物，在材料降解时或创口处出现由于疾病反应导致的ROS水平升高时负载在改性硅藻土中的药物被释放出来，以此赋予所述的自适应可降解止血材料对药物的负载与释放能力；不需要移除，继续起到抗炎促伤口愈合作用，并随伤口愈合材料自动降解。

Description

一种自适应可降解止血材料及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种自适应可降解止血材料及其制备方法。
背景技术
战争和事故往往会带来巨大的人员伤亡，其中的很大一部分死亡来自于无法有效的控制出血。据统计，很多伤者在送往医院的路上因失血过多死亡。因此，止血材料的研究进展受到了多方关注。一般来说止血是生物机体本身受损后进行自我保护的应激反应，通过一系列凝血级联反应实现，包括活化血小板形成血栓，激活凝血酶促途径活化纤维蛋白原形成纤维蛋白网络等。市场上常见的止血材料，往往集中于通过吸收流动的血液，富集血细胞，活化血小板的方式或者添加可以加速凝血级联反应进行的物质以促进凝血。例如矿物沸石，高岭土和其他相关的硅酸铝。这些材料已经作为常规的作战和野外作业配置用于商业用途。但是目前已有的止血产品，都存在各自的缺点，例如，沸石粉虽然可有效用于高血压出血，然而其放热反应会导致组织二次损伤，并且不具有生物降解性会导致异物反应。
近年来，也已经报道了一些生物来源的止血材料，这些材料不具有破坏性的类似矿物沸石的放热反应。有些无机氧化物的高度负电性，可以参与凝血过程之中，促进凝血。例如，硅藻是具有独特的三维硅壁结构以及高度有序的孔结构的单细胞微藻。而且，其该表面具有极性的带负电荷的硅烷醇基，可以有效地促进血液凝结。然而，生物材料的生产和纯化相对复杂且昂贵，使得难以大量制备。而硅藻土作为一种天然的化石材料，是一种生物硅质沉积岩，主要由古代硅藻的残骸组成。它具有储备丰富，价格低廉的优点，并且可以通过简单的修饰来装载药物。然而，由于其微米尺寸，它具有可能会进入人体并引起危险血栓形成的潜在风险。迄今为止，已经开发了各种形式的止血材料。例如，具有三维孔结构的止血海绵可以快速吸收血液，浓缩血细胞和凝血因子；止血凝胶可以快速覆盖、封堵出血创面以及其他一系列具有优异的止血性能的止血材料形式。它们的基质材料具有广泛的来源，可以通过各种物理/化学相互作用加载不同的介质，解决了微粒泄漏的问题。
然而，这些偏重止血的发明忽视了一个关键问题。在成功止血后，对止血材料的清除，往往会带来血块破损或伤口撕裂的问题，对伤者造成二次伤害；而且，伤口部位本身发生炎症反应，黏土类止血材料往往促进炎症反应，产生大量ROS。由于可控的炎症反应利于伤口愈合，但ROS过量反而抑制伤口修复，并引发其它疾病。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种自适应可降解止血材料及其制备方法，该材料具有生物可降解性和自适应响应缓释药物的能力。
本发明提供了一种自适应可降解止血材料，由包括改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物、生物大分子和药物的物料制得；
所述改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物和生物大分子的质量比为1:1～100:10～100；所述药物和改性硅藻土的质量比为1:10～100；
所述生物大分子选自海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸中的一种或多种；
所述改性硅藻土由硅烷偶联剂和硅藻土反应制得。
优选地，所述硅藻土和硅烷偶联剂的质量比为1：1～10；
所述硅烷偶联剂选自3-氨基丙基三乙氧基硅烷、甲氧基-聚(乙二醇)-硅烷、7-十八烷基三氯硅烷和3-(环氧丙氧基丙基)三甲氧基硅烷中的一种或多种。
优选地，所述细胞活性氧响应性聚合物选自苯硼酸酯类聚合物、苯硼酸类聚合物、芳基草酸酯类聚合物、烷基硫醚类聚合物和二硒类聚合物中的一种或多种。
优选地，所述细胞活性氧响应性聚合物的双端基或单端基中的活性基团选自羟基、氨基、双键、环氧或醛基中的一种或多种。
优选地，所述海藻酸钠的粘度为40～150mPa.s，重均分子量为200～500kDa；
所述壳聚糖的粘度为200～400mPa.s，脱乙酰度≥95％；
所述硫酸软骨素含量≥85％；
所述透明质酸重均分子量为300k～2000kDa。
优选地，所述自适应可降解止血材料的形态为规则或规则凝胶；或规则或不规则海绵。
本发明提供了一种上述技术方案所述自适应可降解止血材料的制备方法，包括以下步骤：
将硅烷偶联剂和硅藻土反应，得到改性硅藻土；
将细胞活性氧响应性聚合物和药物溶解后与所述改性硅藻土混合，超声，得到药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土；
将生物大分子溶于水后和所述药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土复合，得到自适应可降解止血材料。
优选地，细胞活性氧响应性聚合物和药物溶解采用的溶剂选自水、乙醇或乙酸；
所述生物大分子溶于水形成的溶液的质量浓度为0.5～5％。
