CN112062738A - 暗绿蒿醇a-b及其药物组合物和其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供结构式(I)所示2个倍半萜类化合物，暗绿蒿醇A‑B(ArtatrovirenolsA‑B,1‑2)，及其制备方法和应用、药物组合物及其应用，涉及药物技术领域。该类化合物对人肝癌细胞株HepG2、Huh7和SMMC‑7721具有细胞毒活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备抗肝癌药物。

Description

暗绿蒿醇A-B及其药物组合物和其制备方法与应用
技术领域：
本发明属于药物技术领域。具体地，涉及暗绿蒿醇A-B(Artatrovirenols A-B,1-2)，及其药物组合物与其制备方法和应用、药物组合物及其应用。
背景技术：
肝癌是一种在肝脏上形成的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和继发性肝癌。大多数(70％～90％)原发性肝癌是肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)。HCC是一个全球性的健康问题，国际癌症研究机构(IARC)最新资料表明，2018年全球肝癌新发人数超过84万，因肝癌导致的死亡人数约为78万。其中，约50％的肝癌新发病例发生在我国。当前，多种因素已被证实是肝癌发病的危险因素，主要包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精和黄曲霉毒素等[3]。HCC给全球造成了极为沉重的疾病负担，但不同地区发病模式差异较大。就世界而言，肝癌主要集中于非洲东部和东南亚各国。不发达地区肝癌的发病率与死亡率远远高出发达地区，且男性发病率与死亡率普遍高于女性。因此，肝癌的预防和治疗已经成为各界极为关注的问题。
肝癌对人类健康构成严重威胁，死亡率高。多数直到中晚期才发现，因此存活率非常低。化学治疗是肝癌的重要治疗手段，但其表现出严重的心脏和肾脏毒性。而天然产物具有独特的结构和低毒性，国内外越来越多地学者关注从天然产物中找寻抗肝癌活性成分。诸多药用植物中含有抗癌活性先导化合物，紫衫烷二萜类成分具有较好的抗癌活性，从太平洋紫杉(Taxus brevifolia)树皮中提取分离出来的紫杉醇，由于其具有较好的抗癌活性和独特的抗癌机理，使其成为最具代表性的抗癌药物之一。因此，基于天然产物寻找新型、高效、低毒的抗肝癌药物具有重要意义。目前临床上用于治疗肝癌患者的药物有七个：索拉非尼(sorafenib)、瑞格菲尼(regorafenib)、乐伐替尼(lenvatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、纳武单抗(nivolumab)、帕姆单抗(pembrolizumab)、雷莫卢单抗(ramucirumab)，但索拉菲尼容易产生耐药性及毒副作用。尽管瑞格非尼可用于治疗既往索拉菲尼治疗耐药的肝细胞肝癌患者，但其也具有一定的副作用。肝癌一线靶向新药乐伐替尼是是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，用于不可切除肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗，但也会出现恶心、头痛、呕吐、食欲减退等副作用。
蒿属(Artemisia L.)隶属于菊科(Asteraceae)，为多年生草本植物，全世界380余种，我国有186种，44变种，特有种82种，遍布全国各地，尤其是西北、华北、东北及西南省区最多。该属植物广泛的药理活性有以下几方面：抗肝炎、抗癌、抗真菌感染和抗病毒等作用，且该属植物里部分种为民间常用草药，譬如黄花蒿(A.annua)、艾(A.argyi)、茵陈(A.capillaris)、奇蒿(A.anomala)、南亚蒿(A.nilagirica)、白莲蒿(A.sacrotum)、蒙古蒿(A.mongolicaFisch)和庵蒿(A.keiskeanaMiq)等植物具有消炎、抗疟疾、腹泻、风寒、瘀伤和风湿性疾病等功效。从黄花蒿中得到的青蒿素是该属植物最具代表性的倍半萜类化合物，其不仅具有较好的抗疟活性，还具有较好的抗肿瘤活性。该属植物因其广泛的药用，新颖、多样的次生代谢产物及多种多样的生物活性，越来越受到国内外学者的广泛关注。
