CN112194633A - 一种合成阿帕鲁胺及其中间体的方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Boc‑阿帕鲁胺的制备方法，包括：在催化剂催化作用下，6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]辛基‑8‑酮先与N‑(4‑溴‑2‑氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应，然后再与2‑氰基‑3‑三氟甲基‑5‑溴吡啶反应，得到Boc‑阿帕鲁胺。本发明采用6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]辛基‑8‑酮为底物，经过一锅法可以直接得到Boc‑阿帕鲁胺：N‑(4‑(7‑(6‑氰基‑5‑三氟甲基吡啶‑3‑基)‑8‑氧代‑6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]‑5‑辛基)‑2‑氟苯甲酰基)‑N‑甲基氨基甲酸叔丁酯。经过简单的脱Boc反应即可得到终产物阿帕鲁胺。工艺步骤简单，适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种铜催化的一锅法合成阿帕鲁胺及其中间体的方法及中间体。
背景技术
阿帕鲁胺(Apalutamide)的化学名为N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，属于第2代非甾体雄激素受体抑制药，有望用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌，由美国加利福尼亚大学首先研制。2009年授权美国Aragon制药公司独家开发，该公司于2013年8月被美国强生公司收购，由其子公司杨森制药公司负责研制、新药上市报批、生产及销售。2017年12月23日杨森制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请，获得FDA优先审评资格，于2018年2月14日获FDA批准上市，商品名为
Apalutamide的结构式如下：
目前已有多种报道Apalutamide的合成方法有多种，如：
路线一：加利福尼亚大学报道(公开号：WO2007126765)中使用2-氟-4-氨基苯甲酰甲胺与氰化钠和环丁酮反应，再与2-氰基-3-三氟甲基吡啶-5-异硫氰酸酯在微波加热下反应合成Apalutamide。该工艺路线中除使用高毒性的氰化钠和强刺激性的硫光气，还采用了微波加热工艺，使该工艺放大生产较难推广。
路线二：美国Aragon制药公司(公开号：WO2016100652A2)报道使用N-Boc-1-氨基环丁甲酸和2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶缩合反应，脱Boc反应，再与2-氟-4-卤代苯甲酸甲酯偶联反应，随后与1,1’-硫代羰基-二(2(1H)-吡啶)缩合成螺环化合物，最后经甲氨氨解得到Apalutamide。该工艺路线使用原料毒性相对小，但硫源较复杂、不易得，会增加生产成本，反应步骤长，易造成生产周期偏长，对生产效率有一定的影响。
路线三：杭州科巢生物科技有限公司(公开号：CN108383749A)报道采用2-氟-4-氨基苯甲酰甲胺与1-氨基环丁甲酸盐酸盐分别经偶联、酯化反应，随后与硫氰酸钾闭环反应，合成螺环化合物，最后，经铜催化与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶偶联，合成Apalutamide。该合成路线使用硫氰酸钾作为硫源，其对环境和操作人员有较大毒性，在大生产方面仍有一定局限性。
路线四：公开号为WO2019229625A1、CN109988077A的专利文献中报道使用1-卤代环丁甲酸和2-氟-4-氨基苯甲酸甲胺在碱性条件下氨化反应，经酯化反应，最后与2-氰基-3-三氟甲基吡啶-5-异硫氰酸酯反应得到Apalutamide。该合成路线步骤较少，但2-氰基-3-三氟甲基吡啶-5-异硫氰酸酯活性高，其稳定性差，不易长期保存，对大生产有一定的影响。
发明内容
本发明提供了一种阿帕鲁胺中间体的制备方法，利用该方法可以快速得到Boc-阿帕鲁胺，步骤少，收率高，该工艺路线简单、成本低廉、适合大规模工业生产。
本发明提供了一种阿帕鲁胺的制备方法，该方法步骤少，收率高。
本发明同时提供了一种制备的阿帕鲁胺的中间体Boc-阿帕鲁胺，该中间体经过简单的脱Boc反应就可以得到阿帕鲁胺。
本发明同时还提供了一种制备上述Boc-阿帕鲁胺或阿帕鲁胺的中间体或者原料，利用该中间体或者原料可以简便的得到所述Boc-阿帕鲁胺或阿帕鲁胺。
本发明同时提供了一种制备上述中间体或者原料的制备方法，利用1-氨基环丁甲酸和硫脲可直接环合得到。
一种Boc-阿帕鲁胺的制备方法，包括：在催化剂催化作用下，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮先与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应，然后再与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应，得到Boc-阿帕鲁胺，其结构如下式所示：
一种阿帕鲁胺的制备方法，由Boc-阿帕鲁胺去Boc得到，反应方程式如下：
所述的可以由本发明所涉及的任一方法制备得到。
本发明中6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯的反应或者后续与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应可以选择相同的催化剂，也可以采用不同的催化剂。
作为一种优选方案，所述催化剂选自活性铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、钯催化剂(比如四(三苯基膦)钯等)中的一种或多种。
作为一种优选方案，催化剂的加入量为常规用量，一般为6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮摩尔量的5～30％；进一步优选为5～20％。
作为优选，反应温度为100～190℃。
作为一种优选方案，反应中加入碱。所述碱为有机碱或无机碱。作为进一步优选的方案，所述碱选自钠氢、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠或磷酸锂中的一种或多种。
为了进一步提高选择性，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应时，选择的碱为二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠或磷酸锂中的一种或多种，此时反应温度优选为150～190℃；或者该步骤中，所述碱为钠氢，此时反应温度优选为100～130℃，进一步优选为100～110℃。与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应时采用的碱为钠氢，反应温度优选为165～190℃。
