CN115737535B

CN115737535B - 一种可控降解纳米复合凝胶及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN115737535B
Application number: CN202211000324.6A
Authority: CN
Inventors: 颜绪; 张瑞雪
Original assignee: Northwestern Polytechnical University
Current assignee: Northwestern Polytechnical University
Priority date: 2022-08-19
Filing date: 2022-08-19
Publication date: 2023-09-01
Anticipated expiration: 2042-08-19
Also published as: CN115737535A

Abstract

本申请提出一种可控降解纳米复合凝胶及其制备方法和应用，涉及纳米复合凝胶技术领域。制备方法为：将碳二亚胺盐酸盐溶液滴加到透明质酸钠溶液中，滴加过程通过盐酸溶液控制pH范围在4.5～5，得反应液；氨基苯硼酸盐酸盐溶液滴加到反应液中，滴加过程通过氢氧化钠溶液控制pH为4.75，室温下经反应、纯水透析和冷冻干燥后得到氨基苯硼酸修饰的透明质酸；将待递送药物与氨基苯硼酸修饰的透明质酸和聚乙烯醇混合，得到所述可控降解纳米复合凝胶。本申请制备的纳米复合凝胶可用于局部给药，具有可注射性、提高药物递送效率、改善临床治疗指数、满足多医疗领域需求和可规模化生产的优点。

Description

一种可控降解纳米复合凝胶及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及纳米复合凝胶技术领域，具体而言，涉及局部给药的一种可控降解纳米复合凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

纳米复合水凝胶由纳米量级的微观颗粒结合水合聚合物组成的超交联网络，在药物递送、免疫调控以及组织工程等生物医学领域具有广泛应用。纳米颗粒与水凝胶能高效负载各类性质活性药物成分(例如小分子或生物大分子，疏水或亲水性药物)，通过改变组分、含量以及制备工艺调控药物释放速率。工程化修饰纳米复合水凝胶具有可调控的良好机械强度，适合病灶处局部给药。在特异分子刺激响应下，复合水凝胶贮库可生物降解，不仅能延长纳米药物在体局部滞留，而且可控顺次释放纳米药物，达到提高药物生物利用度和改善疗效的目的。

纳米复合水凝胶的合成主要通过物理或化学交联两种技术途径实现：1)物理交联：水凝胶内部结构由非共价相互作用形成，无需催化剂，纳米粒子和水凝胶之间相互作用，形成超结构。然而，该制备方法获得的交联内部结构稳定性差，不易长期贮存或体内植入；2)化学交联：交联剂催化前体聚合物构建组分合成水凝胶后，通过物理吸附或化学偶联包埋纳米药物。该制备方法可改善胶体稳定性与机械强度，药物主要通过扩散或膨胀机制释放。然而，在合成过程中药物易降解、形成的水凝胶分解缓慢，故毒性高，并且不益于临床转化。

发明内容

本申请的目的在于提供一种可控降解纳米复合凝胶作为局部药物贮库，此纳米复合凝胶在水环境中能通过硼酸酯水解去除凝胶状态，可被生物降解，具有可调控药物释放能力与良好的生物相容性的优点。

本申请的另一目的在于提供一种可控降解纳米复合凝胶的制备方法，该制备方法工艺稳定、简单、可控。

本申请解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

一方面，本申请实施例提供一种可控降解纳米复合凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将7.5倍物质的量碳二亚胺盐酸盐溶液滴加到1倍物质的量透明质酸钠溶液中，滴加过程通过盐酸溶液控制pH范围在4.5～5，得反应液；7.5倍物质的量氨基苯硼酸盐酸盐溶液滴加到反应液中，滴加过程通过氢氧化钠溶液控制pH为4.75，经反应、纯水透析和冷冻干燥后得到氨基苯硼酸修饰的透明质酸；

