CN112190646A - 一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法，所述中药组合物包括以下重量份的原料组分：生黄芪10‑20重量份、地龙10‑20重量份、穿山龙10‑20重量份、水蛭1‑3重量份、刘寄奴10‑20重量份、生地黄10‑20重量份、女贞子5‑15重量份、枸杞子10‑20重量份、炒白术6‑18重量份、山药10‑20重量份、桔梗6‑18重量份、半枝莲10‑20重量份、泽泻5‑15重量份。本发明所述的中药组合物，益气养阴、活血通络、调畅三焦气机，疏利透达膜原，本发明从邪伏募原角度分析糖尿病肾病发病机制，并提供了一种能够直达糖尿病肾病关键的中药解决方案，具有疗效显著、长期服用安全无毒副作用的特点。

Description

一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

目前，中医关于糖尿病肾病的发病机制和病理状态认识不同，包括邪伏膜原、微型癥瘕、肾痿、肾络瘀阻等假说，均取得了一定成绩。李平治疗DN注重益气柔肝，活血通络；南征从邪伏膜原的角度论治DN，治则是攻补兼施、调散膏、达膜原，创立了消渴肾安汤。吕仁和认为DN早期气阴两虚，痰热郁阻滞脉络，形成“微型癥瘕”，治疗时注重活血、清热、化痰、消滞、散结。赵宗江提出DN“肾痿”学说，高彦斌和陈志强从肾络瘀阻论治。不同假说所选用的处方不同，在疗效、安全性及能否长期服用方面差别较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病肾病的中药组合物及其制备方法，所述中药组合物在治疗效果方面较现有技术具有明显优势，长期服用安全无毒副作用，所述制备方法简单，质量稳定可控，易于实现工业化生产。

为实现本发明的上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种治疗糖尿病肾病的中药组合物，包括以下重量份的原料组分：生黄芪10-20重量份、地龙10-20重量份、穿山龙10-20重量份、水蛭1-3重量份、刘寄奴10-20重量份、生地黄10-20重量份、女贞子5-15重量份、枸杞子10-20重量份、炒白术6-18重量份、山药10-20重量份、桔梗6-18重量份、半枝莲10-20重量份、泽泻5-15重量份。

优选的，所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物包括以下重量份的原料组分：生黄芪12-18重量份、地龙12-18重量份、穿山龙12-18重量份、水蛭1.5-2.5重量份、刘寄奴12-18重量份、生地黄12-18重量份、女贞子8-12重量份、枸杞子12-18重量份、炒白术10-15重量份、山药12-18重量份、桔梗10-15重量份、半枝莲12-18重量份、泽泻6-12重量份。

更优选的，所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物包括以下重量份的原料组分：生黄芪15重量份、地龙15重量份、穿山龙15重量份、水蛭2重量份、刘寄奴15重量份、生地黄15重量份、女贞子10重量份、枸杞子15重量份、炒白术12重量份、山药15重量份、桔梗12重量份、半枝莲15重量份、泽泻9重量份。

生黄芪，味甘，微温，归脾、肺经。益卫固表，补气升阳，托毒生肌，利水消肿。用于气虚乏力、食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，自汁盗汗，血虚萎黄，阴疽漫肿，气虚水肿，内热消渴。

地龙，味咸，性寒。归肝、脾、膀胱经。清热熄风，平喘，通络，利尿。用于壮热惊风，手足抽搐，肺热喘咳，关节痹痛，半身不遂，热结尿闭。

穿山龙，味甘、苦，性温。肝，肾、肺经。祛风除湿，舒筋通络，活血止痛，止咳平喘。用于风湿痹病，关节麻木，跌扑损伤，闪腰岔气，咳嗽气喘。

水蛭，味咸、苦，性平。归肝经。破血逐瘀，用于经闭，癥瘕，跌打损伤。

刘寄奴，性温，味辛、微苦。归心经、肝经、脾经。活血通经、消积、止痛。用治血滞经闭、痛经、产后瘀滞腹痛；跌打损伤、血瘀肿痛；食积泻痢、痔疮、便血。此外，现尚用治肝硬化腹水、泌尿系结石、前列腺肥大、小便不利或点滴不通。