作为优选，所述6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应的时间为20～40小时；与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应的时间为20～50小时。
作为一种特定的选择，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯与反应时，选择的碱为碳酸钾等弱碱，反应温度为160～180℃。采用碳酸钾等弱碱可以进一步提高6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯与反应时安全性。
作为优选，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1：(1～2)；6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶的摩尔比为1：(1～2)。
作为进一步优选，本发明可以采用一锅法制备所述Boc-阿帕鲁胺。此时，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯的反应或者后续与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应选择相同的催化剂。作为优选，所述6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1：(1～1.2)；进一步优选为1:(1～1.1)。
作为优选，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应完成后，再加入2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶进行对应的反应。
作为优选，反应溶剂可以选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO中的一种或多种；优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。一锅法制备所述Boc-阿帕鲁胺时，直接可以采用相同的有机溶剂，也就是说加入2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶时，可以不需要另外补加溶剂或者催化剂。
作为具体的优选方案，一种阿帕鲁胺的制备方法，包括：氮气保护下，向反应溶剂中加入N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯、催化剂、碱和6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮，升温加热至160-170℃，保温反应20-40小时。降温至0-10℃左右，加入钠氢，室温保温搅拌20～40min，再加入2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶溶液，滴加完毕保温20～40min，升温至170-190℃，保温反应30～40小时，反应结束后，后处理得到白色固体N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟苯甲酰基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
作为优选，反应中可以加入助催化剂，包括但不限于碘化钾、4-二甲基氨基吡啶中的一种或者多种；作为进一步优选，所述助催化剂包括碘化钾和4-二甲基氨基吡啶。其中碘化钾或4-二甲基氨基吡啶的加入量一般为6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮摩尔量的5～35％。
一种制备阿帕鲁胺的中间体，结构如下式所示的一种：
一种制备阿帕鲁胺的中间体的制备方法，包括：1-氨基环丁甲酸与硫脲在150-200℃条件下反应，得到制备阿帕鲁胺的中间体6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮。
本发明使用硫脲和1-氨基环丁甲酸合成中间体6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮，在铜催化剂催化下，分别与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯和2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶经一锅法，制备得到阿帕鲁胺Boc中间体。然后，经脱Boc合成阿帕鲁胺。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供的制备方法可以避免使用氰化物和硫光气等危险化合物。
本发明采用6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮为底物，经过一锅法可以直接得到Boc-阿帕鲁胺：N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟苯甲酰基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。经过简单的脱Boc反应即可得到终产物阿帕鲁胺。工艺步骤简单，适于工业化大生产。
本发明的方法整体步骤简单，得到的产物收率高，Boc-阿帕鲁胺的收率在85％以上，纯度在95％以上，大大降低了工艺成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
将1-氨基环丁甲酸(10.02g，0.087mol)和硫脲(19.79g，0.260mol)加入到50mL密封管中，氮气置换3次，加热升温到185-195℃，保温反应4h。保温反应结束后，降温至25-30℃，分批加入100mL乙酸乙酯溶解反应物，有机相转料到250mL四口瓶中，加入60mL水，40℃减压回收乙酸乙酯，浓缩干后，升温50℃搅拌30min，过滤，滤饼再用60mL水50℃打浆2次，过滤得到的滤饼加入50mL甲基叔丁基醚40℃打浆30min，过滤，滤饼在60℃真空干燥24h，得到6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮(12.23g，收率90％，纯度98％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ2.72(2H,m),2.61(2H,m),2.16(2H,m)。