将待递送药物与氨基苯硼酸修饰的透明质酸和聚乙烯醇结合，得到可控降解纳米复合凝胶。

另一方面，本申请实施例提供一种可控降解纳米复合凝胶，其通过上述制备方法制备而成。

再一方面，本申请实施例还提供一种可控降解纳米复合凝胶在药物递送领域中的应用。

相对于现有技术，本申请的实施例至少具有如下优点或有益效果：

1、提高药物递送效率：减少纳米药物在注射局部的大量流失、降低由于体内组织微环境长期暴露引发的药物突释与降解、维持病灶处药物治疗浓度，实现协同药物联合的共递送。

2、改善临床治疗指数：在生物体水环境下可控性水解；长期植入后细胞相容性高；避免系统性给药的非特性毒副作用(例如，血循环中免疫调节药物)。

3、满足多医疗领域需求：生物黏膜黏性强、可注射、自愈合，适用于各异结构组织脏器的给药与滞留。

4、可规模化生产：组装配件(凝胶、纳米药物)合成工艺稳定、简单、可控，常温常压下完成制备；纳米药物批次的理化特征重复性强；可采用预制凝胶状态或分装前体溶液形式贮存，便于不同医用需求的操作；灵活、可调控凝胶交联网络结构。

综上，本申请制备的氨基苯硼酸修饰的透明质酸交联聚乙烯醇/水凝胶-脂质体通过在水解作用下，动态氨基苯硼酸酯共价键以及透明质酸骨架调控内部构型变化，完成纳米药物释放后的自动降解。释放后的纳米药物在病灶局部与靶细胞以及组织微环境相互作用，为实现临床精准治疗的快速转化提供解决方案。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本申请实施例1制备的纳米复合凝胶的结构解析图；

图2为本申请实施例1制备的纳米复合凝胶的降解机制示意图；

图3为本申请实验例1中水凝胶(2％2-氨基苯硼酸修饰的透明质酸/4％聚乙烯醇)在无菌磷缓冲盐水和人工小肠液中时间依赖性降解曲线图；

图4为本申请实验例1水凝胶(2％2-氨基苯硼酸修饰的透明质酸/4％聚乙烯醇)在不同体积比例的无菌磷缓冲盐水和人工小肠液中时间依赖性降解曲线图；

图5为本申请实验例2中水凝胶(2％2-氨基苯硼酸修饰的透明质酸/4％聚乙烯醇)的时间扫描-成胶模量图；

图6为本申请实验例2中水凝胶(2％2-氨基苯硼酸修饰的透明质酸/4％聚乙烯醇)的振幅扫描-粘弹性图；

图7为本申请实验例2中水凝胶(2％2-氨基苯硼酸修饰的透明质酸/4％聚乙烯醇)的触变性能图；

图8为本申请实验例2中水凝胶(2％2-氨基苯硼酸修饰的透明质酸/4％聚乙烯醇)切开后自愈合示范图；

图9为本申请实验例4中纳米复合凝胶的表征图，其中，图9a为预加(i)与吸附(ii)两种方法制备含小分子药物(阿霉素)脂质体在水凝胶中分布的荧光图像，图9b为预加与吸附两种方法制备纳米复合水凝胶在磷酸盐缓冲液释放介质中阿霉素紫外吸光度；

图10为本申请实验例5中检测1％与2％水凝胶在人晶状体上皮细胞上，3天内的细胞活力图；

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本申请。

一种可控降解纳米复合凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将待递送药物与氨基苯硼酸修饰的透明质酸和聚乙烯醇混合，得到所述可控降解纳米复合凝胶。

在本申请的一些实施例中，上述待递送药物与氨基苯硼酸修饰的透明质酸和聚乙烯醇混合的具体步骤为：将氨基苯硼酸修饰的透明质酸和聚乙烯醇混合得到水凝胶后，将待递送药物与预制水凝胶混合，并在4℃下搅拌孵育，使待递送药物充分扩散至水凝胶网络结构内部，最后经生理盐水冲洗，即可得到纳米复合凝胶。

在本申请的一些实施例中，上述待递送药物与氨基苯硼酸修饰的透明质酸和聚乙烯醇混合的具体步骤为：将待递送药物溶解在聚乙烯醇中，然后与氨基苯硼酸修饰的透明质酸混合，制备得到可控降解纳米复合凝胶。

在本申请的一些实施例中，上述待递送药物与氨基苯硼酸修饰的透明质酸和聚乙烯醇混合的具体步骤为：将待递送药物溶解在氨基苯硼酸修饰的透明质酸中，然后与聚乙烯醇混合，制备得到可控降解纳米复合凝胶。