生地黄，味甘、苦，寒。归心、肝、肾经。清热凉血，养阴生津。用于热病心烦，舌绛，血热吐衄，斑疹紫黑，热病伤阴，消渴多饮。

女贞子，味甘、苦，凉。归肝、肾经。补益肝肾，明目，清虚热。用于头晕目眩，须发早白，视物昏花，阴虚发热。

枸杞子，味甘，性平。归肝、肾经。滋肾，润肺，补肝，明目。治肝肾阴亏，腰膝酸软，头晕，目眩，目昏多泪，虚劳咳嗽，消渴，遗精。

炒白术，味苦、甘，温；归脾、胃经。补气健脾，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾气虚弱，食少便溏，痰饮水肿，表虚自汗，胎动不安。

山药，味甘，性平。归脾、肺、肾经。益气养阴，补益脾肺，补肾固精。用于脾虚食少、大便溏泄，肺虚咳喘，遗精尿频，阴虚消渴。

桔梗，味苦、辛，性平。归肺经。宣肺，利咽，祛痰，排脓。用于咳嗽痰多，咽痛，失音，肺痈吐脓。

半枝莲，味辛、苦，性寒。归肺、肝、肾经。清热解毒，化瘀利尿。用于疔疮肿毒，咽喉肿痛，跌扑伤痛，水肿，黄疸，蛇虫咬伤。

泽泻，味甘、淡，寒。归肾、膀胱经。利水渗湿，泄热。用于小便不利，水肿，泄泻，淋浊，带下。

由于肾小球具有滤过血液形成原尿功能，具有络脉分支结构的特点，同时具有滤过功能的特点，处于表里相接、半表半里的位置，也是脏腑组织的夹缝，属于中医膜原范畴。膜原位于半表半里之间，是三焦之门户，它既是邪气入侵身体的途径，又是祛邪外出的通路。调畅三焦气机，疏利透达膜原是治疗糖尿病肾病的关键。本发明组方采用生黄芪、地龙、穿山龙、水蛭、刘寄奴、生地黄、女贞子、枸杞子、炒白术、山药、桔梗、半枝莲、泽泻组成。生黄芪益气利水、升阳行阳为君药，臣以生地黄、女贞子和枸杞子滋补肝肾之阴，以山药、炒白术健脾益气，配伍水蛭破瘀血而不伤新血，地龙、穿山龙、刘寄奴活血利水共奏益气养阴、活血通络之功，佐以泽泻利水泄浊，半枝莲、桔梗清宣上焦风热解毒，共奏宣上焦、畅中焦、利下焦作用。

根据本发明所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，所述中药组合物的剂型为适合药用的剂型，优选为颗粒剂。

本发明还提供一种制备所述治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂的方法，包括如下步骤：

(1)分别称取各原料，混合后加水进行煎煮，过滤取滤液，得到中药煎液，优选的，进行所述加水煎煮1-5次，每次加水量为药材总质量的5-20倍，每次煎煮的时间为1-6h；

(2)将所述中药煎液浓缩，得到中药浓缩液，优选的，在0.01-0.1MPa的条件下减压浓缩至相对密度为1.15-1.25；

(3)向所述中药浓缩液中加入乙醇，静置使沉淀，过滤取滤液，将滤液依次进行浓缩、干燥、粉碎，得到中药提取物干粉，优选的，加入70-95％v/v浓度的乙醇使含醇量达到75％，所述静置的时间为24h以上，将滤液在0.01-0.1MPa条件下减压浓缩，所述粉碎至粒径为100目以上；

(4)向所述中药提取物干粉中加入药用辅料，经混合、制粒，得到治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂，优选的，所述药用辅料包括但不限于润滑剂、赋形剂，所述润滑剂优选为硬脂酸镁，所述赋形剂优选为糊精。

本发明的有益效果为：

本发明所述治疗糖尿病肾病的中药组合物，通过采用生黄芪、地龙、穿山龙、水蛭、刘寄奴、生地黄、女贞子、枸杞子、炒白术、山药、桔梗、半枝莲、泽泻为原料并进行合适的重量配比，使得各种原料相辅相成，最终制备得到的中药组合物，益气养阴、活血通络、调畅三焦气机，疏利透达膜原，本发明从引起糖尿病肾病的根本原因进行组方，标本兼治，因而能够有效改善糖尿病肾病临床体征，缩短治疗进程，具有疗效显著、长期服用安全无毒副作用的特点。