向N-甲基吡咯烷酮(NMP，5mL)溶剂中加入N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(996.5mg,3.00mmol)、碘化亚铜(85.7mg,0.45mmol)、碘化钾(99.6mg,0.60mmol)、4-二甲基氨基吡啶(73.3mg,0.60mmol)、碳酸钾(497.6mg,3.60mmol)和6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮(492.0mg,3.15mmol)，氮气置换三次，升温加热至165-170℃，保温反应30h。保温结束后，降温至室温，冰浴降温0-5℃，加入钠氢(60％,240.0mg,6.00mmol)，室温保温搅拌30min，再加入2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(787.6mg,3.15mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液，滴加完毕保温30min，升温至175-180℃，保温反应36h，反应结束后，降温至0-5℃，向反应液滴加0.5mL饱和氯化铵溶液，保温搅拌30min。将反应液滴加到10mL冰水中，内温控制在5-15℃，滴加完毕后，保温搅拌30min，过滤，滤饼真空干燥得到棕色粗品，经柱色谱纯化(淋洗剂：EtOAc:PE＝0-2％)，得到白色固体N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟苯甲酰基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1420.9mg，82％，纯度99％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.37(s,9H),1.72(m,1H),2.29(m,1H),2.52-2.76(m,4H),3.05(d,3H),6.73(m,1H),7.18(dd,1H),7.28(dd,1H),8.35(dd,1H),9.08(d,1H).
向三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟苯甲酰基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯粗品(462.0mg，0.80mmol)，室温搅拌反应24h。反应结束后，冰浴降温，滴加0.5mL水，再滴加20％氢氧化钠溶液和至pH＝8～9，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液(3mL)和饱和盐水洗(3mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩干，粗品用经柱色谱纯化(淋洗剂：EtOAc:PE＝0-2％)，得到白色固体N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(356.8mg，93％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.71(m,1H),2.28(m,1H),2.52-2.77(m,4H),3.07(d,3H),6.73(m,1H),7.16(dd,1H),7.29(dd,1H),8.28-8.35(dd,2H),9.08(d,1H).
实施例2
向N-甲基吡咯烷酮(NMP，5mL)溶剂中加入N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(996.5mg,3.00mmol)、活性铜粉(38.1mg,0.60mmol)、碘化钾(99.6mg,0.60mmol)、4-二甲基氨基吡啶(73.3mg,0.60mmol)、碳酸钾(497.5mg,3.60mmol)和6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮(492.0mg,3.15mmol)，氮气置换三次，升温加热至165-170℃，保温反应30h。保温结束后，降温至室温，冰浴降温0-5℃，加入钠氢(60％,240mg,6.00mmol)，室温保温搅拌30min，再加入2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(787.6mg,3.15mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液，滴加完毕保温30min，升温至175-180℃，保温反应36h，反应结束后，降温至0-5℃，向反应液滴加0.5mL饱和氯化铵溶液，保温搅拌30min。将反应液滴加到10mL冰水中，内温控制在5-15℃，滴加完毕后，保温搅拌30min，过滤，滤饼真空干燥得到棕色粗品，经柱色谱纯化(淋洗剂：EtOAc:PE＝0-2％)，得到白色固体N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟苯甲酰基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1334.1mg，77％，纯度99％)。
实施例3
向N-甲基吡咯烷酮(NMP，5mL)溶剂中加入N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(996.5g,3.00mmol)、四(三苯基膦)钯(173.3mg,0.15mmol)、碘化钾(99.6mg,0.60mmol)、4-二甲基氨基吡啶(73.3mg,0.60mmol)、碳酸钾(497.5mg,3.60mmol)和6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮(492.0mg,3.15mmol)，氮气置换三次，升温加热至165-170℃，保温反应30h。保温结束后，降温至室温，冰浴降温0-5℃，加入钠氢(60％,240mg,6.00mmol)，室温保温搅拌30min，再加入2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(787.6mg,3.15mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液，滴加完毕保温30min，升温至175-180℃，保温反应36h，反应结束后，降温至0-5℃，向反应液滴加0.5mL饱和氯化铵溶液，保温搅拌30min。将反应液滴加到10mL冰水中，内温控制在5-15℃，滴加完毕后，保温搅拌30min，过滤，滤饼真空干燥得到棕色粗品，经柱色谱纯化(淋洗剂：EtOAc:PE＝0-2％)，得到白色固体N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟苯甲酰基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1403.5mg，81％，纯度99％)。
实施例4