在本申请的一些实施例中，上述氨基苯硼酸修饰的透明质酸的浓度为1～5％，所述聚乙烯醇的浓度为1～10％。

在本申请的一些实施例中，上述待递送药物为纳米药物或游离活性药物成分，上述纳米药物包括脂质体，上述脂质体的制备方法为：微流控纳升水平毫秒混合水相-有机相，透析后，得到具有多功能载药能力的双磷脂层脂质体。

在本申请中，上述脂质体纳米药物的组分包括：阳离子脂质：DOTMA，DOSPA，DOTAP，ePC；可电离脂质：DLin-MC3-DMA，DLin-KC2-DMA,DLinDMA，L319，L343，C12-200，ALC-0315，cKK-E12，Lipid H(SM-102)，Lipid 5，OF-Deg-Lin，A2-Iso5-2DC18，306O_i10，BAME-O16B，TT3，9A1P9，FTT5；其他类脂：HSPC，DSPG，DSPC，DSPE-PEG2000，EPC，DOPC，DPPG，DLPC，DMPC，DPPC，DMPE-PEG，ESM，DOPE，PEG2000-DMG，ALC-0159，Cholesterol，sphingomyelin，DC-Cholesterol，β-sitosterol，BHEM-Cholesterol。

在本申请的一些实施例中，上述双磷脂层脂质体包括亲水或脂溶性活性药物组分的脂质体和核酸类药物脂质体。

在本申请的一些实施例中，上述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、正丙醇、异丙醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；上述脂质体制剂与亲水体制剂混合的工艺参数具体为：总流速范围为0.1～20mL/min，无菌磷酸盐缓冲液与有机溶剂试剂的流速比范围为(1～5):1。

一种可控降解纳米复合凝胶，采用上述制备方法制备而成。

一种可控降解纳米复合凝胶在药物递送领域中的应用。

以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

一种可控降解纳米复合凝胶，其制备方法如下：

1、制备水凝胶

取600mg透明质酸钠溶解于pH为5的纯水中，将预溶解在30mL纯水中的1725mg碳二亚胺(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)滴加到透明质酸钠溶液中，通过滴加0.1M盐酸维持pH在4.75，静待反应液pH恒定。将1943mg 2-氨基苯硼酸盐酸盐预溶解于纯水中，滴加入反应液，通过不断滴加氢氧化钠溶液维持pH在4.75。室温下反应4h，纯水透析48h，冷冻干燥后即可得到氨基苯硼酸修饰的透明质酸。

采用浓度为2％的2-苯硼酸修饰的透明质酸与浓度为4％的聚乙烯醇按照1：1的体积比，室温条件下进行充分混合，获得具有可注射性的水凝胶，备用。

2、制备脂质纳米药物

(1)含亲水性小分子药物脂质体：将大豆磷脂酰胆碱、胆固醇以及1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇按52：45：3的摩尔百分比(mol％)溶解在无水乙醇中。将药物(例如阿霉素，1mg/mL)按0.1药脂质量比(wt/wt)溶解在pH 7.4、氯化钠浓度为154mM的无菌磷酸盐缓冲液中。控制样品制备通道总流速TFR为12mL/min，无菌磷酸盐缓冲液(无钙离子、镁离子)与乙醇试剂流速比FRR为3：1。将5mL，10mg/mL的乙醇-脂质溶液与9mL准备好的药物溶液(溶解在磷酸盐缓冲液)分别注射进分岔混频结构微流通道中第一和第二进样口，弃去起始与末尾收集的样品各0.5mL(Precision NanoSystems)。采用15mL圆锥管收集脂质体后，无菌磷酸盐缓冲液(无钙离子、镁离子)透析去除有机溶剂与游离药物，得到亲水性小分子药物脂质体；