优选地，所述生物大分子溶于水后和所述药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土复合得到的复合物继续冷冻，干燥，得到海绵状的自适应可降解止血材料；
所述冷冻选自冰箱冷冻或液氮冷冻；
所述冰箱冷冻的温度为-20～-80℃，冷冻时间为12～36h；
所述液氮冷冻的时间为5～15min。
优选地，所述干燥选自烘箱干燥、真空干燥或冷冻干燥；
所述烘箱干燥的温度为30～80℃，时间为24～48h；
所述真空干燥的温度为20～60℃，时间为10～30h；
所述冷冻干燥的温度为-70～-50℃，时间为24～48h。
本发明提供了一种自适应可降解止血材料，由包括改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物、生物大分子和药物的物料制得；所述改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物和生物大分子的质量比为1:1～100:10～100；所述药物和改性硅藻土的质量比为1:10～100；所述生物大分子选自海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸中的一种或多种；所述改性硅藻土由硅烷偶联剂和硅藻土反应制得。所述自适应可降解止血材料的具有的三维孔结构基体和改性硅藻土成分，三维孔结构基体能够浓缩血细胞和凝血因子，改性硅藻土表面富集大量促凝基团，使材料具有优异的止血性能。所采用的生物大分子骨架在生物机体酶促反应的作用下可以随着使用时间的延长降解。所述的硅藻土具有独特的三维硅壁结构，高度有序的孔结构以及表面富集有大量的负电荷，可以通过毛细现象、静电相互作用以及氢键来吸附药物，并且通过化学反应固定ROS响应性聚合物，在材料降解时或创口处出现由于疾病反应(例如炎症反应)导致的ROS水平升高时负载在改性硅藻土中的药物被释放出来，以此赋予所述的自适应可降解止血材料对药物的负载与释放能力。所述的自适应可降解止血材料不需要移除，继续起到抗炎促伤口愈合作用，并随伤口愈合材料自动降解。解决止血过程结束后因止血材料移除导致的二次损伤和控制伤口处炎症反应促进伤口愈合问题。该产品的制备方法简单易行，无污染，可以大量制备，具有很高的商业价值。实验结果表明：本发明提供的自适应可降解止血材料能够实现高效止血，在30s内能够有效完成体外止血，对于肝脏出血模型具有有效的止血作用；能够在40s内完成对KM鼠受伤肝脏进行有效止血，并控制失血量在25mg以内；可降解止血凝胶能够在15天内完成85％以上的降解，可降解止血海绵完成75％以上的降解；可降解止血凝胶能够在4天左右完成50％的药物释放，可降解止血海绵能够在5天左右完成50％的药物释放；自适应可降解止血凝胶在超声后几乎没有硅藻土的泄露，解决了可能因为硅藻土泄露并进入机体内部引起不安全血栓的隐患。
附图说明
图1为本发明提供的制备自适应可降解止血材料的制备过程示意图；
图2为本发明实施例1制备的自适应可降解止血凝胶的低倍数SEM照片；
图3为本发明实施例1制备的自适应可降解止血凝胶的高倍数SEM照片；
图4为本发明实施例3制备的自适应可降解止血海绵的低倍数SEM照片；
图5为本发明实施例3制备的自适应可降解止血海绵的高倍数SEM照片。
具体实施方式
本发明提供了一种自适应可降解止血材料，由包括改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物、生物大分子和药物的物料制得；
所述改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物和生物大分子的质量比为1:1～100:10～100；所述药物和改性硅藻土的质量比为1:10～100；
所述生物大分子选自海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸中的一种或多种；
所述改性硅藻土由硅烷偶联剂和硅藻土反应制得。
本发明所述的自适应可降解止血材料，为硅藻土-ROS响应性聚合物-生物大分子负载药物的复合材料，通过简单混合、搅拌或进一步冷冻以及干燥即可得到止血性能优异具有生物可降解性和自适应缓释药物的能力的凝胶或者海绵材料。
本发明提供的自适应可降解止血材料的制备原料包括改性硅藻土；所述改性硅藻土由硅烷偶联剂和硅藻土反应制得。本申请所述的硅藻土具有独特的三维硅壁结构，高度有序的孔结构以及表面富集有大量的负电荷，可以通过毛细现象、静电相互作用以及氢键来吸附药物，并且通过改性后利用改性硅藻土表面的活性基团与所述的ROS响应性聚合物的活性端基接枝反应，以此赋予自适应可降解止血材料对药物的负载与自适应响应释放能力，进而解决了反复更换创口材料对伤口施加药物治疗的问题。
所述硅藻土和硅烷偶联剂的质量比优选为1:1～10，更优选为1:1～3；所述硅烷偶联剂优选选自3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)、甲氧基-聚(乙二醇)-硅烷、7-十八烷基三氯硅烷(OTS)和3-(环氧丙氧基丙基)三甲氧基硅烷(GPTMS)中的一种或多种。具体实施例中，所述硅烷偶联剂选自APTES或GPTMS；硅藻土和硅烷偶联剂的质量比为1:3。