向N-甲基吡咯烷酮(NMP，3mL)溶剂中加入碘化亚铜(85.7mg,0.45mmol)、碘化钾(99.6mg,0.60mmol)、4-二甲基氨基吡啶(73.3mg,0.60mmol)和N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(996.5mg，3.00mmol)，氮气保护，冰浴降温到0-5℃，加入钠氢(60％，132.0mg，3.30mmol)，滴加6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮(492.0mg，3.15mmol)的NMP(2mL)溶液，滴加完毕后，升温到20-25℃，保温搅拌30min，升温加热至100-105℃，保温反应30h。保温结束后，降温至室温，冰浴降温0-5℃，加入钠氢(60％,144.0mg,3.60mmol)，室温保温搅拌30min，再加入2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(787.6mg，3.15mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液，滴加完毕保温30min，升温至175-180℃，保温反应36h，反应结束后，降温至0-5℃，向反应液滴加0.5mL饱和氯化铵溶液，保温搅拌30min。将反应液滴加到10mL冰水中，内温控制在5-15℃，滴加完毕后，保温搅拌30min，过滤，滤饼真空干燥得到棕色粗品，经柱色谱纯化(淋洗剂：EtOAc:PE＝0-2％)，得到白色固体N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟苯甲酰基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1351.5mg，78％，纯度99％)。
实施例5
向N-甲基吡咯烷酮(NMP，3mL)溶剂中加入N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯(996.5mg，3.00mmol)，氮气保护，冰浴降温到0-5℃，加入钠氢(60％，144.0g，3.60mmol)，滴加6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮(492.0mg，3.15mmol)的NMP(2mL)溶液，滴加完毕后，升温到20-25℃，保温搅拌30min，升温加热至100-105℃，保温反应30h。保温结束后，降温至室温，冰浴降温0-5℃，加入钠氢(60％,180.0mg,4.50mmol)，室温保温搅拌30min，再加入2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(787.6mg，3.15mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液，滴加完毕保温30min，升温至175-180℃，保温反应36h，反应结束后，降温至0-5℃，向反应液滴加0.5mL饱和氯化铵溶液，保温搅拌30min。将反应液滴加到10mL冰水中，内温控制在5-15℃，滴加完毕后，保温搅拌30min，过滤，滤饼真空干燥得到棕色粗品，经柱色谱纯化(淋洗剂：EtOAc:PE＝0-2％)，得到白色固体N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟苯甲酰基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(294.5mg，17％，纯度97％)。
Claims (10)
1.一种Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，包括：在催化剂催化作用下，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮先与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应，然后再与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应，得到Boc-阿帕鲁胺，其结构如下式所示：
2.根据权利要求1所述Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自活性铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、钯催化剂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，反应中加入碱，所述碱选自钠氢、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠或磷酸锂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，反应温度为100～190℃。
5.根据权利要求1所述Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1～2；6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶的摩尔比为1：1～2。
6.根据权利要求1所述Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，采用一锅法制备所述Boc-阿帕鲁胺。
7.根据权利要求6所述Boc-阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，与N-(4-溴-2-氟苯甲酰基)氨基甲酸叔丁酯反应时采用的碱为钠氢、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠或磷酸锂的中的一种或多种；与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶反应反应时采用的碱为钠氢。
8.一种阿帕鲁胺的制备方法，其特征在于，由Boc-阿帕鲁胺去Boc得到。
9.一种制备阿帕鲁胺的中间体，其特征在于，结构如下式所示的一种：
10.一种制备阿帕鲁胺的中间体的制备方法，其特征在于，包括：1-氨基环丁甲酸与硫脲在150-200℃条件下反应，得到制备阿帕鲁胺的中间体6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-8-酮。
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Non-Patent Citations (2)
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| 来源于AURORA FINE CHEMICALS提供的收录化合物: ""STN检索报告1"", 《数据库REGISTRY（在线）》 * |
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| Publication number | Publication date |
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Denomination of invention: A method and intermediate for synthesizing apalumide and its intermediates Granted publication date: 20220705 Pledgee: Guotou Taikang Trust Co.,Ltd. Pledgor: Hangzhou xinbeisi biomedical Co.,Ltd. Registration number: Y2024980011343 |