说明书附图

图1：各组小鼠24h尿蛋白水平比较；

图2：各组小鼠血清肌酐及尿素氮水平比较；

图3：各组小鼠肾脏病理改变的比较(400X)；

图4：各组小鼠肾小球凋亡比较；

图5：各组小鼠足细胞nephrin蛋白及mRNA表达的比较；

图6：各组小鼠肾脏组织RAGE蛋白及mRNA表达的比较；

图7：各组小鼠肾脏组织NF-kB蛋白及mRNA表达的比较；

图8：血肌酐、24小时尿蛋白定量、尿常规动态变化图；

图中：NC正常对照组；DN模型组；BSF：本发明中药组；XST：缬沙坦组。与正常对照组比较，^*P＜0.05；与模型组相比，^#P＜0.05。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

实施例1

本实施例提供一种治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂，由以下重量份的原料组分制成：生黄芪15g、地龙15g、穿山龙15g、水蛭2g、刘寄奴15g、生地黄15g、女贞子10g、枸杞子15g、炒白术12g、山药15g、桔梗12g、半枝莲15g、泽泻9g。

所述治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂的制备方法为：

(1)分别称取各原料，混合后加水煎煮2次,每次加水量为药材总质量的10倍，每次煎煮2.5h，过滤，合并滤液，得到中药煎液；

(2)将所述中药煎液在0.1MPa的条件下减压浓缩至相对密度为1.15-1.25，得到中药浓缩液；

(3)向所述中药浓缩液中加入90％v/v浓度的乙醇使含醇量达到75％，静置24h使沉淀，过滤取滤液，将滤液在0.1MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏,干燥、粉碎至粒径为100目，得到中药提取物干粉；

(4)向所述中药提取物干粉中加入硬脂酸镁和糊精，经混合、制粒，得到治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂。

实施例2

本实施例提供一种治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂，由以下重量份的原料组分制成：生黄芪10g、地龙20g、穿山龙10g、水蛭3g、刘寄奴10g、生地黄20g、女贞子5g、枸杞子20g、炒白术6g、山药20g、桔梗6g、半枝莲20g、泽泻5g。

所述治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂的制备方法为：

(1)分别称取各原料，混合后加水(水:药材总质量＝20:1)煎煮6h，过滤取滤液，得到中药煎液；

(2)将所述中药煎液在0.01MPa的条件下减压浓缩至相对密度为1.15-1.25，得到中药浓缩液；

(3)向所述中药浓缩液中加入70％v/v浓度的乙醇使含醇量达到75％，静置24h使沉淀，过滤取滤液，将滤液在0.1MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏,干燥、粉碎至粒径为100目，得到中药提取物干粉；

(4)向所述中药提取物干粉中加入硬脂酸镁和糊精，经混合、制粒，得到治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂。

实施例3

本实施例提供一种治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂，由以下重量份的原料组分制成：生黄芪20g、地龙10g、穿山龙20g、水蛭1g、刘寄奴20g、生地黄10g、女贞子15g、枸杞子10g、炒白术18g、山药10g、桔梗18g、半枝莲10g、泽泻15g。

所述治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂的制备方法为：

(1)分别称取各原料，混合后加水煎煮5次,每次加水量为药材总质量的5倍，每次煎煮1h，过滤，合并滤液，得到中药煎液；

(2)将所述中药煎液在0.1MPa的条件下减压浓缩至相对密度为1.15-1.25，得到中药浓缩液；

(3)向所述中药浓缩液中加入95％v/v浓度的乙醇使含醇量达到75％，静置24h使沉淀，过滤取滤液，将滤液在0.1MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏,干燥、粉碎至粒径为100目，得到中药提取物干粉；

(4)向所述中药提取物干粉中加入硬脂酸镁和糊精，经混合、制粒，得到治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂。

实施例4

本实施例提供一种治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂，由以下重量份的原料组分制成：生黄芪12g、地龙18g、穿山龙12g、水蛭2.5g、刘寄奴12g、生地黄18g、女贞子8g、枸杞子18g、炒白术10g、山药18g、桔梗10g、半枝莲18g、泽泻6g。

所述治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂的制备方法为：

(1)分别称取各原料，混合后加水煎煮2次,每次加水量为药材总质量的8倍，每次煎煮2h，过滤，合并滤液，得到中药煎液；

(2)将所述中药煎液在0.1MPa的条件下减压浓缩至相对密度为1.15-1.25，得到中药浓缩液；

(3)向所述中药浓缩液中加入90％v/v浓度的乙醇使含醇量达到75％，静置24h使沉淀，过滤取滤液，将滤液在0.1MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏,干燥、粉碎至粒径为100目，得到中药提取物干粉；