(2)核酸药物脂质体：将电离脂质(如DLin-MC3-DMA)、二硬脂酰磷酰胆碱、胆固醇、以及稳定剂以50：10：37.5：2.5的摩尔百分比混合中。将寡核苷酸(如mRNA，50mM)稀释在pH3的柠檬酸盐缓冲液。控制样品制备通道总流速TFR为12mL/min，mRNA与脂质混合溶液以FRR3：1混合。磷氮比(N/P，即酸性pH条件下阳离子脂质上的正价胺与寡核苷酸主链上负价磷酸盐的摩尔比)在3或4条件下，将0.5mL，12.5mM脂质溶液与1.5mL核酸药物(0.170～0.180mg/mL mRNA，或0.220～0.240mg/mL siRNA)分别注射进分岔混频结构微流通道中第一和第二进样口，采用15mL圆锥管收集脂质体。无菌磷酸盐缓冲液(无钙离子、镁离子)40倍稀释制备出的脂质体。使用Ultra-15离心过滤管，20℃，2000×g离心30min后，重新获取2mL浓缩脂质体。0.2μm孔径重复一次无菌过滤浓缩后核酸药物脂质体，得到核酸类药物脂质体。

3、制备可控降解纳米复合凝胶

将水凝胶与脂质体纳米颗粒(9×10¹¹纳米粒/mL)按照50：1的体积比(v/v)混合，并在4℃下过夜振荡孵育，使纳米颗粒充分扩散至水凝胶网络结构内部，最后经生理盐水冲洗3遍，即可得到本实施例的纳米复合凝胶。

本实施例制备的纳米复合凝胶的结构示意图如图1和图2所示，其中图1中可以看出纳米复合水凝胶递药系统，聚乙烯醇与氨基苯硼酸修饰的透明质酸之间通过硼酸酯键交联形成水凝胶，同时水凝胶内部氢键结构有利于维持凝胶结构的稳定。脂质体是具有单一或多个脂质双分子层结构的球形封闭囊泡。脂质体主要组成磷脂具有两亲性，其结构含有一个磷酸基和一个季铵盐基的亲水基团，还有两条较长的烃基疏水链。故，脂质纳米药物能够分散在含水的水凝胶网络中；图2为水凝胶降解机制示意图：以水分子为驱动硼酸酯键水解，pH的变化导致水解速率发生一定程度的改变。

实施例2

一种可控降解纳米复合凝胶，其制备方法如下：

1、制备水凝胶

取600mg透明质酸钠溶解于pH 4的纯水中，将预溶解在30mL纯水中的1725mg碳二亚胺(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)滴加到透明质酸钠溶液中，通过滴加0.1M盐酸维持pH在4.75左右，静待反应液pH恒定。将1943mg 2-氨基苯硼酸盐酸盐预溶解于纯水中，滴加入反应液，通过不断滴加氢氧化钠溶液维持pH在4.75左右。室温下反应4h，纯水透析48h，冷冻干燥后即可得到氨基苯硼酸修饰的透明质酸。

采用浓度为5％的苯硼酸修饰的透明质酸与浓度为10％的聚乙烯醇按照1：1的体积比，室温条件下进行充分混合，形成生物粘附较强、持续药物释放的水凝胶，备用。

2、制备脂质纳米药物

(2)核酸药物脂质体：将电离脂质(如DLin-MC3-DMA)、二硬脂酰磷酰胆碱、胆固醇以及稳定剂以50：10：37.5：2.5的摩尔百分比混合中。将寡核苷酸(如mRNA，50mM)稀释在pH3的柠檬酸盐缓冲液。控制样品制备通道总流速TFR为12mL/min，mRNA与脂质混合溶液以FRR3：1混合。磷氮比(N/P，即酸性pH条件下阳离子脂质上的正价胺与寡核苷酸主链上负价磷酸盐的摩尔比)在3或4条件下，将0.5mL，12.5mM脂质溶液与1.5mL核酸药物(0.170～0.180mg/mL mRNA，或0.220～0.240mg/mL siRNA)分别注射进分岔混频结构微流通道中第一和第二进样口，采用15mL圆锥管收集脂质体。无菌磷酸盐缓冲液(无钙离子、镁离子)40倍稀释制备出的脂质体。使用Ultra-15离心过滤管，20℃，2000×g离心30min后，重新获取2mL浓缩脂质体。0.2μm孔径重复一次无菌过滤浓缩后核酸药物脂质体，得到核酸类药物脂质体

