CN112079823A - 近红外频率上转换荧光分子探针、制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了近红外频率上转换荧光分子探针、制备方法及用途。该探针的分子式为C43H40N5O6+，结构式如下。该检测谷胱甘肽S‑转移酶具有非常优异的选择性，响应效果好，近红外频率上转换荧光探针吸收和发射均在近红外区具有较强的生物体穿透性，具有较好的细胞成像效果。
Figure DDA0002700886930000011

Description

近红外频率上转换荧光分子探针、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及分子探针制备方法及用途，特别涉及近红外频率上转换荧光分子探针、制备方法及用途。
背景技术
谷胱甘肽S-转移酶(EC 2.5.1.18)是一类II期解毒酶，在降低毒性和通过催化谷胱甘肽与反应性代谢产物结合而促进尿排泄方面起着重要作用。同时，其在多种肿瘤组织中高表达并与肿瘤药物耐药性有着直接的关系。血液中的的谷胱甘肽S-转移酶含量通常可以诊断肝脏疾病，如肝损伤，肝癌等。因此，精准检测复杂生物样品及活体中的谷胱甘肽S-转移酶活性对疾病的治疗，谷胱甘肽S-转移酶抑制剂类药物的发现与评价和肝类疾病的快速诊断有着巨大的潜力。
目前检测谷胱甘肽S-转移酶的荧光探针多数都是短波长的，并且多数是下转换发光方式，这种探针在与谷胱甘肽S-转移酶响应后产生的荧光很难透过活体呈现出来，并且存在很多自体荧光的干扰。目前荧光探针与谷胱甘肽S-转移酶的响应方式有多种，以3，4-二硝基苯甲酰基团作为识别基团的频率上转换荧光分子探针检测谷胱甘肽S-转移酶可以免去生物体内和复杂生物样品的自发荧光干扰，增加了探针的实用性，但是如何得到性能更加优异的分子探针，还需要进一步研究。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供对谷胱甘肽S-转移酶进行快速荧光响应检测的近红外频率上转换荧光分子探针。
本发明另一目的是提供所述近红外频率上转换荧光分子探针的制备方法和用途。
技术方案：本发明提供一种近红外频率上转换荧光分子探针，分子式为C43H40N5O6+，结构式如下：
Figure BDA0002700886910000021
所述的近红外频率上转换荧光分子探针的制备方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴以及惰性气体气体保护条件下，将二氯甲烷和三乙胺加入到化合物1中，搅拌；
(2)在冰浴以及惰性气体气体保护条件下，加入3，4-二硝基苯甲酰氯，搅拌；
(3)去除冰浴条件，搅拌恢复至室温，反应；
(4)反应液进行萃取，取有机溶液层，蒸干溶剂，即得，
Figure BDA0002700886910000022
进一步地，所述步骤(3)中反应结束的时机为反应液中有沉淀。
进一步地，所述步骤(4)中萃取是向反应液中加入二氯甲烷溶液进行萃取。
进一步地，所述化合物1，二氯甲烷与三乙胺的体积比为1mmol∶5～8mL∶0.1～0.3mL。
进一步地，所述化合物1与3，4-二硝基苯甲酰氯的摩尔比为1∶3～5。
进一步地，所述惰性气体气体为氮气。
所述的近红外频率上转换荧光分子探针在检测谷胱甘肽S-转移酶中的用途。
进一步地，所述谷胱甘肽S-转移酶为溶液中、细胞中或者活体中的谷胱甘肽S-转移酶。
本发明荧光分子的结构为R-NNBA，其中R基为近红外荧光团：
Figure BDA0002700886910000031
能吸收近红外的光并发出波长更短的荧光，NNBA是上文图中所示化合物3，4-二硝基苯甲酰基团，为酶的特异性底物。原理为具有吸电子能力的3，4-二硝基苯甲酰基团，链接在近红外荧光团R基上之后，通过光致电子转移会使荧光团R基失去荧光效应，而当3，4-二硝基苯甲酰基团中对位上的硝基在谷胱甘肽S-转移酶催化下被谷胱甘肽中的巯基取代会恢复荧光基团的荧光能力。与谷胱甘肽S-转移酶响应前后的近红外频率上转换荧光分子探针荧光能力的变化使得其可以精准的检测谷胱甘肽S-转移酶。并且，荧光分子探针的上转换发光特性可以使得检测的深度以及分辨率得到提高。通过细胞以及血液生物样品成像实验显著性效果，可以看到该探针应用于临床之中的潜力。