(4)向所述中药提取物干粉中加入硬脂酸镁和糊精，经混合、制粒，得到治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂。

实施例5

本实施例提供一种治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂，由以下重量份的原料组分制成：生黄芪18g、地龙12g、穿山龙18g、水蛭1.5g、刘寄奴18g、生地黄12g、女贞子12g、枸杞子12g、炒白术15g、山药12g、桔梗15g、半枝莲12g、泽泻12g。

所述治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂的制备方法为：

(1)分别称取各原料，混合后加水煎煮3次,每次加水量为药材总质量的10倍，每次煎煮3h，过滤，合并滤液，得到中药煎液；

(2)将所述中药煎液在0.1MPa的条件下减压浓缩至相对密度为1.15-1.25，得到中药浓缩液；

(3)向所述中药浓缩液中加入90％v/v浓度的乙醇使含醇量达到75％，静置24h使沉淀，过滤取滤液，将滤液在0.1MPa条件下减压浓缩回收乙醇，并继续浓缩至稠膏，得到该中药提取物浸膏,干燥、粉碎至粒径为100目，得到中药提取物干粉；

(4)向所述中药提取物干粉中加入硬脂酸镁和糊精，经混合、制粒，得到治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂。

一、动物实验

采用8周龄雄性KK-Ay小鼠予高脂饲料喂养4周，当随机血糖≥16.7mmol/L，并且24小时尿蛋白＞0.4mg，证实DN动物模型造模成功。本发明中药组按生药20g/kg·d(实施例1)灌胃连续给药12周。采用HE染色、PAS染色观察不同组别小鼠肾组织病理变化情况。

(一)本发明中药对KK-Ay小鼠24h尿蛋白水平的影响

实验0、4、8、12周，正常对照组小鼠24h尿蛋白仍维持在较低水平；而与正常对照组相比，模型组小鼠24h尿蛋白水平均明显升高(P<0.05)，并且随着时间推移，有逐渐升高的趋势。与模型组相比，本发明中药组及缬沙坦组在实验4、8、12周24h尿蛋白均有不同程度降低(P<0.05)。见图1。

(二)本发明中药对KK-Ay小鼠血肌酐、尿素氮水平的影响

实验12周后检测各组小鼠血清肌酐及尿素氮水平，与正常对照组相比，模型组小鼠血肌酐、血尿素氮水平明显升高(P<0.05)，与模型组相比，本发明中药组和缬沙坦组血肌酐、血尿素氮水平显著下降(P<0.05)。本发明中药组及缬沙坦组组间无明显统计学差异(P>0.05)。见图2。

(三)本发明中药对KK-Ay小鼠肾脏病理的影响

与正常组相比，模型组小鼠肾脏体积增大，系膜细胞增生，细胞外基质增多，本发明中药组和缬沙坦组小鼠肾脏体积轻度增大，系膜细胞轻度增生，细胞外基质轻度增多。与模型组相比，本发明中药组和缬沙坦组小鼠肾脏病理改变均明显减轻。见图3。

(四)本发明中药对KK-Ay小鼠肾小球凋亡细胞的影响

采用TUNEL染色法，检测肾组织凋亡细胞，与正常对照组相比，模型组小鼠肾小球凋亡细胞数目明显增多(P<0.05)，与模型组相比，本发明中药组和缬沙坦组小鼠肾小球凋亡细胞数目明显减少(P<0.05)。本发明中药组及缬沙坦组组间无明显统计学差异(P>0.05)。实验结果表明，本发明中药能够减轻KK-Ay小鼠细胞凋亡。见图4。

(五)本发明中药对KK-Ay小鼠足细胞nephrin蛋白及mRNA表达水平的影响

采用WB及RT-PCR法检测各组小鼠肾脏足细胞nephrin蛋白、mRNA表达水平，与正常对照组相比，模型组小鼠足细胞nephrin蛋白及mRNA表达水平明显下调(P<0.05)；与模型组相比，本发明中药组和缬沙坦组小鼠足细胞nephrin蛋白及mRNA表达水平明显上调(P<0.05)。见图5。

(六)本发明中药对KK-Ay小鼠肾脏组织RAGE蛋白及mRNA表达水平的影响

采用WB、免疫组化及RT-PCR法检测各组小鼠肾脏组织RAGE蛋白、mRNA表达水平，与正常对照组相比，模型组小鼠RAGE蛋白及mRNA表达水平明显下调(P<0.05)；与模型组相比，本发明中药组和缬沙坦组小鼠肾脏组织RAGE蛋白及mRNA表达水平明显上调(P<0.05)。见图6。