暗绿蒿(Artemisia atrovirens)系菊科蒿属植物，为多年生草本，又名铁蒿(云南)、水蒿(四川)、大蒿(湖南)、白艾蒿(河南)。主要分布于陕西南部、甘肃南部、安徽、浙江、江西、福建北部、河南南部、湖北、湖南、广东北部、广西北部、四川、贵州、云南。此外，泰国也有分布。暗绿蒿在《中国菊科药用植物化学成分及开发利用》(1998)收录为具有医疗价值的药用植物，但目前有关暗绿蒿的化学成分及其药理活性的研究较少，仅一篇文献报道了采用有机溶剂室温渗漉法提取得到暗绿蒿叶片挥发油，并利用气质(GC-MS)联用技术分析了挥发油中的化学成分。
迄今，现有技术中无暗绿蒿醇A-B(Artatrovirenols A-B,1-2)的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有其药物组合物在制备或治疗肝癌药物中的应用报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的暗绿蒿醇A-B(Artatrovirenols A-B,1-2)，及其制备方法和应用，其药物组合物及其应用，该类化合物对肝癌细胞株具有细胞毒活性，能够用于制备抗肝癌药物中。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
本发明提供了2个倍半萜类化合物，暗绿蒿醇A-B(Artatrovirenols A-B,1-2)，具有如下式(I)所示结构：
Figure BDA0002664122380000031
本发明提供了上述化合物1-2的制备方法，取暗绿蒿干燥地上部分粉碎，用10倍量的90％乙醇冷浸提取两次，合并乙醇提取液并减压浓缩至无醇味，得到乙醇提取物，将提取物分散于水中，用乙酸乙酯萃取3次，得到乙酸乙酯萃取部分，乙酸乙酯萃取部分经硅胶柱层析，用丙酮-石油醚(10:90,30:70,50:50,v/v)以及丙酮进行梯度洗脱得到3个流分Fr.1～Fr.3；Fr.2经硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚,10:90,20:80,40:60,100:0,v/v)得到4个组分Fr.2-1～Fr.2-4；Fr.2-2经中压MCI CHP 20P柱层析，用水-甲醇(50:50,30:70,10:90,0:100)梯度洗脱，得到4个流分Fr.2-2-1～Fr.2-2-4；Fr.2-2-1经硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚,20:80至100:0)得到4个流分Fr.2-2-1-1～Fr.2-2-1-4；Fr.2-2-1-3先经硅胶柱层析(丙酮-石油醚,30:70至40:60)，再经Sephadex LH-20凝胶柱层析(甲醇-氯仿,50:50)，最后通过半制备HPLC(水-乙腈,70:30)纯化，得到化合物1和2。
本发明提供了上述化合物1-2在制备抗肝癌药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。
本发明同时还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的式(I)化合物1-2的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。
并此，还提供了所述的药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。
当所述化合物1-2中的至少一种用于制备抗肝癌药物时，本发明优选将所述化合物1-2直接使用，或以药物组合物的形式使用。
本发明提供的药物组合物，包括上述化合物1-2中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。在本发明中，所述药学上可接受的载体或赋型剂优选为固体、半固体或液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。本发明对所述药学上可接受的载体或赋型剂没有特殊的限定，选用本领域熟知的、对人和动物无毒且惰性的药学上可接受的载体和/或赋型剂即可。
本发明对所述药物组合物的制备方法没有特殊的限定，直接将化合物1-2中的至少一种与药学上可接受的载体或赋型剂混合即可，本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程能够得到药物组合物即可。
本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。
