CN112156101B - 川续断皂苷vi在制备治疗肌腱损伤的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种川续断皂苷VI在制备治疗肌腱损伤的药物中的用途。本发明还公开了一种治疗肌腱损伤的药物,它是以川续断皂苷VI为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。本发明川续断皂苷VI可以有效治疗肌腱损伤,促进肌腱修复,为临床提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及川续断皂苷VI在肌腱修复治疗中的用途。
背景技术
肌腱是连接骨骼和肌肉的特殊结缔组织,能够传递肌肉与骨之间的力量,带动关节活动,完成复杂的肢体运动。这就导致了肌腱会长时间承受巨大而持续的机械负荷,日积月累则可能出现损伤。肌腱损伤后的愈合十分缓慢,且易产生疤痕组织导致无法恢复原始组织结构,严重降低肌腱的硬度和任性,影响肌腱的机械性能,导致更容易再次损伤。
目前的肌腱损伤治疗临床上常采用关节镜下断裂肌腱重建、非甾体类消炎药、冷冻疗法、低强度脉冲超声、物理治疗等方法,可以恢复肌腱及关节功能,减轻炎症与相关疼痛,但是治疗后经常出现复发。因此,对肌腱的修复及功能的重建依然是目前所面临的难题。
川续断是川续断科(Dipsacaceae)川续断属(Dipsacus)植物川续断(C.Y.ChengetT.M.Ai.)的根,又名川断。川续断中化学成分复杂,可大致分为生物碱类、挥发油类、皂苷类、环烯醚萜糖苷类和多糖类。川续断皂苷VI是其中的一种三萜皂苷类化合物,又名木通皂苷D或续断皂苷C,药理作用广泛,包括神经保护、预防骨质疏松、心肌保护、阵痛、保肝降脂等多种作用。但是,川续断皂苷VI对肌腱修复的作用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种川续断皂苷VI的新用途。
本发明提供了一种川续断皂苷VI在制备治疗肌腱损伤的药物中的用途。
进一步地,上述川续断皂苷VI是从川续断植物的根中提取得到,纯度大于等于98%。
进一步地,上述药物为提升胶原I、胶原III和腱调蛋白Tnmd水平的药物。
进一步地,上述药物为降低金属蛋白酶MMP1、金属蛋白酶抑制剂TIMP1含量的药物。
进一步地,上述药物为提升转化生长因子TGF-β1、纤溶酶原激活物抑制剂PAI-1含量的药物。
进一步地,上述药物为促进肌腱纤维组织形成、促进纤维连续规整排列和抑制炎性细胞浸润的药物。
进一步地,上述药物为治疗肩袖损伤、肱二头肌长头肌肌腱损伤、肱三头肌肌腱损伤、股内收肌腱损伤、髂胫束损伤、股四头肌肌腱损伤、髌腱断裂、髌腱末端病、跟腱断裂、跟腱止点末端病中的一种或几种疾病的药物。
本发明还提供了一种治疗肌腱损伤的药物,是以川续断皂苷VI为活性成分,加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的药物。
进一步地,上述药物是川续断皂苷VI溶液,优选地,上述川续断皂苷VI溶液的浓度是10~40mg/kg,以川续断皂苷VI与生理盐水混匀制得。
实验结果表明,川续断皂苷VI能显著升高COL1、COL3、Tnmd水平,改善MMP1/TIMP1比例,降低MMP1,提升TGF-β1、PAI-1表达,对肌腱损伤进行干预后纤维组织没有或仅有轻微波浪状改变,但纤维连续,无明显断裂或炎性细胞浸润,排列及分布均接近正常肌腱组织。川续断皂苷VI可明显改善胶原破坏和促腱调蛋白恢复,防止肌腱基质过度降解,利于保持肌腱胶原的稳定性,具有明显的修复肌腱作用。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为各组兔肌腱细胞中COL1,COL3,Tnmd蛋白水平的变化。
图2为各组兔肌腱细胞中MMP1,TIMP1,TGF-β1,PAI-1蛋白水平的变化。
图3为各组兔肌腱组织Masson染色情况。
图4为各组兔肌腱组织HE染色情况。
具体实施方式
本发明所用川续断皂苷VI、生理盐水等原料均为已知产品,通过购买市售产品所得。
实施例1、川续断皂苷VI注射液的制备