(七)本发明中药对KK-Ay小鼠肾脏组织NF-kB通路的影响

采用WB、RT-PCR检测各组小鼠肾脏组织NF-kB蛋白及mRNA表达情况，与正常对照组相比，模型组小鼠肾组织NF-kB蛋白及mRNA表达明显上调(P<0.05)；与模型组相比，本发明中药组及缬沙坦组小鼠肾组织NF-kB蛋白及mRNA表达明显下调(P<0.05)。实验结果表明，本发明中药能够抑制KK-Ay小鼠肾脏组织NF-kB蛋白及mRNA表达。见图7。

二、临床典型案例

案例一：

患者男性，38岁。2019年5月6日初诊。

【主诉】发现泡沫尿4月。

【现病史】患者2019年1月无明显诱因出现泡沫尿，腰酸腰痛，乏力，困倦，手足麻木。无肉眼血尿，无尿频尿急尿痛，无明显水肿，无发热恶寒咽痛，无视物模糊。2019年5月5日查24小时尿蛋白定量644.8mg/24小时。现症见：腰酸腰痛，乏力，困倦，手足麻木，纳可，眠可，小便色黄，大便可。

【既往史】2型糖尿病病史3年余，服格华止1g Bid，艾可拓片30mg Qd治疗，血糖控制不佳。

【体格检查】T36.7℃，P70次/分，R18次/分，BP120/70mmHg。神清，精神可。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心率70次/分，心律齐，心音有力，各瓣膜区无异常杂音及心包摩擦音。腹软，无压痛及反跳痛，肠鸣音正常。双下肢无明显水肿。舌暗红苔薄黄，脉沉细。

【初步诊断】

中医诊断：消渴肾病、气阴两虚证、湿热兼瘀血阻络

西医诊断：1.糖尿病肾病；2.糖尿病；3.高血压；4.高脂血症；5.高同型半胱氨酸血症

【治疗经过】

西医治疗：

积极控制基础疾病，治疗患者糖尿病、高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症。予氯沙坦钾100mg Qd降压；格华止1g Tid、艾可拓片30mg Qd、拜唐苹100mg Tid降糖；叶酸片5mg Tid降同型半胱氨酸；阿托伐他汀钙20mg Qd调脂。

中医治疗：患者主因蛋白尿就诊，以泡沫尿增多为主证，兼见乏力，腰酸腰疼，困倦，手足麻木，小便色黄，舌暗红苔薄黄，脉沉细。中医属于“消渴肾病”的范畴。

患者青年男性，患消渴病日久，久病致虚，虚久不复，成损变劳，内舍脾肾；肾为先天之本，脾为后天之本，脾肾阳气相互资生，相互促进，脾主运化，布精微，化水湿，有赖命火之温煦；肾主水液，温养脏腑，须靠脾精的供养，若肾气不足，不能温养脾气，则脾气亦不足或脾气久虚，日渐损及肾气，则肾气亦虚，久致气阴两虚。消渴病以阴虚燥热为基本病机，肾主水,司开阖，日久致肾阴亏损，阴损耗气，又致肾气虚损。消渴肾病病程漫长，缠绵难愈，日久而致肾络损伤，肾脏虚损，肾用失职，气化不利，气血运行不畅，血行迟滞而成瘀，致肾络痹阻不通。肾主骨，生髓，腰为肾之府，肾气不足，故见腰酸；肾气虚，气化失司，无力固摄精微，故见泡沫尿。本病病位在脾肾，属于本虚标实之证。本虚为脾肾两虚，标实为湿热兼血瘀。故中医辨证为气阴不足证，湿热兼肾络瘀阻证。治以补脾益肾，活血通络，清热利湿。给予中药水煎剂,方剂如下：

生黄芪15g、地龙15g、穿山龙15g、水蛭2g、刘寄奴15g、生地黄15g、女贞子10g、枸杞子15g、炒白术12g、山药15g、桔梗12g、半枝莲15g、泽泻9g。共14剂。用法:每日一剂水煎温服，一次用量：200ml。

2019年9月24日复诊，服上方后，乏力，腰酸腰疼，困倦、手脚麻木明显好转，大便每日一次。舌象由舌暗红苔薄黄变为舌红苔少。复查PRO+0.3g/L，24小时尿蛋白定量344.8mg/24小时。