有益效果：本发明具有如下优势：
1、本发明以3，4-二硝基苯甲酰基团作为响应基团检测谷胱甘肽S-转移酶具有非常优异的选择性，响应效果好，并且其独特上转换发光方式与荧光的发射的特性使其能很好的运用于血液生物样品成像等。
2、本发明的近红外频率上转换荧光探针吸收和发射均在近红外区具有较强的生物体穿透性，独特上转换发光方式还能减少生物体自发荧光的干扰。
3、本发明的近红外频率上转换荧光探针具有较小的生物毒性。
4、本发明的近红外频率上转换荧光探针具有较好的细胞成像效果。
附图说明
图1是本发明近红外频率上转换荧光探针的质谱及核磁氢谱表征(氘代DMSO)；
图2是本发明近红外频率上转换荧光探针与谷胱甘肽S-转移酶的响应时间以及荧光变化图；
图3是本发明近红外频率上转换荧光探针的MTT实验数据图(图中横坐标单位为μM)；
图4是本发明近红外频率上转换荧光探针的倒置荧光显微镜细胞成像图。
具体实施方式
实施例1
检测谷胱甘肽S-转移酶近红外频率上转换荧光探针荧光探针的制备：
将一定量的化合物1加入到圆底烧瓶中，在冰浴以及氮气保护缓慢加入二氯甲烷，搅拌，在冰浴以及氮气保护的条件下缓慢加入三乙胺，待搅拌5分钟之后，在冰浴以及氮气保护的条件下缓慢加入3，4-二硝基苯甲酰氯。搅拌5分钟之后撤掉冰浴，恢复至室温。反应一段时间，待溶液有一定量三乙胺盐沉淀生成，将瓶中反应液倒入分液漏斗中加入蒸馏水，充分混摇之后，再加入二氯甲烷，继续混摇2分钟，静置分液漏斗，待分液漏斗中溶液分层之后，取下层溶液用减压旋转蒸馏的方法将溶剂蒸干得绿色固体。
所述化合物1二氯甲烷与三乙胺的比例1mmol∶5mL∶0.1mL。
所述化合物1、与3，4-二硝基苯甲酰氯的摩尔比1∶3。
所得探针经纯化处理后，经过核磁氢谱及质谱检测得图1。1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.68(d，J＝6.8Hz，1H)，8.64(d，J＝8.6Hz，1H)，8.47(d，J＝14.7Hz，1H)，8.40(d，J＝2.3Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.08(ddd，1H)，8.03(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.49(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.08(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.40(d，J＝2.5Hz，1H)，6.35(d，J＝8.9Hz，1H)，6.26(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，4.80(q，J＝7.4Hz，2H)，3.23(q，J＝7.3Hz，4H)，2.71(s，2H)，2.26-2.20(m，2H)，2.04(dd，J＝8.8，3.7Hz，2H)，1.66(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，6H)，。MS(ESI+)：calcd for，C43H40N5O6 +722.30[M]+；found，722.5[M]+。
实施例2
本实施例与本实施例1的区别在于：所述化合物1二氯甲烷与三乙胺的比例1mmol∶8mL∶0.3mL。
所述化合物1、与3，4-二硝基苯甲酰氯的摩尔比1∶5。
实施例3
本实施例与本实施例1的区别在于：所述化合物1二氯甲烷与三乙胺的比例1mmol∶6mL∶0.2mL。
实施例4
近红外频率上转换荧光探针与谷胱甘肽S-转移酶体外响应时间以及荧光发射测量实验：