本发明提供的自适应可降解止血材料的制备原料包括细胞活性氧(ROS)响应性聚合物；所述细胞活性氧响应性聚合物选自苯硼酸酯类聚合物、苯硼酸类聚合物、芳基草酸酯类聚合物、烷基硫醚类聚合物和二硒类聚合物中的一种或多种。所述细胞活性氧响应性聚合物的双端基或单端基中的活性基团选自羟基、氨基、双键、环氧或醛基中的一种或多种。具体实施例中，所述细胞活性氧(ROS)响应性聚合物为双端醛基修饰的聚芳基草酸酯、双端氨基修饰的苯硼酸酯基聚碳酸酯、双端醛基修饰的苯硼酸酯基聚碳酸酯、双端醛基修饰的聚芳基草酸酯或双端氨基修饰的聚芳基草酸酯。
本发明提供的自适应可降解止血材料的制备原料包括生物大分子；所述生物大分子选自海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸中的一种或多种；所述海藻酸钠的粘度为40～150mPa.s，重均分子量为200～500kDa；所述壳聚糖的粘度为200～400mPa.s，脱乙酰度≥95％；所述硫酸软骨素含量≥85％；所述透明质酸重均分子量为300k～2000kDa。具体实施例中，所述生物大分子选自质量比为1:1的硫酸软骨素和透明质酸的混合物；或质量比为1:1的硫酸软骨素和海藻酸钠的混合物；或壳聚糖；或质量比为1:1的硫酸软骨素和壳聚糖的混合物；或质量比为1:1的硫酸软骨素和透明质酸的混合物。
本发明提供的自适应可降解止血材料的制备原料包括药物；所述药物优选选自阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布和塞来昔布中的一种或多种。
在本发明中，所述改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物和生物大分子的质量比为1:1～100:10～100；所述药物和改性硅藻土的质量比为1:10～100。
在具体实施例中，载药改性硅藻土和生物大分子的质量比为1:3。在本发明中,所述自适应可降解止血材料的形态为规则或规则凝胶；或规则或不规则海绵。
本发明提供了一种上述技术方案所述自适应可降解止血材料的制备方法，包括以下步骤：
将硅烷偶联剂和硅藻土反应，得到改性硅藻土；
将细胞活性氧响应性聚合物和药物溶解后与所述改性硅藻土混合，超声，得到药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土；
将生物大分子溶于水后和所述药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土复合，得到自适应可降解止血材料。
本发明提供的方法简单易行，无污染，可以大量制备，具有很高的商业价值。
本发明将硅烷偶联剂和硅藻土反应，得到改性硅藻土。所述硅烷偶联剂和硅藻土分散在乙醇中回流反应；本发明优选将少量乙醇于硅藻土先混合，再加入大量乙醇升温回流反应，解决硅藻土分散结块的问题。所述回流反应的温度为75～85℃，时间为10～14h；具体实施例中，回流反应的温度为80℃，时间为12h。
得到改性硅藻土后，本发明将细胞活性氧响应性聚合物和药物溶解后与所述改性硅藻土混合，超声，得到药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土。
本发明优选将细胞活性氧响应性聚合物和药物分别溶解后再混合；所述细胞活性氧响应性聚合物溶解于水、乙酸或乙醇中；细胞活性氧响应性聚合物溶解得到的溶液的质量浓度为5～8wt％；具体实施例中，细胞活性氧响应性聚合物的乙酸溶液的浓度为6wt％。
在本发明中，所述药物溶解在水、乙酸或乙醇中；本发明将药物溶解，使其呈饱和状态，再与生物大分子溶液和改性硅藻土混合。水、乙酸或乙醇作为本申请的药物溶解溶剂，相比其它溶剂，它们能够更好溶解药物，并且，在后期干燥过程中，这些溶剂本身没有生物毒性，可以被彻底地出去，降低了因溶剂残留导致的生物危险性。药物溶解在溶剂中至形成饱和溶液。具体实施例中，所述药物溶解采用的溶剂为10wt％的乙醇溶液。
所述细胞活性氧(ROS)响应性聚合物的溶液和药物饱和溶液的质量比优选为1：0.98～1.02，更优选为1：1；所述改性硅藻土和所述细胞活性氧(ROS)响应性聚合物的溶液和药物饱和溶液的混合液的质量和比为1：48～53，更优选为1：50。所述超声的时间优选为1～3h。超声后采用离心方法分离；所述离心的分离速度优选为3000～15000rpm，离心的时间为30～60min。所述细胞活性氧响应性聚合物和药物溶解后与所述改性硅藻土混合在搅拌的条件下进行；所述搅拌的时间为1～4h；混合后优选静置8～24h。
本发明将生物大分子溶于水后和所述药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土复合，得到自适应可降解止血材料。在本发明中，所述生物大分子作为止血材料骨架，其浓度对材料的形貌以及力学性能具有一定的影响；所述生物大分子溶于水得到的溶液的质量浓度优选为0.5～5％，材料具有较好的形貌结构。所述复合在搅拌的条件下进行；搅拌的时间优选为1～4h；复合后优选静置8～24h；静置后得到不透明凝胶状的自适应可降解止血材料。搅拌和静置会影响不同组分在材料基体的分布状态，从而影响材料的形貌和力学性能。
在本发明中，所述生物大分子溶于水后和所述药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土复合得到的复合物继续冷冻，干燥，得到海绵状的自适应可降解止血材料。