在本发明中，当所述药物组合物用于制备抗肝癌药物时，所述组合物在药物中的含量优选为0.1～99％；在所述药物组合物中，所述化合物1-2中的至少一种在药物组合物中的含量优选为0.5～90％。本发明的药物组合物优选以单位体重服用量的形式使用。在本发明中，所制备的药物优选可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
附图说明：
图1为本发明化合物1-2的结构式示意图。
图2为本发明化合物1的X-单晶衍射结构示意图。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明的实质，下面结合附图，用本发明的试验例和实施例来进一步说明本发明倍半萜类化合物，暗绿蒿醇A-B(Artatrovirenols A-B,1-2)及其制备方法、结构鉴定、药理作用，但不以此试验例和实施例来限定本发明。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
化合物1-2的制备：
取暗绿蒿干燥地上部分粉碎，用10倍量的90％乙醇冷浸提取两次，合并乙醇提取液并减压浓缩至无醇味，得到乙醇提取物，将提取物分散于水中，用乙酸乙酯萃取3次，得到乙酸乙酯萃取部分，乙酸乙酯萃取部分经硅胶柱层析，用丙酮-石油醚(10:90,30:70,50:50,v/v)以及丙酮进行梯度洗脱得到3个流分Fr.1～Fr.3；Fr.2经硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚,10:90,20:80,40:60,100:0,v/v)得到4个组分Fr.2-1～Fr.2-4；Fr.2-2经中压MCICHP 20P柱层析，用水-甲醇(50:50,30:70,10:90,0:100)梯度洗脱，得到4个流分Fr.2-2-1～Fr.2-2-4；Fr.2-2-1经硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚,20:80至100:0)得到4个流分Fr.2-2-1-1～Fr.2-2-1-4；Fr.2-2-1-3先经硅胶柱层析(丙酮-石油醚,30:70至40:60)，再经Sephadex LH-20凝胶柱层析(甲醇-氯仿,50:50)，最后通过半制备HPLC(水-乙腈,70:30)纯化，得到化合物1和2。
化合物1-2的波谱数据：
核磁共振图谱使用Avance III HD 400(Bruker,Bremerhaven,Germany)超导核磁共振仪测定，使用TMS(四甲基硅烷)作为内标。高分辨质谱分析采用岛津LC-MS-IT-TOF(Shimadzu,Kyoto,Japan)测定。红外光谱(IR)经KBr压片方法，通过NICOLET iS10型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific,Madison,USA)测定。ECD谱采用Chirascan型仪器(Applied Photophysics,Surrey,UK)测定。旋光经Autopol VI旋光仪(Rudolph ResearchAnalytical,Hackettstown,USA)测定。熔点用
Figure BDA0002664122380000052
X-4B显微熔点仪来测定，该熔点仪购自上海精密科学仪器有限公司。薄层层析硅胶板HSGF254是烟台江友硅胶开发有限公司产品；柱层析硅胶(200～300目)为临沂市海祥化工有限公司生产；柱层析葡聚糖凝胶LH-20购自GE Healthcare Bio-Sciences AB公司。高效液相色谱仪为岛津公司生产，控制器型号是CBM-20A，泵型号是LC-20AR，检测器型号为SPD-M20A，柱温箱型号为AT-350，使用的色谱柱型号为Agilent-Eclipse XDB-C18(5μm,9.4×250mm)。色谱纯乙腈购自迈瑞达公司，去离子通道水通过MingCheTM-D 24UV Merk Millipore系统纯化而得。中压液相(Dr Flash-Ⅱ)为上海利穗公司产品，MCI柱日本三菱公司，型号为CHP-20P(75～150μm)。
分析纯甲醇和乙腈购自天津大茂化学试剂厂。显色剂为10％H2SO4-EtOH溶液。
Figure BDA0002664122380000051
暗绿蒿醇A(1)
分子式：C15H18O4
分子量：262.12
性状：正交晶体
熔点：159～162℃
旋光：
Figure BDA0002664122380000053
HRESIMS(+)m/z:实验值263.1275[M+H]+,计算值263.1278[M+H]+。
IR(KBr)νmax:3416,3200,1775,1632,1464,1380,1230,1100,1071cm-1。
ECD(甲醇)λmax(Δε):207(-0.90)nm。