称取5.3mg探针溶于1mL DMSO，配置成5mM探针母液。取1mg谷胱甘肽S-转移酶溶于2mL高纯水，配置成0.5mg/mL谷胱甘肽S-转移酶母液。准备8个5mL的离心管，依次在每个离心管加入3mL PBS缓冲液(pH＝7.4)和0.1mM谷胱甘肽后，再加入10μL的探针母液，此时每个离心管探针浓度约为5μM。待充分混匀后在每个离心管中分别加入0、5、10、15、20、25、30μL的谷胱甘肽S-转移酶母液，在37度的条件下反应，每隔2分钟，依次加入比色皿中进行荧光发射的检测(激发光波长为850nm)，所得数据经origin软件处理得图2，随着不断加入谷胱甘肽S-转移酶，频率上转换荧光强度增强，表明探针在体外与谷胱甘肽S-转移酶的响应效果良好。
实施例5
近红外频率上转换荧光探针与L02细胞进行MTT生物相容性实验：
在96孔板的外围一圈加入PBS溶液，在剩余内部孔中铺满L02细胞，培养12小时。称取4.4mg探针溶于4mL生物用DMSO溶液，配置成2mM生物用探针母液。配置5mg/mL MTT溶液。准备6个5mL的离心管，均加入2mL培养基，依次在离心管中加入0、2、4、6、8、10μL生物用探针母液。将6个离心管中溶液吸取190μL依次横排等浓度加入6排孔中孵育24h后，在每个孔中加入10μL MTT溶液。继续孵育3小时，倒掉液体中培养基，在每个孔中均加入100μL DMSO溶液。待充分溶解后，进行紫外吸收检测(检测波长为490nm)。用origin进行数据处理得图3，在最大浓度时，L02细胞仍有85％以上的生存率，表明探针的生物适用性较好，细胞毒性小。
实施例6
近红外频率上转换荧光探针与谷胱甘肽S-转移酶响应的倒置荧光显微镜细胞实验：
在两个共聚焦皿中铺L02细胞，培养至细胞状态优良，将共聚焦皿中培养基吸取干净。吸取实施例3中生物用探针母液8μL加入2mL培养基中充分混匀，并吸取1mL分别加入两个共聚焦皿中孵育并在其中一个皿中加入20μmoL的谷胱甘肽S-转移酶的抑制剂，共孵育30分钟后，倒掉培养基。用多聚甲醛溶液固定10分钟后，PBS缓冲液冲洗3次加入多聚甲醛溶液继续固定保存。共聚焦显微镜拍摄图片如图4，只加探针的L02细胞，成像良好，而加了谷胱甘肽S-转移酶抑制剂的L02细胞用探针孵育，不具有成像效果。表明能很好在细胞中特异性检测谷胱甘肽S-转移酶并且有很好的成像效果。

Claims (9)

1.一种近红外频率上转换荧光分子探针，分子式为C43H40N5O6+，结构式如下：
Figure FDA0002700886900000011
2.权利要求1所述的近红外频率上转换荧光分子探针的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)在冰浴以及惰性气体气体保护条件下，将二氯甲烷和三乙胺加入到化合物1中，搅拌；
(2)在冰浴以及惰性气体气体保护条件下，加入3，4-二硝基苯甲酰氯，搅拌；
(3)去除冰浴条件，搅拌恢复至室温，反应；
(4)反应液进行萃取，取有机溶液层，蒸干溶剂，即得，
Figure FDA0002700886900000012
3.根据权利要求2所述的近红外频率上转换荧光分子探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中反应结束的时机为反应液中有沉淀。
4.根据权利要求2所述的近红外频率上转换荧光分子探针的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中萃取是向反应液中加入二氯甲烷溶液进行萃取。
5.根据权利要求2所述的近红外频率上转换荧光分子探针的制备方法，其特征在于：所述化合物1，二氯甲烷与三乙胺的体积比为1mmol∶5～8mL∶0.1～0.3mL。
6.根据权利要求2所述的近红外频率上转换荧光分子探针的制备方法，其特征在于：所述化合物1与3，4-二硝基苯甲酰氯的摩尔比为1∶3～5。
7.根据权利要求1所述的近红外频率上转换荧光分子探针的制备方法，其特征在于：所述惰性气体气体为氮气。
8.权利要求1所述的近红外频率上转换荧光分子探针在检测谷胱甘肽S-转移酶中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述谷胱甘肽S-转移酶为溶液中、细胞中或者活体中的谷胱甘肽S-转移酶。
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