3、制备可控降解纳米复合凝胶

实施例3

本实施例与实施例1的区别在于，本实施例的制备可控降解纳米复合凝胶步骤具体为：将预制优化脂质体纳米药物按1：25体积比(v/v)分散在固定浓度的聚乙烯醇溶液中。将1mL脂质体药物-聚乙烯醇混合液与1mL固定浓度的2-氨基苯硼酸修饰的透明质酸溶液分别装入双管注射器中，快速混合挤出至模具，形成纳米复合水凝胶。

以下实验例采用2％2-氨基苯硼酸修饰的透明质酸/4％聚乙烯醇(HA-2APBA/PVA)水凝胶。

实验例1

探究水凝胶的水解情况。将本申请实施例1制备的水凝胶在37℃，降解溶液磷酸盐缓冲液(pH 7.4)与人工肠液中(pH 6.8)中分别进行降解，其降解曲线如图3和图4所示。从图3中可以看出，本实施例制备的水凝胶在磷酸盐缓冲液和人工肠液中均能在8h内完成降解，然而其在不同pH条件下，降解曲线有差异。从图4中可以看出，水凝胶与水溶液体积比的变化影响水凝胶的在溶液中的降解速率。HA-2APBA/PVA交联结构水凝胶能够形成且稳定存在的主要原因在于硼酸基团与1，3-二羟基之间形成的硼酸酯键。由于1，3-二羟基与硼酸基团之间形成的化学键具有热力学稳定性的六元环，同时透明质酸上酰胺基团的氧原子能对硼原子进行配位，一定程度上弥补硼原子本身的缺电子性，导致硼酸酯键的亲电性下降，同时形成的四面体结构提高了硼原子周围的空间位阻，水分子中氧原子进攻硼原子的难度升高，从而提高水凝胶的稳定性。

关于氨基苯硼酸修饰的透明质酸/聚乙烯醇水凝胶的降解机理：由硼酸酯键对水分子较为敏感，在水中动态交联解离，导致水凝胶可控水解。此外，水凝胶中硼酸酯键的稳定性与周围环境(例如pH、温度等)有关。当溶液环境pH小于硼酸基团pK_a，氢离子能够提高醇氧基的离去能力，故在高体积水溶液，酸性条件下水凝胶的水解速率更快，特别在低浓度硼酸基团与聚乙烯醇之间形成的硼酸酯键更易断裂，呈现时间依赖性的水凝胶水解。此外，在体温下(例如37℃)条件下，透明质酸骨架可能参与不同程度的酸水解，糖苷键发生断裂，加速氨基苯硼酸修饰的透明质酸/聚乙烯醇水凝胶内部结构坍塌，从而达到降解的效果。

实验例2

检测水凝胶的流变性。纳米复合水凝胶递药系统使用灵活、动态共价键交联形成HA-2APBA/PVA水凝胶作为药物贮库，利用硼酸修饰、含羧酸透明质酸与1，3-二羟基形成的动态交联硼酸酯键，能在中性pH条件下快速成胶。测试实施例1制备的水凝胶的流变性，结果如图5～8所示，其中图5表示其时间扫描-成胶模量；图6表示其振幅扫描-粘弹性；图7表示其触变性；图8表示其自粘附能力。

从图中分析：HA-2APBA/PVA水凝胶流变性能随时间扫描图显示(图5)前体溶液混合后，弹性模量瞬时升高，表明凝胶已经形成。随着时间推进至30分钟，水凝胶模量未有显著变化，表明水凝胶已达到平衡。振幅扫描结果表明水凝胶在0.01％～100％的应变范围内，粘弹性未发生明显变化(图6)。水凝胶触变性测试显示剪切应力流动曲线随剪切速率的增加(0.01Hz～10Hz)而变化，触变环面积为2.98Pa·Hz，在保持恒定高速剪切期间，剪切应力降低，且向上斜坡曲线高于向下斜坡的剪切应力，表明水凝胶的粘度降低、呈现时间依赖性剪切变稀。此外，粘度随剪切力的增加降低，表明凝胶内部结构有所改变，其动态交联平衡需要一定的时间(图7)。水凝胶被切两段后，相互接触1分钟后可自愈合(图8)。