在本发明中，所述冷冻选自冰箱冷冻或液氮冷冻；所述冰箱冷冻的温度为-20～-80℃，冷冻时间为12～36h；所述液氮冷冻的时间为5～15min。具体实施例中，所述冷冻为-20℃冰箱冷冻24h。
所述干燥选自烘箱干燥、真空干燥或冷冻干燥；所述烘箱干燥的温度为30～80℃，时间为24～48h；所述真空干燥的温度为20～60℃，时间为10～30h；所述冷冻干燥的温度为-70～-50℃；冷冻干燥的时间为24～48h，更优选为24～30h。本发明优选采用冷冻干燥，以保持生物大分子的结构稳定性。具体实施例中，所述干燥为-50℃、-70℃或-60℃下冷冻干燥36h。
得到凝胶状的材料后，本发明优选将其负载在衬底上；所述衬底优选为柔性载体；所述柔性载体优选选自纱布、尼龙、无纺布或聚酯纤维布。
本发明根据使用不同的模具，得到自适应可降解止血材料形态为规则或不规则凝胶或者海绵。例如，可以为圆柱状、椭圆柱状、三棱柱状、长方体状或任何不规则的形状。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种自适应可降解止血材料及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
自适应可生物降解止血凝胶的制备方法如下:
将硅藻土和APTES按照质量比为1:3的比例分散在乙醇中，80℃回流搅拌12h，用乙醇多次洗涤，得到改性硅藻土。
将双端醛基修饰的聚芳基草酸酯溶解在乙酸中制备得到质量占比6％的乙酸溶液；将阿司匹林溶于10wt％的乙醇溶液中配成饱和溶液。将聚芳基草酸酯的乙酸溶液和阿司匹林饱和溶液按照质量比1:1混合得到混合溶液，将改性硅藻土与混合溶液按照质量比1:50混合，超声1h。在10000rpm下离心30min，得到载药改性硅藻土。
将硫酸软骨素和海藻酸钠按照质量比1:1溶于超纯水中，制备得到2％的硫酸软骨素和海藻酸钠溶液；将与硫酸软骨素和海藻酸钠质量比为1:3的载药硅藻土加入硫酸软骨素和海藻酸钠溶液，搅拌2h，令硅藻土在生物大分子溶液中充分分散。将混合后的载药改性硅藻土-生物大分子混合溶液倒入模具中，静置24h，得到不透明凝胶状物质(如图1所示)。本申请制备的可生物降解止血凝胶的SEM照片，如图2和图3所示。
实施例2
自适应可生物降解止血凝胶的制备方法如下:
将硅藻土和GPTMS按照质量比为1:3的比例分散在乙醇中，80℃回流搅拌12h，用乙醇多次洗涤，得到改性硅藻土。
将双端氨基修饰的苯硼酸酯基聚碳酸酯溶解在乙酸中制备得到质量占比6％的乙酸溶液；将吲哚美辛溶于10wt％的乙醇溶液中配成饱和溶液。将苯硼酸酯基聚碳酸酯的乙酸溶液和吲哚美辛饱和溶液按照质量比1:1混合得到混合溶液，将改性硅藻土与混合溶液按照质量比1:50混合，超声1h。在10000rpm下离心30min，得到载药改性硅藻土。
将硫酸软骨素和透明质酸按照质量比1:1溶于超纯水中，制备得到2％的硫酸软骨素和透明质酸溶液；将与硫酸软骨素和透明质酸质量比为1:3的载药改性硅藻土加入硫酸软骨素和透明质酸溶液，搅拌2h，使硅藻土在生物大分子溶液中充分分散。将混合后的载药改性硅藻土-生物大分子混合溶液倒入模具中，静置24h，得到不透明凝胶状物质。
实施例3
自适应可生物降解止血海绵的制备方法如下:
将硅藻土和APTES按照质量比为1:3的比例分散在乙醇中，80℃回流搅拌12h，用乙醇多次洗涤，得到改性硅藻土。
将双端醛基修饰的苯硼酸酯基聚碳酸酯溶解在乙酸中制备得到质量占比6％的乙酸溶液；将吲哚美辛溶于10wt％的乙醇溶液中配成饱和溶液。将苯硼酸酯基聚碳酸酯的乙酸溶液和吲哚美辛饱和溶液按照质量比1:1混合得到混合溶液，将改性硅藻土与混合溶液按照质量比1:50混合，超声1h。在10000rpm下离心30min，得到载药改性硅藻土。
将壳聚糖溶于5wt％的乙酸溶液中，溶解后用饱和NaHCO3溶液调节pH至中性，制备得到2％的壳聚糖溶液；将与壳聚糖质量比为1:3的载药改性硅藻土加入壳聚糖溶液，搅拌2h，使硅藻土在生物大分子溶液中充分分散。将混合后的载药改性硅藻土-生物大分子混合溶液倒入模具中，静置8h后，置入-20℃冰箱冷冻24h；随后-50℃冷冻干燥36h，得到块状海绵(如图4所示)。本申请制备的可生物降解止血海绵的SEM照片如图4和图5所示。
实施例4
自适应可生物降解止血海绵的制备方法如下:
将硅藻土和APTES按照质量比为1:3的比例分散在乙醇中，80℃回流搅拌12h，用乙醇多次洗涤，得到改性硅藻土。
将双端醛基修饰的聚芳基草酸酯在乙酸中制备得到质量占比6％的乙酸溶液；将阿司匹林溶于10wt％的乙醇溶液中配成饱和溶液。将聚芳基草酸酯的乙酸溶液和阿司匹林饱和溶液按照质量比1:1混合得到混合溶液，将改性硅藻土与混合溶液按照质量比1:50混合，超声1h。在10000rpm下离心30min，得到载药改性硅藻土。
将硫酸软骨素和壳聚糖按照质量比1:1溶于5wt％的乙酸溶液中，溶解后用饱和NaHCO3溶液调节pH至中性，制备得到2％的硫酸软骨素和壳聚糖溶液；将与硫酸软骨素和壳聚糖质量比为1:3的载药改性硅藻土加入硫酸软骨素和壳聚糖溶液，搅拌2h，使硅藻土在生物大分子溶液中充分分散。将混合后的载药改性硅藻土-生物大分子混合溶液倒入模具中，静置8h后，置入-20℃冰箱冷冻24h；随后-70℃冷冻干燥36h，得到块状海绵。
实施例5