晶体数据：C15H18O4,M＝262.29,
Figure BDA0002664122380000061
α＝90°,β＝90°,γ＝90°,
Figure BDA0002664122380000062
T＝100.(2)K,晶格尺寸P212121,Z＝4,μ(Cu Kα)＝0.792mm-1,晶体数据采用D8 QUEST型晶体衍射仪(铜靶)进行测定，总衍射次数为13898次,其中观测到2554次(Rint＝0.0386),I>2σ(I),R1＝0.0306,wR(F2)＝0.0808,F2＝1.097,Flack parameter＝0.06(4)。化合物1的晶体参数已存入剑桥晶体数据中心(CDCC1999115)。化合物1的X-单晶衍射结构为：
Figure BDA0002664122380000063
1HNMR和13CNMR(DEPT)数据见表1。
化合物2的结构为：
Figure BDA0002664122380000064
暗绿蒿醇B(2)
分子式：C15H18O3
分子量：246.13
性状：无色胶状固体
旋光：
Figure BDA0002664122380000065
HRESIMS(+)m/z:实验值247.1325[M+H]+,计算值247.1329[M+H]+。
IRνmax:3309,2948,1701,1583,1450,1380,1337,1250,1104cm-1。
ECD(甲醇)λmax(Δε):197(-0.87),214(+0.40)nm。
1H NMR和13C NMR(DEPT)数据见表1。
表1.化合物1-2的1H NMR和13C NMR数据(400MHz,CD3OD,δin ppm,J in Hz)
Figure BDA0002664122380000071
实施例2：
在本发明的前期工作中发现，暗绿蒿干燥地上部分的90％乙醇提取物对三株肝癌细胞(HepG 2,Huh7,SMMC-7721)具有一定的细胞毒活性，进一步从中分离得到2个对三株肝癌细胞株具有细胞毒活性的倍半萜类化合物，暗绿蒿醇A-B(Artatrovirenols A-B,1-2)。
化合物1-2对肝癌细胞株的细胞毒活性。
1.材料和方法
1.1材料
肝癌细胞株(HepG2,Huh7和SMMC-7721)购自上海纪宁生物科技有限公司；培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium,DMEM)购自Thermo Fisher Scientific(苏州，中国)；血清(fetal bovine serum,FBS)购自Life Technologies(NY,USA)；RPMI-1640购自ThermoFisher Biochemical Products(北京，中国)。
1.2仪器
Flex Station 3台式多功能酶标仪(Bio-RAD 680,美国)；分析天平(AG135,Metler Toledo，中国)；恒温箱(DHP-9082,上海)。
1.3实验过程
1).取对数期生长的肝癌细胞，弃去旧培养基，用PBS清洗两遍，弃去PBS；
2).用0.25％的胰蛋白酶消化细胞，在显微镜下观察到细胞轮廓加深并有变圆趋势时，迅速吸去胰蛋白酶；
3)用含10％FBS的DMEM完全培养基终止消化并重悬细胞，取10μL细胞悬液，用细胞计数仪计数，并用培养基调整细胞浓度至1×104/mL，接种在96孔板上，每孔加入100μL细胞悬液，在37℃，5％CO2的培养箱中孵育24h，使细胞贴壁；
4).吸去培养基，将稀释好的样品加入板中，每孔加入100μL，每个浓度设置3个复孔，培养箱中继续孵育48h；
5).吸去培养基，加入配好的MTT溶液(1mg/mL)，每孔加入100μL，培养箱中孵育4h；
6).吸去MTT溶液，加入DMSO，每孔加入100μL，培养箱中孵育10min；
7).使用酶标仪在490nm波长下测量吸光度值，通过公式：抑制率＝(阴性－实验组)/(阴性－空白组)×100％计算细胞抑制率，并用统计软件GraphPadprism5计算IC50，实验重复3次。
2.结果
化合物1-2对三株肝癌细胞(HepG2,Huh7和SMMC-7721)的细胞毒活性如表2所示，化合物1对HepG2,Huh7和SMMC-7721细胞均具有细胞毒活性，其IC50值分别为123.8,44.0,142.6μM；化合物2对HepG2和SMMC-7721细胞表现出细胞毒活性，IC50值分别为259.5和392.0μM。
表2.化合物1-2对三株肝癌细胞的细胞毒活性结果
Figure BDA0002664122380000081
n.a.:not active at 400.0μM.