案例二：

患者男性，52岁。2017年7月19日住院。

【主诉】泡沫尿半年，加重伴水肿2月。

【现病史】患者半年前无明显诱因出现泡沫尿，无肉眼血尿，无尿频尿急尿痛，无腰酸腰痛，无发热咽痛，查尿常规尿蛋白1+，尿潜血-，自诉血压正常，患者未予重视。2月前患者出现泡沫尿增多，双下肢水肿，就诊于安贞医院，查血肌酐90.7umol/L，白蛋白35.9g/L，尿微量白蛋白1349mg/L，尿蛋白2+，尿潜血+，患者未予系统治疗。此后水肿加重，渐出现上肢及颜面部水肿，后就诊于海军总医院，测血压140/80mmHg,查血肌酐108.5umol/L，24小时尿蛋白定量4058mg，查血清免疫固定电泳阴性，查眼底未见明显异常，予患者利尿、降压、降糖等对症治疗，经治疗水肿减轻，复查24小时尿蛋白定量2.56g，血肌酐122.6umol/L。现为求进一步诊治，门诊以“蛋白尿”收入我科。现症见：尿中泡沫多，双下肢轻度水肿，无肉眼血尿，无尿频尿急尿痛，每日尿量约2000ml,腰酸，无腰痛，无视物模糊，无手足麻木，无发热恶寒，无咳嗽咳痰，纳可，眠一般，大便日一行。

【既往史】高血压病史20余年，血压最高220/170mmHg,现口服安博诺150mgQd联合拜新同控释片30mgQd控制血压，血压控制达标；2型糖尿病病史17年，餐后血糖最高20mmol/L，现皮下注射优泌乐50R早餐前26iu、晚餐前8iu联合口服格华止片0.5gTid、拜唐苹片100mgTid、亚莫利片1mg Qd控制血糖，空腹血糖控制在3.9-11mmol/L；高脂血症病史17年，现口服普罗布考0.5g Bid、瑞舒伐他汀10mg Qn降脂；发现腰椎间盘突出病史10余年；冠心病史4年；发现陈旧性脑梗死病史2年；2年前因颈动脉狭窄行右侧颈动脉支架置入术；发现下肢动脉狭窄1月。否认肝炎、结核等传染性疾病史。否认外伤史、输血史、手术史及毒品接触史。

【个人史】吸烟20余年，50支/日，已戒烟2年；饮酒史20余年，已戒酒2年。

【家族史】母亲患有糖尿病，否认遗传病史、精神病、肿瘤史。

【体格检查】T36.7℃，P61次/分，R18次/分，BP130/80mmHg。神清，精神可，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心率61次/分，心律齐，心音有力，主动脉瓣第二听诊区可闻及2/6级收缩期吹风样杂音。腹膨隆，无压痛及反跳痛，肠鸣音正常。双下肢轻度水肿。舌淡红，苔白腻，舌下络脉迂曲，脉沉滑。

【辅助检查】综合系列1：白蛋白38.3g/L，AST 42.8U/L，GLU 9.36mmol/L，CHO3.00mmol/L，TG 1.61mmol/L，LDL-C 1.83mmol/L。HGB 128g/L。尿常规：蛋白3+，潜血+-，RBC0/HPF。HbA1C 8.4％。ESR 34mm/小时。血凝一：FIB 4.80g/L↑。血气分析医嘱：PO269.1mmHg，氧饱和度sO293.6％。免疫一：IgM0.33g/L↓。超敏C-反应蛋白7.87mg/L。肾动脉超声:双肾动脉频谱阻力指数增高。

【诊断依据】中医辨病辨证依据：

患者主因“泡沫尿半年，加重伴水肿2月”入院。患者以泡沫尿增多为主证，兼见腰酸、水肿，舌淡红，苔白腻，舌下络脉迂曲，脉沉滑。中医属于尿浊病的范畴。

患者因久病致虚，虚久不复，成损变劳，内舍脾肾；肾为先天之本，脾为后天之本，脾肾阳气相互资生，相互促进，脾主运化，布精微，化水湿，有赖命火之温煦；肾主水液，温养脏腑，须靠脾精的供养，若肾气不足，不能温养脾气，则脾气亦不足或脾气久虚，日渐损及肾气，则肾气亦虚。肾主骨生髓，腰为肾之府，肾气不足，故见腰酸；肾气虚，无力固摄精微，故见泡沫尿。脾气虚，运化水谷精微失职，无力运行水液，水湿内停，故见双下肢水肿。舌淡红苔白腻也是水湿之证，舌下络脉迂曲为血瘀之证，本病病位在脾肾，本虚为脾肾气阴亏虚，标实为水湿内停，瘀血阻络，属虚实夹杂之证。