自适应可生物降解止血海绵的制备方法如下:
将硅藻土和GPTMS按照质量比为1:3的比例分散在乙醇中，80℃回流搅拌12h，用乙醇多次洗涤得到改性硅藻土。
将双端氨基修饰的聚芳基草酸酯在乙酸中溶解，制备得到质量占比为6％的乙酸溶液；将吲哚美辛溶于10wt％的乙醇溶液中配成饱和溶液。将聚芳基草酸酯的乙酸溶液和吲哚美辛饱和溶液按照质量比1:1混合得到混合溶液，将改性硅藻土与混合溶液按照质量比1:50混合，超声1h。在10000rpm下离心30min，得到载药改性硅藻土。
将硫酸软骨素和透明质酸按照质量比1:1溶于超纯水中，制备得到2％的硫酸软骨素和透明质酸溶液；将与硫酸软骨素和透明质酸质量比为1:3的载药改性硅藻土加入硫酸软骨素和透明质酸溶液，搅拌2h，使硅藻土在生物大分子溶液中充分分散。将混合后的载药改性硅藻土-生物大分子混合溶液倒入模具中，静置8h后，置入-20℃冰箱冷冻24h；随后-60℃冷冻干燥36h，得到块状海绵。
以上实施例1～5所述的可生物降解止血材料的用途，通过以下实验证明：
实施例6
体外止血时间测试
对实施例1～5获得的可生物降解止血材料进行体外凝血时间检测。
实验所用的血液来源于正常饲养的新西兰白兔，含有质量分数10％的枸橼酸钠抗凝剂；将50mg止血凝胶或者10mg止血海绵与1mL血液至于石英试管中在37℃下孵育3min，加入100μL CaCl2溶液(0.05mol/L)引发凝血，将离心管倾斜90°，直到没有血液流动为止，记录凝血时间。实验结果如表1～5所示。
表1实施例1制备的可降解止血凝胶的体外凝血时间统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 商业止血凝胶 实施例1
止血时间(s) 720±30 180±10 340±20 29±4
注释:阴性对照组为仅添加100μL CaCl2溶液(0.05mol/L)的全血；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000116
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000117
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表1测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在30s内完成有效止血。
表2实施例2制备的可降解止血凝胶的体外凝血时间统计结果数据表
Figure BDA0002821152160000111
注释:阴性对照组为仅添加100μL CaCl2溶液(0.05mol/L)的全血；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000112
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000113
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表2测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在25s内完成有效止血。
表3实施例3制备的可降解止血海绵的体外凝血时间统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 商业止血凝胶 实施例3
止血时间(s) 720±30 180±10 340±20 20±2
注释:阴性对照组为仅添加100μL CaCl2溶液(0.05mol/L)的全血；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000114
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000115
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表3测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在20s内完成有效止血。
表4实施例4制备的可降解止血海绵的体外凝血时间统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 商业止血凝胶 实施例4
止血时间(s) 720±30 180±10 340±20 30±4
注释:阴性对照组为仅添加100μL CaCl2溶液(0.05mol/L)的全血；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000121
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000122
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表4测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在30s内完成有效止血。
表5实施例5制备的可降解止血海绵的体外凝血时间统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 商业止血凝胶 实施例5