实验例3

本实验例示出含小分子阿霉素脂质纳米药物的理化表征，如表1所示。

表1

过夜保存后纯水稀释纳米粒子表征

制剂批次	粒径(nm)	多分散系数	zeta电位(mV)
				1	85.73	0.136	-0.32
2	84.66	0.141	-1.28
				3	88.18	0.124	0.35
均值	86.19	0.134	-0.42
				标准差	1.8	0.009	0.82

过夜保存后PVA稀释纳米粒子表征

制剂批次	粒径(nm)	多分散系数	zeta电位(mV)
				1	129.29	0.289	-0.09
2	132.97	0.317	0.05
				3	136.51	0.313	0.08
均值	132.92	0.307	0.01
				标准差	3.61	0.016	0.09

其中微流控制备阿霉素脂质体的粒径、PDI以及zeta电位表征。(表1上)过夜储存后脂质体在纯水中的理化参数；(表1下)纳米复合凝胶中脂质体的理化参数。将4℃过夜保存脂质纳米粒按1：25混合在4％聚乙烯醇(w/v)溶液后，用0.2μm滤膜过滤后，使用动态光散射检测粒径、多分散系数以及zeta电位表征。

实验例4

本实验例对最终制备的纳米复合凝胶进行表征，如图9所示，图9a为脂质体纳米药物在复合水凝胶内部分布荧光图像；其中图9a(i)将脂质纳米粒子预混合在4％PVA中后与2％ HA-2APBA溶液混合后制成的凝胶荧光图9a(ii)将脂质纳米粒子通过孵育方法扩散至2％HA-2APBA/4％PVA制成的水凝胶荧光图。图9b为纳米复合水凝胶的阿霉素时间-释放曲线，具体为脂质纳米药物按1：50药物体积：水凝胶体积制成的200μL复合载体，在2.5倍体系磷酸盐缓冲液或人工肠液中药物释放曲线。不同时间点计算释放介质中阿霉素吸光度(A_480nm)相对于水凝胶完全降解时吸光度的百分比。

实验例5

本实验例探究水凝胶对细胞活性的影响，如图10所示，图10为MTT比色法检测1％和2％HA-2APBA/PVA水凝胶在人晶状体上皮细胞上的细胞活性图(1～3天)；从图10中可以看出，细胞-水凝胶共孵育对细胞活力无显著影响，且在水凝胶处理细胞3天后，细胞活力均有所提升，表明水凝胶具有良好细胞相容性的显著优势。

以上所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

Claims

1.一种可控降解纳米复合凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将碳二亚胺盐酸盐溶液滴加到透明质酸钠溶液中，滴加过程通过盐酸溶液控制pH范围在4.5～5，得反应液；氨基苯硼酸盐酸盐溶液滴加到反应液中，滴加过程通过氢氧化钠溶液控制pH为4.75，经反应、纯水透析和冷冻干燥后得到氨基苯硼酸修饰的透明质酸；

将待递送药物溶解在聚乙烯醇中，然后与氨基苯硼酸修饰的透明质酸混合，制备得到所述可控降解纳米复合凝胶；所述氨基苯硼酸修饰的透明质酸的浓度范围为1～5％，所述聚乙烯醇的浓度范围为1～10％；所述待递送药物为纳米药物或游离活性药物成分，所述纳米药物包括脂质体；所述脂质体的制备方法为：微流控纳升水平毫秒混合水相-有机相，透析后，得到具有多功能载药能力的双磷脂层脂质体；所述双磷脂层脂质体包括亲水或脂溶性活性药物组分的脂质体和核酸类药物脂质体。

2.根据权利要求1所述的一种可控降解纳米复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述有机相溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、正丙醇、异丙醇、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述脂质体制剂与亲水体制剂混合的工艺参数具体为：总流速范围0.1～20mL/min，所述水相与所述有机相的流速比范围为(1～5):1。

3.一种可控降解纳米复合凝胶，其特征在于，采用权利要求1或2所述的制备方法制备而成。

4.一种如权利要求3所述的可控降解纳米复合凝胶在制备用于药物递送领域的制剂中的应用。