【入院诊断】

中医诊断：尿浊病、脾肾两虚、水湿内停、瘀血阻络证。

西医诊断：1、慢性肾脏病,2期，2、2型糖尿病伴血糖控制不佳，3、高血压3级(很高危)，4、高脂血症，5、冠状动脉粥样硬化性心脏病，6、陈旧性脑梗死，7、颈动脉狭窄右侧血管支架植入术后状态，8、下肢动脉狭窄，9、低血氧症。

【治疗经过】

1、肾病基础病因方面检查：患者于2017年7月19日住院，肾脏方面表现为中等-大量蛋白尿，无镜下血尿，间断血肌酐升高，eGFR:66.14ml/min,双肾B超未见异常。考虑患者慢性肾脏病为肾小球病变，完善免疫学检测：抗核抗体系列、免疫球蛋白、补体、ANCA、血尿轻链；感染相关的检查：感染八项；肿瘤相关检查：肿瘤标志物及影像学检查，上述检查均未见异常；既往糖尿病病史、高血压病史，曾有恶性高血压，1月前查眼底无糖尿病及高血压视网膜病变，具备有肾穿刺指征，无禁忌症，但存在周身血管动脉粥样硬化或狭窄，血管条件差，肾穿刺出血风险高情况。于7月24日行肾活检，病理报告：光镜：肾穿刺组织可见6个肾小球。肾小球系膜细胞和基底中度弥漫性增生，局灶节段性重度加重，基底膜弥漫增厚，部分缺血萎缩，其中2个节段硬化。肾小管上皮空泡及颗粒变性，灶状萎缩伴部分蛋白管型。肾间质灶状淋巴细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚伴玻璃样变。刚果红染色阴性。符合弥漫性增生性糖尿病肾病(‖b)。电镜：符合弥漫增生性糖尿病肾病。明确诊断为2型糖尿病性肾病IV期(IIb)，予以糖尿病生活指导，积极控制血压、血糖。予科素亚100mg Qd po减少蛋白尿。

2、感染方面：住院期间，患者血肌酐最高120umol/L，考加重肾功能进展的因素为细菌感染：a、泌尿系感染：患者于7月25日尿频尿痛，尿检可见白细胞15-25/HPF，于左氧氟沙星0.5qd po抗感染治疗，经治疗病情好转。

3、中医方面：

住院期间：患者久病，以泡沫尿为主证，兼见腰酸、水肿，尿频尿急尿痛，纳眠可，大便调。舌淡红，苔白腻，舌底络脉迂曲(舌)，脉沉滑。中医诊断：尿浊病，辨证：脾肾两虚，水湿内停证、瘀血阻络证，治则：补脾益肾，化湿活血通络。给予中药颗粒剂(制法同实施例1)，组成如下：

生黄芪10g、地龙20g、水蛭2g、刘寄奴15g、生地黄15g、女贞子10g、枸杞子15g、炒白术12g、山药15g、桔梗12g、半枝莲15g。(15g/袋，3袋/日)。

8月15日门诊复诊：患者仍有泡沫尿，双下肢水肿较前减轻，腰酸好转，仍乏力，夜尿增多，2-3次/晚，口干，偶有胸闷，无尿急尿痛，牙龈肿痛，缓解，纳可眠安，大便调。舌暗红苔薄白欠津，舌底络脉迂曲，脉沉细。中医诊断：消渴肾病，辨证：气阴两虚，瘀血阻络。给予本发明实施例1中药颗粒剂(15g/袋，3袋/日)。

经治疗至2018年6月，共治疗1年，病情得到控制，治疗期间血肌酐、24小时尿蛋白定量、尿常规动态变化见图8，停用中药。

案例三：

魏某，男，69岁，2020年7月14日就诊.