川续断皂苷VI溶于生理盐水,制得低剂量:10mg/kg;中剂量:20mg/kg;和高剂量:40mg/kg的注射液。
以下通过试验例的方式来证明本发明的有益效果:
试验例1、肌腱相关基因表达检测
1、实验方法:
(1)建模与给药:48只成年雄性新西兰大白兔,左跟骨附着点近端约距离2.0cm处注射前列腺素E2 0.2mL(300ng/0.2mL),1次/周,共4次,肌骨超声检测造模成功。将造模成功的32只兔再次通过数字分组法随机分为4组,低剂量组(10mg/kg)、中剂量组(20mg/kg)、高剂量组(40mg/kg)、模型对照组(model),每组8只。生理盐水组(NS)和模型对照组(model)给与注射等量生理盐水,正常组(control)不做任何干预,低剂量组、中剂量组、高剂量组治疗组给与注射10,20,40mg/kg川续断皂苷VI。药物均以生理盐水溶解。每天注射1次,连续4周。末次给药后禁食不禁水24h,称量体重,用空气栓塞法处死所有实验动物。
(2)采用western-blot法检测胶原Ⅰ、Ⅲ(COL1、COL3)、腱调蛋白Tenomodulin(Tnmd)、金属蛋白酶(MMP1)、金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)、转化生长因子(TGF-β1)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达。
2、实验结果:与control组相比,model组、10mg/kg组(低剂量组)、20mg/kg组(中剂量组)的COL1、COL3、Tnmd蛋白水平明显降低(P<0.05);NS组COL1、Tnmd蛋白水平降低(P<0.05);40mg/kg组(高剂量组)COL1、COL3、Tnmd蛋白水平恢复至正常水平。与model组相比,各组COL1、COL3、Tnmd蛋白水平明显升高;ASD各干预组中,呈ASD浓度依赖性,且剂量越大,COL1、COL3、Tnmd蛋白水平升高越明显(P<0.05)。与NS组相比,10mg/kg组COL1、COL3蛋白水平明显降低(P<0.05),20mg/kg组COL1、COL3、Tnmd蛋白水平明显降低(P<0.05),40mg/kg组COL1、Tnmd蛋白水平明显升高(P<0.05)。与10mg/kg组相比,40mg/kg组COL1、COL3、Tnmd蛋白水平明显升高(P<0.05)。与20mg/kg组相比,40mg/kg组COL1、COL3、Tnmd蛋白水平明显升高(P<0.05)(如图所示1)。
在炎症期给药模型中,与model组相比,NS组MMP1、TIMP1显著降低(P<0.05),TGF-β1、PAI-1显著升高(P<0.05)。川续断皂苷干预后,MMP1、TIMP1呈剂量依赖性降低,20、40mg/kg组可显著降低MMP1、TIMP1蛋白含量(P<0.05),但TGF-β1、PAI-1含量呈剂量依赖性升高,40mg/kg组显著升高(P<0.05)。与control组相比,model组MMP1、TIMP1显著升高,TGF-β1、PAI-1显著降低(P<0.05)。NS组PAI-1显著降低(P<0.05)。川续断皂苷干预后,10、20mg/kg组MMP1、TIMP1剂量依赖性降低,TGF-β1、PAI-1呈剂量依赖性升高(P<0.05)。40mg/kg组TIMP1显著下降(P<0.05)。各剂量组相比,10mg/kg组对TIMP1、TGF-β1作用显著(P<0.05),20mg/kg组对MMP1、TIMP1、TGF-β1作用显著(P<0.05),40mg/kg组对MMP1、TIMP1、TGF-β1、PAI-1作用效果均显著(P<0.05)(如图2所示)。
以上结果表明,在兔肌腱病动物模型中,川续断皂苷VI 40mg/kg组能显著升高COL1、COL3、Tnmd水平(P<0.05),显著改善MMP1/TIMP1比例,降低MMP1,提升TGF-β1、PAI-1表达(P<0.05),且对上述肌腱相关基因的表达具有川续断皂苷VI的浓度依赖性。因而表明川续断皂苷VI可明显改善胶原破坏和促腱调蛋白恢复,防止肌腱基质过度降解,利于保持肌腱胶原的稳定性。
试验例2、兔肌腱组织病理学观察
1、实验方法:
(1)建模与给药:48只成年雄性新西兰大白兔,左跟骨附着点近端约距离2.0cm处注射前列腺素E2 0.2mL(300ng/0.2mL),1次/周,共4次,肌骨超声检测,成功建立兔跟腱病模型。将造模成功的32只兔再次通过数字分组法随机分为4组,低剂量组(10mg/kg)、中剂量组(20mg/kg)、高剂量组(40mg/kg)、模型对照组(model),每组8只。生理盐水组(NS)和模型对照组(model)给与注射等量生理盐水,正常组(control)不做任何干预,低剂量组、中剂量组、高剂量组治疗组给与注射10,20,40mg/kg川续断皂苷VI。药物均以生理盐水溶解。每天注射1次,连续4周。末次给药后禁食不禁水24h,称量体重,用空气栓塞法处死所有实验动物。
(2)收集所有动物左下肢跟腿组织观察大体形态,PBS漂洗2次,置于40g/L多聚甲醛中固定24h,石蜡包埋,纵向切片,常规Masson和HE染色,由病理专业人员在光学显微镜下阅片,对比各组间肌腱纤维形态,检查有无血管增生和炎细胞浸润等病变。
2、结果:Masson染色能够较为明显地显示肌肉纤维组织,control组肌肉纤维排列整齐,整体性强,纤维染色充分;40mg/kg纤维组织有轻微波浪状改变,但纤维连续,无明显炎性细胞浸润;20mg/kg组纤维组织轻微紊乱,但组织无明显断裂,排列成波浪样改变,炎性细胞浸润明显;10mg/kg组纤维组织断裂明显,胶原纤维明显减少,纤维呈波浪样变,排列紊乱、卷曲,同时细胞核变形明显,炎性细胞浸润明显;model照组已无明显纤维排列结构,纤维失染明显,甚至可见脂肪样改变,炎性细胞浸润明显(如图3所示)。
HE切片染色后光镜10倍下可见,40mg/kg组纤维组织排列有序,纤维完整,细胞核形态以长梭形为主,但纤维排列紧凑,纤维排列无明显波浪形表现,细胞密度正常。20mg/kg组可见纤维组织有少许断裂,纤维排列较为整齐,纤维略松散,整体呈轻微波浪形表现。10mg/kg组可见较为明显的纤维断裂,纤维结构松散,呈波浪形改变,细胞核变圆,同时细胞密度增加。model组肌腱纤维形态差,未见完整纤维结构,纤维排列成明显波浪形改变,细胞核明显变圆,细胞密度增加明显,新生血管异常增生,炎性细胞浸润明显(如图4所示)。
以上结果表明:用中、高剂量川续断皂苷VI干预的纤维组织没有或仅有轻微波浪状改变,但纤维连续,无明显断裂或炎性细胞浸润,排列及分布均接近正常肌腱组织,说明川续断皂苷VI具有修复肌腱的作用。
综上,川续断皂苷VI能显著升高COL1、COL3、Tnmd水平,改善MMP1/TIMP1比例,降低MMP1,提升TGF-β1、PAI-1表达,对肌腱损伤进行干预后纤维组织没有或仅有轻微波浪状改变,但纤维连续,无明显断裂或炎性细胞浸润,排列及分布均接近正常肌腱组织。川续断皂苷VI可明显改善胶原破坏和促腱调蛋白恢复,防止肌腱基质过度降解,利于保持肌腱胶原的稳定性,具有明显的修复肌腱作用,是一种潜在的治疗肌腱病的药物。
Claims (8)
1.川续断皂苷VI 作为唯一活性成分在制备治疗肌腱损伤的药物中的用途。
2.如权利要求1 所述的用途,其特征在于,所述川续断皂苷VI 是从川续断植物的根中提取得到。
3.如权利要求1 所述的用途,其特征在于,所述川续断皂苷VI 的纯度大于等于98%。
4.如权利要求1 所述的用途,其特征在于,所述药物为提升胶原I、胶原III 和腱调蛋白Tnmd 水平的药物。
5.如权利要求1 所述的用途,其特征在于,所述药物为降低金属蛋白酶MMP1、金属蛋白酶抑制剂 TIMP1 含量的药物。
6.如权利要求1 所述的用途,其特征在于,所述药物为提升转化生长因子TGF-β1、纤溶酶原激活物抑制剂PAI-1 含量的药物。
7.如权利要求1 所述的用途,其特征在于,所述药物为促进肌腱纤维组织形成、促进纤维连续规整排列和抑制炎性细胞浸润的药物。
8.如权利要求1 所述的用途,其特征在于,所述药物为治疗肩袖损伤、肱二头肌长头肌肌腱损伤、肱三头肌肌腱损伤、股内收肌腱损伤、髂胫束损伤、股四头肌肌腱损伤、髌腱断裂、髌腱末端病、跟腱断裂、跟腱止点末端病中的一种或几种疾病的药物。
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