止血时间(s) 720±30 180±10 340±20 27±4
注释:阴性对照组为仅添加100μL CaCl2溶液(0.05mol/L)的全血；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000123
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000124
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表5测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在30s内完成有效止血。
实施例7
体内止血实验
对实施例1～5获得的可生物降解止血材料进行体内凝血时间和失血量检测。
体内止血实验选取小鼠(6周龄，KM鼠)肝脏损伤模型作为出血/止血模型，具体操作如下:将小鼠麻醉(10wt％水合氯醛腹腔注射)，在其左腹部横切，暴露肝脏。在肝脏表面切割一个长5mm，深2mm的创口。任其自由出血5s后，用纱布吸收流出血液，然后马上用确定初始质量的材料覆盖伤口，轻轻按压止血。记录出血状况至完全止血，记录止血时间，对于所述的止血海绵称量海绵质量纪录失血量。实验结果如表6～13所示。
表6实施例1制备的可降解止血凝胶的小鼠肝脏凝血时间统计结果数据表
Figure BDA0002821152160000131
注释:阴性对照组为不进行处理的KM鼠肝脏模型；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000132
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000133
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表6测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在45s内完成对KM鼠受伤肝脏进行有效止血，具有优异的止血性能。
表7实施例2制备的可降解止血凝胶的小鼠肝脏凝血时间统计结果数据表
Figure BDA0002821152160000134
注释:阴性对照组为不进行处理的KM鼠肝脏模型；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000135
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000136
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表7测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在40s内完成对KM鼠受伤肝脏进行有效止血，具有优异的止血性能。
表8实施例3制备的可降解止血凝胶的小鼠肝脏凝血时间统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 商业止血凝胶 实施例3
止血时间(s) 300±25 150±10 200±10 26±2
表9实施例3制备的可降解止血凝胶的小鼠肝脏失血量统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 实施例3
失血量(mg) 200±15 90±10 18±3
注释:阴性对照组为不进行处理的KM鼠肝脏模型；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000137
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000141
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表8和表9测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在30s内完成对KM鼠受伤肝脏进行有效止血，并控制失血量在20mg以内，具有优异的止血性能。
表10实施例4制备的可降解止血凝胶的小鼠肝脏凝血时间统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 商业止血凝胶 实施例4
止血时间(s) 300±25 150±10 200±10 43±4
表11实施例4制备的可降解止血凝胶的小鼠肝脏失血量统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 实施例4
失血量(mg) 200±15 90±10 27±3
注释:阴性对照组为不进行处理的KM鼠肝脏模型；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000142
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000143