【主诉】尿微量白蛋白1月。

【现病史】1月前体检发现尿微量白蛋白，盗汗，夜尿增多，腰酸腰痛，乏力，大便正常，纳可，睡眠可，舌淡红少苔，有齿痕舌下络脉迂曲，脉滑，无双下肢水肿。

【既往史】糖尿病史11年，高血压病史8年，血糖血压服药控制可。

【辅助检查】血肌酐升高Cr88.8umol/L，eGFR76.0，尿肾功系列：MAL102.2mg/L,NAG18.3U/L,MALB/CR 12.03mg/mmolβ2-MG2.66mg/L，24hUTP210.6mg/24小时。

【入院诊断】

西医诊断：2型糖尿病，糖尿病肾病

中医诊断：下消(瘀血阻络证，气阴两虚证)；腰痛(肾精亏虚证)

治法：补脾益肾，益气养阴，活血通络。

给予中药水煎剂，方剂如下：

生黄芪20g、地龙10g、穿山龙20g、水蛭1.5g、刘寄奴10g、生地黄15g、女贞子12g、枸杞子12g、炒白术15g、山药12g、桔梗15g、半枝莲10g、泽泻10g。共14剂。用法:每日一剂水煎温服，一次用量:200ml。

【诊疗经过】

2020年9月29日，服上方2月后，盗汗好转，现耳鸣，口干目涩，大便偏干，寐不安。淡红舌薄白苔。脉沉细，上方基础上加减，方剂如下：

生黄芪18g、地龙12g、穿山龙18g、水蛭1.5g、刘寄奴18g、生地黄12g、女贞子12g、枸杞子12g、炒白术15g、山药12g、桔梗15g、半枝莲12g、泽泻12g。共14剂。用法:每日一剂水煎温服，一次用量:200ml。

2020年10月13日，服上方后，便干，失眠明显好转，耳鸣，口干目涩。舌淡红舌薄白苔。脉沉细。复查：MAL27.1mg/L,NAG14.8U/L MALB/CR 4.39mg/mmolβ2-MG2.17mg/L。血肌酐Cr65.0umol/L，eGFR94.4，约为CKD1期，24hUTP57.2mg/24小时，尿常规未见明显异常。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料组分：

生黄芪10-20重量份、地龙10-20重量份、穿山龙10-20重量份、水蛭1-3重量份、刘寄奴10-20重量份、生地黄10-20重量份、女贞子5-15重量份、枸杞子10-20重量份、炒白术6-18重量份、山药10-20重量份、桔梗6-18重量份、半枝莲10-20重量份、泽泻5-15重量份。

2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料组分：

生黄芪12-18重量份、地龙12-18重量份、穿山龙12-18重量份、水蛭1.5-2.5重量份、刘寄奴12-18重量份、生地黄12-18重量份、女贞子8-12重量份、枸杞子12-18重量份、炒白术10-15重量份、山药12-18重量份、桔梗10-15重量份、半枝莲12-18重量份、泽泻6-12重量份。

3.根据权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料组分：

生黄芪15重量份、地龙15重量份、穿山龙15重量份、水蛭2重量份、刘寄奴15重量份、生地黄15重量份、女贞子10重量份、枸杞子15重量份、炒白术12重量份、山药15重量份、桔梗12重量份、半枝莲15重量份、泽泻9重量份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为适合药用的剂型。

5.根据权利要求4所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型为颗粒剂。

6.一种制备权利要求5所述颗粒剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)分别称取各原料，混合后加水进行煎煮，过滤取滤液，得到中药煎液；

(2)将所述中药煎液浓缩，得到中药浓缩液；

(3)向所述中药浓缩液中加入乙醇，静置使沉淀，过滤取滤液，将滤液依次进行浓缩、干燥、粉碎，得到中药提取物干粉；

(4)向所述中药提取物干粉中加入药用辅料，经混合、制粒，得到治疗糖尿病肾病的中药颗粒剂。

7.根据权利要求6所述的制备颗粒剂的方法，其特征在于，步骤(1)中，进行所述加水煎煮1-5次，每次加水量为药材总质量的5-20倍，每次煎煮的时间为1-6h。

8.根据权利要求6所述的制备颗粒剂的方法，其特征在于，步骤(2)中，在0.01-0.1MPa的条件下减压浓缩至相对密度为1.15-1.25。

9.根据权利要求6所述的制备颗粒剂的方法，其特征在于，步骤(3)中，加入70-95％v/v浓度的乙醇使含醇量达到75％，所述静置的时间为24h以上，将滤液在0.01-0.1MPa条件下减压浓缩，所述粉碎至粒径为100目以上。

10.根据权利要求6所述的制备颗粒剂的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述药用辅料包括润滑剂、赋形剂，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述赋形剂为糊精。

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