3.结论
以上结果表明暗绿蒿中化合物1-2对三株肝癌细胞(HepG2,Huh7和SMMC-7721)均具有细胞毒性，可作为药物用于肝癌相关的疾病。
制剂实施例1-7：
在以下制剂实施例中，选择常规试剂，并按照现有常规方法进行制剂制备，本应用例仅体现本发明所述化合物1-2中的至少一种能够制备成不同的制剂，对具体试剂和操作不作具体限定：
1.将实施例1制备的化合物1-2中的至少一种，用DMSO溶解后，按常规方法加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液，所述注射液的浓度为0.5～5mg/mL。
2.将实施例1制备的化合物1-2中的至少一种，用DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使其溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封，得粉针剂。
3.将实施例1制备的化合物1-2中的至少一种，按其与赋形剂质量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
4.将实施例1制备的化合物1-2中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
5.将实施例1制备的化合物1-2中的至少一种，按常规口服液制备方法制成口服液。
6.将实施例1制备的化合物1-2中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
7.将实施例1制备的化合物1-2中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。
由以上实施例可知，本发明提供了暗绿蒿醇A-B及其制备方法和应用，药物组合物及其应用。本发明提供的暗绿蒿醇A-B对肝癌细胞具有不同程度的细胞毒活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备抗肝癌药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.结构式(I)所示的倍半萜化合物暗绿蒿醇A-B(Artatrovirenols A-B,1-2)，
Figure FDA0002664122370000011
2.权利要求1所述的式(I)化合物1-2的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：取暗绿蒿干燥地上部分粉碎，用10倍量的90％乙醇冷浸提取两次，合并乙醇提取液并减压浓缩至无醇味，得到乙醇提取物，将提取物分散于水中，用乙酸乙酯萃取3次，得到乙酸乙酯萃取部分，乙酸乙酯萃取部分经硅胶柱层析，用丙酮-石油醚(10:90,30:70,50:50,v/v)以及丙酮进行梯度洗脱得到3个流分Fr.1～Fr.3；Fr.2经硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚,10:90,20:80,40:60,100:0,v/v)得到4个组分Fr.2-1～Fr.2-4；Fr.2-2经中压MCI CHP 20P柱层析，用水-甲醇(50:50,30:70,10:90,0:100)梯度洗脱，得到4个流分Fr.2-2-1～Fr.2-2-4；Fr.2-2-1经硅胶柱层析(乙酸乙酯-石油醚,20:80至100:0)得到4个流分Fr.2-2-1-1～Fr.2-2-1-4；Fr.2-2-1-3先经硅胶柱层析(丙酮-石油醚,30:70至40:60)，再经SephadexLH-20凝胶柱层析(甲醇-氯仿,50:50)，最后通过半制备HPLC(水-乙腈,70:30)纯化，得到化合物1和2。
3.权利要求1所述的式(I)化合物1-2在制备抗肝癌药物中的应用。
4.包含权利要求1所述的式(I)化合物1-2的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂的药物组合物。
5.权利要求4所述的药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。
CN202010913333.9A 2020-09-03 2020-09-03 暗绿蒿醇a-b及其药物组合物和其制备方法与应用 Active CN112062738B (zh)

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