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表10和表11测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在45s内完成对KM鼠受伤肝脏进行有效止血，并控制失血量在30mg以内，具有优异的止血性能。
表12实施例5制备的可降解止血凝胶的小鼠肝脏凝血时间统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 商业止血凝胶 实施例5
止血时间(s) 300±25 150±10 200±10 37±5
表13实施例5制备的可降解止血凝胶的小鼠肝脏失血量统计结果数据表
编号 阴性对照组 商业止血海绵 实施例5
失血量(mg) 200±15 90±10 24±6
注释:阴性对照组为不进行处理的KM鼠肝脏模型；商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000144
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000145
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表12和表13测试结果可知，本发明的可降解止血凝胶能够在40s内完成对KM鼠受伤肝脏进行有效止血，并控制失血量在25mg以内，具有优异的止血性能。
实施例8
促进愈合以及生物自降解实验
促进愈合以及生物自降解实验选取小鼠(6周龄，KM鼠)背部损伤模型作为降解模型，具体操作如下:将小鼠麻醉(10wt％水合氯醛腹腔注射)，在其后背开直径20mm的圆形伤口。通过覆盖同样尺寸和形状的材料止血后固定，7天和15天后统计材料尺寸，记录材料降解后面积。用治疗后材料的面积减少面积与初始材料面积的百分比值代表降解率，用治疗后伤口面积占初始伤口面积的百分比值计算伤口的自愈合率。实验结果如表14所示。
表14实施例1～5的自适应可降解止血材料的降解与伤口愈合结果数据表
Figure BDA0002821152160000151
注释:商业止血海绵来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000152
止血海绵，江西众强实业有限公司)；商业止血凝胶来自国产市售产品(商品名:
Figure BDA0002821152160000153
壳聚糖凝胶，内蒙古东银科技有限公司)。
由表14测试结果可知，本发明的止血材料伤口愈合率远高于商业用品，说明了在相同的时间内，该自适应可降解止血材料可以有效减轻炎症反应，促进伤口愈合。同时，可降解止血凝胶能够在15天内完成85％以上的降解，可降解止血海绵完成75％以上的降解。表明制备的可降解止血辅料具有良好生物可降解性，并与伤口愈合速率相匹配。
实施例9
药物释放实验
将实验例1～5制备的自适应可降解止血材料在37℃在浸润在H2O2浓度10mmol的PBS溶液中摇床里以30rad/min震荡模拟体内环境测试自适应可降解止血材料的药物缓释能力。通过展示药物释放量为50％的时候的时间(TD50)说明自适应可降解止血材料的药物释放能力。实验结果如表15所示。
表15实施例1～5制备的自适应可降解止血材料的药物释放结果数据表
编号 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
TD50(天) 3.58 3.85 5.43 6.03 5.14
由表15测试结果可知，通过在模拟体内高ROS区域内环境测定止血材料的药物缓释能力，本发明的可降解止血凝胶能够在4天左右完成50％的药物释放，可降解止血海绵能够在5天左右完成50％的药物释放。考虑到释放初期的药物的突释，表明制备的可降解止血辅料具有良好的ROS响应能力和持久的药物缓释能力。
实施例10
改性硅藻土复合稳定性实验。
将实施例1～5制备的自适应可降解止血材料在37℃，超声处理3次，每次20min，将超声处理前后的止血材料通过热失重分析测试(TG)。测定超声前后硅藻土剩余量的百分数差值，即改性硅藻土的泄漏量。实验结果如表16所示。
表16实施例1～5制备的自适应可降解止血材料的硅藻土泄露率数据表
Figure BDA0002821152160000161
由表16测试结果可知，考虑到测试结果存在一定的误差，可以认为本发明的自适应可降解止血凝胶在超声后几乎没有硅藻土的泄露，解决了可能因为硅藻土泄露并进入机体内部引起不安全血栓的隐患。说明本发明的只能可降解凝胶具有优越的生物安全性能，不会带来使用隐患。
由以上实施例可知，本发明提供了一种自适应可降解止血材料，由包括改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物、生物大分子和药物的物料制得；所述改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物和生物大分子的质量比为1:1～100:10～100；所述药物和改性硅藻土的质量比为1:10～100；所述生物大分子选自海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸中的一种或多种；所述改性硅藻土由硅烷偶联剂和硅藻土反应制得。所述自适应可降解止血材料的具有的三维孔结构基体和改性硅藻土成分，三维孔结构基体能够浓缩血细胞和凝血因子，改性后的硅藻土表面富集大量促凝基团，使材料具有优异的止血性能。所采用的生物大分子骨架在生物机体酶促反应的作用下可以随着使用时间的延长降解。所述的硅藻土具有独特的三维硅壁结构，高度有序的孔结构以及表面富集有大量的负电荷，可以通过毛细现象、静电相互作用以及氢键来吸附药物，并且通过化学反应固定ROS响应性聚合物，在材料降解时或创口处出现由于疾病反应(例如炎症反应)导致的ROS水平升高时负载在改性硅藻土中的药物被释放出来，以此赋予所述的自适应可降解止血材料对药物的负载与释放能力。所述的自适应可降解止血材料不需要移除，继续起到抗炎促伤口愈合作用，并随伤口愈合材料自动降解。解决止血过程结束后因止血材料移除导致的二次损伤和控制伤口处炎症反应促进伤口愈合问题。该产品的制备方法简单易行，无污染，可以大量制备，具有很高的商业价值。实验结果表明：本发明提供的自适应可降解止血材料能够实现高效止血，在30s内能够有效完成体外止血，对于肝脏出血模型具有有效的止血作用；能够在40s内完成对KM鼠受伤肝脏进行有效止血，并控制失血量在25mg以内；可降解止血凝胶能够在15天内完成85％以上的降解，可降解止血海绵完成75％以上的降解；可降解止血凝胶能够在4天左右完成50％的药物释放，可降解止血海绵能够在5天左右完成50％的药物释放；自适应可降解止血凝胶在超声后几乎没有硅藻土的泄露，解决了可能因为硅藻土泄露并进入机体内部引起不安全血栓的隐患。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种自适应可降解止血材料，由包括改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物、生物大分子和药物的物料制得；
所述改性硅藻土、细胞活性氧响应性聚合物和生物大分子的质量比为1:1~100:10~100；所述药物和改性硅藻土的质量比为1:10~100；
所述生物大分子选自海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素和透明质酸中的一种或多种；
所述改性硅藻土由硅烷偶联剂和硅藻土反应制得;
所述改性硅藻土通过化学反应固定所述细胞活性氧响应性聚合物;
所述细胞活性氧响应性聚合物选自苯硼酸酯类聚合物、苯硼酸类聚合物、芳基草酸酯类聚合物、烷基硫醚类聚合物和二硒类聚合物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的自适应可降解止血材料，其特征在于，所述硅藻土和硅烷偶联剂的质量比为1：1~10；
所述硅烷偶联剂选自3-氨基丙基三乙氧基硅烷、甲氧基-聚(乙二醇)-硅烷、7-十八烷基三氯硅烷和3-(环氧丙氧基丙基)三甲氧基硅烷中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的自适应可降解止血材料，其特征在于，所述细胞活性氧响应性聚合物的双端基或单端基中的活性基团选自羟基、氨基、双键、环氧或醛基中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的自适应可降解止血材料，其特征在于，所述海藻酸钠的粘度为40~150mPa.s，重均分子量为200~500kDa；
所述壳聚糖的粘度为200~400mPa.s，脱乙酰度≥95%；
所述硫酸软骨素含量≥85%；
所述透明质酸重均分子量为300~2000kDa。
5.根据权利要求1所述的自适应可降解止血材料，其特征在于，所述自适应可降解止血材料的形态为规则或不规则凝胶；或规则或不规则海绵。
6.一种权利要求1~5任一项所述自适应可降解止血材料的制备方法，包括以下步骤：
将硅烷偶联剂和硅藻土反应，得到改性硅藻土；
将细胞活性氧响应性聚合物和药物溶解后与所述改性硅藻土混合，超声，得到药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土；
将生物大分子溶于水后和所述药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土复合，得到自适应可降解止血材料。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，细胞活性氧响应性聚合物和药物溶解采用的溶剂选自水、乙醇或乙酸；
所述生物大分子溶于水形成的溶液的质量浓度为0.5~5%。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述生物大分子溶于水后和所述药物负载并ROS响应性聚合物接枝的改性硅藻土复合得到的复合物继续冷冻，干燥，得到海绵状的自适应可降解止血材料；
所述冷冻选自冰箱冷冻或液氮冷冻；
所述冰箱冷冻的温度为-20~-80℃，冷冻时间为12~36h；
所述液氮冷冻的时间为5~15min。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述干燥选自烘箱干燥、真空干燥或冷冻干燥；
所述烘箱干燥的温度为30~80℃，时间为24~48h；
所述真空干燥的温度为20~60℃，时间为10~30h；
所述冷冻干燥的温度为-70~-40℃，时间为24~48h。
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